Jigar faoliyati buzilgan bemorlarda tigesiklinni dozalash strategiyasi

Qo'shimcha ma'lumot olish uchun plz bilan bog'laningdavid.wan@wecistanche.com

Xulosa: Ushbu tadqiqotda tigetsiklin ta'siri o'rganildiog'ir kasalO'tkir va surunkali jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarning intensiv terapiya bo'limida (ICU) ratsional dozalashni qo'llab-quvvatlash uchun aholi farmakokinetik nuqtai nazaridan bemorlar. 39 bemorning klinik ma'lumotlar to'plami aholi farmakokinetik modelini ishlab chiqish uchun asos bo'lib xizmat qildi. Tigetsiklinning odatiy klirensi boshqa populyatsiyalarga nisbatan sezilarli darajada kamaydi (8,6 l/soat). Jigar va buyrak funktsiyasi bilan bog'liq bo'lgan kovariatsiyalar asosida turli modellar ishlab chiqilgan. Monte-Karlo simulyatsiyalari dozani eng ko'p bashorat qiluvchi kovariatsiyalar bilan boshqarish uchun ishlatilgan: Child-Pugh skori, umumiy bilirubin va MELD ball. Dozani 25 mg q 12 soatgacha kamaytirishga rahbarlik qiluvchi eng yaxshi ko'rsatkich Child-Pugh balli C bo'lgan, Child-Pugh bo'yicha A/B bo'lgan bemorlar esa 12 soatlik 50 mg standart dozani olgan. Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu dozalash strategiyasidan foydalangan holda kontsentratsiya va vaqt egri chizig'i (AUCs) diapazoni ostida olingan 24 soatlik barqaror holat hududi reanimatsiya bo'limida bo'lmagan bemorlarda tigetsiklinning yuqori dozali ta'siriga (100 mg q12 soat) ekvivalent bo'lishi taxmin qilingan. Bundan tashqari, 26/39 tadqiqot ishtirokchilari vafot etdi va terapiya etishmovchiligi surunkali jigar kasalligi va buyrak etishmovchiligi bilan eng ko'p bog'liq edi, ammo dori ta'siri va omon qolish o'rtasida hech qanday bog'liqlik kuzatilmadi. Biroq, bemorlarning maxsus populyatsiyalarida tigetsiklin klinik natijalarni yaxshilash uchun qo'shimcha tekshiruvlarga muhtoj.

Kalit so‘zlar:aholi farmakokinetikasi; Child-Pugh ball; dozani sozlash

Cistanche haqida ko'proq ma'lumot olish uchun bu yerni bosing

1.Kirish

Glitsilsiklinlar sinfiga mansub tigetsiklin oxirgi chora bo'lgan antibiotik bo'lib, hozirda teri va teri tuzilishining murakkab infektsiyalari (SSI, qorin bo'shlig'ining asoratlangan infektsiyalari (gil) va jamiyat tomonidan orttirilgan pnevmoniya. Uning keng spektri grammatikasini o'z ichiga oladi. salbiy va Gram-musbat shtammlar, shuningdek, ko'p dori-darmonlarga chidamli patogenlar [1].Tigesiklin is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96 (cIAI) tigesiklinning farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) maqsadini tavsiflaydi [3,4]. AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tigesiklinni og'ir infektsiyalari bo'lgan bemorlar uchun birinchi darajali terapiya sifatida tavsiya etmaydi. Jiddiy infektsiyalarda tigesiklinni boshqa antibiotiklar bilan taqqoslagan umumiy tahlilda o'lim xavfi ortdi (4 foizga (15{12}}/3788) 3 foizga (11{15}}/3646)) barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasi 0,6% (95% CI, 0,1% dan 1,2% gacha), ehtimol infektsiyaning rivojlanishi bilan bog'liq [5]. Bu o'limning ortishi asosan ventilyator bilan bog'liq pnevmoniya [5] uchun yorliqsiz davolangan bemorlarda kuzatildi va AQSh FDA tomonidan qora quti ogohlantirishiga olib keldi (2010 yil 1 sentyabr; 2013 yil 27 sentyabr). Biroq, birinchi darajali antibiotiklarga qarshilik kuchayishi va / yoki boshqa davolash usullarining yo'qligi bilan tigetsiklin ko'pincha og'ir infektsiyalarni davolashning bir necha so'nggi imkoniyatlaridan biridir. Ko'rsatkichni oqilona baholashdan tashqari, mikroblarni yo'q qilish va bardoshli yon ta'sirlarni muvozanatlash uchun optimal doza juda muhimdir. Bir qator tadqiqotlarda tigesiklinning yuqori dozalari bilan mikrobiologik yo‘q qilishning kuchayishi qayd etilgan [6-10]. Bundan tashqari, ilgari nashr etilgan tadqiqotlarda ICU bemorlarida tigetsiklin farmakokinetikasining o'zgarishi haqida xabar berilgan [6,11]. Shuning uchun standart dozalash og'ir kasal bo'lmagan bemorlarga nisbatan ICU bemorlari uchun mos kelmasligi mumkin. Metabolizmga uchragan yoki chiqariladigan dorilar uchun dozani sozlashjigar, asosan Child-Pugh Score (CPS) tasnifini qo'llash orqali amalga oshiriladi, chunki hech bir laboratoriya parametri jigar funktsiyasi va yo'q qilish qobiliyatini aniqlay olmaydi. CPS dastlab surunkali jigar kasalliklarida prognozni baholaydi va odatda A (CPSA), B (CPSB) va C (CPSC) ballariga mos keladigan engil, o'rtacha va og'ir jigar etishmovchiligi sifatida tasniflanadi. Tigetsiklin dosyesi jigar etishmovchiligida dozalash haqida ma'lumot beradi, engil yoki o'rtacha og'irlikdagi bemorlarda (CPSA, CPSB) dozani sozlash (100 mg boshlang'ich dozalar, 50 mg q12 soat, iv), ammo og'ir holatlarda parvarishlash dozasini 25 mg q12 soatgacha kamaytirishga rahbarlik qiladi. CPSC bilan og'rigan bemorlar. Bundan tashqari, sirozli bemorlarda gram-musbat bakteriyalar bilan kasallanish xavfi yuqori, bu ham jigar etishmovchiligining rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, ushbu bemorlarda infektsiyalarning og'irligi ko'pincha oshadi va o'lim darajasi yuqori bo'ladi [12]. Shunga qaramay, dozalash qarorlari ko'pincha noaniqlik bilan bog'liq. Boshqa tomondan, bilirubin ilgari tigetsiklin ta'siri bilan bog'liq edi, ammo dozani sozlash uchun hali foydalanilmagan [13,14].

Shuning uchun jigar faoliyati buzilgan bemorlarda tigetsiklinning farmakokinetikasini aniqlash uchun qo'shimcha ma'lumotlar talab qilinadi. Shuning uchun biz nochiziqli aralash effektlarni modellashtirishdan foydalangan holda jigar bilan bog'liq klinik laboratoriya parametrlarini (kovariatlarni) baholashda ushbu maxsus bemor populyatsiyasida tigesiklinning populyatsiya farmakokinetik (Popp K) tahlilini o'tkazdik. Ishlab chiqilgan Popp K modeliga asoslanib, Monte-Karlo simulyatsiyalari dozani sozlash va maqsadga erishish simulyatsiyasi uchun mos kovariativlarni o'rganish uchun ishlatilgan.

2. Natijalar

2.1.Tadqiqot ishtirokchilari

Ushbu tadqiqot 39 bemorni jalb qildi, ular tigetsiklinning 283 ta vaqtli plazma o'lchovlarini o'tkazdilar.farmakokinetik(PK) modelini ishlab chiqish. 1-jadvalda bemorning xarakteristikalari, klinik laboratoriya ma'lumotlari, yuqumli patogenlar, shuningdek, asosiy jigar kasalliklari jamlangan. Gram-musbat bakteriyalar yoki bir nechta patogenlar asosan infektsiyalarga sabab bo'lgan. Ikki bemor buyrakni almashtirish terapiyasidan (RRT) o'tdi, bu tegishli shart deb hisoblanmadi, chunki oldingi tadqiqot RRT ning tigetsiklin PK ga tegishli ta'sirini ko'rsatmadi [13].

2.2. Farmakometrik ma'lumotlarni tahlil qilish 2.2.1.Asosiy model

Plazma farmakokinetikasini tahlil qilish uchun chiziqli bo'lmagan aralash effektlarni modellashtirish qo'llanildi. Chiziqli joylashuvi va yo'q qilinishi bilan ikki bo'linmali model tigesiklin plazma farmakokinetikasini tavsiflab berdi va plazma farmakokinetikasini tavsiflash uchun bir bo'linmali modeldan ustunroq edi (Akaike ma'lumot mezonidagi farq (dAIC):-397). Qoldiq tushuntirilmagan oʻzgaruvchanlik proportsional xato modeli bilan tavsiflangan va na qoʻshimcha xato (maqsad funksiyasi qiymatining pasayishi (DV): plyus 206) ham, qoʻshma qoʻshimcha va proportsional xato modeli ham yaxshiroq modelni taʼminlay olmadi. mos (dOFV:-0.013). Individual oʻzgaruvchanlik (IV) klirens (CL)(dOFV:-442), markaziy tarqatish hajmi(V.)(dOFV:-48) ​​va periferik tarqalish hajmi (Vp) boʻyicha qoʻllab-quvvatlandi. (dOFV:-35). ETA qisqarishi CL uchun 0 foizga va V. uchun 13 foizga qadar past edi, bu IIV.ETA qisqarishining bu taxminlariga hissa qo'shgan shaxslarning ko'pchiligi Vp (43 foiz) uchun yuqori bo'lganini ko'rsatadi, bu esa bu lIV bahosi tomonidan tasdiqlanmaganligini ko'rsatadi. barcha fanlar. Bosqichli kovariativ tahlil protsedurasi uchun tadqiqotchi grafik tahlil va klinik ahamiyatga ega bo'lgan kovariativ tanlash. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), -glutamiltransferaza (GGT), trombotsitlar soni va xalqaro normalangan nisbat (INR) uchun individual PK parametrlarining ushbu kovariatsiyalarga nisbatan tendentsiyalari kuzatilmadi. Bundan tashqari, biz sarum kreatinini kovariat tahliliga kiritmadik, chunki taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) buyraklar faoliyati haqida ko'proq ma'lumotga ega. eGFR, umumiy bilirubin (bilirubin), maksimal jigar funktsiyasi qobiliyati testi (Limax testi), jigar kasalligining oxirgi bosqichi modeli (MELDscore) va CPS CL da, vazn, jins va yosh V.da sinovdan o'tkazildi. PKmodel populyatsiyasida potentsial kovariatsiyalar sifatida ko'rib chiqiladi. Oldinga qo'shilish protsedurasining birinchi bosqichida eGFR, bilirubin, CPS, shuningdek, CL bo'yicha MELD ko'rsatkichi va Ve'dagi og'irlik muhim kovariativlar edi va IIVni sezilarli darajada kamaytirdi (2-jadval). Ushbu boshlang'ich nuqtadan boshlab, kompozit kovariatsiyalar (A va B modellari) yoki doimiy "xom kovariatsiyalar (C modeli) yordamida uchta kovariativ model yaratilgan: A modeli klinik amaliyotni ifodalash uchun CL bo'yicha kategorik kovariat sifatida CPSni o'z ichiga oladi. Model B MELD ballini o'z ichiga olgan va S modeli Child-Pugh balli va MELD balli kompozit kovariatlaridan tashqari xom kovariatlardan foydalangan holda muntazam oldinga inklyuziyani orqaga yo'q qilish protsedurasidan keyin qurilgan.

Ford Model A, CPSni toifali kovariat sifatida kiritish muhim edi (dOFV:-11.7) va CPSga nisbatan tigesiklin CL ning kamayish tartibiga olib keldi. CPSC bemorlari CPSA/B balli bo'lgan bemorlarga nisbatan 50,1 foizga kamaygan CLni ko'rsatdilar. Bundan tashqari, V.ning og'irligi sezilarli edi (chiziqli, dOFV:-9.9). Men 48,2 foizdan 41,8 foizga va IIVvga kamaytirildim. 85 foizdan 70 foizgacha. Qo'shimcha jadval S1 ushbu modelning barcha yakuniy parametrlarini ko'rsatadi.

B modeli uchun MELD balli, jigar va buyraklar funktsiyasi parametrlarining umumiy o'lchovi sifatida, klirens bo'yicha muhim kovariatsiya edi (kuch, dOFV: -5.45). Men 48,2 foizdan 37,9 foizga tushirildim. Men 85 foizdan 69,1 foizgacha kamaytirildim, V ning vazni Yakuniy model parametrlari S2 qo'shimcha jadvalida ko'rsatilgan.

C modeli uchun yakuniy model eGFR (chiziqli, dOFV:{0}}.9) va bilirubinni (kuch, dOFV:-13.5) CL va og'irlikda (chiziqli, dOFV) o'z ichiga oladi. :-10.1)Vc. Men 48,2 foizdan 38,3 foizga va IIVv.dan 85 foizdan 72,4 foizga kamaytirildim. Kamaytirilgan eGFR va yuqori bilirubin qiymatlari turli darajada pastroq CL ga to'g'ri keldi. Minimaldan maksimal maksimal eGFR va bilirubin qiymatiga qadar CL diapazoni mos ravishda 5,62-10,5 L/soat va 4,15-11,0 L/soatni tashkil etdi. Qo'shimcha jadval S3da ushbu modelning yakuniy model parametrlari taxminlari ko'rsatilgan. Muvofiqlik syujetlari va bashorat bilan tuzatilgan vizual bashoratli tekshiruvlar (PC-PVC) umumiy moslikni ko'rsatdi (Qo'shimcha S1 va S2 rasmlari). O'rtacha kompyuter-PVX prognozlari va kuzatuvlari A modelida eng yaxshi tarzda qoplanadi va B modeli 95 foizda ishonch oralig'ida biroz o'sishni ko'rsatdi.

Statistik jihatdan eng mos model A Model:-913 va B:{5}} bilan solishtirganda, AIC ko‘rsatkichi -952 va qoldiq tushuntirilmagan o‘zgaruvchanlik (RUV) 12,4 foizga teng bo‘lgan S modeli bo‘ldi. Shunga qaramay, klirens bo'yicha yagona kovariat sifatida MELD balli (B modeli) IIVcu (-10 foiz) va shu bilan birga, CL bo'yicha ikkita kovariativni o'z ichiga olgan A modeli bilan bir xil darajada kamaytirishi mumkin.

2.3. Monte-Karlo simulyatsiyasi

Standart (100 mg yuklash dozasi (LD), 50 mg g12 soatlik parvarishlash dozasi (MD) va past dozali tigesiklin (100 mg LD, 25 mg q12h MD) simulyatsiya qilingan (n =1000). Simulyatsiya natijalaridan foydalanilgan. dozani sozlash strategiyalarini va maqsadga erishish ehtimolini (PTA) o'rganing. Bizning o'rganilayotgan aholimizda eng mos keladigan kovariativ model (Model C) yordamida standart dozalashdan keyin simulyatsiya qilingan AUCss qiymatlari o'rtacha 12,4 mg·soatni tashkil etdi (2,5 dan 97,5 gacha). th protsentil:4.10-27,1 mg:soat/L) va shuning uchun og'ir bo'lmagan bemorlarda (10,1 mg:soat) tigetsiklinning yuqori dozasi (100 mg q12h MD) dan keyingi median mos yozuvlar AUC qiymatlari oralig'ida. /L, 5.28-17.1 mg:h/L) (1-rasmda AUCss-yw), dozani o'zgartirish zarurligini ko'rsatadigan ko'proq o'zgaruvchan. Haqiqatan ham, agar CPSC bilan kasallangan bemorlar standart dozani 50 lik qabul qilgan bo'lsalar. mg q12h, ular CPSA/B ga nisbatan 44,4 foizga ortgan AUCs va 117,5 foizga ko'tarilgan barqaror Cminni ko'rsatdi. Shuning uchun bemorlarning atigi 33 foizi haddan tashqari ta'sir qilish tufayli AUCs mos yozuvlar diapazonida yotadi (rasm). 1).

Shakl 1. Child-Pugh A/B va C va standart dozali tigesiklin (50 mg q12h MD) bo'lgan AUCssin taqlid qilingan bemorlar, og'ir bo'lmagan bemorlarda yuqori dozali tigesiklin (100 mg q12h MD) simulyatsiya qilingan AUCss-yw ma'lumotiga nisbatan bemorlar.

Dozani 25 mg q12 soatlik parvarishlash dozasiga sozlash uchun CPSC dan foydalanish MD AUCss'reference'diapazoniga eng yaxshi moslashishni ta'minladi, ham o'rtacha AUCss kelishuvi nuqtai nazaridan, ham simulyatsiya qilingan bemorlarning 2,5-da joylashgan qismi. va 97,5-chi AUCs oralig'i (2-rasm). MELD skori, bilirubin va eGFR kovariativlari uchun dozani kamaytirish uchun optimal chegaralar 30 dan katta yoki unga teng, 10 mg/dL dan katta yoki unga teng yoki<30 ml/min,="">

Shu bilan birga, o'rtacha AUCss va "referent" diapazonida yotgan bemorlarning ulushining kelishuvi dozani sozlash uchun CPSC qo'llash bilan solishtirganda ancha past edi va eGFR eng yomon ko'rsatkichga ega ekanligi aniqlandi (2-rasm).

Shakl 2. Bizning kohortimizdagi tigetsiklinning standart dozasi (50 mg q12h MD) qabul qiluvchi sozlanmagan guruhlarga nisbatan dozaga moslashtirilgan past dozali tigesiklin (25 mg q12h MD) guruhlari AUC 100 mg MD q12 soat 95 foiz oralig'i bilan solishtirganda. van Wart va boshqalardan tigesiklin. jigar etishmovchiligi bo'lmagan ICU bo'lmagan bemorlarda (AUCss-VW, vertikal chiziqlar). Dozani sozlashni tekshirish uchun optimal chegaralar CPSC, umumiy bilirubin 10mg/dL dan yuqori yoki unga teng, MELD balli 30 dan katta yoki unga teng va eGFR 30ml/min dan kam yoki tengdir. AUCss-ko'rinishining 95 foiz oralig'i ko'rsatiladi.

2.4.Maqsadga erishish ehtimoli

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 foiz ) cIAI (PTAgoy, AUCss/MIC 6,96 dan katta yoki unga teng yoki MIC 0 dan kam yoki teng patogenlar uchun 6,96[4) maqsadiga erishish ehtimoli.5. Yuqori SSI maqsadi (AUCss/MIC 17,9 [3] dan katta yoki unga teng) uchun MIC 0,25 dan kam yoki unga teng bo'lgan patogenlar uchun PTA 90 foizga erishildi (3-rasm). 2.5.Ta’lim natijasi

Ushbu tadqiqotda 8/39 (2{22}} foiz) bemorlarda klinik davolanish, 5/39 (13 foiz) oraliq davolash kuzatildi va 26/39 (67 foiz) bemorlarda muvaffaqiyatsizlik kuzatildi. Klinik natijalarni baholash uchun ushbu tahlil koeffitsientlardan foydalangan. Terapiya etishmovchiligi o'rtasidagi eng kuchli bog'liqlik surunkali jigar kasalliklarida kuzatilgan (OR:14,2 CI95% :8.89-24,3), undan keyin sarum kreatinin (OR:4,55, Cl95%:3.34-6. 37), bu erda qon zardobidagi kreatininning ortishi bilan terapiyaning muvaffaqiyatsiz bo'lish ehtimoli oshdi. CKD-EPI formulasi bo'yicha hisoblangan eGFR faqat qon zardobidagi kreatinin.INR bilan solishtirganda kamroq ahamiyatli edi (OR:0.98, Cly59;0.95-0.99). OR: 0,36 (CIg5 foiz :0.25-0,51), bilirubin dan (OR:1,30, CI95 foiz; 1.22-1,39) va MELD ball (OR: 13,CI95 foiz:1,16) o'limning muhim bashoratchilari edi. Tigetsiklinning CPSC, AUC24n, infektsiyani qo'zg'atuvchi patogen yoki boshqa laboratoriya ma'lumotlari terapiyaning muvaffaqiyatsizligi yoki o'limini bashorat qilmadi.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6,96 minimal inhibitiv kontsentratsiyadan (MIC). Dozani sozlash (25 mg q12h MD) bilirubin 10 mg/dL dan ortiq yoki unga teng, MELDscore 30 dan katta yoki unga teng va eGFR 30 ml/min dan kam yoki teng bo‘lgan shaxslar uchun qo‘llanilgan va solishtirilgan. sozlanmagan (50 mg q12h MD) guruhlarga, shuningdek Child-Pugh skoriga asoslangan dozani sozlash. Gorizontal nuqtali chiziq 90 foiz PTAg0 foizni bildiradi.

3. Munozara

Ushbu tadqiqot turli kovariatlarning tigetsiklin ta'siriga ta'sirini baholash uchun ularning yuqori va potentsial supraterapevtik AUC qiymatlari uchun bashorat qiluvchi sifatida potentsial ishlatilishini va og'ir jigar etishmovchiligida dozani sozlash qobiliyatini baholashga qaratilgan. Bemorlarning bu kohortida juda oʻzgaruvchan AUC qiymatlari bor edi, ammo natijalar oldingi maʼlumotlarga muvofiq boʻldiki, CPSC parvarishlash dozasini 12 soat davomida 50 mg dan 25 mg gacha kamaytirishga yordam beradi.

Ushbu tadqiqot hozirgacha adabiyotda yaxshi ko'rsatilmagan tigetsiklin bilan davolash bilan juda zaif kohortni jalb qildi. Bemorlarda o'tkir va surunkali jigar etishmovchiligining turli bosqichlari bo'lgan, bunga misol qilib kohortimizda sog'lom ko'ngillilar va boshqa ICU bemorlariga (masalan, 18,3 L/soat[13], 22,1 L/soat) nisbatan kuchli kamaygan tipik CL 7,52 L/soat [ 15], 13,5 L/soat [16]) va ICU bo‘lmagan bemorlarda (masalan, CL 16,8L/soat[17]va 18,6 L/soat[18]). Shunday qilib, simulyatsiya qilingan AUCs qiymatlari tigetsiklinning standart dozasida sezilarli darajada oshdi. . Shubhasiz, bu bemorlar uchun xavfsiz va samarali davolanish majburiydir. Shu bilan birga, jigar tomonidan chiqariladigan dorilar uchun dozani sozlash juda qiyin, chunki jigar klirensini faqat bitta endogen marker bilan aniqlash mumkin emas, masalan, kreatinin klirensi buyrakdan dori klirensi uchun surrogat sifatida [19]. Bizning ma'lumotlar to'plamimiz bilan bemorlar uchun CL ning pasayishi. CPSC bilan og'ir jigar etishmovchiligi 50,1 foizni tashkil etdi va shuning uchun Korth-Bradley va boshqalarning topilmalariga mos keladi. CL ning 50,6 foizga kamayganini topdi [20]. Shunday qilib, bizning natijalarimiz Korth-Bradley va boshqalarning taklifini tasdiqlaydi. dozani sozlash uchun CPSC dan foydalanish. Bundan tashqari, bizning kovariativ tahlilimiz bilirubin, eGFR va MELD ko'rsatkichlarini CL kovariativlari sifatida aniqladi. Tigetsiklin faqat metabolizmga uchramaydi, balki sezilarli darajada safro bilan chiqariladi, bu bilirubin va MELD ko'rsatkichlarining tigetsiklin klirensi bilan bog'liqligini tushuntiradi [21]. Bundan tashqari, MELD ko'rsatkichi yaqinda og'ir kasal, jigar dekompensatsiyasi bo'lgan bemorlarda dozani to'g'irlash uchun tavsiya etilgan, ammo CPS bilan bevosita taqqoslanmagan [22]. Bundan tashqari, eGFR bizning tadqiqot populyatsiyamizda juda muhim kovariat edi. Buyrak funktsiyasi jigar kasalligining rivojlanishiga ham ta'sir qiladi [23], bu tigetsiklin klirensi bilan kuchli bog'liqlikni tushuntirishi mumkin. Korth-Bradley va boshqalar haqiqatan ham buzilgan bemorlarda tigetsiklin klirensining 20 foizga kamayishini kuzatdilar, ammo dozani o'zgartirish tavsiya etilmadi, chunki buyraklar klirensi tananing umumiy klirensining atigi 20 foizini tashkil qiladi [24]. Bizning tadqiqot natijalarimiz ushbu topilmalar bilan mos keladi, kuchli eGFR pasayishi dozani sozlash uchun signal emas. Shunday qilib, CPS dozaga moslashtirilgan (25 mg q12h MD) va sozlanmagan bemorlarda (50 mg q12h MD) tigetsiklin ta'sirini tenglashtirish uchun eng yaxshi natija berdi, shu bilan birga og'ir kasal bo'lmagan bemorlarda kuzatilgan 100 mg q12h tigesiklinga ekvivalentini saqlab qoldi [ 18]. Biroq, CPS klinik amaliyotda foydalanish uchun ba'zi cheklovlarga ega, chunki u klinik o'zgaruvchilar va sub'ektiv ravishda aniqlangan kasallik holati [16,25]. Agar CPS mavjud bo'lmasa, bilirubin yoki MELD ko'rsatkichlari dozani to'g'irlash uchun alternativa bo'lishi mumkin.

Ushbu tadqiqotda baholangan dozani to'g'irlash algoritmlari ICU bo'lmagan bemorlarda yuqori dozali tigetsiklinga (100 mg q12h MD) ekvivalent ta'sir qilish profiliga erishishga qaratilgan, chunki bir nechta tadqiqotlar 50 mg q12h MD standart doza rejimi etarli emasligi haqida xabar bergan. ishonchli davolash muvaffaqiyatiga erishish uchun 6,10,26-28]. Sezuvchan Enterobacterales va Staphylococcus uchun joriy EUCAST MIC chegara nuqtalari<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Klinik ma'lumotlar MELD skorini va ularning tarkibiy qismlarini (bilirubin va SCR) jamoamizda omon qolishni bashorat qilishini ko'rsatdi. Aksincha, yuqori AUC24 yoki AUCmh qiymatlari yuqori davolash tezligi bilan bog'liq emas edi, bu asosiy (jigar) kasallik, organ disfunktsiyasi va infektsiya kabi boshqa omillar asosan bemorning natijalariga ta'sir qilganligini ko'rsatadi. Shunga ko'ra, og'ir kasal bemorlarda tigesiklinni qo'llash bo'yicha oldingi tadqiqotlar Sequential Organ Failure Assessment ball (SOFA) klinik muvaffaqiyatsizlik bilan bog'langan [6,30]. Nihoyat, tigetsiklin bilan davolashning xavfsizligi va samaradorligini oshirish uchun keyingi sinovlar kafolatlanadi.

Ushbu tadqiqot turli darajadagi jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda tigetsiklin farmakokinetikasini tushunishga sezilarli hissa qo'shadi. Ushbu tadqiqotning kuchli tomoni sifatida bizning tadqiqotchilarimiz kovariativ qiymatlarning keng tarqalishini ko'rsatdilar: PK parametrlari bilan bemor kovariatlarining ishonchli munosabatlarini olish uchun yaxshi taqsimlangan kovariativ qiymatlar kerak. Shu bilan birga, bosqichma-bosqich kovariativ modellashtirishda tanlovning noto'g'riligi va ko'p sinovlar [31] bilan bog'liq muammolar mavjudligi ma'lum, bu kovariatsiya parametrlarini baholashda noaniqlikni keltirib chiqaradi. Agar ushbu tadqiqot jigar faoliyati buzilgan bemorlar guruhida tigetsiklin monoterapiyasi bilan eng katta tadqiqot bo'lsa ham, xulosalarni yanada mustahkamlash uchun baholarning aniqligini oshirish uchun yuqori bemor kerak bo'ladi. Ushbu tadqiqotning yana bir cheklovi sifatida, tadqiqot hujjatlari ensefalopatiyani baholashni o'z ichiga olmagan va shuning uchun CPS hisoblashda bu o'zgaruvchiga e'tibor berilmagan. Bir nechta bemorlar mexanik ventilyatsiya qilingan, shuning uchun jigar bilan bog'liq bo'lmagan komorbiditesi bo'lgan ICU bemorlarida ensefalopatiyani baholash qiyin. Boshqa tomondan, CPS bilan tekshirilgan dozani sozlash, hatto tegishli noaniqlik bilan ham mustahkam kovariat ekanligi isbotlangan.

Yana bir cheklov shundaki, tigesiklinning o'zi gepatotoksiklikni keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, ushbu tadqiqotga kiritilgan bemorlarda tigetsiklin bilan davolash boshlanishidan oldin jigar etishmovchiligi mavjud edi. Bundan tashqari, tigetsiklin tomonidan qo'zg'atilgan gepatotoksisitning chastotasi past, chunki sarum aminotransferaza darajasining vaqtinchalik ko'tarilishi bemorlarning atigi 2-5 foizida kuzatiladi[32] va tigetsiklinning farmakokinetikasi terapevtik kurs davomida barqaror edi. Shunday qilib, bizning jamoamizda kuzatilgan tigetsiklinning yuqori ta'siri jigar buzilishining sababi emas, balki natijasi bo'lishi ehtimoldan yiroq emas.

4. Materiallar va usullar

4.1.Bemorlar va tadqiqot dizayni

Charite universiteti kasalxonasining jarrohlik ICU bemorlari, Berlin, Germaniya axloqiy tasdiqdan so'ng ishga qabul qilindi (EA4/022/13). Klinik ma'lumotlarning bir qismi allaqachon nashr etilgan [33], ammo na populyatsiya PK modellashtirish, na dozani sozlash algoritmlarini ishlab chiqish uchun foydalanilmagan. Tadqiqot guruhiga 18 yoshdan oshgan kattalar, sepsis tufayli o'tkir jigar disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar, shuningdek, jigarning surunkali disfunktsiyasi bo'lgan bemorlar kiritilgan. Bundan tashqari, infektsiya bilan bog'liq patogenlar va klinik natijalar hujjatlashtirilgan. Davolanish indeks infektsiyasining belgilari va alomatlarini bartaraf etish yoki sezilarli darajada yaxshilash sifatida belgilandi, shuning uchun qo'shimcha mikroblarga qarshi vositalar yoki aralashuvlar talab qilinmaydi. Klinik muvaffaqiyatsizlik terapiya tugagunga qadar infektsiya tufayli o'lim, qo'shimcha aralashuvni talab qiladigan davomiy yoki takroriy infektsiya yoki davom etayotgan infektsiya belgilari uchun qo'shimcha mikroblarga qarshi vositalar bilan davolanish sifatida aniqlandi. Bundan tashqari, oraliq davolash sinov ma'lumotlari sifatida aniqlandi, unda indeks infektsiyasi bilan bog'liq bo'lmagan o'lim yoki davolanish yoki muvaffaqiyatsizlik deb tasniflashni istisno qiladigan engillashtiruvchi holatlar mavjud.

Qisqacha aytganda, bemorlar 30 daqiqalik infuziya sifatida 100 mg yuklanish dozasini, so‘ngra 12 soat davomida 50 mg saqlovchi dozani oldilar. Davolovchi shifokorning baholashiga ko'ra, sakkizta bemorga 12 soatda 100 mg dan yuqori dozada tigetsiklin berildi. Tibbiyot xodimlari terapevtik boshlanganidan kamida 36 soat o'tgach infuziondan keyin 0,3, 2, 5, 8 va 11,5 soat ichida namuna olinadi. Tigetsiklin plazma kontsentratsiyasining bioanalitik miqdori yuqorida tavsiflanganidek amalga oshirildi [34]. Bemorning xususiyatlariga qo'shimcha ravishda, klinik laboratoriya parametrlari CKD-EPI formulasi [35] bo'yicha AST, ALT, GGT, SCR va eGFR, albumin, bilirubin, trombotsitlar soni va INRni o'z ichiga oladi. AST va ALT De-Ritis nisbatlarini hisoblash uchun xizmat qiladi. Ushbu tadqiqot, shuningdek, MELD ballini, shuningdek, CYP1A2 metabolizmini fenotiplash orqali jigarning metabolik qobiliyatini to'g'ridan-to'g'ri o'lchash imkonini beruvchi Limax testini baholadi [36]Bundan tashqari, yosh, jins, tana vazni va astsit holati hujjatlashtirilgan. CPS berilgan bilirubinot, albumin, INR va astsit parametrlari bilan hisoblab chiqilgan. Astsitlar yo'q, engil (1-sinf) va o'rtacha (2-sinf) deb baholandi. Child-Pugh ballini hisoblashda ma'lumotlar etishmayotganligi sababli mavjud ensefalopatiya yo'q deb hisoblangan. Bundan tashqari, tigetsiklinning dori vositalari bilan o'zaro ta'siri mavjud emas va suyuqlik balansi hisobga olinmagan. Klinik natijani baholash uchun ushbu tahlil jigarning barcha laboratoriya parametrlari, tigetsiklinning AUC va patogenlarning Gram turi uchun logistik regressiyadan foydalangan holda koeffitsientlar nisbatlarini hisoblab chiqdi.

4.2.Farmakometrik tahlil

4.2.1.Asosiy model

Ushbu tadqiqot populyatsiya farmakokinetik tahlili uchun PsN 5.0 (Uppsala universiteti, Shvetsiya) tomonidan boshqariladigan NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, AQSH, 7.5-versiyasidan nochiziqli aralash effektlarni modellashtirish dasturidan foydalanilgan [37]. Populyatsiya PK modellari o'zaro ta'sir bilan birinchi darajali shartli baholash bilan ishlab chiqilgan (FOCE plus I). Modelni ishlab chiqish jarayonida turli bo'linmalar va qoldiq xato modellari (qo'shimcha, proportsional va birlashtirilgan) sinovdan o'tkazildi. Shaxslararo o'zgaruvchanlik log-normal tarzda taqsimlangan va tigesiklin CL, V. bo'limlararo klirens (Q) va periferik tarqalish hajmi (Vp) bo'lgan barcha farmakokinetik parametrlar bo'yicha sinovdan o'tgan deb taxmin qilingan. 4.2.2.Kovariativ tahlil

Klinik ahamiyatga ega bo'lgan kovariativlarni tanlash bilan birgalikda kashfiyotchi grafik tahlil. Log-ehtimollik nisbati testiga asoslangan bosqichli usul (oldinga kiritish: p-qiymati<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">Potentsial dozani sozlashni baholash uchun ko'rib chiqiladigan kovariatning qo'shimcha spetsifikatsiyasi sifatida 10 foiz.

4.2.3. Yakuniy modelni baholash

Nomzod modellarini grafik va raqamli mezonlar bo'yicha baholadik (yaxshilikdagi chizmalar, bashorat bilan to'g'rilangan vizual bashorat tekshiruvlari, maqsad funktsiyasi qiymatining pasayishi va Akaike ma'lumot mezonidagi ikkita raqobatchi model o'rtasidagi farq (past AIC yuqori modelni ko'rsatadi)). Parametr noaniqligi kichik ma'lumotlar to'plamlarida parametr noaniqligini baholash usuli bo'lgan log-ehtimollik profiliga asoslangan namuna olish-muhimlikni qayta namuna olish tartibi (LLP-SIR) yordamida baholandi [38].

4.2.4. Simulyatsiyalar

Monte-Karlo simulyatsiyalari (n=1000) past (100 mg LD, 25 mg q12h MD) va standart doza (100 mg LD, 50 mg q12h MD) tigesiklinni simulyatsiya qilish uchun ishlatilgan. Kovariatlarning namunalari tadqiqot ishtirokchilari tomonidan almashtirilgan holda, bizning tadqiqot populyatsiyamizdagi kovariatlarning potentsial korrelyatsiyasini tan olish uchun o'zgartirildi. Nomzod kovariatsiya modellari dozani sozlash uchun ishlatilgan. Dozani sozlash uchun maqsadli diapazon AUC24h diapazoni (10.12,5.3-17.4(50, 2.5-95-persentil) bilan belgilangan. Bu diapazonga tigesiklinning yuqori dozasini (100) simulyatsiya qilish orqali erishildi. mg LD;100 mg q12h MD) og'ir kasal bo'lmagan bemorlarda van Wart va boshq.ning [18] klinik tadqiqotida chop etilgan farmakokinetik ma'lumotlardan foydalangan holda. standart dozadan ko'ra qulayroq klinik natija [6-9].

Bundan tashqari, biz da'vo maqsadi (PTA9o foiz, barqaror holat AUC24h/MIc 6,96 dan katta yoki unga teng[4]) va yuqori SSI maqsadi (barqaror holat AUC24h/) yordamida maqsadga erishish ehtimolini (PTAoo foiz) tahlil qildik. MIC 17,9 dan katta yoki unga teng [3]).

5. Xulosalar

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, og'ir jigar etishmovchiligida dozani 25 mg q12 soatlik parvarishlash dozasiga kamaytirish eng yaxshi yo'naltirilgan CPS bo'lib, AUC qiymatlariga olib keldi, bu yuqori dozali tigetsiklin (100 mg q12 soat MD) o'tkazayotgan ICU bo'lmagan bemorlarda topilganlarga ekvivalentdir. ilgari natijani yaxshilash bilan bog'liq edi. Bilirubintot va MELD ko'rsatkichlari dozani to'g'irlash uchun muqobil bo'lib xizmat qilishi mumkin, ammo CPS dan past edi. Shu sababli, og'ir jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda tigetsiklinni dozalash strategiyasini istiqbolli baholash kerak.