Aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklarida o'qitilgan immunitet

Xulosa:

Ateroskleroz arterial devorda doimiy yallig'lanish bilan tavsiflanadi, bunda monotsitlar va makrofaglar hal qiluvchi rol o'ynaydi. So'nggi bir necha yil ichida tug'ma immunitet tizimining hujayralari nafaqat mikrobial mahsulotlar, balki endogen aterogen stimulyatorlar bilan ham qisqa muddatli stimulyatsiyadan so'ng uzoq davom etadigan proinflamatuar fenotipni rivojlantirishi mumkinligi haqida xabar berilgan.

Tug'ma immunitet tizimining bunday doimiy giperaktivatsiyasi o'qitilgan immunitet deb ataladi va aterosklerozning patofiziologiyasiga hissa qo'shishi mumkin. O'rgatilgan immunitet epigenetik va metabolik qayta dasturlash orqali amalga oshiriladi va etuk tug'ma immunitet hujayralarida va ularning suyak iligi progenitatorlarida paydo bo'ladi. Monotsitlarga qo'shimcha ravishda, aterosklerozning turli bosqichlarida ishtirok etadigan boshqa tug'ma immun va immun bo'lmagan hujayralar solishtirma xotira xususiyatlarini rivojlantirishi mumkin. Ushbu mexanizm yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish yoki davolash uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan hayajonli yangi farmakologik maqsadlarni taqdim etadi.

Tug'ma immunitet tizimi o'ziga xos bo'lmagan tarzda begona infektsiyalardan himoya qila oladigan bir qator hujayralar va tegishli mexanizmlarni o'z ichiga oladi. Tug'ma immunitet tizimining hujayralari o'ziga xos bo'lmagan patogenlarni taniydi va ularga ta'sir qiladi. Olingan immunitet tizimidan farqli o'laroq, tug'ma immunitet tizimi uzoq muddatli himoya immunitetini ta'minlamaydi, lekin barcha hayvonlar va o'simliklarda infektsiyaga qarshi tezkor himoya sifatida mavjud.

Inson tanasining tug'ma immunitet tizimidan tashqari, sog'lom ovqatlanish va jismoniy mashqlar kabi kundalik hayot orqali immunitetimizni yaxshilashimiz kerak. Shu bilan birga, Cistanche immunitetni ham yaxshilashi mumkin. Cistanche antioksidant va yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan Cistanche ning asosiy tarkibiy qismlaridan biri bo'lib, erkin radikallar hosil bo'lishini kamaytiradi, erkin radikallarni yo'q qiladi va hujayralarni tashqi muhit ta'siridan himoya qiladi. Shu bilan birga, sistanche immunitet hujayralarining ko'payishi va faolligini oshirishi va inson immunitetini oshirishi mumkin.

Cistanche deserticola qo'shimcha mahsulotiga bosing

GRAFIK ABTRATTA:

Ushbu maqola uchun grafik abstrakt mavjud.

Kalit so'zlar:

ateroskleroz ◼ yurak-qon tomir kasalliklari ◼ yallig'lanish ◼ tug'ma immunitet ◼ monosit.

Ateroskleroz yurak-qon tomir kasalliklarining (KVH) asosiy sababidir. Ateroskleroz jarayonida monotsitlar aterosklerotik blyashka hosil bo'lishi, (de)stabilizatsiyasi va yorilishida muhim rol o'ynaydi.1 Tarixda tasvirlanganiga qaramay, tug'ma immunitet tizimining hujayralari o'qitilgan deb ataladigan immunologik xotiraga o'xshash fenotipni rivojlantirishi mumkin. immunitet.

Bu keyingi stimulyatsiyaga kuchliroq sitokin javobi bilan uzoq davom etadigan yallig'lanishga qarshi fenotip bilan tavsiflanadi.2 Tug'ma immunitet tizimining doimiy ravishda haddan tashqari faollashishi aterosklerozga xos bo'lgan qon tomir devorlarining doimiy yallig'lanishiga yordam berishi mumkin.1

Ushbu sharhda biz in vitro va in vivo ateroskleroz kontekstida o'rgatilgan immunitetning turli xil qo'zg'atuvchilari va mexanizmlarini va o'qitilgan hujayralarning funktsional o'zgarishlari (immun va immun bo'lmagan) aterosklerozning patofiziologiyasiga qanday ta'sir qilishi mumkinligini muhokama qilamiz.

TUG'ILGAN IMMUNIY XOTIRA HAQIDA QISQA KIRISH

So'nggi o'n yil ichida ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, monotsitlar, makrofaglar va tabiiy qotil hujayralar (NK) kabi tug'ma immunitet hujayralari mikroorganizmlarga qisqa ta'sir qilishdan keyin immunologik xotira xususiyatlarini rivojlantirishi mumkin. O'rgatilgan immunitet deb ataladigan bu tug'ma immunitet xotirasi hujayralarni funktsional qayta dasturlash orqali ikkilamchi chaqiruvga kuchaygan sitokin reaktsiyasi bilan tavsiflanadi.2 Monotsitlarning Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans yoki uning hujayra devori komponenti kabi patogenlarga qisqa muddatli ta'siri. -glyukan epigenetik va metabolik qayta dasturlash orqali hujayra funktsiyasini o'zgartirishi mumkin va shu bilan ikkilamchi insultga javoban yallig'lanishga qarshi sitokinlar va kimyokinlar ishlab chiqarilishining ko'payishiga olib keladi, bu boshlang'ich zararlanishdan farq qilishi mumkin.3-5 Klassik in vitro o'rgatilgan immunitet modeli quyidagilardan iborat: 24 soat davomida ajratilgan inson monotsitlarining mashg'ulotlarga olib kelishi mumkin bo'lgan turli xil stimullarga ta'siri, so'ngra monositlar makrofaglarga ajraladigan 6-kunlik yuvish va dam olish bosqichi. Monotsitlardan olingan makrofaglar keyinchalik TLR (toll-like retseptorlari) agonistlari, asosan lipopolisakkaridlar bilan yana 24 soat davomida qayta stimulyatsiya qilinadi.6 O'rgatilgan immunitet, uning mexanizmlari va ta'siri haqida to'liq ma'lumot olish uchun biz Tercanning kelajakdagi sharh maqolasiga murojaat qilamiz. va boshqalar ushbu seriyada.

Evolyutsion nuqtai nazardan, o'qitilgan immunitet mezbonning takroriy infektsiyalarga qarshi himoya reaktsiyasi sifatida ishlaydi, lekin u noqulay holatga ham olib kelishi mumkin.7 Bu zararli ta'sir immunitet hujayralari surunkali yallig'lanish kasalliklarining patofiziologiyasiga hissa qo'shadigan holatlarda mavjud bo'lishi mumkin. ateroskleroz sifatida. Birinchidan, o'rgatilgan immunitet yuqumli yuk va aterosklerotik CVD o'rtasidagi ma'lum epidemiologik bog'lanishga hissa qo'shadigan mexanizmlardan biri bo'lishi mumkin.8 Ikkinchidan, mikrobial mahsulotlardan tashqari, o'rgatilgan immunitetni quyida ta'kidlangan endogen aterogen stimullar ham keltirib chiqarishi mumkin.

IN VITRO VA IN VIVO HAMDA O'QITILGAN Immunitetni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan ENDOGEN ATEROGEN STIMULILAR

O'rgatilgan immunitetni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan mikrob bo'lmagan endogen stimullarga lipoproteinlar va adrenal gormonlar kiradi, ular aterosklerotik CVD (ASCVD) rivojlanishiga hissa qo'shishi ma'lum. Ushbu bo'limda biz in vitro monotsitlar va makrofaglarda o'rgatilgan immunitetni qo'zg'atuvchi ba'zi aterogen endogen stimullarni va ular bilan bog'liq klinik in vivo stsenariylarni muhokama qilamiz.

Lipoproteinlar

Lipoproteinlar qonda hidrofobik lipidlarni tashishga imkon beruvchi biokimyoviy tuzilmalar bo'lib, CVD ning rivojlanishida muhim ahamiyatga ega.9 oxLDL (oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein) modifikatsiyalangan lipoprotein bo'lib, blyashka ichidagi asosiy aterogen molekulalardan biri bo'lib, immunitetni faollashtiradi. hujayralar membrana bilan bog'langan retseptorlari bilan bog'lanib, makrofaglar tomonidan o'zlashtirilgandan keyin ko'pikli hujayralar hosil bo'lishini qo'zg'atadi.10 Monotsitlardan olingan makrofaglar in vitroda qisqa vaqt ichida oxLDL ning past konsentratsiyasiga ta'sir qiladi va 6 kundan so'ng tegishli TLR agonistlari, masalan, Pam3CSK4 va lipopolysacchari uchun qayta stimulyatsiya qilinadi. TLR 2 va 4 mos ravishda TNF (o'simta nekrozi omili), IL (interleykin) 6, MCP1 (monotsitlar kimyoatrakant oqsili 1) va ko'proq matritsa metalloproteinazalari kabi ko'proq aterogen sitokinlar va kimokinlarni ishlab chiqaradi.

Bundan tashqari, ko'pik hujayralari shakllanishi oxLDL ning dastlabki ta'siridan 6 kun o'tgach, SR-A (to'qtiruvchi retseptorlari-A) va CD36 ning haddan tashqari ko'payishi va xolesterin oqimi tashuvchisi ABCA1 (ATP-bog'lovchi kasseta tashuvchisi A1) va ABCG1 ning pastga regulyatsiyasi tufayli kuchayadi. ATP-bog'lovchi kasseta tashuvchisi G1).11 Mexanik jihatdan oxLDL-induktsiyasi TLR2 va 4 faollashuviga,11 va interleykin{15}} signalizatsiyasiga bog'liq, chunki u IL{16}} retseptorlari antagonisti bilan bir vaqtda inkubatsiya qilish orqali oldini oladi. .12

Bacille Calmette-Guérin va -glyukan bilan ta'minlangan mashg'ulotlarga o'xshab, bu oxLDL bilan o'rgatilgan makrofaglar chuqur metabolik va epigenetik o'zgarishlarni ko'rsatadi.

Glikoliz va oksidlovchi fosforillanish oxLDL tomonidan qo'zg'atilgan hujayralarda yuqori tartibga solinadi va bu mTOR/HIF1 (rapamitsin/gipoksiya qo'zg'atuvchi omil 1- sutemizuvchilar maqsadi) signalizatsiya yo'liga bog'liq.13 mTOR va signalizatsiya yo'lining farmakologik inhibisyonu ishtirok etgan molekulalar, shuningdek, 2-deoksiglyukoza bilan glikolizni inhibe qilish makrofaglarda glikoliz va proinflamatuar fenotipning kuchayishini oldini oldi.14

Oks-LDL bilan bog'liq bo'lgan mashg'ulotlarda glikolizning muhim rolini qo'shimcha isbotlash sog'lom sub'ektlarning katta guruhida asosiy glikolitik fermentlarning genetik o'zgarishi izolyatsiya qilingan eks vivo o'qitish protokolidan keyin sitokin ishlab chiqarishni induktsiya qilish bilan bog'liqligini kuzatishdan kelib chiqadi. monotsitlar.13 oxLDL bilan o'rgatilgan makrofaglar epigenetik qayta dasturlash bilan ham xarakterlanadi: faollashtiruvchi giston modifikatsiyasi H3K4me3 (giston 3 da lizin 4 trimetilatsiyasi), yallig'lanishga qarshi va proaterogen sitokinlar, IL va IL sitokinlarni kodlovchi genlarning promotorlari bo'yicha boyitilgan. TNF, SR-A va CD36.11 Giston metiltransferazalarining farmakologik bloklanishi ox-LDL tomonidan o'rgatishning to'liq oldini oldi, bu epigenetik o'zgarishlar oxLDL tomonidan o'rgatilgan immunitetga asoslanganligini ko'rsatadi.11

LDLc (past zichlikdagi lipoprotein xolesterin) darajasi yuqori bo'lgan oilaviy giperkolesterolemiya bilan og'rigan bemorlarda ASCVD rivojlanish xavfi ortadi. Ularning monotsitlari sog'lom nazorat bilan solishtirganda sitokin ishlab chiqarishning ko'payishi, monositlarning faollashuv belgilarining ko'tarilishi va immun faollashuvi, metabolik va yallig'lanish yo'llarining yuqori regulyatsiyasi nuqtai nazaridan o'rganilgan fenotipga ega. TNF promouter hududi. 15

Oldingi tadqiqotlardan farqli o'laroq, o'rgatilgan immunitet statinlar yordamida in vitroda muvaffaqiyatli oldini olgan16, statinlar bilan uch oy davomida davolash oilaviy giperkolesterolemiya bilan og'rigan bemorlarda in vivo o'rgatilgan immunitetni qaytarmasligi aniqlandi. statinlar bilan 3 oylik davolashdan so'ng xolesterin darajasining pasayishiga qaramay, monotsitlardagi yallig'lanishga qarshi fenotip saqlanib qolganligini ko'rsatdi, bu statinlar mashg'ulotni oldini olishi mumkin, ammo uni qaytara olmaydi.15

O'rgatilgan immunitetni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan yana bir lipoprotein bu aterogenezda muhim rol o'ynaydigan oksidlangan fosfolipidlarning asosiy aylanma tashuvchisi bo'lgan Lp(a) (lipoprotein [a]). Lp (a) darajasi yuqori bo'lgan bemorlardan ajratilgan 6 kundan keyin o'qitilmagan nazoratchilar bilan solishtirganda, TLR ligandlari bilan bog'liq muammolardan so'ng proinflamatuar sitokin ishlab chiqarilishini ko'rsatadi. Monotsitlardan olingan bu makrofag ta'limi antioksidlangan fosfolipid antikorlari tomonidan susaytirildi, bu esa bu jarayon oksidlangan fosfolipidlar tomonidan vositachilik qilishini ko'rsatadi.

In vivo sharoitda qon aylanishidagi Lp(a) darajasi yuqori bo‘lgan bemorlarda leykotsitlarning arterial devorga bog‘lanishi kuchaygan va arterial yallig‘lanish kuchaygan. Pam3Cys va lipopolisakkaridlar bilan ex vivo stimulyatsiyadan so'ng monositlar IL6 va TNF kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarish qobiliyatini oshirdi. 18 Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda, Lp (a) darajasining kuchli pasayishi yurak-qon tomir kasalliklari bilan og'rigan bemorlarda monositlarning yallig'lanishga qarshi faollashuvini qaytarishi mumkinligi aniqlandi, bu esa bu yallig'lanishga qarshi ta'sirning kamida bir qismi qaytarilishini ko'rsatadi.19

Yaqinda sichqonlarda o'tkazilgan tadqiqot aterosklerozga moyil bo'lgan Ldlr-/- sichqonchani g'arbiy turdagi dietaga ta'sir qilish orqali giperkolesterolemiyadan kelib chiqqan tug'ma immunitet xotirasini o'rgandi. G'arbiy turdagi parhezning bir 4-haftalik davri, aylanib yuruvchi tug'ma immun hujayralari va ularning suyak iligidagi miyeloid progenitor hujayralarining uzoq muddatli yallig'lanishga qarshi qayta dasturlanishi, boshqasi uchun oddiy chow dietasiga qaytganidan keyin ham davom etishi ko'rsatilgan. 4 hafta.

Ushbu o'qitilgan gematopoetik ildiz va progenitor hujayralar proliferatsiyaning kuchayishi va miyelopoezga moyilligi va keyingi qiyinchiliklarga qarshi yallig'lanish reaktsiyasining kuchayishi bilan tavsiflangan. NLRP3 (NLR oilasi pirin domenini o'z ichiga olgan 3) faollashuvi.12 O'rgatilgan immunitet miyeloid ajdodlari darajasida yuzaga kelishi haqidagi topilma odamlarda in vivo jonli ravishda o'rgatilgan immunitet (bu holda Bacille Kalmett-Gerin emlash orqali) hech bo'lmaganda saqlanib qolishini tushuntiradi. aylanib yuruvchi monositlarning qisqa yarimparchalanish davriga qaramasdan bir necha oy.3,20 Suyak iligidagi o'rgatilgan immunitet haqida ko'proq o'qish uchun o'quvchi Chavakis va boshqalarning ushbu turkumdagi kelajakdagi maqolasiga havola qilinadi.

Adrenal gormonlar

O'tkir stress, masalan, miyokard infarkti holatida yoki surunkali psixososyal stress ASCVD xavfining ortishi bilan bog'liq va hayvonlar modellarida aterosklerozning vaqtincha tezlashishi bilan bog'liq. simpatik asab tizimining faollashuvi va keyinchalik yallig'lanish immun hujayralarining suyak iligidan chiqishi bilan kelajakda ASCVD xavfi.22

Katexolaminlar, yallig'lanish va yurak-qon tomir kasalliklari o'rtasidagi bog'liqlikni tushunish uchun yaqinda katexolaminlar o'rgatilgan immunitetni keltirib chiqarishi taklif qilindi.23 Haqiqatan ham, epinefrin/norepinefrinning tegishli konsentratsiyasiga ta'sir qilgan monotsitlardan olingan makrofaglar lipolizulyatsiya kunida TNF va IL6 darajasining oshishini ko'rsatdi6. keyinroq. OxLDL ga o'xshab, bu o'rgatilgan immunitet fenotipi glikolitik quvvatni oshirish va oksidlovchi fosforlanish bilan bog'liq edi. Farmakologik inhibe qilish bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, -adrenergik retseptorlari 1 va 2 va cAMP-protein kinaz A yo'li katexolamin bilan bog'liq mashg'ulotlar uchun zarurdir.23

Bu yallig'lanishga qarshi monotsitlar fenotipi, shuningdek, buyrak usti bezlarida katexolaminlarning haddan tashqari ishlab chiqarilishiga olib keladigan kam uchraydigan neyroendokrin o'smasi bo'lgan feokromotsitoma bilan og'rigan bemorlarda ham kuzatilgan, ular har kuni katexolaminlar ajralib chiqishining vaqtinchalik zarbalariga duchor bo'lganlar. qo'zg'atilgan monositlarda sitokin reaktsiyasi. Qizig'i shundaki, o'simtani jarrohlik yo'li bilan olib tashlashdan keyin bir oy o'tgach, TNF ishlab chiqarishning ortishi sezilarli darajada kamaymadi. Epigenetik tahlil shuni ko'rsatdiki, H3K4me3 yallig'lanishga qarshi genlarning promotor hududlarida boyitilgan, ammo bemorlar soni kamligi sababli bu ahamiyatli emas.23

Aldosteron yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq bo'lgan boshqa buyrak usti gormonidir. Birlamchi giperaldosteronizm deb ataladigan aldosteronning yuqori avtonom adrenal ishlab chiqarilishi gipertenziyaning keng tarqalgan sababi bo'lib, bu ASCVD xavfining yuqoriligi bilan bog'liq.25 Ushbu yuqori xavfni bartaraf etishda tug'ma immunitet faollashuvi ishtirok etadimi yoki yo'qligini o'rganish uchun inson monositlari qisqacha ta'sir ko'rsatdi. klassik o'qitilgan immunitet modelidan foydalangan holda aldosteron. Haqiqatan ham, ularning lipopolisakkaridlar ustida yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishi va 6 kundan keyin monotsitlardan olingan makrofaglar tomonidan Pam3Cys-ni qayta tiklash kuchaytirildi, bu MR (mineralokortikoid retseptorlari) orqali tartibga solindi.

Mexanik jihatdan, aldosteron oxLDL ta'limida ko'rinib turganidek, glikoliz va oksidlovchi fosforillanishda hech qanday o'zgarishlarga olib kelmadi, ammo u yog' kislotalari sintezini qo'zg'atish orqali hujayra ichidagi metabolizmga ta'sir qildi. TNF va IL6 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar, bu aldosteronning in vitro monositlardan olingan makrofaglarni o'qitishga sabab bo'lishini ko'rsatadi. Birlamchi giperaldosteronizmi bo'lgan bemorlarda aylanib yuruvchi monotsitlar sitokin ishlab chiqarish qobiliyatining kuchayishi bilan tavsiflanmagan.

Otologik zardobda makrofaglarga ex vivo differensiallangandan so'ng, birlamchi giperaldosteronizm bilan og'rigan bemorlarning makrofaglari yuqori TNF ifodasini ko'rsatdi.27 Muhimi shundaki, birlamchi giperaldosteronizmi bo'lgan bemorlarda arterial devor yallig'lanishi borligi aniqlandi, chunki radioyorliqli florodeoksiglyukozani qabul qilish baholanadi.27 Bu topilmalar. aldosteron boshqa stimullar tomonidan qo'zg'atilgan yaxshi o'rgatilgan immunitet mexanizmlaridan farq qiladi va qon tomir devorlarining yallig'lanishi va bu bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari xavfi ortishi qanday mexanizmlar ostida ekanligini tekshirish uchun keyingi tadqiqotlar o'tkazilishi kerak.

O'rnatilgan KVD bo'lgan bemorlarda o'rgatilgan immunitet

Ateroskleroz uchun xavf omillari bo'lgan bemorlarga qo'shimcha ravishda, ASCVD bilan kasallangan bemorlarda o'qitilgan immunitet xususiyatlari ham qayd etilgan. Simptomatik koronar arter kasalligi bo'lgan bemorlardan yangi ajratilgan monotsitlar 5 kun davomida makrofaglar bilan ex vivo farqlashdan keyin saqlanib qolgan sog'lom nazorat bilan solishtirganda sitokin ishlab chiqarish qobiliyatining yaxshilanganligini ko'rsatdi. Yallig'lanishning bu faol holati mitoxondriyalarda glikolitik ferment PKM2 (piruvat kinaz M2) tomonidan boshqariladigan reaktiv kislorod turlarining paydo bo'lishiga olib keladi, bu esa STAT3 (signal o'tkazgich va transkripsiya 3 faollashtiruvchisi) orqali IL6 va IL1 ishlab chiqarishni kuchaytiradi.28

Mustaqil tadqiqotda aylanib yuruvchi monotsitlarning sitokin ishlab chiqarish qobiliyatining kuchayishi o'rgatilgan immunitetning metabolik va epigenetik xususiyatlari bilan bog'liq edi: asosiy glikolitik fermentlarning ko'tarilishi va ateroskleroz bilan bog'liq asosiy proinflamatuar genlarning giston belgilarida epigenetik o'zgarishlar.29

Ushbu yallig'lanish fenotipi yaqinda KVH xavfi bo'lgan bemorlarda printsipial tadqiqotning kichik isbotida turmush tarzi aralashuvi bilan bekor qilinganligi ko'rsatilgan. Gipertenziya bilan yoki bo'lmagan semizlik bilan og'rigan bemorlar guruhida 16 hafta davomida harakatsiz xatti-harakatlarni kamaytirishga qaratilgan aralashuv ijobiy natijalarni ko'rsatdi. Ushbu aralashuv ex vivo TLR stimulyatsiyasida izolyatsiya qilingan monositlarning sitokin ishlab chiqarish qobiliyatini sezilarli darajada pasayishiga olib keldi. Bu glikoliz va oksidlovchi fosforillanish tezligining pasayishi bilan birga keldi, bu esa o'rgatilgan immunitet ishtirok etganligini ko'rsatadi. Biroq, bu tadqiqot epigenetik darajani o'rganmagan; Shunday qilib, turmush tarzi haqiqatan ham o'rganilgan immunitetni maqsad qilib qo'yadimi yoki yo'qmi, buni aniqlash kerak.

Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatadiki, o'rgatilgan immunitet miyaning kichik tomir kasalliklariga ham hissa qo'shishi mumkin. Bu arterioloskleroz bilan tavsiflangan va ateroskleroz bilan muhim xavf omillariga ega bo'lgan kognitiv pasayish va demansning eng muhim qon tomir sababidir. Miyaning kichik tomirlari kasalligi bilan og'rigan bemorlar guruhida izolyatsiya qilingan monotsitlarning ex vivo stimulyatsiyasidan keyin sitokin ishlab chiqarish MRI tasvirida kasallikning rivojlanish tezligi bilan bog'liq edi.31 Mumkin bo'lgan asosiy epigenetik o'zgarishlarni qo'shimcha tahlil qilish kerak.

MONOTSİTLARDAN O'RGANGAN Immunitet

So'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, o'rgatilgan immunitet nafaqat monositlarda, balki aterosklerozda asosiy rol o'ynaydigan boshqa tug'ma immun va immun bo'lmagan hujayralarda, shu jumladan NK, endotelial hujayralar va qon tomir silliq mushak hujayralarida (SMC) paydo bo'ladi.

NK hujayralari tug'ma immun granulyar hujayralar bo'lib, ular xostni antitumoral va antiviral himoya bilan ta'minlaydi.32 Aterosklerotik blyashka tarkibida NK hujayralari mavjudligi haqida ko'plab hujjatlar mavjud. MCP1 va fraktalkin (CX3CL1 [chemokin (CX3-C motif) ligand 1]) kabi kimyokinlar arterial devorga NK hujayralarini jalb qilishi mumkin va ketma-ket faollashuv IFN (interferon) kabi proaterogen sitokinlarning ishlab chiqarilishiga olib keladi.

Qizig'i shundaki, NK hujayralari bilan infiltratsiya asemptomatik karotid blyashkalarda asemptomatik blyashkalarga qaraganda ko'proq bo'ladi.33 Ok-LDL borligida arterial devorda NK hujayralari dendritik hujayralar bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu esa NK hujayralarining faollashishiga va dendritik hujayralarning kamolotiga olib keladi. ikkala hujayra populyatsiyasining yallig'lanish salohiyatini oshirish va aterosklerotik lezyonni yomonlashtirish.34 Qizig'i shundaki, boshqa tug'ma immunitet hujayralariga o'xshab, NK hujayralari immunologik xotirani rivojlantirish potentsialiga ega. Sog'lom ko'ngillilarning Bacille Calmette-Gerin emlashi, emlashdan 3 oy o'tgach, epigenetik qayta dasturlash orqali bog'liq bo'lmagan mikroblarni qayta tiklash natijasida NK hujayralarida proinflamatuar sitokinlar ishlab chiqarishni oshirdi.35

Xuddi shunday, sitomegalovirus infektsiyasi T va B hujayralarining immunologik xotirasidan mustaqil NK hujayra xotirasini beradi.36,37 OxLDL NK hujayralari va yallig'lanishni faollashtirishda rol o'ynashini hisobga olsak, NKda o'rgatilgan immunitetning ta'siri haqida taxmin qilish jozibali. hujayralar va ularning aterogenezdagi roli. Yuqumli bo'lmagan yoki endogen stimullar ham blyashka yallig'lanishiga hissa qo'shadigan NK hujayralarida o'qitilgan immunitetni keltirib chiqarishi mumkin, ammo qo'shimcha tekshirish kerak.

Immunitetga ega bo'lmagan hujayralar ham xotira fenotiplarini namoyon etishi ko'rsatilgan,38 va, ehtimol, bu mexanizm aterogenezga ham hissa qo'shishi mumkin. Blyashka hosil bo'lishiga hissa qo'shadigan endotelial hujayralar va vSMC sitokinlarni ajratish, molekulyar naqshlarni tan olish va antigenlarni taqdim etish qobiliyatiga ega bo'lgan immun xususiyatlarga ega ekanligi e'tirof etilgan.

Endotelial hujayra madaniyatida yuqori glyukoza ta'sirining qisqa davri sitokin ishlab chiqarishning ko'payishi bilan uzoq davom etadigan yallig'lanishga qarshi fenotipni keltirib chiqaradi. Ushbu giperglikemik xotira metiltransferaza Set7,39 tomonidan yozilgan epigenetik modifikatsiyalar orqali amalga oshiriladi, bu MCP1.40 kabi asosiy aterogen oqsillarning ifodasini tartibga soladi. bu seriya. Yaqinda Lp(a) va ayniqsa uning oksidlangan fosfolipidlari monotsitlarni o'qitishga o'xshash glikolizni ko'tarish orqali endotelial hujayralarni yanada yallig'lanishga qarshi va proaterogen fenotipga qayta dasturlashi mumkinligi ko'rsatildi.41

VSMClarda LOX-1 (lektinga o'xshash oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein retseptorlari) va TLRlarni o'z ichiga olgan bir qator retseptorlari aterosklerozning boshlanishi va rivojlanishida muhim ahamiyatga ega.42 Bu genlarning haddan tashqari ifodalanishi, ba'zan esa H3K9me3 epigenetik modifikatsiyasi nafaqat hujayra metabolizmiga ta'sir qiladigan, balki ateroskleroz bilan bog'liq sitokinlar va kimyokinlarning ishlab chiqarilishiga olib keladigan yallig'lanishga qarshi yo'llar va signallarning faollashishiga olib keladi.43

Xuddi shunday fenotip vSMC ning oxLDL bilan qisqa muddatli stimulyatsiyasidan so'ng ham kuzatildi, bu qon tomir noimmun hujayralarining o'quv salohiyatini ko'rsatadi.44 Bundan tashqari, fibroblastlar kabi boshqa noimmun hujayralar epigenetik qayta dasturlashdan o'tishi va artritda qayta tiklanganda yallig'lanish reaktsiyasini kuchaytirishi mumkin, bu nazariyani mustahkamlaydi. Immunitetga ega bo'lmagan hujayralardagi immunologik xotira.45,46 Endotelial hujayralar va vSMC ning aterosklerozdagi roli keng miqyosda aniqlangan bo'lsa-da, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, o'rgatilgan immunitet aterogen stimullar tomonidan qo'zg'atilgan uzoq muddatli funktsional ta'sirga hissa qo'shishi mumkin.

KLINIK MUROJAATLAR VA QO'LGAN SAVOLLAR

So'nggi bir necha yil ichida kanakinumab47 va kolxisin48 kabi yallig'lanishga qarshi davolar KVHni kamaytirishi ko'rsatilgan bo'lsa-da, muhim salbiy ta'sirlar mavjud va katta qoldiq xavf saqlanib qolmoqda. Shu sababli, yangi davolash usullari zudlik bilan talab qilinadi va o'rgatilgan immunitet bu borada ishlatilishi mumkin bo'lgan hayajonli yangi farmakologik maqsadlarni berishi mumkin.

O'rgatilgan immunitetda yallig'lanish landshaftini tartibga soluvchi markaziy mexanizmlar miyeloid hujayralarni metabolik va epigenetik qayta dasturlashdir, ular Lutgens va boshqalar tomonidan ushbu seriyada va oldingi sharhlarda batafsil tavsiflangan.2 Nazariy jihatdan, bu jarayonlar ta'riflanganidek, farmakologik modulyatsiya uchun javob beradi. Mulder va boshqalar tomonidan batafsil 49 O'rgatilgan immunitetni tartibga soluvchi o'ziga xos epigenetik fermentlar KDM5 (lizin demetiltransferaza 5) va Set7 (7, histon lizin metiltransferaza o'z ichiga olgan SET domeni).

Maxsus o'qitilgan immunitetda fumaratning to'planishi KDM5 giston demetilazlarini inhibe qilish orqali epigenetik qayta dasturlashni keltirib chiqarishi mumkin.50 Bundan tashqari, metiltransferaza to'plami7 H3K4me vositachiligidagi o'zgarishlarni tartibga soluvchi -glyukan ta'sirida o'rgatilgan immunitetda muhim rol o'ynashi aniqlandi. oksidlovchi fosforlanishda. Set7 shuningdek, ilgari suyak iligi progenitatorlarining miyelopoezini induksiyalash bilan bog'liq bo'lgan gen ekspressiyasini tartibga soladi.51 Giston metilatsiyasi va giston atsetilatsiyasiga qo'shimcha ravishda (asosan H3K27ac [giston 3 lizin 27 atsetilatsiyasi]), boshqa epigenetik mexanizmlar o'rgatilgan immunitetda, shu jumladan DNK methyyyasida ishtirok etadi. va boshqa joyda batafsil tavsiflangan uzun kodlanmagan RNKlar.2,4.

Epigenetik remodelingga qo'shimcha ravishda, mashg'ulot paytida yuzaga keladigan metabolik moslashuvlar potentsial terapevtik maqsadlarni taklif qiladi. Aniqlangan muhim metabolik yo'llar glikoliz yo'li, glutaminoliz va mevalonat yo'lidir.2 Izolyatsiya qilingan inson monotsitlarida PFKFB3 (6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoza2,6-induktsiyali glikolitik fermenti inhibisyonu. }}bifosfataza 3) kichik molekulali 3PO (3-[3-piridinil]-1-[4-piridinil]-2-to‘g‘ri-1-birligi bilan ) in vitro oxLDL bilan bog'liq o'rgatilgan immunitetni oldini oladi.13 Qizig'i shundaki, 3PO faqat qisman glikolizni inhibe qiladi va yaqinda ma'lum bo'lishicha, 3PO ni aterosklerozga moyil sichqonlarga tizimli qo'llash haqiqatan ham aterosklerotik lezyon rivojlanishini sezilarli darajada kamaytiradi, ammo bu maqolada asosiy e'tibor endotelial hujayra glikolitik metabolizmi.52 Statinlar in vitro -glyukan va oxLDL tomonidan qo'zg'atiladigan o'rgatilgan immunitetni oldini oladi.16 Biroq shuni tushunish kerakki, statinlar epigenetik belgilarga ega bo'lgan giperkolesterolemiya bilan og'rigan bemorlarda o'rgatilgan immun fenotipini qaytara olmagan. allaqachon yozilgan edi.15

Epigenetik va metabolik jarayonlarga farmakologik aralashuvning eng muhim kamchiligi shundaki, bu jarayonlar turli funktsiyalarga ega bo'lgan inson tanasining har bir hujayrasida sodir bo'ladi. Shuning uchun, o'qitilgan immunitet bilan shug'ullanadigan fermentlarni maxsus maqsad qilib olgan dorilarni hujayra turlarini aniq nishonga olishga imkon beruvchi etkazib berish usullari bilan birlashtirish juda muhimdir. Nanozarrachalar o'ziga xos hujayralarni nishonga olish potentsiali tufayli yallig'lanish kasalliklarini davolashda qo'llanilgan.49

Masalan, sichqonchaning aterosklerozi modellarida statin bilan yuklangan rHDL (qayta tiklangan yuqori zichlikdagi lipoprotein) nanozarrachalar blyashka makrofaglarini maxsus nishonga olib, blyashka shakllanishini blokirovka qilishga muvaffaq bo'ldi.53 Xuddi shunday, antifagotsitik yo'l bilan yuklangan uglerod nanotubalari ham antifagotsitik yo'lning ingibitorlarini qayta faollashtirdi va profilaktikani kamaytiradi. Ldlr etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda lezyonli makrofaglarda sitokinlar.54 Nanozarrachalarning ko'p qirraliligini hisobga olgan holda, o'ziga xoslikni ta'minlay oladigan va faqat qiziqish zonalari va hujayra turlariga mo'ljallangan turli xil immunoterapiyalarni ishlab chiqish mumkin.

XULOSALAR

Dalillar shuni ko'rsatadiki, past darajadagi yallig'lanish ateroskleroz patogenezining bir qismi bo'lib, asosan immunitet tizimi tomonidan vositachilik qiladi. Ushbu sharhda biz hozirgi klinik va in vitro ma'lumotlarga asoslanib, o'qitilgan immunitetni ASCVD rivojlanishi va rivojlanishi bilan bog'lashi mumkin bo'lgan mexanizmlarni ta'kidladik (rasm). O'rgatilgan immunitetning molekulyar va tizimli oqibatlarini va uning aterosklerozga ta'sirini yaxshiroq tushunish ASCVD ning oldini olish va tartibga solish uchun yangi maqsadli davolash usullarini ishlab chiqishga imkon beradi.

MAQOLA HAQIDAGI MA'LUMOT

2020-yil 17-iyun kuni olingan; 2020 yil 19 oktyabrda qabul qilingan.

Aloqalar

Ichki kasalliklar bo'limi va Molekulyar hayot fanlari Radboud markazi, Radboud universiteti tibbiyot markazi, Nijmegen, Niderlandiya (DF-G., SB, MGN, NPR). Immunologiya va metabolizm bo'limi, Hayot va Tibbiyot fanlari instituti, Bonn universiteti, Germaniya (MGN).

Minnatdorchilik

Rasm BioRender.com bilan yaratilgan.

Moliyalashtirish manbalari

Bu ish IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research the Netherlands) granti (CVON2012-03 va CVON2018-27) va Yevropa Ittifoqining Horizon 2020 tadqiqot va innovatsion dasturi REPROGRAM tomonidan 667837-sonli grant shartnomasi asosida qo‘llab-quvvatlandi. NP Riksen va MG Netea. MG Netea Yevropa tadqiqot kengashi (ERC) Kengaytirilgan granti (ERC 833247) va Gollandiyaning Spinoza ilmiy tadqiqot tashkiloti (NWO SPI 94- 212) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. NP Riksen Gollandiya yurak jamg'armasi (JTC2018, MEMORY loyihasi) tomonidan qo'llab-quvvatlanadigan ERA-CVD (Yurak-qon tomir kasalliklari bo'yicha Evropa tadqiqot hududi tarmog'i) qo'shma Transmilliy chaqiruv 2018 granti oluvchisi; 2018T093). S. Bekkering Gollandiya yurak jamg'armasi tomonidan qo'llab-quvvatlanadi (Dekker grant 2018-T028).

Oshkoralar

MG Netea Trained Therapeutix Discovery, TTxD ilmiy asoschisi.

ADABIYOTLAR

1. Mur KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Aterosklerozdagi makrofaglar: dinamik muvozanat. Nat Rev Immunol. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM va boshqalar. O'rgatilgan immunitet va uning salomatlik va kasallikdagi rolini aniqlash. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–388. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG va boshqalar. Bacille Calmette-Guerin monotsitlarni epigenetik qayta dasturlash orqali NOD2-bog'liq bo'lgan qayta infektsiyadan nospetsifik himoyani keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Said S, Kvintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA va boshqalar. Monotsitdan makrofagga differensiatsiyani epigenetik dasturlash va o'rgatilgan tug'ma immunitet. Fan. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/science.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A va boshqalar. mTOR- va HIF-1 -vositachi aerob glikoliz o'rgatilgan immunitetning metabolik asosi sifatida. Fan. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C va boshqalar. Candida albicans infektsiyasi monotsitlarni funktsional qayta dasturlash orqali qayta infektsiyadan himoya qiladi. Hujayra xost mikrobi. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. O'rgatilgan immunitet: sog'liq va kasalliklarda tug'ma immunitet xotirasi dasturi. Fan. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. O'rgatilgan tug'ma immunitet infektsiyani va aterosklerozning rivojlanishini bog'laydigan yangi mexanizm sifatida. Circ Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipidlar, lipoproteinlar, ateroskleroz va yurak-qon tomir kasalliklari. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Mur KJ, Tabas I. Ateroskleroz patogenezida makrofaglar. Hujayra. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein monositlarni epigenetik qayta dasturlash orqali uzoq muddatli yallig'lanishga qarshi sitokin ishlab chiqarishni va ko'pikli hujayralar hosil bo'lishini qo'zg'atadi. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Gyunter P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K va boshqalar. G'arb dietasi NLRP{1}}bog'liq bo'lgan tug'ma immun qayta dasturlashni ishga tushiradi. Hujayra. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T va boshqalar. Glyukoza metabolizmini qayta tiklash oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein tomonidan qo'zg'atilgan o'qitilgan immunitetni belgilaydi. J Mol Med (Berl). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. mTORga bog'liq oksidlovchi stress inson monotsitlarida oxLDL tomonidan o'rgatilgan tug'ma immunitetni tartibga soladi. Old immunol. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovich B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M va boshqalar. Oilaviy giperkolesterolemiya bilan og'rigan bemorlarda statinlar bilan davolash o'rgatilgan immunitetni qaytarmaydi. Hujayra Metab. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. sement.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT va boshqalar. Mevalonat yo'li orqali o'qitilgan immunitetning metabolik induktsiyasi. Hujayra. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinskiy ML. Oksidlangan fosfolipidlar lipoprotein (a) va yurak-qon tomir kasalliklari uchun birlashtiruvchi nazariya sifatida. Nat Rev Kardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10.1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C va boshqalar. Lipoprotein (a) dagi oksidlangan fosfolipidlar odamlarda arterial devorning yallig'lanishini va yallig'lanishli monosit reaktsiyasini keltirib chiqaradi. Aylanma. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG va boshqalar. Apolipoprotein (a) antisensitiv davolashdan keyin kuchli lipoprotein (a) ning pasayishi lipoprotein (a) ko'tarilgan bemorlarda aylanib yuruvchi monositlarning yallig'lanishga qarshi faollashuvini kamaytiradi. Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S va boshqalar. Odamlarda BCG vaktsinasi gematopoetik progenitator bo'limi orqali o'qitilgan immunitetni keltirib chiqaradi. Hujayra xost mikrobi. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lixtenshteyn P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Stress bilan bog'liq buzilishlar va yurak-qon tomir kasalliklari xavfi: aholiga asoslangan, birodarlar tomonidan nazorat qilinadigan kohort tadqiqoti. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Tompson B, Carlson AL, Heidt T, va boshqalar. Miyokard infarkti aterosklerozni tezlashtiradi. Tabiat. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM va boshqalar. Katekolaminlar in vitro va in vivo monositlarda o'qitilgan immunitetni keltirib chiqaradi. Circ Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. Feokromotsitoma va paraganglioma. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, va boshqalar. Endomatn. Janubiy Dartmut, MA: MDText. com, Inc; 2000. Oxirgi yangilanish 2018 yil 4 yanvar.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Uilyams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Asosiy gipertenziya bilan solishtirganda asosiy aldosteronizmda yurak-qon tomir hodisalari va maqsadli organlarning shikastlanishi: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Lancet diabet endokrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. Van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosteron o'rgatilgan immunitetni keltirib chiqaradi: yog 'kislotalari sintezining roli. Kardiovasc Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E va boshqalar. Birlamchi aldosteronizmi bo'lgan bemorlarda arterial devorning yallig'lanishi va gematopoetik faollikning oshishi. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Vatanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL va boshqalar. PKM2 glikolitik fermenti koronar arteriya kasalliklarida metabolik va yallig'lanish disfunktsiyasini birlashtiradi. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME va boshqalar. In vivo jonli odamlarda simptomatik va asemptomatik aterosklerozda tug'ma immunitet hujayralarining faollashuvi va epigenetik remodeling. Ateroskleroz. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.ateroskleroz.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Kardiyometabolik xavfi yuqori bo'lgan sub'ektlarda o'n olti haftalik jismoniy faoliyat aralashuvi tug'ma immunitet funktsiyasini kamroq yallig'lanishga qarshi holatga o'tkazadi. J Am Heart Dots. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. O'rgatilgan immunitet xususiyatlari progressiv miya kichik tomir kasalliklari bilan bog'liq. Qon tomir. 2018;49:2910– 2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Tabiiy qotil hujayralar: rivojlanish, etuklik va klinik foydalanish. Old immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barilla C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F va boshqalar. Semptomatik karotid aterosklerotik blyashka tabiiy qotil (NK) hujayralar infiltratsiyasining kuchayishi va NK faollashtiruvchi retseptorlari ligandlarining yuqori sarum darajasi bilan bog'liq. Old immunol. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Aterosklerozning tug'ma immunitet tarmog'idagi tabiiy qotil hujayralari. Immunol Lett. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. NK hujayralarida BCG tomonidan o'rgatilgan immunitet: infektsiyadan o'ziga xos bo'lmagan himoya roli. Clin Immunol. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, va boshqalar. Sitomegalovirus infektsiyasi o'zgartirilgan signalizatsiya va effektor funktsiyasi bilan NK hujayralarining adaptiv epigenetik diversifikatsiyasini keltirib chiqaradi. Immunitet. 2015;42:443–456. doi 10.1016/j. immunitet.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Tabiiy qotil hujayra xotirasini yaratish uchun yallig'lanishga qarshi sitokin signalizatsiyasi talab qilinadi. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Immunitetga ega bo'lmagan hujayralar tomonidan o'rgatilgan immunitet. Old mikrobiol. 2018;9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Tomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Qon tomir endotelial hujayralarida Set7 tomonidan giperglisemik o'zgarishlarni ajratish. Circ Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Glisemik xotira bilan bog'liq epigenetik o'zgarishlar. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C va boshqalar. Aterogen lipoprotein (a) qon tomir glikolizni kuchaytiradi, shu bilan yallig'lanish va leykotsitlar ekstravazatsiyasini osonlashtiradi. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Aterosklerozning yallig'lanishida qon tomir silliq mushak hujayralarining roli. BMB Rep. 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD va boshqalar. Histon H3 lizin 9 dimetilatsiyasi bilan qon tomir silliq mushak hujayralarining epigenetik regulyatsiyasi yallig'lanish signalizatsiyasi orqali maqsadli gen induksiyasini susaytiradi. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. OxLDL da o'rgatilgan tug'ma immunitet mexanizmlari insonning koronar silliq mushak hujayralarini astarlaydi. Old immunol. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brok M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H va boshqalar. Romatoid artrit va osteoartritli bemorlardan olingan umumiy sinovial to'qimalarda histon deasetilaz/asetilaz faolligi. Artrit reum. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kavabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogava H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Sinovial to'qimalarda o'simta nekrozi omil-alfa haqida histon deasetilaz 1 faolligi va ifodasi ortdi. revmatoid artrit. Artrit Res Ther. 2010; 12: R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD va boshqalar; CANTOS sinov guruhi. Aterosklerotik kasallik uchun kanakinumab bilan yallig'lanishga qarshi terapiya. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrohim R, Gamra H, Kiwan GS va boshqalar. Miyokard infarktidan keyin past dozali kolxitsinning samaradorligi va xavfsizligi. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. O'qitilgan immunitetning terapevtik maqsadi. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovich B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, va boshqalar. Glutaminoliz va fumarat to'planishi o'qitilgan immunitetda immunometabolik va epigenetik dasturlarni birlashtiradi. Hujayra Metab. 2016;24:807–819. doi 10.1016/j. sement.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L va boshqalar. Set7 lizin metiltransferaza -glyukan tomonidan qo'zg'atilgan o'qitilgan immunitet uchun zarur bo'lgan oksidlovchi fosforillanishdagi plastisiyani tartibga soladi. Hujayra vakili 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Glikolizning qisman inhibisyonu sichqonlarda intraplak neovaskulyarizatsiyasidan mustaqil ravishda aterogenezni kamaytiradi. Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM va boshqalar. Statin bilan to'ldirilgan qayta tiklangan yuqori zichlikdagi lipoprotein nanopartikulasi aterosklerotik blyashka yallig'lanishini inhibe qiladi. Nat Commun. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Vang Y, Nanda V va boshqalar. Pro-efferotsitoz nanopartikullari lezyonli makrofaglar tomonidan maxsus qabul qilinadi va aterosklerozning oldini oladi. Nat Nanotexnol. 2020;15:154–161. doi: 10.1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com