Ferroptozni tartibga soluvchi an'anaviy xitoy o'simlik tibbiyoti ekstraktlarini o'rganish bo'yicha tadqiqot taraqqiyoti, shu bilan Altsgeymer kasalligining alomatlarini yaxshilaydi.

Annotatsiya: Altsgeymer kasalligi (AD)keksa odamlarda keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallikdir. Uning tipik klinik ko'rinishi progressiv xotira buzilishidir. Ferroptoz, so'nggi yillarda AD ning biologik mexanizmi bo'yicha yangi tadqiqot yo'nalishi sifatida ko'tarilib, asosan temirga bog'liq bo'lgan dasturlashtirilgan hujayra o'limini o'rganadi. Ko'pgina dalillar ADning miyadagi ferroptoz bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi. Biroq, ferroptozning ADda o'ynagan rolining aniq mexanizmi haligacha noaniq. Eng mashhur tadqiqot natijalaridan biri shuni ko'rsatadiki, AD temir metabolizmining buzilishi, lipid peroksidatsiyasi va aminokislotalar almashinuvi bilan qo'zg'atilishi mumkin, bu esa miyada temir ionlarining cho'kishiga ta'sir qiladi. Hozirgacha an'anaviy xitoy o'tlarining AD uchun davolovchi ba'zi samarali kimyoviy komponentlari, masalan, Rhodiola rosea, polygalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos va boshqalar kabi chuqur o'rganilgan. ferroptozga qaratilgan. Shu nuqtai nazardan, ushbu sharh miyadagi temir metabolizmini va ferroptozning xususiyatlarini muntazam ravishda ishlab chiqadi va ferroptozning metabolizmni tartibga solish mexanizmiga qaratilgan. Shu bilan birga, ushbu sharhda ferroptoz va AD o'rtasidagi bog'liqlik ham muhokama qilinadi. Bundan tashqari, u an'anaviy xitoy o'tlarida ADni yaxshilaydigan samarali kompozitsiyalarni sanab o'tadiferroptozni inhibe qiladi, kelajakda taklifroptoz inhibitörlerini ishlab chiqish va tadqiq qilish uchun ma'lumotnoma ma'lumotlarini taqdim etish uchun.

Kalit so‘zlar: Altsgeymer kasalligi;Xitoyning an'anaviy dorilari;Ferroptoz;Ta'sir mexanizmi;Ko'rib chiqish

UCHUN YUQORI SIFATLI CISTANCHE HERBAALZGEYMER KASALLASI (AD)DAVOLASH

Altsgeymer kasalligi (AD)keksa odamlarda keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, uning tipik klinik ko'rinishi progressiv xotira buzilishidir. 1906 yilda nemis olimi Alois Altsgeymer birinchi marta surunkali progressiv demans bilan og'rigan keksa ayol bemorning holati haqida xabar berdi. O'limdan so'ng, otopsiya miya atrofiyasi, neyrofibrillar chalkashliklari (NFTs) va keksalik plitalari (SP) kabi miya patologik o'zgarishlarini aniqladi [1]. Oxirgi epidemiologik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Xitoyda 60 yoshdan oshgan taxminan 15,07 million demans bemorlari, shu jumladan 9,83 million AD bemorlari [2]. Hisob-kitoblarga ko'ra, 2050 yilga kelib, demansning global tarqalishi 2 baravar oshadi [3]. ADning ikkita asosiy patologik xususiyati amiloid oqsiliga (A) asoslangan hujayradan tashqari SP va yuqori darajada fosforlangan mikrotubulalar bilan bog'langan oqsildan (Tau) tashkil topgan hujayra ichidagi NFTs. ADning aniq sabablari va o'ziga xos rivojlanish mexanizmi bo'yicha aniq xulosa yo'qligi sababli, ko'pchilik klinik tadqiqotlar A va Tau oqsillariga qaratilgan, ammo hozirgi tadqiqot natijalari ideal emas. Shu sababli, ADning potentsial mexanizmini to'liq oydinlashtirish uchun yangi yo'nalishlarni yanada o'rganish kerak.

Temir to'planishitetiklashi mumkinferroptoz, yangi kashf etilgantemirga bog'liq dasturlashtirilgan hujayra o'limi, morfologik, biokimyoviy va genetik jihatdan apoptoz, nekrozning turli shakllari va autofagiyadan farq qiladi. Bu asosan hujayra hajmining kamayishi va mitoxondriyal membrana zichligi oshishi bilan namoyon bo'ladi, bunda nekroz va apoptozning tipik xususiyatlari yo'q [4]. Tegishli eksperimental tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, temirning yuqori dozali uzoq muddatli ta'siri temir gomeostazi va tarqalishiga xalaqit berishi, oksidlovchi stressni kuchaytirishi, mitoxondriyal disfunktsiyani va DNKning oksidlanish shikastlanishini kuchaytirishi va neyronlarning yo'qolishini keltirib chiqarishi va shu bilan AD xavfini oshirishi mumkin [5]. Bundan tashqari, ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ferroptoz bilan bog'liq oqsillar AD sichqonlarining [6] hipokampal to'qimalarida ko'proq ifodalanadi, masalan, glutatyon peroksidaza 4 (GPX4), eruvchan tashuvchining 7 a'zosi 11 (SLC7A11), atsetil-KoA sintetaza uzoq. -zanjirlar oilasi 4 (ACSL4) va fosfatidiletanolamin bog'lovchi protein 1 (PEBP1). Yuqoridagi dalillar ma'lum darajada ferroptozning AD patogenezida ishtirok etishini ko'rsatadi. So'nggi yillarda ADni tartibga solish uchun ferroptoz yo'liga qaratilgan neyroprotektiv dorilar ham asta-sekin rivojlandi, ayniqsa ADda ferroptozni tartibga solishda an'anaviy xitoy tibbiyotidagi tabiiy faol moddalar bo'yicha tadqiqotlar. Ushbu maqolada ADdagi ferroptoz mexanizmini va ferroptozni tartibga soluvchi tabiiy an'anaviy xitoy tibbiyotining tarkibiy qismlarini tadqiq qilish jarayoni ko'rib chiqiladi, kelajakda ferroptoz jarayoniga qaratilgan dori-darmonlarni tadqiq qilish va ishlab chiqishda yordam beradi.

UCHUN YUQORI SIFATLI CISTANCHE HERBAALZGEYMER KASALLASI (AD)DAVOLASH

1 Adabiyotni qidirish strategiyasi

PubMed va CNKI maʼlumotlar bazalari kompyuter orqali qidirildi va qidiruv vaqti 2018-yilning yanvaridan 2024-yilning iyunigacha belgilandi. Xitoyda qidiruv soʻzlari “temir gomeostazi”, “ferroptoz”, “temir almashinuvi”, “temirning ortiqcha yuklanishi” va “Altsgeymer kasalligi”ni oʻz ichiga olgan. ", va inglizcha qidiruv so'zlari "temir gomeostazi", "temir o'limi", "temir almashinuvi", "temirning ortiqcha yuklanishi" va "Altsgeymer kasalligi" ni o'z ichiga oladi.

Qo'shilish mezonlari: Temir gomeostazi, ferroptoz, temir almashinuvi, temirning ortiqcha yuklanishi va boshqalar va Altsgeymer kasalligi o'rtasidagi munosabatlar va ta'sir mexanizmini o'z ichiga olgan adabiyotlar. Cheklash mezonlari: Ushbu maqola mavzusiga aloqador bo'lmagan, nashr etilmagan va asl matnni olish mumkin bo'lmagan adabiyotlar.

2 Temir va uning miya hujayralarida almashinuvi

Miyadagi eng ko'p uchraydigan o'tish metalli temir bo'lib, u mitoxondrial funktsiya, neyron miyelinatsiyasi va neyrotransmitterlarning sintezi va metabolizmi kabi turli xil hujayra jarayonlarida keng tarqalgan. Shuning uchun temir metabolizmini qat'iy tartibga solish kerak. Temir tanqisligi ham, ortiqcha yuk ham miya disfunktsiyasiga olib kelishi mumkin [8]. Masalan, chaqaloqlar va yosh bolalarda miyada temir tanqisligi aqliy zaiflik va psixomotor buzilishlarga olib kelishi mumkin. Agar qarigan miyada temir haddan tashqari to'plangan bo'lsa, bu turli xil neyrodegenerativ kasalliklar, shu jumladan AD paydo bo'lishi bilan chambarchas bog'liq. Hujayra darajasidagi temir gomeostazi nafaqat temirning membranadagi so'rilishi (oqim) oqsillarining fiziologik ifodasiga, balki membranadagi temir ajralishi (effluks) oqsillarining fiziologik ifodasiga ham bog'liq. Oldingi ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qon-miya omurilik suyuqligi to'sig'ining (BBB) ​​endotelial hujayralari miyada temirning so'rilishini tartibga soluvchi joylardir. Miya temirning so'rilishi transferrin/transferrin retseptorlari (Tf/TfR1), ferritin og'ir zanjiri (FTH1), laktoferrin-laktoferrin retseptorlari (Lf/LfR) va sekretor p97-glikosilfosfatidilinositol (GPI) bilan bog'langan p97Gs (GPI) ni o'z ichiga oladi. P97) yo'llar [9].

Neyronlar, oligodendrositlar, mikrogliyalar va astrositlar membranalarida TfR1 va ikki valentli metall ion tashuvchisi 1 (DMT1) mavjudligi ularning transferrin bilan bog'langan temirni (Tf-Fe) yoki transferrin bilan bog'lanmagan temirni (NTBI) o'zlashtirish qobiliyatini ko'rsatadi. TfR1/DMT1 yoki DMT1 yo‘llari orqali, so‘ngra ferroportin 1 (Fpn1)/seruloplazmin (CP) va/yoki Fpn1/geparin (Heph) yo‘llari vositasida temirning chiqarilishi [10]. Temir disregulyatsiyasi ADda muhim jarayondir va ferroptoz miya temirining buzilishini neyronlarning o'limi bilan bog'laydigan yangi mexanizmdir.

3 Ferroptoz va uning almashinuv mexanizmi

3.1 Ferroptoz

Ferroptoz - bu temirga bog'liq bo'lgan va lipid peroksidatsiyasi bilan boshqariladigan hujayra o'limi. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, AD bilan og'rigan bemorlarning miya to'qimalari ko'pincha ferroptoz bilan mos keladigan patologik o'zgarishlarni ko'rsatadi [11]. Shu bilan birga, AD bilan og'rigan bemorlarning miya to'qimalarida ferritin va temirning ko'payishi kuzatilishi mumkin [12]. Bundan tashqari, o'limdan keyingi inson miya to'qimalari namunalaridagi umumiy temir darajasi AD tashxisidan keyin kognitiv pasayish tezligi bilan ijobiy bog'liqdir [13]. Bular ferroptoz va AD o'rtasida yaqin aloqalar mavjudligini to'liq isbotlaydi. Ferroptozning tipik xususiyatlariga hujayra morfologiyasidagi o'ziga xos o'zgarishlar (mitoxondriyal kondensatsiya, kristallarning yo'qolishi, qo'sh membran zichligi oshishi), reaktiv kislorod turlarining (ROS) va lipid peroksidlarining temirga bog'liq birikmasi, glutation (GSH) yo'qolishi, GPX4 ning inaktivatsiyasi kiradi. , va tartibga soluvchi genlarning noyob to'plami [14].

3.2 Ferroptozning metabolik mexanizmi

Ferroptozning metabolik tartibga solish mexanizmi uyda va chet elda nisbatan murakkab bo'lganligi sababli va ko'p jihatlar hali ham noaniq bo'lganligi sababli, ferroptozning AD jarayonida mumkin bo'lgan ishtiroki asosan uchta jihatdan tasvirlangan: temir metabolizmining buzilishi, lipid peroksidatsiyasi va aminokislotalar almashinuvi. .

3.2.1 Temir almashinuvining buzilishi: Temir gomeostazini saqlab turish temir metabolizmining normal ishlashini, shu jumladan temirni qabul qilish, saqlash, ishlatish va chiqarishni talab qiladi. Temir regulyatsiyasining buzilishi ferroptozning o'ziga xos belgilaridan biridir. Tegishli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, temirning haddan tashqari yuklanishi patologik jarayonlarda in vivo va in vitroda ferroptozni bevosita qo'zg'atishi mumkin [15]. Ferritin degradatsiyasining kuchayishi yoki ferritin ifodasini inhibe qilish hujayra ichidagi temir hovuzini (LIP) oshiradi va hujayralarning ferroptozga nisbatan sezgirligini oshiradi. Misol uchun, gepsidin va ferroportinning ifoda darajalari AD miyasining hipokampusida sezilarli darajada kamayadi [16]. Bundan tashqari, Nedd4 oilasining o'zaro ta'sir qiluvchi protein 1 (Ndfip1) ning past ifodasi DMT1 ning emirilishini kamaytirish va temir to'planishini oshirish orqali AD patogenezida ishtirok etishi mumkin [17]. Yadro omil E{10}}bog'liq bo'lgan omil 2 (NRF2) temir metabolizmiga ta'sir qiluvchi transferrin retseptorlari 1 ifodasini inhibe qilish orqali hujayralarning ferroptozga sezgirligini tartibga soladi [18]. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, temir mikroglial ferroptoz va neyronlarning o'limini qo'zg'atish orqali AD rivojlanishiga yordam berishi mumkin [19]. Temir agregatsiyasi nafaqat Tau fosforillanishi, balki temirning ikki va uch valentli holatlar o'rtasida o'tishi bilan ham vositachilik qiladi. Giperfosforillangan Tau uch valentli temir ionlari bilan to'planib, erimaydigan moddalarni hosil qiladi, bu esa AD miyalarida NFTlarning shakllanishiga olib keladi [20]. Bundan tashqari, temir almashinuvining buzilishi hujayra ichidagi beqaror temirning g'ayritabiiy ko'payishiga olib keladi, bu Fenton reaktsiyasini va Xaber-Vays reaktsiyasini qo'zg'atadi, erkin radikallarni ishlab chiqaradi va ferroptozni faollashtiradi [21]. Muxtasar qilib aytganda, temirning so'rilishini oshirish yoki temirni saqlashning kamayishi hujayralarning ferroptozga nisbatan sezgirligiga ta'sir qiladi. 3.2.2 Lipid peroksidlanishi: Ko'p miqdorda lipid peroksidlarning o'limga olib keladigan darajada to'planishi ferroptozning yana bir xususiyati hisoblanadi. Lipid peroksidlanish metabolitlari amiloid plitalari bilan birgalikda lokalizatsiyani ko'rsatadi va AD rivojlanishi bilan yuqori darajada bog'liqdir [22].

AD patologiyasida lipid ROS ning to'planishi va kortikal GSH tarkibining pasayishi kuzatilgan [23]. Lipid peroksid to'planishi ferroptozning yadrosidir. Lipid metabolomikasi shuni ko'rsatadiki, araxidon kislotasi (AA) va adrenik kislota (AdA) kabi ko'p to'yinmagan yog'li kislotalar ferroptoz jarayonida oksidlanish reaktsiyalariga eng sezgir lipidlardir va uchta sintaza bilan osongina boshqariladi: ACSL4, lizofosfatidil transferaza 3 va LPC. lipoksigenaza (LOX). Lipidlarning peroksidlanishi jarayonida araxidon kislotasi-CoA va adrenoil-CoA katalizlanadi va nihoyat, LOX katalizi ostida AA/AdA-PE-OOH hosil bo'ladi yoki parchalanish natijasida 4-gidroksi kabi zaharli ikkilamchi mahsulotlar hosil bo'ladi. -2-nonenal (4-HNE) yoki malondialdegid (MDA). Uzluksiz oksidlanish reaktsiyasi hujayra membranasi va plazma membranasining tuzilishi va funktsiyasiga qaytarilmas shikast etkazadi, bu hujayra membranasida teshiklarning paydo bo'lishiga olib keladi va keyin neyronlarning ferroptozini boshlaydi va asab tizimiga zarar etkazadi [17]. Tajribalar shuni ko'rsatdiki, yuqoridagi uchta sintazani nokaut qilish yoki inhibe qilish ferroptozning [24-26] paydo bo'lishi va rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin.

3.2.3 Aminokislotalar almashinuvi: Aminokislotalar almashinuvi ferroptozda muhim rol o'ynaydi. Ferroptozga ta'sir qiluvchi ikkita asosiy o'yinchi - sistin/glutamat antiporter (tizim Xc-) va GPX4. SLC7A11 erituvchi tashuvchi oila Xc- tizimining ajralmas komponenti hisoblanadi.

GPX4 ferroptozni qo'zg'atish uchun muhim maqsad va antioksidant GSH tizimidagi asosiy fermentdir [27]. Hujayradagi GSHning kamayishi va GPX4 ning inaktivatsiyasi LPO vositachiligida va ferroptozda ishtirok etadi va ferroptozning asosiy regulyatori bo'lib xizmat qilishi mumkin [28]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, hipokampus va frontal korteksdagi GSH darajasi ADni bashorat qilish uchun biomarkerga aylanishi mumkin [13]. Bundan tashqari, tegishli tajribalar shuni ko'rsatdiki, AD kalamushlarida ferroptozning asosiy omillari bo'lgan GPX4 va SLC7A11 ifodasi kamaygan va TfR darajasi ko'tarilgan, bu Fer{8}} davolashdan keyin yaxshilangan [29]. hujayralardagi normal GSH darajasini va GPX4 funktsiyasini saqlab turish ferroptozning paydo bo'lishini inhibe qilishi mumkin. Ferroptoz ba'zi kichik molekulalar, jumladan Erastin va RSL3, ayniqsa RSL3 tomonidan qo'zg'atilishi mumkin, ular GPX4 faolligini to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilishi mumkin, Erastin esa Xc- tizimini inhibe qilish orqali bilvosita GSH va GPX4 biosintezini kamaytiradi [17]. Bu GPX4 ning bilvosita yoki to'g'ridan-to'g'ri inhibisyonu bo'ladimi, u lipid peroksidlarini tozalash qobiliyatining etarli emasligiga, hujayralardagi lipid peroksidlarning to'planishiga va ferroptozni keltirib chiqaradi.