UMOD va buyrak kasalligi arxitekturasi

Abstrakt

Xavf, boshlanishi va rivojlanishi bilan bog'liq genetik omillarni aniqlashbuyrak kasalligimexanik tushunchalarni taqdim etish imkoniyatiga ega vaterapevtik istiqbollar. Yigirma yildan kamroq vaqt ichida texnologik taraqqiyot genetik arxitektura haqida juda ko'p ma'lumot berdi.surunkali buyrak kasalligi. Genetik ta'sir spektri Mendel kasalliklarida ishtirok etadigan katta ta'sir o'lchamiga ega (ultra) kam uchraydigan variantlardan, ko'pincha kodlanmaydigan va poligen kasalliklarga hissa qo'shadigan kichik ta'sir o'lchamli keng tarqalgan variantlargacha. Bu erda biz paradigmani ko'rib chiqamizUMOD, uromodulinni kodlovchi gen, asosiy fiziologik ahamiyatga ega bo'lgan buyraklarga xos oqsilning buyrak kasalliklari spektrida qanday ishtirok etishini ko'rsatish uchun. Ushbu yangi tadqiqot sohasi patogenezda genetik o'zgaruvchanlikning ahamiyatini ko'rsatadi vakasallikning prognozi, bilanterapevtik ta'sir.

BUYRAK KASALLIKLARINI DAVOLASH UCHUN CISTANCHE BILISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Taxminiy global tarqalish 10% dan yuqori, yuqori individual va ijtimoiy yuk va cheklangan terapevtik imkoniyatlar bilan,surunkali buyrak kasalligi(CKD) sog'liqni saqlashning asosiy muammosidir. Hatto dastlabki bosqichlarida ham CKD ko'plab asoratlar va salbiy oqibatlar bilan bog'liq bo'lib, bu tezlashtirilgan kasallikning asosiy xavf omilidir.yurak-qon tomir kasalligiva qarish [15]. O'nlab yillar davomida buyraklar tomonidan ta'minlangan ko'plab funktsiyalarni mexanik tushunishning yo'qligi CKD va unga bog'liq bo'lgan asoratlarga qaratilgan farmakologik tadbirlarning rivojlanishini sekinlashtirdi [10, 32].

Buyrak kasalliklarining oilaviy klasteri, buyrak funktsiyasi parametrlarining yuqori irsiyligi va nasldan naslga o'tgan hayvonlar shtammlarining buyrak shikastlanishiga o'zgaruvchan sezuvchanligi buyrak kasalliklarining genetik arxitekturasini ochish uchun kuchli sa'y-harakatlarni amalga oshiradi [5, 15, 37, 60]. Nefrologiyadagi birinchi genetik yutuq 1985 yilda autosomal dominant polikistik buyrak kasalligi (ADPKD) xaritasi [51] va 1990 yilda Alport sindromini keltirib chiqaradigan COL4A5 mutatsiyasini aniqlash edi [1]. Klassik glomerulyar va tubulyar kasalliklarda ishtirok etadigan genlarni aniqlash tezda amalga oshirildi, jumladan steroidga chidamli nefrotik sindrom, nefropatik sistinoz, Dent kasalligi, Bartter va Gitelman sindromlari, nefrogen diabet insipidus va ADPKD [10]. Yigirma yildan kamroq vaqt ichida yangi texnologiyalarning paydo bo'lishi, jumladan, keyingi avlod sekvensiyasi (NGS) va genom bo'yicha assotsiatsiyalarni o'rganish (GWAS) irsiy buyrak kasalliklarini keltirib chiqaradigan yoki buyrak funktsiyasi ko'rsatkichlari va CKD xavfi bilan bog'liq bo'lgan yuzlab genlarni aniqlashga olib keldi. . O'z navbatida, bu tushunchalar normal va kasal nefron segmentlarida ishlaydigan jarayonlarni tushunishimizni yaxshiladi va shu bilan yangi terapevtik maqsadlarni ta'minladi [10, 60, 67]. Bu kashfiyotlar kamdan-kam uchraydigan kasalliklarga chalingan oilalarni va mos ravishda noyob va keng tarqalgan genetik variantlarni kashf qilish uchun katta, ko'p millatli kogortalarni to'plash bo'yicha hamkorlikda olib borilgan tadqiqotlar tufayli mumkin bo'ldi. Ushbu qisqacha sharhda biz UMODdagi genetik o'zgaruvchanlik paradigmasidan, uromodulinni kodlovchi gen - buyrak va oddiy siydikdagi eng ko'p protein - genetik yondashuvlar CKD arxitekturasini tushunish uchun qanday salohiyatga ega ekanligini ko'rsatish uchun foydalanamiz. . Ushbu tadqiqotlar oddiy aholidan tortib noyob kasalliklargacha bo'lgan bir nechta Shveytsariya kogortalarini va Shveytsariya Milliy Kompetentlik buyrak markazi tomonidan qo'llab-quvvatlangan texnologik ishlanmalarni qamrab oldi. CH.

Kasallikdagi allel chastotasi va ta'sir hajmi spektri

Buyrak funktsiyasining o'ziga xos jihatiga genetik ta'sir aniqlangandan so'ng, maxsus tadqiqotlar ushbu xususiyat bilan bog'liq kasalliklarning genetik arxitekturasini aniqlashi mumkin. Kasallik bilan bog'liq allel variantlarni ko'rib chiqishda uchta mezon muhim ahamiyatga ega: (i) populyatsiyadagi variantning chastotasi; (ii) variantning fenotipga ta'siri hajmi; va (iii) fenotipga ta'sir qiluvchi genetik variantlar soni [52]. Ushbu mezonlar klassik tarzda X-Y uchastkasida, x o'qida genetik variantning tarqalishi va y o'qida uning ta'sir hajmining kattaligi bilan ifodalanadi (1-rasm). Bu bog'liqlik (ultra-) nodir variantlardan (kichik allel chastotasi) kelib chiqadigan allel o'zgaruvchanlik spektrini ingl.< 1°/00) with large effect size, involved in Mendelian disorders, to common variants (frequency>5%), kichik ta'sir o'lchami bilan umumiy, poligen kasalliklarda ishtirok etadi [34]. Ushbu genetik variantlarni mos ravishda NGS va GWAS kabi yangi texnologiyalar yordamida aniqlash mumkin. GWAS tomonidan qo'lga olinmagan, lekin ketma-ketlik yondashuvlariga mos keladigan oraliq effektli chumolilar kontinuumning bir qismi bo'lishi taxmin qilinmoqda (1-rasm). Bunday gen kashfiyoti uchun populyatsiyaga asoslangan tadqiqotlar ham, noyob kasalliklar kogortalari ham juda muhimdir.

SKIPOGH va CoLaus kohortlari: irsiyat va GWAS tadqiqotlari

Ikki populyatsiyaga asoslangan Shveytsariya kogortalari buyrak funktsiyasi parametrlarining merosxo'rligini va CKDdagi UMOD o'zgarishlarining rolini o'rganuvchi tadqiqotlarga bebaho yordam ko'rsatdi (2-rasm).

CoLaus tadqiqoti ("Cohorte Lausannoise") 2003 yilda Lozanna shahrida boshlangan bo'ylama, aholiga asoslangan kohortdir. CoLaus ishtirokchilari 2003 yilda Lozanna aholisining to'liq ro'yxatidan tasodifiy tanlab olingan [16]. Qo'shilish mezonlari (i) yozma ma'lumotli rozilik; (ii) yoshi 35-75 yosh; (iii) tekshiruvda qatnashish va qon namunasini topshirish istagi; va (iv) Kavkaz kelib chiqishi. 2006 yilda ishga qabul qilish yakuniga ko'ra, CoLausning asosiy ma'lumotlar to'plami 6538 ishtirokchini o'z ichiga olgan (ishtirok darajasi: 34%). Ishtirokchilar birinchi marta 2003 yildan 2006 yilgacha, keyin 2009 yildan 2012 yilgacha, 2014 yildan 2017 yilgacha va 2018 yildan 2021 yilgacha kuzatilgan. Barcha to'rtta tashrifda ishtirokchilar bir kecha-kunduz ro'za tutgandan so'ng Lozanna universiteti kasalxonasida ertalab tibbiy ko'rikdan o'tishgan. qon namunalarini olish, antropometrik xususiyatlarni baholash va turmush tarzi omillari, ijtimoiy-iqtisodiy va oilaviy ahvol, kasallikning shaxsiy va oilaviy tarixi, shuningdek, dori-darmonlarni qabul qilish to'g'risida batafsil sog'liqni saqlash so'rovini to'ldirish [39]. CoLaus loyihasi sog'liq bilan bog'liq aniq natijalar va atrof-muhit ta'sirini o'rganishga qaratilgan bir qator "sub-tadqiqotlar" ni o'z ichiga oladi (https://www.colaus-psycolaus.ch/).

1-rasm Kasallikning genetik arxitekturasi: allel chastotasi spektri va ta'sir hajmi. Muhim genlarning variantlari populyatsiyadagi xavf allellarining chastotasi (x o'qi) va ta'sir hajmining kuchiga (odd nisbati, y o'qi) ko'ra, noyob va murakkab kasalliklar o'rtasidagi davomiylikda ishtirok etishi mumkin. (Ultra)-kam uchraydigan allellarni keyingi avlod sekvensiyasi (NGS) bilan aniqlash mumkin, umumiy variantlar esa genom bo'ylab assotsiatsiya tadqiqotlari (GWAS) yordamida aniqlanishi mumkin. O'rta o'lchamdagi ta'sir variantlari to'liq penetratsion bo'lmagan Mendel kasalligi yoki kasallikning ekspressivligini o'zgartiruvchi oligo/poligenik model sifatida namoyon bo'ladigan dixotomiyani yakunlashi kutilmoqda. Manolio va boshqalardan moslashtirilgan rasm. [34]

2-rasm CoLaus va SKIPOGH populyatsiyasiga asoslangan tadqiqotlar dizaynini sarhisob qiluvchi infografika

Gipertenziya genlari bo'yicha Shveytsariya buyrak loyihasi (SKIPOGH) buyrak funktsiyasi va qon bosimining genetik va atrof-muhit determinantlarini o'rganadigan oila va aholiga asoslangan kohortdir. SKIPOGH ko'p markazli, bo'ylama tadqiqot bo'lib, Lozanna shahri hamda Jeneva va Bern kantonlarida jalb qilingan ishtirokchilar ishtirok etadi [46, 49]. Dastlab, mos mavzular Lozannadagi populyatsiyaga asoslangan CoLaus tadqiqotidan va Jenevada joylashgan Bus Santé tadqiqotidan tasodifiy tanlab olindi [26]. Bernda mavzular kantonal telefon katalogidan foydalanib tasodifiy tanlab olindi. Qo'shilish mezonlari (i) yozma ma'lumotli rozilik; (ii) kamida 18 yosh; (iii) yevropalik kelib chiqishi; va (iv) tadqiqotda ishtirok etishga tayyor bo'lgan kamida bitta va ideal holda uchta birinchi darajali oila a'zolari. Ishtirok etish darajasi Lozannada 20%, Jenevada 22% va Bernda 21% edi. Birinchi SKIPOGH to'lqini 2009 va 2013 yillar oralig'ida bo'lib o'tdi (asosiy: SKIPOGH 1), ikkinchi to'lqin esa 2012 yilda boshlanib, 2016 yilda yakunlandi (keyin: SKIPOGH 2). SKIP-OGH 1 273 yadroviy oiladan kelgan 1128 ishtirokchini o'z ichiga oldi. Ikkala to'lqinda ham tadqiqot ishtirokchilari tungi ro'za tutgandan so'ng ertalab tibbiy ko'rikda qatnashdilar, bu qon namunalarini olish, buyrakni ko'rish, yurak faoliyatini baholash va biobankingni o'z ichiga oladi. Ishtirokchilar kasallik tarixi, dori-darmonlarni qabul qilish, turmush tarzi omillari va ijtimoiy-iqtisodiy xususiyatlari haqida batafsil so'rovnomani to'ldirishdi (http://www.skipo gh.ch/index.php/Welcome{22}}to_{46} 24}}SKIPOGH_o'rganish!).

Buyrak funktsiyasi parametrlariga, qon zardobi va siydikdagi elektrolitlar darajasiga genetik va atrof-muhit ta'sirining nisbiy hissasini baholash buyrak funktsiyasi bilan bog'liq genlarni aniqlashga qaratilgan tadqiqotlar uchun zaruriy shartdir. Bir nechta markazlarda standartlashtirilgan protokolni qo'llash tufayli, taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR), shuningdek, zardob va siydik kontsentratsiyasi, buyrak klirensi, irsiyat (ya'ni, genetik ta'sirlar bilan izohlangan ma'lum xususiyatning dispersiya nisbati), va asosiy elektrolitlarning fraksiyonel chiqarilishi oilaga asoslangan SKIPOGH kohortida tahlil qilinishi mumkin [37]. CKD EPI tenglamasi yordamida hisoblangan GFR uchun yuqori irsiylik baholari kuzatildi. (46±6%), sarum kreatinin (49±6%), CKD-EPI sistatin C (58±5%) va qon zardobidagi karbamid (49±6%). Sarum kontsentratsiyasining irsiyligi kaltsiy uchun eng yuqori, 37% va natriy uchun eng past, 13%. Barcha ehtimollik qiymatlari muhim edi. Ushbu natijalar buyrak funktsiyasining genetik asoslarini va umumiy populyatsiyadagi elektrolitlar gomeostazini keyingi tadqiqotlar uchun asos bo'ldi.

Irsiylik bo'yicha tadqiqotlarga qo'shimcha ravishda, SKIPOGH va / yoki CoLaus kogortalari ishtirokchilarining ma'lumotlari GWASga kiritilgan bo'lib, ular buyrak funktsiyasi va CKD [70], uromodulin ishlab chiqarish va chiqarilishi [29, 40], albuminuriya [58, 59] uchun yangi lokuslarni aniqladi. ], sarum urat darajalari [61], magniy va kaltsiy gomeostazi [6, 7] va osmoregulyatsiya [3].

Buyrak funktsiyasi va CKD uchun GWASdagi UMOD variantlari

Genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlari buyrak funktsiyasi parametrlari va CKD xavfi bilan bog'liq genomik hududlarni ("lokuslar") ochish uchun foydali, xolis vositadir. Odatda, GWAS katta namuna o'lchamlarini talab qiladi, bu genom bo'yicha sezilarli (P qiymati) beradi.<5× 10−8) variants that are common and associated with a relatively small increase in disease risk [69]. The largest GWAS in the field of nephrology addressed traits like the eGFR based on serum creatinine (eGFRcrea) [13, 69, 70]. As discussed above, there is a strong genetic predisposition to CKD, as the heritability of the eGFR is close to 50% [37]. The largest and most recent GWAS for eGFR identifed>250 ta irsiy lokuslar mavjud va bu irsiyatning deyarli 20% ni tushuntirib berdi [70]. Ular orasida UMOD lokusidagi variantlar eGFR va CKD [70] ga eng katta ta'sir hajmini ko'rsatadi. Uromodulinning genetik jihatdan boshqariladigan ifodasi bilan bog'liq deb taxmin qilingan bu ta'sir (pastga qarang), turli etnik guruhlarda mos keladi va shuningdek, eGFR ning tez pasayishi [23] bo'ylama belgilar uchun ham kuzatiladi.

UMOD lokusu bitta nukleotidli polimorfizmlarni (SNPlar; masalan, rs12917707 va rs4293393) o'z ichiga oladi, ular gen promotorini qamrab olgan katta blokda to'liq bog'lanish muvozanati (LD) holatidadir. Ushbu SNPlar uchun "xavf" alleli umumiy allel bo'lib, chastotasi 0,765 va 0,955 [65] orasida o'zgarib turadi. Tanqidiy jihatdan, UMOD promouterining variantlari buyrakdagi uromodulinning namoyon bo'lishi va uning siydik va qondagi darajasi bilan bog'liq. Aslida, UMOD xavfi allelining homozigot tashuvchilari (kichik) himoya allelining homozigot tashuvchilari bilan solishtirganda, siydikda uromodulinning ikki baravar yuqori darajasiga ega [29,40,64]. eGFR uchun eng so'nggi GWAS PDILT ichida kuchli, mustaqil signalni aniqladi, bu gen 16-xromosomada UMOD yonidagi gen [70]. Qizig'i shundaki, PDILT intronik varianti rs77924615 siydikdagi uromodulin darajasi bilan bog'liq, ammo PDILT ifodasi bilan emas, bu uromodulin ifodasini tartibga solishini ko'rsatadi [70]. Ushbu gipoteza rs77924615 ning ikkita meta-GWASda siydikdagi uromodulin darajalari bilan mustaqil bog'lanishi bilan qo'llab-quvvatlanadi [29, 40]. UMOD-PDILT variantlari uchun eksperimental tasdiqlangan uromodulin ifodasi va bir xil joydagi variantlar bilan bog'liq bo'lgan boshqa transkriptlar o'rtasidagi mumkin bo'lgan bog'lanishlar o'rganilmagan [31].

UMOD lokusu, shuningdek, gipertoniya va yurak-qon tomir kasalliklari [44], buyrak toshlari [25] va podagra / siydik kislotasi [25, 61] bilan bog'liq bo'lib, uning umumiy kasalliklar to'plami uchun ahamiyatini kuchaytirdi. Ushbu GWASda yuqori uromodulin ifodasi/darajalari bilan bog'liq bo'lgan UMOD allellari CKD, gipertenziya va giperurikemiya xavfining ortishi bilan bog'liq bo'lib, ular buyrak toshlaridan himoya qiladi [11, 53].

CKD uchun UMOD lokusining biologik ahamiyati

UMOD GWAS lokusining buyraklar faoliyati bilan bog'liqligi darhol namoyon bo'ladi, chunki UMOD buyrakda ifodalangan va oddiy siydik bilan chiqariladigan eng ko'p protein bo'lgan uromodulinni kodlaydigan buyrakga xos gendir [11, 13, 53]. Uromodulin, asosan, Henle halqasining qalin ko'taruvchi a'zosi (TAL) tomonidan va kamroq darajada (taxminan 10%) distal burmalangan tubulaning (DCT) boshlang'ich segmentida ishlab chiqariladi [63]. Uromodulin zona pellucida (ZP) domen oqsillari oilasiga mansub glikosilfosfatidilinositol (GPI) bilan biriktirilgan oqsildir (3-rasm). Protein kuchli glikozillangan (Mw ning 30%) va u to'g'ri katlama uchun zarur bo'lgan 24 ta molekulyar disulfid aloqalarida ishtirok etgan 48 ta konservalangan sistein qoldiqlarini o'z ichiga oladi. Uromodulin tarkibida to'rtta epidermal o'sish omiliga (EGF) o'xshash domenlar, sisteinga boy domen (D8C) va oqsil polimerizatsiyasini ta'minlaydigan ikki tomonlama ZP domeni mavjud. TAL hujayralarida apikal membrana bilan bog'langan monomerik uromodulin proteinning C-terminaliga yaqin joylashgan konservalangan bo'linish joyida hepsinin serin proteazasi tomonidan parchalanadi [4, 42]. Yirilish hujayradan tashqari uromodulinni siydikda matritsaga o'xshash tuzilmani hosil qiluvchi filamentlarga polimerizatsiya qilish imkonini beradi, bu siydik yo'llarining asosiy tarkibiy qismidir [56]. Yaqinda siydik uromodulin polimerlarining uch o'lchovli (3D) tuzilishi krioelektron tomografiya yordamida olingan bo'lib, polimerlashtirilgan ZP domenlari va EGF va D8C domenlaridan tashkil topgan chiqadigan qo'llar tomonidan hosil qilingan zigzag shaklidagi magistralni ko'rsatadi [68]. N-glikozillanish xaritasi, biofizik tahlillar va tasvirlash shuni ko'rsatdiki, uromodulin Escherichia coli 1-toifa pilus adezinini bog'laydi va uromodulin filamentlari uropatojenlar bilan bog'lanadi va bakterial agregatsiyaga vositachilik qiladi, bu esa yopishqoqlikni oldini oladi va patogenlarning tozalanishiga yordam beradi [68]. Oxirgi tadqiqotlar, shuningdek, siydikda uromodulin chiqarilishini tartibga solish, shu jumladan kaltsiyni sezuvchi retseptor [62] va 1-toifa keratin KRT40 [29] rolini va TALda ishlaydigan transport jarayonlarining faolligini yoritadi [50] , 54, 62].

Agar uromodulinning katta qismi apikal ravishda siydikda uyushgan polimerlarni hosil qilish uchun mo'ljallangan bo'lsa, shuni ta'kidlash kerakki, uromodulin qon zardobida monomerik shaklda, siydikdagidan kamida 100-baravar past darajada aniqlanadi. [11, 53]. Uromodulinning bazolateral savdosini tartibga soluvchi mexanizmlar va uning interstitiumga va keyinchalik qon aylanishiga chiqarilishi noma'lumligicha qolmoqda. Yaqinda aylanma uromodulinning turli aniqlash usullaridan foydalangan holda meta-GWAS o'tkazish shuni ko'rsatdiki, uromodulin-glikozillovchi ferment B4GALNT2 tarkibidagi noto'g'ri qabul qilingan variant (p.Cys466Arg) funksiyani yo'qotuvchi allel bo'lib, qon zardobidagi uromodulin darajasining oshishiga olib keladi, boshqa lokuslar esa glikozillanishga ta'sir qiladi. aylanma uromodulin [33]. Hozirgi nuqtai nazar shundan iboratki, interstitsial uromodulin proksimal tubula hujayralari bilan o'zaro bog'lanib, tug'ma immunitetni tartibga solishga hissa qo'shishi mumkin, aylanib yuruvchi uromodulin esa antioksidant sifatida harakat qilishi mumkin [53].

Uromodulinni nokaut (Umod−/−) sichqonlari ustida olib borilgan tadqiqotlar uromodulinning roli va uning buyrakdagi turli jarayonlar uchun ahamiyati haqida asosiy tushunchalarni berdi. Ushbu rollarning batafsil tavsifi so'nggi sharhlarda keltirilgan [11, 53]. Qisqacha aytganda, siydikdagi uromodulin polimerlari buyrak toshlarining paydo bo'lishi va siydik yo'llari infektsiyasidan (UTI) himoya qiladi; uromodulin TAL va DCTda natriyni tashish tizimlarini tartibga soladi, shuning uchun qon bosimi va siydikni konsentratsiya qilish qobiliyatini tartibga soladi; u TRPV5, TRPV6 va TRPM6 kanallarini barqarorlashtiradi, shu bilan ularning DCTdagi faolligini oshiradi. TAL hujayralarining bazolateral tomonidan interstitiumga chiqariladigan oz miqdordagi uromodulin qo'shni proksimal tubula hujayralarida jarayonlarni tartibga solishi va tug'ma reaktsiyaga hissa qo'shishi mumkin, masalan, rezident mononuklear fagotsitlarning ko'pligi va faolligini tartibga solish orqali yoki qon aylanishiga kirishi va antioksidant molekula sifatida harakat qiladi [53]. Bu jarayonlarning barchasi CKD boshlanishi, tubulointerstitial shikastlanish va buyrak etishmovchiligidan kelib chiqadigan asoratlarni hisobga olgan holda muhimdir.

3-rasm Urmodulin ishlab chiqarish joyi va tuzilishi. Uromodulin asosan qalin ko'tarilgan oyoq-qo'lni (TAL) qoplaydigan hujayralar tomonidan ishlab chiqariladi, bu segment NaCl va ikki valentli kationlarning reabsorbtsiyasida ishtirok etadi, lekin suv o'tkazmaydi. Uromodulin - bu glikosilfosfatidilinositol (GPI) bilan bog'langan oqsil bo'lib, u hujayralarning apikal membranasiga o'tadi, u erda serin proteazasi tomonidan parchalanadi va siydikda katta polimerlarni hosil qiladi. Ushbu polimerlar siydik yo'llarining matritsasini hosil qiladi. Uromodulinning taxmin qilingan tuzilishi etakchi peptidni (L) o'z ichiga oladi; to'rtta EGFga o'xshash domenlar (I dan IV gacha); sisteinga boy D8C domeni; bog'lovchi orqali ulangan ikki tomonlama C-terminal Zona Pellucida domeni (ZP_N va ZP_C); va 614-pozitsiyadagi GPI-ankraj joyi. Etti N-glikozillanish joylari uchburchaklar bilan ko'rsatilgan. Devuyst va boshqalardan moslashtirilgan rasm. [11, 12]

The association of uromodulin expression levels with kidney damage was substantiated in a transgenic mouse model overexpressing wild-type uromodulin, mimicking the situation observed in carriers of the risk UMOD haplotype [65]. The transgenic Umod mice displayed a dose-dependent increase in systolic blood pressure, with salt-sensitive hypertension. Although kidney function remained normal, aging kidneys from the Umod transgenic mice showed focal lesions (e.g., tubular casts, cysts) and increased expression of kidney damage markers (e.g., lipocalin-2, Kim-1) and chemokines, that were not detected in the kidneys of control littermates. Similar focal lesions were evidenced in kidney biopsies from individuals aged>Himoya variantlari uchun homozigot bo'lgan shaxslar bilan solishtirganda UMOD haplotipi xavfi uchun 65 yil homozigotdir [65]. Birgalikda, bu natijalar UMOD xavfi allellariga ega bo'lgan sub'ektlarda uromodulinning genetik jihatdan yuqori ishlab chiqarilishi vaqt o'tishi bilan zararli bo'lib, CKD boshlanishiga yordam berishini ko'rsatadi. Buyrakdagi uromodulinning yuqori ishlab chiqarilishining zararli ta'siri metabolik talabning oshishi, tuzning reabsorbtsiya tizimlarining surunkali faollashishi yoki distal kanalchalar lümeninde yoki qon aylanish tizimidagi nuqsonlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu nima uchun bu lokuslarning kuchli yoshga bog'liqligini tushuntiradi. ta'siri [11, 13]. Shunisi e'tiborga loyiqki, yuqori uromodulin darajalari bilan bog'liq UMOD xavf variantlari ham faollashtirilgan NKCC2 bilan bog'liq va shuning uchun furosemidga yuqori javob [65]. Ushbu UMOD variantlarining gipertoniya bilan og'rigan odamlarda loop diuretiklarga bo'lgan javobiga potentsial ta'sirini sinovdan o'tkazuvchi klinik sinov davom etmoqda (Clinical Trials.gov Identifier: NCT03354897).

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop