Hayotga xavf soluvchi COVID{1}} ni I toifadagi tug‘ma xatolarning ikki turi orqali ochish

2003 yildan beri insonning I tipidagi IFN immunitetining kam uchraydigan tug'ma xatolari aniqlandi, ularning har biri bir nechta og'ir virusli kasalliklarga asoslangan. Otoimmün regulyator (AIRE) tomonidan boshqariladigan T-hujayra tolerantligining kam uchraydigan tug'ma xatolari tufayli I turdagi IFNlarni zararsizlantiradigan otoantikorlar 2006 yilda kashf etilgan, ammo dastlab biron bir virusli kasallik bilan bog'lanmagan. Ushbu ikki klinik tadqiqotlar 2020 yilda birlashdi va I-toifa IFN immunitetining irsiy va/yoki otoimmun nuqsonlari emlanmagan odamlarda jiddiy COVID-19 pnevmoniya holatlarining taxminan 15-20 foizini tashkil etishi aniqlandi. Shunday qilib, SARS-CoV-2 infektsiyasining boshlanishida I toifadagi IFN immunitetining etarli emasligi hayot uchun xavfli COVID-19ning umumiy hal qiluvchi omili bo'lishi mumkin. Ushbu topilmalar insonning noyob genetik kasalliklarini o'rganishning asosiy biologiya va aholi salomatligiga qo'shgan hissasini oldindan aytib bo'lmaydigan, ammo sezilarli darajada ko'rsatadi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Kirish

Noyob va tez-tez uchraydigan kasalliklar yoki individual bemorlarda kasallikning son-sanoqsiz noyob ifodalari bormi? Keng tasniflarni, diapazondagi xususiyatlarni va bir nechta bo'linishlarni qo'llab-quvvatlaydigan "lumperlar" va nozik farqlarni, o'ziga xos xususiyatlarni va ko'plab bo'linishlarni tan olishni ma'qul ko'radigan "bo'luvchilar" o'rtasidagi bahs uzoq davom etgan va ehtimol hech qachon tugamaydi, ammo splitterlar so'nggi o'n yillikda inson ekzomalarining keyingi avlod ketma-ketligi (1-4) ta'sirida sezilarli o'rin egalladi. Bu tendentsiya allaqachon 2010 yilga kelib aniq bo'lgan edi, ma'lum bo'lgan tibbiy holatlar soni ikki asr ichida bir hovuchdan deyarli 5,000gacha kengaydi. Bu shifokorlar yoki biologlar uchun ajablanarli emas, chunki biz kasalliklarga beradigan nomlar shunchaki yorliqlardir; so'zlardan foydalanish juda xilma-xil va rivojlanayotgan biologik voqelikning vaqtinchalik birlashtirilgan idrokini tasvirlash uchun mo'rt urinishdir. Bemorlar o'ziga xos, o'ziga xos shaxslardir, ular nafaqat bir-biridan, balki turli vaqt nuqtalarida o'zlaridan ham farq qiladi. Hatto bir xil egizaklar ham fenotipik jihatdan bir xil emas va keksa odamlar avvalgi yoshlardan farq qiladi. Salomatlik va kasallikning determinizmi tirik organizmlarda ishlaydi, ularning har biri inert ob'ektlardan doimiy ravishda o'zgarib turadigan muhitga javoban va seleksiya bilan ham genetik, ham epigenetik jihatdan rivojlanadigan somatik genomlarga ega bo'lgan noyob va xilma-xil hujayralar to'plamidan iborat. . Shunga qaramay, aksariyat hukumatlar va tibbiyot akademiyasining muhim segmentlari tibbiy tadqiqotlarni "kamdan-kam uchraydigan kasalliklar" dan farqli ravishda "umumiy kasalliklar" deb ataydigan narsalarni toifalarga ajratish va hatto birinchi o'ringa qo'yishni talab qiladi (5).

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Noyob kasalliklar odatda har 2,000 kishidan (Yevropa Ittifoqida) yoki 1,650 kishidan 1 nafariga (AQShda) ta'sir ko'rsatadigan holatlar sifatida aniqlanadi va umumiy kasalliklar chastotasi ushbu o'zboshimchalik chegaralaridan yuqori bo'ladi. Ajablanarlisi shundaki, "umumiy" kasalliklardan ko'ra ko'proq "kamdan-kam uchraydigan" kasalliklar mavjud va "umumiy" kasalliklarga chalingan bemorlarning umumiy soni haqiqatda "kam uchraydigan" kasalliklar sonidan oshib ketadimi yoki yo'qmi, noaniq bo'lib qolmoqda. Sanoatlashgan dunyoda bu dixotomiya keksa yoshdagi bir nechta kasalliklarni o'rganishga nisbatan bir xillikdan kelib chiqadi va ularni kuchaytiradi, ularning aksariyati "umumiy" bo'lib, ko'plab bolalar kasalliklari hisobiga "kamdan-kam uchraydi". " COVID-19 “umumiy kasallik”ning yaqindagi misolidir. Biz bu yerda, asosan, keksalik muammosi boʻlgan “umumiy” COVID-19 jumbogʻi molekulyar va hujayra darajasida 2020-yilda ikkita “nodir” genetika boʻyicha pediatrik tadqiqotlarning shu paytgacha alohida yoʻnalishlarini birlashtirish orqali qanday yorilganini koʻrib chiqamiz. sharoitlar: antiviral I tip IFN immunitetining tug'ma xatolari (I-toifa IFN immunitetini boshqaruvchi genlarning variantlari) va I turdagi IFNlarga qarshi otoantikorlarni ishlab chiqarish asosida tug'ma xatolar.AIRET-hujayra tolerantligini boshqaruvchi gen).

Cistanche tubulosa foydalari- immunitet tizimini mustahkamlash

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Viruslarga I IFN immunitetining tug'ma xatolari

Hozirgi vaqtda IFN immunitetining I tipidagi 21 ta inson tug'ma xatolari mavjud (1-jadval va 1-rasm).ISGF3 ning tug'ma xatolari (STAT1, STAT2 va IRF9). Birinchi turdagi IFN immunitetining inson tug'ma xatosi 2003 yilda avtosomal retsessiv (AR) to'liq STAT1 etishmovchiligi bo'lgan, gerpes simplex virusi ensefaliti (HSE) bilan kasallangan bolada xabar qilingan (6). I toifadagi IFNlarning tug'ma xatolarining HSEdagi roli deyarli 20 yil o'tgach, AR IFN- / retseptorlari zanjiri 1 (IFNAR1) etishmovchiligi tufayli HSE bilan kasallangan bola aniqlanmaguncha aniq ko'rsatilmagan (7). AR to'liq STAT1 etishmovchiligi GA faollashtiruvchi omilga bog'liq (GAFga bog'liq) va IFN-rag'batlantirilgan gen omili 3-ga bog'liq (ISGF{12}}bog'liq) I, II va III IFN va ILga javoblarni bekor qiladi{{13} }}. Umuman olganda, AR to'liq STAT1 etishmovchiligi bo'lgan 24 bemor haqida xabar berilgan (8). Bu holat I IFN immunitetining klinik jihatdan eng og'ir tug'ma xatosi bo'lib, sakkizta boshqa bemorlarda qayd etilgan AR qisman STAT1 etishmovchiligiga qaraganda ancha jiddiy oqibatlarga olib keladi (8). Klinik ko'rinish hayotning boshida sodir bo'ladi va o'lim darajasi yuqori. Bu bemorlarni keng qamrovli virusli kasalliklarga moyil qiladi (1-jadval). Biroq, tez orada bu bemorlar, paradoksal ravishda, ma'lum bir keng tarqalgan virusli infektsiyalarga nisbatan zaif emasligi qayd etildi (9). AR to'liq STAT2 etishmovchiligi (10-16) va ikkita AR to'liq IFN tartibga soluvchi omil 9 (IRF9) etishmovchiligi (17-19) bo'lgan faqat 13 bemor haqida xabar berilgan. GAFga bog'liq I, II va III IFN immunitetiga ega bo'lgan quyi oqimdagi ISGF3-turi I va III IFN javoblarining tanlab buzilishi, ehtimol, bu bemorlarning engilroq klinik fenotipini tashkil qiladi. Ular virusli kasalliklarning global va individual ravishda torroq diapazoni bilan namoyon bo'ladi (1-jadval).IFNAR1 va IFNAR2 ning tug'ma xatolari. STAT2- va IRF{1}}yetishmayotgan bemorlarning virusli kasalliklari I turdagi IFN immuniteti etishmovchiligidan kelib chiqishini isbotlash ularning virusli infektsiyalarining AR IFNAR1 bilan kasallanganlarga o'xshashligi bilan ta'minlanadi (7, 20). –25) yoki IFNAR2 (26–29) etishmovchiligi. AR IFNAR1 etishmovchiligi bo'lgan 18 ga yaqin va AR IFNAR2 etishmovchiligi bo'lgan sakkizta bemor haqida xabar berilgan. Bu bemorlar dunyo miqyosida kamdan-kam uchraydi, ammo G'arbiy Polineziya yoki Inuit ajdodlariga mansub har 1,000 dan 1 nafarida null mavjudligi sababli mos ravishda IFNAR1 yoki IFNAR2 yetishmaydi.IFNAR1vaIFNAR2allellar, ular Tinch okeani va Arktika mintaqalarida (22, 29, 30) hayratlanarli darajada "umumiy" (1% dan ortiq kichik allel chastotasi sifatida aniqlanadi). Ajablanarlisi shundaki, IFNAR1 yoki IFNAR2 etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda faqat bir nechta virusli kasalliklar haqida xabar berilgan (1-jadval). COVID{8}} pandemiyasigacha bu bemorlarda eng koʻzga tashlanadigan yovvoyi virusli kasalliklar HSE va kritik gripp boʻlgan. Shunisi e'tiborga loyiqki, bemorlar eng keng tarqalgan viruslarga chidamli. Bemorlar soni, ularning xilma-xilligi, virusli kasalliklarning kichik diapazoni, ularning to'liq penetratsiyasi va kamida uchta ajdodda umumiy zararli allellarning paydo bo'lishi - bularning barchasi insonning I tipidagi IFNlarning faqat kichik viruslardan himoya qilish uchun zarur ekanligini ko'rsatadi. viruslar qatori. Ushbu kuzatish shuni ko'rsatadiki, hujayraga xos antiviral immunitetning I tipdagi IFN-IFN-mustaqil mexanizmlari mavjud bo'lib, ular to'qima va virusga xos cheklash omillarini o'z ichiga olishi mumkin (31-33). JAK1 va TYK2 ning tug'ma xatolari. IFNAR1 konstitutsiyaviy ravishda JAK1 bilan bog'langan va IFNAR2 o'zlarining tegishli signalizatsiya yo'llarida tirozin kinaz 2 (TYK2) (15) bilan konstitutsiyaviy bog'langan va JAK1 yoki TYK2 AR etishmovchiligi bo'lgan bemorlar haqida xabar berilgan. AR JAK1 etishmovchiligi I toifadagi IFNlarga ta'siri tufayli bir nechta virusli kasalliklar bilan kasallangan bitta bemorda faqat qisman shakl sifatida xabar qilingan (34, 35). Hammasi bo'lib 2006 yildan beri AR TYK2 etishmovchiligi bo'lgan 40 ta bemor (36-41) haqida xabar berilgan. Ushbu bemorlarning ikkitasida yo'llar bo'ylab qisman nuqson, 25 tasida to'liq nuqson (ifodali yoki ifodasiz), 3 tasida IL{36}} yo'lining kamdan-kam uchraydigan selektiv nuqsoni bo'lgan va Evropa kelib chiqishi bo'lgan 500 kishidan 1 nafarida homozigot bo'lgan. TYK2 P1104A varianti uchun, u ham tanlab ILga javoblarni susaytiradi-23. Ularning barchasida IL-23 ga javob bermasligi sababli og‘ir mikobakterial kasallik bor edi. Ushbu AR TYK2-tanqisligi bo‘lgan bemorlarning III IFN turiga hujayrali javobi saqlanib qolganga o‘xshaydi va I toifadagi IFNlarga javoblar faqat qisman va faqat to‘liq yoki qisman TYK2 tanqisligi bo‘lgan bemorlarda, ularning 60 foizida virusli kasallik (41). I tipdagi qoldiq IFN signalizatsiyasi, ehtimol, ularning virusli kasalliklarining nisbiy kamligi va yaxshi xulq-atvori bilan bog'liq (1-jadval) (16, 41). NEMO, TBK1, IRF3 va IRF7 ning tug'ma xatolari. I toifa IFNlar hujayralar rag'batlantirilganda yoki infektsiyalanganda, virusli replikatsiya bilan yoki virussiz, va ularni ishlab chiqarish uchun transkripsiya omillari va regulyatorlar oilasiga tayanganda paydo bo'ladi. I-toifa IFNlarning asosiy transkripsiya regulyatori bo'lgan IRF7 ning AR etishmovchiligi birinchi marta jiddiy gripp pnevmoniyasi bilan og'rigan 3- yoshli bolada qayd etilgan (42). AR IRF7 etishmovchiligi yaqinda beshta oiladan oltita boshqa bemorda qayd etilgan (43). Qizig'i shundaki, bu bemorlarning virusli infektsiyasi fenotipi nafas olish yo'llari bilan cheklangan (1-jadval). IFNAR1 yoki IFNAR2 tanqisligi bo'lgan bemorlarga qaraganda, I va III turdagi IFNlarning IRFga bog'liq induktsiyasi yo'qligiga qaramasdan, qoldiq IFN- darajalari ushbu bemorlarda viruslarni yaxshiroq nazorat qilishini hisobga olishi mumkin. Viruslarga moslashuvchi immunitet ushbu bemorlarda I tipdagi IFN immunitetining nuqsonlarini ham qoplashi mumkin (43). Aksincha, avtosomal dominant (AD) va IRF3 etishmovchiligining qisman shakli bo'lgan bolada HSE (44) borligi xabar qilingan. I IFN-induktsiya kaskadining yuqori oqimidagi nuqson, AD TANK-bog'lovchi kinaz 1 (TBK1) etishmovchiligi ham HSE (45) asosida yotadi. Ajablanarlisi shundaki, AR TBK1 etishmovchiligi 7 yoshdan 32 yoshgacha bo'lgan to'rtta bemorda og'ir virusli kasallik tarixi bo'lmagan (46) otoinflamatuar holatning asosi ekanligi aniqlandi. Nihoyat, kanonik NF-kB yo'lida IKK kompleksining tartibga soluvchi komponentini kodlaydigan HSE va NEMOda o'ziga xos varianti bo'lgan bola haqida ham xabar berilgan (47, 48). Mexanizm, ehtimol, IFN-ga ta'siri orqali I turdagi IFN induksiyasining buzilishini o'z ichiga oladi. TLR3, TRIF, UNC93B, MDA5 va POLR3A/C ning tug'ma xatolari. I turdagi IFN ishlab chiqarishni ishga tushirish ko'pincha virusni sezuvchi retseptorlari va ularning regulyatorlariga tayanadi. TLR3, TRIF/TICAM1 yoki UNC93B ning AR nuqsonlari oldingi miya HSE (1-jadval) (49-52) asosida TLR3 va TRIF etishmovchiligi (49, 51-53) ning tegishli AD shakllaridan yuqori penetratsiya bilan yotadi. TLR3 - bu virusli infektsiyaning oraliq yoki qo'shimcha mahsuloti sifatida hosil bo'lgan ikki zanjirli RNK (dsRNK) ning endosomal sensori. Shuningdek, u fibroblastlar va kortikal neyronlarda, shuningdek, nafas olish epitelial hujayralarida I toifa IFN ning tonik va boshlang'ich darajasini nazorat qiladi, shu paytgacha noma'lum endogen agonistlarning potentsial ishtiroki (54). TRIF/TICAM1 adapter va UNC93B sekretsiya yo'lida majburiy sherikdir. TRIF deyarli faqat TLR3 (va TLR4) bilan bog'lanadi, UNC93B esa nuklein kislotalarning boshqa uchta endosomal sensorlari, TLR7, TLR8 va TLR9 ga javob berish uchun ham talab qilinadi. AR MDA5 etishmovchiligi umumiy populyatsiyada kam uchraydi, chunki kamida bitta funktsiyani yo'qotish (LOF) allelining chastotasi deyarli 1% ni tashkil qiladi. Biroq, bu etishmovchilik bo'lgan faqat to'rtta bemor haqida xabar berilgan (55-57); bir-biriga bog'liq bo'lmagan ushbu bemorlarning uchtasi grippdan tashqari respirator virusli kasalliklarga (55, 57), to'rtinchisi esa miya sopi enterovirus ensefalitiga (56) duch kelgan. TLR3 endosomalarda dsRNKni sezadi, MDA5 esa sitozolda dsRNKni sezadi. Nihoyat, RNK polimeraza III (POLR3A va POLR3C) ning dsDNA sensori A va C subbirliklarini kodlovchi genlarning variantlari varikella zoster virusli ensefaliti bo'lgan bemorlarda xabar berilgan (58).

Jadval 1. I IFN immunitetining yigirma bir tug'ma xatosi

Shakl 1. I IFN immuniteti yoki bardoshliligining tug'ma xatolari. Chap, o'rta: qizil rang bilan ko'rsatilgan timus medullar epitelial hujayralarida ifodalangan genlardagi variantlar T hujayralarini tanlash va I turdagi IFN otoantikorlarini ishlab chiqarishdagi nuqson bilan bog'liq. O'ngda: Qizil rangda ko'rsatilgan genlardagi variantlar I IFN induksiyasi va javob yo'llarini o'zgartiradi.

Jadval 2. I IFN bardoshlik turidagi etti tug'ma xato

TLR7, IRAK4 va MyD88 ning tug'ma xatolari. I turdagi IFN immunitetining boshqa tug'ma xatolari dsRNK emas, balki bir zanjirli RNK (ssRNK) ni sezishga ta'sir qiladi. 2003-2019 yillarda tasvirlangan AR IRAK4 yoki MyD88 etishmovchiligi bo'lgan deyarli barcha bemorlarda virusli infektsiyalar emas, balki pyogen bakterial infektsiyalar kuzatilgan (59, 60). Ikki istisno odamning herpes virusi 6 ensefaliti bo'lgan bemorlar edi (61, 62). Bu nuklein kislotalarning endosomal sensorlari bo'lgan va ularning signalizatsiyasi uchun IRAK4 va MyD88 ga bog'liq bo'lgan inson TLR7, TLR8 va TLR9 ko'pchilik joriy va keng tarqalgan viruslarga qarshi xost himoyasi uchun ortiqcha bo'lgan degan fikrga olib keldi (59, 60). Bundan tashqari, hujayralari TLR3, TLR7, TLR8 va TLR9 ga javob bera olmaydigan AR UNC93B etishmovchiligi bo'lgan bemorlar, TLR3 etishmovchiligi bo'lgan bemorlar kabi HSEga moyil ekanligi aniqlandi (49). Bu shuni ko'rsatdiki, TLR7, TLR8 va TLR9 asosan xost mudofaasida ortiqcha bo'lgan (49). Bu g'oya paradoksal edi, chunki nuklein kislotalarni, shu jumladan TLR3ni sezuvchi to'rtta endosomal TLRni kodlovchi genlar boshqa TLRlarni kodlaydiganlarga qaraganda kuchliroq salbiy tanlov ostida edi (63). Quyida batafsil aytib o‘tilganidek, X-bog‘langan retsessiv TLR7 tanqisligi jiddiy COVID{35}} pnevmoniyaning genetik etiologiyasi ekanligi aniqlanganda (64) bu topishmoq hal qilindi. IRAK4 yoki MyD88 etishmovchiligi bo'lgan bemorlar keyinchalik hayot uchun xavfli COVID{40}} pnevmoniya xavfi juda yuqori ekanligi aniqlandi (65). Bu topilmalar plazmatsitoid dendritik hujayralar (pDCs) SARS-CoV-2 ni aniqlash va I IFN ni ishlab chiqarish uchun IRAK4 va TLR7 ga bog'liqligi (64, 66) va surunkali limfotsitik leykemiya bilan og'rigan bemorlarning kuzatuviga mos keladi. pDC soni kamaygan va hipoksemik COVID{48}} pnevmoniyaga moyil (67). MX1 ning tug'ma xatolari. Ta'riflangan IFN-stimulyatsiya qilingan genning (ISG) birinchi tug'ma inson xatosi AR ISG15 etishmovchiligi (68) edi. Bemorlarda virusli kasallik yo'q edi va ularning hujayralari hatto virusli infektsiyaga juda chidamli ekanligi aniqlandi (69). Ushbu hujayralar in vivo jonli ravishda I tipdagi IFN faolligining g'ayritabiiy darajada yuqori darajasiga ega va bemorlarda miya kalsifikatsiyasi bilan namoyon bo'ladigan I tip interferonopatiya mavjud (69). Asosiy mexanizm USP18- va STAT2-turi I IFN javob yo‘lini tekshirilmagan tartibga solishni o‘z ichiga oladi, bu STAT2 variantlari uchun homozigot bo‘lgan bemorlarni aniqlash bilan tasdiqlangan, bu STAT2 ning USP18 bilan o‘zaro ta'sirini buzadi (70-72). ) va to'liq yoki qisman AR USP18 etishmovchiligi (73-75) bo'lgan bemorlarda, shuningdek, I turdagi interferonopatiya mavjud. Ajablanarlisi shundaki, ISG ning dastlabki ikkita retsessiv buzilishi (ISG15 va USP18 etishmovchiligi) viruslarga qarshilikni oshirishi mumkin bo'lgan I turdagi interferonopatiya asosida yotadi. Parranda grippi virusi (76) tufayli jiddiy kasallikka chalingan xitoylik bemorlarda MX1 tanqisligining AD shakli 2021 yilgacha xabar qilingan edi (76). IFN tomonidan qo'zg'atilgan GTPase MX1 birinchi bo'lib 1986 yilda komplementatsiya tadqiqotlari natijasida sichqonchaning turli shtammlarida gripp virusiga qarshi immunitet uchun zarur ekanligi aniqlangan (77). Ushbu muhim kashfiyot xost infektsiyasiga sezuvchanlik genlarini qidirishni boshladi (78). 35 yil o'tgach, qush grippi og'ir bo'lgan xitoylik bemorlarda MX1 ning noyob germline variantlarining boyitilganligi aniqlandi (76). Ushbu LOF variantlarining aksariyati ham dominant salbiy hisoblanadi.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

I IFN tolerantligining tug'ma xatolari

APS-1: klinik xususiyatlar va tarix. Alohida tadqiqot yo'nalishi ularning faoliyatini buzadigan I toifadagi IFNlarga qarshi otoantikorlarni (auto-abs) kashf qilishga olib keldi (2-jadval va 1-rasm). 1-toifa otoimmun poliglandular sindromi (APS-1; OMIM #240300), shuningdek, otoimmun poliendokrinopatiya ektodermal distrofiyasi (APECED) deb ham ataladigan bemorlarning barchasi bo'lmasa ham, ko'p hollarda orttirilgan otoimmün javob turiga qarab I turdagi IFN immuniteti nuqsoni rivojlanadi. I IFN (79). APS{8}} birinchi marta 1943 yilda klinik jihatdan tavsiflangan (80). Bu bitta bemorda bir nechta organga xos otoimmün kasalliklarning rivojlanishi bilan tavsiflanadi va uning merosi odatda AR hisoblanadi. Bu global miqyosda kam uchraydi (200 tadan 1 tasi,000), lekin asoschilarning ta'siri tufayli Skandinaviyada kamida 10 baravar yuqori (14da 1,000). Otoimmün xususiyatlar individual bemorlarda farq qiladi, ammo eng keng tarqalgan klinik belgilar Addison kasalligi, hipoparatiroidizm va surunkali shilliq-teri kandidoziga (CMC) g'ayrioddiy selektiv sezuvchanlikdir. Ushbu asosiy triada bemorlarning taxminan 75% da kuzatiladi. Hatto oilalarda ham rivojlanayotgan otoimmün sharoitlar ta'sirlangan qarindoshlar orasida farq qilishi mumkin. APS{21}} bemorlarini boshqarish odatda qo'llab-quvvatlovchi yordamni va tez-tez ta'sirlangan organlarni almashtirish terapiyasini o'z ichiga oladi, immunosupressiya vaqti-vaqti bilan otoimmün gepatit kabi og'irroq kasalliklarni davolash uchun ishlatiladi (82). APS{23}} bilan og'rigan bemorning umumiy klinik natijalari juda o'zgaruvchan, ammo o'lim darajasi 45 yoshga kelib 50% ga etadi, bu odatda bir nechta kasallik belgilari va ularning oqibatlarining umumiy ta'siri tufayli (83). AIREni APS bilan bogʻlovchi kashfiyot-1. APS-1 uchun odatiy AR meros namunasini hisobga olgan holda, jismoniy bog'lanish yondashuvlari 1994 yilda inson 21-xromosomasiga nuqsonli genni xaritalashtirdi (84). Ushbu mashaqqatli bog'lanish yondashuvini davom ettirgan holda, 1997 yilda ikkita guruh bir vaqtning o'zida nuqsonli genni aniqlash haqida xabar berishdi. APS{33}} bemorlarining klinik fenotipini hisobga olgan holda, genni "autoimmun regulyator" (AIRE) deb nomlashga kelishib olindi (85, 86). Ushbu yangi gen hech qanday ma'lum genga aniq ketma-ketlik o'xshashligini ko'rsatmadi va kamida to'rtta alohida domenga ega bo'lgan 545 aminokislotali oqsilni kodlaydi deb taxmin qilingan. AIRE genining ketma-ketligi tahlili shuni ko'rsatdiki, u yadroviy lokalizatsiya domenini o'z ichiga oladi (85, 86). Bundan tashqari, oqsil uchun bo'yash genni faol ravishda ifodalovchi hujayralardagi dog'li yadro naqshiga olib keldi (87). Ushbu kritik gen ovlanishi immunitetga chidamlilikning muhim regulyatorini ochish uchun yo'l ochdi, chunki bu kasallik bilan og'rigan bemorlarda gomozigotada funksiyani yo'qotishi mumkin bo'lgan variantlar (masalan, bema'ni variantlar) mavjud edi. 2014-yilgacha AIRE ning geterozigotali va dominant-salbiy variantlari APS-1 ning AD shaklining asosini tashkil etishi aniqlandi, bu ham multipleks, ham sporadik oilalarda (88–90), odatda engilroq fenotipga ega. AIRE gen mahsulotining immunologik roli. AIRE funktsiyasiga oid asosiy ma'lumotlar dastlab uning timusga va xususan, medullar timus epitelial hujayralariga (mTECs) ifodalanishini xaritalash bo'yicha tadqiqotlar orqali berilgan (91). Nokautli sichqoncha modeli ishlab chiqildi, u ham bir nechta otoimmun sharoitlarni taqdim etdi (91). Nokaut sichqonchasidagi mTEClarning batafsil tahlili AIRE to'qimalarga xos o'ziga xos antijenlarning (TSA) keng to'plamini (ya'ni, minglab) ifodalanishiga yordam beradigan modelni keltirib chiqardi (91, 92) . Gen ekspressiyasining yana bir qiziqarli surati mTEC-larda ochiladi, ularning bir qismi AIRE ifodasidan keyin yanada farqlanadi va ba'zi periferik to'qimalarni, shu jumladan enteroendokrin, nafas olish epiteliysi, etuk teri epiteliysi va tutam hujayralarini aks ettiruvchi gen ekspresyon dasturiga ega bo'ladi. TSA ifodasiga (93-96). Rivojlanish jarayonida timositlar medullar bo'linmasi bo'ylab harakatlanadi, bu hujayralar medulladagi o'z-o'zidan antigenlarni tanib olish orqali o'z-o'zidan reaktiv T hujayralari yo'q qilinadigan tanqidiy salbiy tanlov bosqichidan o'tadi. AIRE medulla ichidagi "o'zini" ifodasini qo'zg'atish orqali T hujayralarining immunitetiga chidamliligini nazorat qiladi, shunday qilib tasodifan paydo bo'ladigan o'z-o'zidan reaktiv T hujayralari o'zini tanib olishi va rivojlanayotgan T hujayralar hovuzidan chiqarib tashlanishi mumkin (1-rasm). AIRE shuningdek, atrofdagi otoimmunitetdan himoya qiluvchi CD4+ Foxp3+ Treglarning bir qismini rivojlanishiga yordam berishi mumkin (97). Sichqonlarda olib borilgan tadqiqotlar shuni aniq ko'rsatdiki, bu oqlangan timik tanlash jarayoni juda samarali va ko'pincha to'qimalarga xos T hujayralarini yo'q qilishga olib keladi (98). Qizig'i shundaki, inson timusining so'nggi bir hujayrali tadqiqotlari, shuningdek, TSA timusdagi AIRE-ekspressiv hujayralarda ifodalanganligini va bu hujayralar tez-tez APS{66}} bemorlarida otoimmün javob maqsadlarini ifodalashini ko'rsatdi (94). Otoimmün endokrin va qo'ziqorin kasalliklarining mexanizmlari. APS{68}} bilan og'rigan bemorlarda kasallikning asosiy mexanizmi T hujayralari tomonidan boshqariladi, ammo to'qimalarning shikastlanishi ko'pincha to'qimalarga xos avto-abs bilan bog'liq. APS-1 bilan og'rigan bemorlarda endokrin kasallik, asosan, ta'sirlangan organning T xujayrasi vositachiligida nobud bo'lishi bilan yuzaga keladi va sichqoncha modellari ta'sirlangan to'qimalarda Th1-o'xshash javobni qo'llab-quvvatlagan (99). APS{75}} bemorlarida otoimmun javoblarning keng doirasi rivojlanishi mumkin, ammo kutilmaganda bu javoblarning ba'zilari sitokinlarga qarshi qaratilganligi aniqlandi. Yuqorida aytib o'tilganidek, CMC APS-1 bilan og'rigan bemorlarda juda qiziq holat. Ushbu bemorlarda CMC IL17A va IL17F kabi muhim Th17 sitokinlariga qarshi qaratilgan otoimmün javob tufayli rivojlanadi, ko'pchilik bemorlarda bu ikkala sitokinni ham avtomatik ravishda neytrallashi aniqlangan (100, 101). Bu otoimmün aloqa kandidoz tez-tez IL{83}}A/F va uning IL17RA/RC retseptorlari (102) ga ta'sir qiluvchi germline variantlari bo'lgan bemorlarda va yallig'lanish holatlarida ushbu sitokinlarga qarshi blokirovka qiluvchi antikorlar bilan davolangan bemorlarda rivojlanishini ko'rsatadigan ma'lumotlar bilan yanada mustahkamlanadi. (103). Bu topilmalar shuni ko'rsatadiki, APS{87}} bilan og'rigan bemorlarning klinik belgilarining hammasi bo'lmasa ham, aksariyati, shu jumladan ularning xarakterli izolyatsiyalangan qo'ziqorin infektsiyasi otoimmün xususiyatga ega.

I turdagi IFNlarga qarshi "jim" avtomatik abs. 2006 yildan beri APS{3}} bilan og'rigan bemorlarning 90% dan ortig'i I toifadagi IFN ga qarshi avto-abs rivojlanayotganligi xabar qilingan (104). Ular, shuningdek, miyasteniya gravis, timoma va tizimli qizil yuguruk bilan og'rigan bemorlarda va IFN- 2 yoki IFN- (105-108) bilan davolangan shaxslarda topilgan. Ushbu avto-absning klinik ahamiyati odatda, xususan, APS{11}} bemorlarda noma'lumligicha qoldi, chunki bunday avto-abs bilan og'rigan bemorlarda virusli infektsiyalarga doimiy sezuvchanlik yo'q edi. APS-1 bo'lgan shaxslarda kuzatilgan I turdagi IFNlarga qarshi avto-abs deyarli faqat 13 IFN- shakllari va yagona ō shakliga, kamdan-kam hollarda IFN- ga qarshi qaratilgan va e va k ga qarshi emas (104). Ushbu naqsh ushbu antikorlarning virusga sezuvchanlik fenotipi bilan ochiq bog'lanishining yo'qligining mumkin bo'lgan sababi sifatida aniqlandi. IFN-, xususan, ko'pchilik hujayralardagi viruslar tomonidan qo'zg'atilgan birinchi turdagi IFN. Quyida batafsil aytib o‘tilganidek, faqat 2020-yilgacha APS{21}} bemorlarida jiddiy COVID-19 pnevmoniya va hatto boshqa virusli kasalliklar xavfi juda yuqori ekanligi aniqlangan (109, 110). APS-1 va timoma bilan og'rigan bemorlarda I-toifa IFNlarga nisbatan avto-absning yuqori tarqalishi timus funktsiyasining nuqsonlari ushbu o'ziga xos otoimmün javobni qo'zg'atishi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu fikrni qo'llab-quvvatlash uchun timomada AIRE ifodasi buzilganligi ko'rsatilgan, bu irsiy APS-1 bo'lgan bemorlarda otoimmunitet mexanizmini orttirilgan timoma bilan bog'laydi (111). I turdagi IFNlarga qarshi avto-absning boshqa mTEC etiologiyalari. Sichqoncha mTEC-larida AIRE ifodasi RANK tomonidan alternativ NF-kB yo'li orqali boshqariladi (1-rasm) (111-114). AR NIK yoki RELB etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda va p100 ning p52 ga bo'linishiga to'sqinlik qiladigan C-terminal variantlari tufayli AD NF-kB2 etishmovchiligining o'ziga xos shakli bo'lgan bemorlarda izchil ravishda I turdagi IFNlarga qarshi avto-abs aniqlandi, bu esa yo'qotishga olib keladi. p52 faolligi, lekin p100 uchun inhibitiv funktsiyaning ortishi (115). Bundan tashqari, o'rganilgan RELB yoki NFKB2 variantlari bo'lgan bemorlarda timusdagi AIRE ifodasi buzilganligi aniqlandi. Shu sababli, muqobil NF-kB yo'lining kamchiliklari mTEClarda AIRE ifodasini buzish orqali I turdagi IFNlarga qarshi avto-abs ishlab chiqarishga asos bo'lishi mumkin. Aksincha, kanonik NF-kB immunitetining tug'ma xatolari bo'lgan bemorlarda I turdagi IFNlarga nisbatan avtomatik abs yo'q edi. Biroq, LOF NEMO variantlari uchun heterozigotlik tufayli kontinental pigmentga ega bo'lgan ko'pchilik ayollarda, ehtimol, timus rivojlanishida mutatsiyaga uchragan NEMO allelini ifodalovchi mTEC apoptozi tufayli bunday avto-abs bor (116). Birgalikda bu topilmalar shuni ko'rsatadiki, AIREga bog'liq bo'lgan timik disfunktsiyalar (AIREning zararli variantlari yoki mTEClarda yoki mahalliy ravishda timoma ichidagi AIREni qo'zg'atuvchi yo'l komponentlarini kodlovchi genlar) I turdagi IFNlarga qarshi avto-abs ishlab chiqarishning asosi bo'lishi mumkin.

I turdagi IFNlarga qarshi avto-absning boshqa T hujayralari etiologiyalari. I toifadagi IFNlarga qarshi avtoulovlarning asosi bo'lgan bir nechta T hujayralarining ichki tug'ma xatolari ham aniqlangan. Funktsional Treglarning yo'qolishini ko'rsatadigan X bilan bog'langan FOXP3 genining zararli variantlari bo'lgan erkak bemorlar ko'pincha I toifadagi IFNlarga qarshi avto-absni olib yurishadi (117). Ular immun disregulyatsiyasi, poliendokrinopatiya, enteropatiya va X-bog'langan (IPEX) (118, 119) deb nomlanuvchi holat bilan namoyon bo'ladi, bu otoimmun va klinik xususiyatlarga qisman APS{8}} (120) bilan mos keladi. Ular hech bo'lmaganda gematopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi uchun immunosupressiv terapiyadan oldin og'ir virusli kasalliklarga duchor bo'lishlari haqida xabar berilmagan. RAG1 yoki RAG2 zararli variantlari va kombinatsiyalangan immunitet tanqisligi bo'lgan bemorlarda I toifadagi IFNlarga qarshi avtomatik abs hosil bo'lishi mumkin (121). Ushbu bemorlarda ko'pincha gerpes virusi kasalliklari mavjud, chunki bu avto-abs I toifadagi IFNlarga qarshi faqat yoki T va B hujayralarining birlashgan etishmovchiligi bilan birga. Shunday qilib, I turdagi IFN ga qarshi avto-absning ma'lum etiologiyalari T hujayralarining tolerantligiga, T-hujayraga xos tarzda (RAG, FOXP3) yoki mTECs (AIRE va uni qo'zg'atuvchi yo'l) orqali ta'sir qiladi. AIRE nuqsonlari Treglarning to'g'ri tanlanishining buzilishi bilan bog'liq (97), RAG1 va RAG2 nuqsonlari esa AIRE ifodasining buzilishi bilan bog'liq (122). Bu ma'lumotlar birgalikda I turdagi IFNlarga qarshi avto-abs hosil bo'lishini timik tanlov bilan yana bog'laydi.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Kritik COVID{0}} pnevmoniyasi va I turdagi IFN tanqisligi

Muammo, gipoteza va yondashuv. 2020-yilda COVID-19 keltirib chiqaradigan asosiy muammo insonning barcha patogenlari uchun umumiydir: infektsiya paytida kuzatilgan ulkan individual klinik o'zgaruvchanlikka nima sabab bo'ladi (78, 123)? Vaktsina qilinmagan odamlarda COVID-19 dan global infektsiya o'lim darajasi (IFR) barcha yosh va jinslarda taxminan 1% ni tashkil etdi. O'lim xavfi bolalikdan boshlab har 5 yilda ikki baravar ortishi aniqlandi, bu o'lim xavfi 5 yoshga (124) nisbatan 85 yoshda 10,{8}} barobar ko'pdir. Biz jiddiy COVID{12}} pnevmoniyasi, hech bo'lmaganda ba'zi bemorlarda immunitetning bir genli tug'ma xatolaridan kelib chiqishi mumkin deb taxmin qildik (125). Hatto bitta bemorda ham sababli tug'ma xatoni aniqlash, boshqa bemorlarda bir xil fiziologik mexanizmlarni buzadigan boshqa sabablarni aniqlash uchun mexanik ipni tortib olish uchun etarli bo'lishi mumkin (78). COVID inson genetik sa'y-harakatlari (www.covidhge.com) ushbu yondashuvga amal qilish va butun dunyo bo'ylab iloji boricha ko'proq bemorlarni ro'yxatga olish uchun tashkil etilgan, shuning uchun hatto past darajadagi genetik bir hillikni aniqlash mumkin edi (125). Bemorlarning fenotiplari va genotiplari konsortsiumning barcha jamoalariga taqdim etildi, bu esa muhim COVID-19ning inson genetik va immunologik determinantlari bo‘yicha muvofiqlashtirilgan va sinergetik tadqiqotlarni osonlashtirishga yordam berdi. Grippga qarshi immunitetning tug'ma xatolari va nomzod genlar. Sinovdan o‘tkazilgan birinchi gipoteza mavsumiy gripp virusi tufayli yuzaga kelgan kritik pnevmoniya va SARS-CoV-2 tufayli yuzaga kelgan jiddiy pnevmoniya allel bo‘lishi mumkin edi. AR IRF7 etishmovchiligi, AR IRF9 etishmovchiligi va AR yoki AD TLR3 etishmovchiligi bo'lgan bemorlar og'ir grippga moyil bo'lgan (126). Yana o'nta gen ko'rib chiqildi, (a) uchta asosiy grippga sezuvchanlik genlari bilan biokimyoviy va immunologik bog'langan mahsulotlar va (b) boshqa og'ir virusli kasalliklar asosida allaqachon ko'rsatilgan germline variantlari (1-rasm). Ko'rib chiqilgan genlar orasida STAT1 va STAT2ni kodlovchi genlar mavjud bo'lib, ular tez orada grippga sezuvchanlik genlari ekanligi tasdiqlandi (8, 14). 13 nomzod gendan 8 tasining nodir va zararli variantlari jiddiy COVID{32}} pnevmoniyasi bo‘lgan 23 bemorda topilgan. O'n bir bemorda dominant kasalliklar ma'lum bo'lgan, sakkiztasida esa potentsial yangi dominant kasalliklar mavjud edi. Ushbu topilmalar kattaroq kohortda takrorlandi (127). TLR3 yo'liga ta'sir qiluvchi germline variantlari nafas olish epiteliya hujayralarida (REC) tonik tip I IFN darajalari SARS-CoV ga qarshi xostni himoya qilishda muhim rol o'ynashini ko'rsatdi-2 (54). AR nuqsonlari boʻlgan toʻrt nafar bemor COVID patogenezi haqida noyob maʼlumot berdi-19. Bir-biriga bog'liq bo'lmagan ikkita kattalarda AR IFNAR1 etishmovchiligi, yana ikkitasida AR IRF7 etishmovchiligi (23) borligi aniqlandi. AR IFNAR1 (16, 24, 25) yoki AR IRF7 (43) etishmovchiligi sababli jiddiy COVID-19 bo'lgan boshqa bemorlar, shuningdek, AR TBK1 etishmovchiligi (128) bo'lgan bemor haqida keyinroq xabar qilingan. Shunisi e'tiborga loyiqki, bunday chuqur AR tanqisligi aniqlangan yosh va hatto o'rta yoshli kattalar ham COVID-19ni rivojlantirmaguncha yaxshi holatda qolishgan.

Genom bo'yicha qidiruv: TLR7 va yana I IFN ni kiriting. X xromosomadagi yuk testi endosoma RNK sensori TLR7 ni kodlovchi bitta lokusda noyob sinonim bo'lmagan variantlarda boyitishni aniqladi (64). X-bog'langan TLR8 lokusuda boyitishning yo'qligi nafaqat TLR7 variantlarining ko'pchiligi zararli va patogen ekanligini, balki kasallikning mexanizmi pDCs tomonidan I IFN ning TLRga bog'liq bo'lgan induktsiyasini buzish bilan bog'liqligini ham ko'rsatdi. Haqiqatan ham, TLR7 va TLR8 bir-biriga o'xshash RNKlarning endosomal sensorlari bo'lib, ikkalasi ham SARS-CoV uchun zarur ekanligi allaqachon ko'rsatilgan MyD88- va IRAK{12}}bog'liq signal yo'llari orqali signal beradi{{14} }} pDClarda sezish; ammo, TLR7 pDClarda ifodalanadi, TLR8 esa emas (66). Keyingi tajribalar shuni ko'rsatdiki, jiddiy COVID-19 bilan og'rigan bemorlarda TLR7 variantlarining aksariyati, lekin engil yuqtirilgan shaxslardagilarning hech biri LOF emas. Indeks holatlarining qarindoshlari orasida penetratsiya to'liq bo'lmagan. TLR7-yetishmayotgan pDC'lar SARS-CoV-2 ga javob berish qobiliyatini sezilarli darajada buzgan (64). X-bog'langan retsessiv TLR7 etishmovchiligi jiddiy COVID-19 bilan og'rigan erkak bemorlarning taxminan 1% dan 2% gacha topilgan. Ushbu 14 tug'ma xato, shu jumladan autosomal nuqsonlar tufayli jiddiy pnevmoniya bilan og'rigan kattalar ulushi taxminan 3% dan 5% gacha bo'lgan, COVID-19 pnevmoniyasi bo'lgan bolalarning taxminan 10%ida nafaqat TLR7 va IRF7, balki retsessiv nuqsonlar ham bo'lgan. shuningdek, STAT2 va TYK2 (16). Xolis, genom bo'yicha yondashuv yana I turdagi IFN immunitetining kamchiliklarini keltirib chiqardi. TLR3 yo'lining variantlari rezident REClarga ta'sir qilgan, ammo TLR7 variantlari aylanma pDC'larga ta'sir qilgan, bu SARS-CoV-2 infektsiyasi paytida bu hujayralarni nafas olish yo'llariga jalb qilish I turdagi IFN vositachiligidagi himoya immuniteti uchun muhim ekanligini anglatadi.

APS{0}} bemor va gipoksemik COVID-19 pnevmoniya. COVID{2}} pandemiyasining boshida APS-1 bilan kasallangan bir nechta bemorlarda jiddiy COVID-19 pnevmoniya (116, 129) rivojlandi. Ushbu bilim va jiddiy COVID-19 bilan og'rigan boshqa bemorlarda I IFN ning tug'ma xatolarini aniqlashni hisobga olgan holda, birlashtiruvchi gipoteza ishlab chiqilgan bo'lib, unga ko'ra APSning jiddiy COVID-19 pnevmoniyasiga moyilligi aniqlandi-1 Bemorlar I toifadagi IFN ga qarshi oldingi avto-abs bilan bog'liq edi. 8 yoshdan 48 yoshgacha boʻlgan 22 APS-1 bemordan iborat xalqaro seriyada 86% gipoksemik pnevmoniyaga duchor boʻlgan, jumladan, 68% ogʻir kasallikka chalingan va 18% vafot etgan (109). To'rt bemorni qamrab olgan kichikroq, bir markazli tadqiqot SARS-CoV-2 bilan kasallangan APS-1 bilan og'rigan bemorlarning hammasida ham hipoksemik pnevmoniya (130) rivojlanmaganligini tasdiqladi, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda esa bir qancha boshqa APS{{ 24}} jiddiy COVID bilan kasallangan bemor-19 (131). Muhimi, I-toifa IFNlarga qarshi avto-abs lar APS-1 bemorlarida SARS-CoV-2 bilan kasallanishi va COVID-19 pnevmoniyasi rivojlanishidan oldin bo‘lgan. I turdagi IFN immunitetining tug'ma xatolari kritik pnevmoniyaga sabab bo'lishi ko'rsatilganligini hisobga olsak, bu topilmalar avto-abs neytrallashtiruvchi turdagi I IFN ham kritik pnevmoniya uchun sabab bo'lishi mumkinligi tamoyilini isbotladi. Shu sababli, bu noyob kasallik ayrim mavzularda COVID-19 ning og‘ir kechishi rivojlanishining mumkin bo‘lgan mexanizmlaridan biri haqida asosiy tushuncha berdi. Og'ir COVID-19 bilan og'rigan bemorlarda I turdagi IFNlarga qarshi avtomatik abs. Shunisi e'tiborga loyiqki, jiddiy COVID{37}} bilan og'rigan bemorlarning taxminan 10% IFN- va/yoki IFN-ō ning yuqori konsentratsiyasini zararsizlantiruvchi aylanma avto-absni olib yurgan (116). Keyinchalik, plazmasi pastroq kontsentratsiyali neytrallangan bemorlar hisobga olinsa, bu nisbat yuqori (15%) bo'lishi aniqlandi (132). Avto-abs neytrallashtiruvchi IFN- kamdan-kam hollarda topilgan. I toifadagi IFN ga qarshi avto-abs bilan kasallangan bemorlar umumiy hisobda yosh guruhlari bo'yicha o'limning 20% ​​va 70 yoshdan oshgan bemorlarda og'ir holatlarning 20% ​​ni tashkil qiladi. Kritik kasallik xavfi I toifadagi IFN shakllarining soni va neytrallangan IFN kontsentratsiyasi bilan ortadi (132, 133). Ushbu topilmalar butun dunyo bo'ylab 29 ta mustaqil populyatsiyada takrorlangan (109, 130, 131, 134-159). Ushbu avto-abs, shuningdek, RNK-Seq (160) tomonidan ko'rsatilganidek, bir hujayrali RNK ketma-ketligi (156) va burun shilliq qavatida ko'rsatilganidek, leykotsitlarda kechikkan I tip IFN ISG javobining asosi ekanligi ko'rsatilgan. Ushbu avto-abs kasalxonaga yotqizish paytida juda erta olingan qon namunalarida (156) va hatto bunday namunalar mavjud bo'lgan bemorlarning kam sonli COVID-19 namunalarida ham aniqlangan. Ularning qondagi darajasi COVID davrida-19 oshishi mumkin (136, 161). Ularning tarqalishi 20 yoshdan 100 yoshgacha bo‘lgan 33,{70}} odamda o‘rganildi, ular uchun 2019 yilgacha to‘plangan namunalar mavjud (132). Ularning tarqalishi 65 yoshgacha barqaror bo'lib, neytrallangan kontsentratsiyaga qarab 0,3% dan 1% gacha, keyinchalik 80 yoshdan keyin mos ravishda 4% va 7% ga ko'tarildi (132). IFN-ni zararsizlantiradigan avto-absning tarqalishi yosh guruhlari bo'ylab taxminan 0,2% da barqaror bo'lib qoldi. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, IFR bu antikorlar bo'lmaganlarga qaraganda avto-absli odamlarda ancha yuqori (133).

Klinik testni ishlab chiqish: xavfni tabaqalash va davolash yondashuvlari. Bu auto-abs mavjudligi jiddiy COVID-19 uchun yoshdan keyin ikkinchi eng muhim keng tarqalgan xavf omilidir. Agar yosh bilan bog'liq xavf va I turdagi IFNlarga qarshi auto-abs borligi bilan bog'liq xavf birlashtirilsa, COVID-19 uchun samarali o'lim darajasi 80 yoshdan oshgan avtomashinali bemorlarda 50% dan yuqori darajaga yetishi mumkin. -I-toifa IFNlarga qarshi abs (133). Bu COVID-19 tashxisi qoʻyilgan, ayniqsa, emlanmagan bemorlarni dastlabki baholashda ushbu antikorlarni tekshirish uchun kuchli dalil beradi. Biz yaqinda aniqladikki, 20% ga yaqin gipoksemik pnevmoniya holatlarining 20 foizi RNK vaktsinasiga yaxshi antikor reaktsiyalari va virusni zararsizlantirish qobiliyatiga qaramay, IFN- va -ō ning yuqori konsentratsiyasini avtomatik ravishda neytrallash natijasida yuzaga kelgan (162). , 163). Tez qayta ishlash muddati bilan keng tarqatish uchun klinik sharoitda oddiy skrining testini ishlab chiqish kafolatlanadi. Sog'lom odamlarda bunday testning ijobiy natijasi emlash (gripp, COVID-19) va kuzatuvga ta'sir qiladi va boshqa ba'zi emlashlarga (masalan, sariq isitmaga qarshi vaktsina YFV-17D) qarshi bo'ladi. ). Bu, shuningdek, o'ziga xos virusli infektsiyalar tashxisi qo'yilgan bemorlarda tezkor to'g'ri davolanishga ta'sir qiladi. Masalan, IFN-davolash mumkin bo'lgan yondashuv yoki yo'qligini bilish qiziq bo'ladi (116). IFN bilan o'tkazilgan so'nggi sinovlar kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda bunday davolanishning foydasi haqida ozgina dalillarni aniqladi (164), ammo ambulatoriya sharoitida o'tkazilgan sinovlar kafolatlanadi.

Virusli kasallikning umumiy mexanizmi. Auto-abs neytrallovchi I IFN turi yaqinda COVID-19 uchun kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda og'ir gerpes virusi yoki zoster virusi kasalligining asosi ekanligi ko'rsatilgan (137). Bu topilmalar Ion Gresser va auto-abs hamkasblarining tarqalgan shingillalari (165) bilan kasallangan 77- yoshli ayolda I toifadagi IFNga qarshi va zararli bo'lgan bemorlarda bunday virusli infektsiyalarning paydo bo'lishi haqidagi seminal hisobotiga mos keladi. RAG1 yoki RAG2 genotiplari yoki bunday avto-absni tashuvchi (121). Shunga o'xshash kuzatuv yaqinda tizimli qizil yuguruk (SLE) bilan og'rigan bemorlarning katta guruhida o'tkazildi (148). Bundan tashqari, jonli zaiflashtirilgan YFV{13}}D vaktsinasiga salbiy ta'sir ko'rsatgan bemorlarning kichik seriyasining uchdan birida bunday avto-abs bor edi (28). Shunisi e'tiborga loyiqki, bu bemorlarga keyinchalik SLE tashxisi qo'yilgan yosh ayol, keksa ayol va keksa erkak bor edi. Ushbu uchta guruh I toifadagi IFNlarga qarshi avto-abs ishlab chiqarish xavfiga ega va YFVga salbiy reaktsiyalar xavfi yuqori ekanligi allaqachon ko'rsatilgan (166). Nihoyat, 70 yoshgacha bo'lgan bemorlarning taxminan 5% bunday avto-abs olib yurgan va kritik grippning taxminiy xavfi neytrallangan IFN kontsentratsiyasi va soni bilan ortgan (167). I-toifa IFNlarga qarshi avto-abs sezuvchanlikni oshiradigan boshqa nomzod virusli kasalliklarga I IFN immunitetining tug'ma xatolari bo'lgan bemorlarda uchraydigan virusli infektsiyalar kiradi. Avto-absning I toifadagi IFNlarga qarshi roli haqidagi dalillar kamida to'rtta virusli kasallik uchun allaqachon aniq: jiddiy COVID-19 pnevmoniya, gripp pnevmoniyasi, YFV- 17D vaktsinasiga salbiy reaktsiyalar va takroriy yoki tarqalgan shingillalar.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

Yakunlovchi fikrlar

Kritik COVID{3}} pnevmoniyasi bo'lgan bemorlarning kamida 15% dan 20% gacha bo'lgan bemorlarda ushbu sitokinlarga qarshi I turdagi IFN va avto-absning tug'ma xatolarining aniqlanishi kasallikning birlashtiruvchi umumiy mexanizmini taklif qildi (78, 124). "Umumiy" COVID{6}} jumbog'i bir necha o'n yillar davomida "kamdan-kam uchraydigan" va qarama-qarshi bo'lgan Mendel fenotiplari bo'lgan bemorlarning ikki guruhida o'tkazilgan oldingi tadqiqotlar tufayli ochildi: yuqumli va autoimmun (78). Bu kamdan-kam uchraydigan, bemordan aholiga, genetik-mexanizmga yondashuv (78, 124, 168) boshqa yondashuvlardan farq qiladi. Bu "umumiy kasallik"ga sof matematik (genetik assotsiatsiyalarni o'rganish) yoki sof immunologik (qon yoki shilliq qavat multiomikasi) yondashuvlar orqali kurashadigan COVID-19ga populyatsiyaga asoslangan yondashuv kamroq muvaffaqiyat qozondi. Virusli kasallikning immunologik sabablarini aniqlash o'rniga, oxirgi tadqiqotlar virusga qarshi immunitet reaktsiyalarini tahlil qildi (124). Ayrim bemorlarda virusli kasallikning genetik sabablarini aniqlash o'rniga, avvalgi tadqiqotlar populyatsiya darajasida kasallikning umumiy modifikatorlarini aniqladi. Biz ta'kidlaymizki, alohida bemorlarga va "kamdan-kam uchraydigan kasalliklar" ga, xususan, yosh bemorlarga alohida e'tibor qaratgan holda, individual odamlar yagona organizm sifatida ko'rilgan holda, keyinchalik umumiy mexanizmlar orqali turli kasalliklarga olib keladigan bemorlarni birlashtirish mumkin. birga. Aksincha, katta populyatsiyalar va "umumiy kasalliklar" ga e'tiborni qaratgan lumpers yondashuvi bilan, asosan keksa populyatsiyalarda, kasallikning aniq aniqlangan sabablari va mexanizmlari yo'qligi sababli bemorlarni keyinchalik turli guruhlarga bo'lish oson emas. "Nodir" chegaralarni o'rganish kuchli yondashuv bo'lib, u "umumiy" kasalliklarni, virusli yoki boshqa yo'l bilan o'rganishga yordam beradi (78, 168-171).

Minnatdorchilik

Shen-Ying Chjan, Qian Chjan, Emmanuel Juanguy, Pol Bastard, Stefani Boisson-Dupuis, Vivien Beziat, Bertrand Boisson va Loran Abelga qo'lyozmaning oldingi versiyasini tanqidiy o'qish uchun minnatdorchilik bildiramiz. Qian Chjan, Dana Liu va Yelena Nemirovskayaga raqamlarni chizish va jadvallarni tahrirlash uchun minnatdorchilik bildiramiz. MSA Chan-Tsukerberg Biohub, Voyaga etmaganlar diabetini o'rganish assotsiatsiyasi, Helmsley xayriya jamg'armasi, Larri L. Hillblom jamg'armasi, Milliy diabet va ovqat hazm qilish va buyrak kasalliklari instituti va Milliy allergiya va yuqumli kasalliklar instituti (NIAID) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. ). JLC NIAID (R01AI088364, R01AI09983, R01AI127564, R01AI143810, R01AI163029, U19AI162568), Milliy Nevrologik kasalliklar va insult instituti (R0310108 Milliy Advanced Science Center) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. 6), Xovard Xyuz tibbiyot instituti, The Rokfeller universiteti, Sent-Gayls jamg'armasi, Altsgeymer tadqiqotlari bo'yicha Fisher markazi, Meyer jamg'armasi, JPB jamg'armasi, Frantsiya milliy tadqiqot agentligi (ANR) "Kelajak uchun investitsiyalar" (ANR-10-IAHU{{) 20}}), Rivojlanayotgan yuqumli kasalliklarning integral biologiyasi mukammal laboratoriyasi (ANR{21}}LABX- 62-IBEID), Frantsiya Tibbiyot tadqiqotlari jamg'armasi (FRM) (EQU201903007798), HORIZON-HLTH{{ 25}}DISEASE-04 dasturi (01057100; UNDINE), ANR-RHU COVIFERON dasturi (ANR-21-RHUS-08), Square Foundation, Grandir-Fonds de soldarité pour l'enfance , Fondation du Souffle, SCOR korporativ fan fondi, Fransiya Oliy taʼlim, tadqiqot va innovatsiyalar vazirligi (MESRI-COVID-19), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing -INSERM va Parij Site universiteti.

havolalar

1. Conley ME. Genetik immunitet tanqisligi: lumperlar ham, ajratuvchilar ham g'alaba qozonishlari mumkin. Curr Opin Immunol. 1992;4(4):490–493.

2. Endersby J. Lumpers va splitters: Darvin, Xuker va tartibni qidirish. Fan. 2009;326(5959):1496–1499.

3. McKusick VA. Lumpers va splitterlar yoki genetik kasallikning nosologiyasi haqida. Perspect Biol Med. 1969;12(2):298–312.

4. Smith CIE va boshqalar. Kasalliklar sonini taxmin qilish - kamdan-kam uchraydigan, o'ta kamdan-kam uchraydigan va giper-kam uchraydigan tushuncha. iScience. 2022;25(8):104698.

5. Chung BHY va boshqalar. Kamdan kam uchraydigan kasalliklarga qarshi: aniq tibbiyotda yolg'on dixotomiya. NPJ Genom Med. 2021;6(1):19.

6. Dupuis S va boshqalar. Inson STAT1 etishmovchiligida interferon-alfa / beta va o'limga olib keladigan virusli kasalliklarga javobning buzilishi. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.

7. Bastard P va boshqalar. Irsiy IFNAR1 etishmovchiligining o'ziga xos shakli bo'lgan bemorda herpes simplex ensefaliti. J Clin Invest. 2021;131(1):e139980139980.

8. Le Voyer T va boshqalar. Avtosomal retsessiv STAT1 etishmovchiligi bo'lgan 32 bemorning genetik, immunologik va klinik xususiyatlari. J Immunol. 2021;207(1):133–152.

9. Chapgier A va boshqalar. Insonning to'liq Stat-1 etishmovchiligi in vitro tipdagi I va II IFN javoblarining noto'g'riligi bilan bog'liq, ammo in vivo jonli ravishda ba'zi past virulentli viruslarga immunitet. J Immunol. 2006;176(8):5078–5083.

10. Hambleton S va boshqalar. STAT2 etishmovchiligi va odamlarda virusli kasalliklarga moyillik. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(8):3053–3058.

11. Moens L va boshqalar. Irsiy STAT2 etishmovchiligi va og'ir virusli kasallik bilan bog'liq roman. J Allergiya Clin Immunol. 2017;139(6):1995–1997.

12. Shahni R va boshqalar. Signal transduser va 2-transkripsiya faollashtiruvchisi etishmovchiligi mitoxondriyal bo'linishning yangi buzilishi hisoblanadi. Miya. 2015; 138 (pt 10): 2834–2846.

13. Alosaimi MF va boshqalar. Gemofagotsitik limfogistiyositoz bilan namoyon bo'lgan STAT2 ning yangi varianti. J Allergiya Clin Immunol. 2019;144(2):611–613.

14. Freij BJ va boshqalar. Gomozigotli STAT2 etishmovchiligining yangi holatida hayot uchun xavfli gripp, gemofagotsitik limfogistiyositoz va mumkin bo'lgan emlash-shtammi varikella. Old immunol. 2020;11:624415.

15. Meyts I, Casanova JL. I tipdagi IFN javob yo'lining genetik nuqsonlari bo'lgan odamlarda va sichqonlarda virusli infektsiyalar. Eur J Immunol. 2021;51(5):1039–1061.

16. Chjan Q va boshqalar. COVID{1}} pnevmoniyasi boʻlgan bolalarda I turdagi IFN immunitetining retsessiv tugʻma xatolari. J Exp Med. 2022;219(8):e20220131.

17. Hernandes N va boshqalar. IRF9 irsiy etishmovchiligi bo'lgan bolada hayot uchun xavfli gripp pnevmoniti. J Exp Med. 2018;215(10):2567–2585.

18. Bravo Garsiya-Morato M va boshqalar. To'liq IRF9 etishmovchiligi bo'lgan oilada bir nechta virusli infektsiyalarni nazorat qilishning buzilishi. J Allergiya Clin Immunol. 2019;144(1):309–312.

19. Levy R va boshqalar. IRF9-defisitli bolada SARS-CoV-2 ning monoklonal antikor vositachiligida neytrallanishi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2021;118(45):e2114390118.

20. Hernandes N va boshqalar. Qizamiq va sariq isitmaga qarshi jonli vaktsinalarga salbiy ta'sir ko'rsatadigan sog'lom bemorlarda irsiy IFNAR1 etishmovchiligi. J Exp Med. 2019;216(9):2057–2070.

21. Gothe F va boshqalar. Gemofagotsitik limfohistiotsitoz bilan gomozigotli IFNAR1 etishmovchiligining yangi holati. Clin Infect Dis. 2022;74(1):136–139.

22. Bastard P va boshqalar. Polineziyadagi IFNAR1 allelining funktsiyasini yo'qotish gomozigotalardagi og'ir virusli kasalliklarning asosini tashkil qiladi. J Exp Med. 2022;219(6):e20220028.

23. Chjan Q va boshqalar. Hayoti uchun xavfli bo'lgan COVID bilan kasallangan bemorlarda I turdagi IFN immunitetining tug'ma xatolari-19. Fan. 2020;370(6515):eabd4570.

24. Abolhassani H va boshqalar. Ham jiddiy COVID{2}} pnevmoniyasi, ham ko‘p tizimli yallig‘lanish sindromi bo‘lgan bolada irsiy IFNAR1 etishmovchiligi. J Clin Immunol. 2022;42(3):471–483.

25. Xonmohammadi S va boshqalar. Og'ir COVID-19 bilan autosomal retsessiv interferon-alfa/beta retseptorlari alfa zanjiri (IFNAR1) etishmovchiligi holati. J Clin Immunol. 2022;42(1):19–24.

26. Duncan CJ va boshqalar. Inson IFNAR2 etishmovchiligi: virusga qarshi immunitet uchun darslar. Sci Transl Med. 2015;7(307):307ra154.

27. Passarelli C va boshqalar. IFNAR2 etishmovchiligi NK hujayralari funktsiyalarining disregulyatsiyasiga olib keladi va gemofagotsitik limfogistiyositoz bilan namoyon bo'ladi. Old Genet. 2020;11:937.

28. Bastard P va boshqalar. Sariq isitma jonli zaiflashtirilgan vaksinaga salbiy reaktsiyalar asosida I toifadagi IFNlarga avtomatik antikorlar bo'lishi mumkin. J Exp Med. 2021;218(4):e20202486.

29. Duncan CJA va boshqalar. Arktikada avtosomal retsessiv IFNAR2 etishmovchiligining yangi shaklidagi hayot uchun xavfli virusli kasallik. J Exp Med. 2022;219(6):e20212427.

30. Meyts I. Null IFNAR1 va IFNAR2 allellari Tinch okeani va Arktikada hayratlanarli darajada keng tarqalgan. J Exp Med. 2022;219(6):e20220491.

31. Neytan C. Immunologiyani qayta ko'rib chiqish. Fan. 2021;373(6552):276–277.

32. Paludan SR va boshqalar. Konstitutsiyaviy immunitet mexanizmlari: xost himoyasi va immunitetni tartibga solish vositachilari. Nat Rev Immunol. 2021;21(3):137–150.

33. Chjan SY va boshqalar. Insonning infektsiyaga qarshi immunitetining tug'ma xatolari leykotsitlardan tashqari hujayralarga ta'sir qiladi: immunitet tizimidan butun organizmga. Curr Opin Immunol. 2019;59:88–100.

34. Eletto D va boshqalar. Mikobakterial infektsiyali immunitet tanqisligi bo'lgan bemorda bialellik JAK1 mutatsiyalari. Nat Commun. 2016;7:13992.

35. Daza-Cajigal V va boshqalar. Qisman odamda Yanus kinaz 1 etishmovchiligi asosan interferon-gamma reaktsiyasini va mikobakteriyalarning hujayra ichidagi nazoratini buzadi. Old immunol. 2022;13:888427.

36. Boisson-Dupuis S va boshqalar. Sil kasalligi va odamlarda IL{2}}bog'langan IFNga bog'liq immunitet TYK2 noto'g'ri varianti uchun homozigotdir. Sci Immunol. 2018;3(30):eaau8714.

37. Fuchs S va boshqalar. Tirozin kinaz 2 insonning virusga qarshi turi III interferon javoblarini cheklamaydi. Eur J Immunol. 2016;46(11):2639–2649.

38. Kerner G va boshqalar. TYK2 P1104A uchun gomozigotalik Evropa ajdodlari bo'lgan kogortadagi bemorlarning taxminan 1 foizida sil kasalligining asosini tashkil qiladi. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(21):10430–10434.

39. Minegishi Y va boshqalar. Inson tirozin kinaz 2 etishmovchiligi uning tug'ma va orttirilgan immunitetda ishtirok etadigan bir nechta sitokin signallarida zarur rolini ochib beradi. Immunitet. 2006;25(5):745–755.

40. Kreins AY va boshqalar. Inson TYK2 etishmovchiligi: giper-IgE sindromi bo'lmagan mikobakterial va virusli infektsiyalar. J Exp Med. 2015;212(10):1641–1662.

41. Ogishi M va boshqalar. Irsiy TYK2 etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda mikobakterial kasallik asosida IFN-ning IL{1}}bog'liq induktsiyasi. J Exp Med. 2022;219(10):e20220094.

42. Ciancanelli MJ va boshqalar. Yuqumli kasallik. Hayot uchun xavfli gripp va inson IRF7 etishmovchiligida interferon kuchaytirilishining buzilishi. Fan. 2015;348(6233):448–453.

43. Kempbell TM va boshqalar. IRF7 irsiy etishmovchiligi bo'lgan sog'lom odamlarda respirator virusli infektsiyalar. J Exp Med. 2022;219(12):e202202021 0282022c.

44. Andersen LL va boshqalar. Herpes simplex ensefalitli bemorda funktsional IRF3 etishmovchiligi. J Exp Med. 2015;212(9):1371–1379.

45. Herman M va boshqalar. Geterozigotli TBK1 mutatsiyalari TLR3 immunitetini susaytiradi va bolalik davridagi gerpes simplex ensefalitining asosini yotadi. J Exp Med. 2012;209(9):1567–1582.

46. ​​Taft J va boshqalar. Inson TBK1 etishmovchiligi TNF tomonidan qo'zg'atilgan hujayra o'limiga olib keladigan otoinflamasiyaga olib keladi. Hujayra. 2021;184(17):4447–4463.

47. Audri M va boshqalar. NEMO NF-kB- va IRF-3-bog'liq TLR3-vositachiligida gerpes simplex virusiga qarshi immunitetning asosiy komponenti hisoblanadi. J Allergiya Clin Immunol. 2011;128(3):610–617.

48. Casanova JL va boshqalar. Yagona bemorlarda genetik tadqiqotlar bo'yicha ko'rsatmalar: birlamchi immunitet tanqisligidan saboqlar. J Exp Med. 2014;211(11):2137–2149.

49. Casrouge A va boshqalar. Inson UNC-93B etishmovchiligida gerpes simplex virusi ensefaliti. Fan. 2006;314(5797):308–312.

50. Guo Y va boshqalar. To'liq TLR3 tanqisligi bo'lgan bemorda herpes simplex virusli ensefaliti: TLR3 aks holda himoya immunitetida ortiqcha. J Exp Med. 2011;208(10):2083–2098.

51. Lim HK va boshqalar. Herpes simplex ensefalitida TLR3 etishmovchiligi: yuqori allel heterojenlik va takrorlanish xavfi. Nevrologiya. 2014;83(21):1888–1897.

52. Sancho-Shimizu V va boshqalar. Otosomal retsessiv va dominant TRIF etishmovchiligi bo'lgan bolalarda herpes simplex ensefaliti. J Clin Invest. 2011;121(12):4889–4902.

53. Liang F va boshqalar. Fibroblastlarda faollashuv qobiliyatining buzilishi bilan bog'liq bo'lgan yangi tollga o'xshash retseptor 3 varianti bo'lgan bemorda takroriy herpes zoster oftalmicus. J Infect Dis. 2020;221(8):1295–1303.

54. Gao D va boshqalar. TLR3 inson fibroblastlari va kortikal neyronlarda konstitutsiyaviy IFN- antiviral immunitetni nazorat qiladi. J Clin Invest. 2021;131(1):e134529134529.

55. Asgari S va boshqalar. IFIH1 funktsiyani yo'qotish mutatsiyalari bo'lgan bolalarda og'ir virusli respirator infektsiyalar. Proc Natl Acad Sci US A. 2017;114(31):8342–8347.

56. Chen J va boshqalar. Enterovirus rombensefalitli bolalarda TLR3- yoki MDA5-bog'liq I IFN immunitetining tug'ma xatolari. J Exp Med. 2021;218(12):e20211349.

57. Lamborn IT va boshqalar. Irsiy MDA5 etishmovchiligi bo'lgan bolada takroriy rinovirus infektsiyalari. J Exp Med. 2017;214(7):1949–1972.

58. Ogunjimi B va boshqalar. RNK polimeraza IIIdagi tug'ma xatolar og'ir varikella zoster virusi infektsiyalari asosida yotadi. J Clin Invest. 2017;127(9):3543–3556.

59. Picard C va boshqalar. IRAK-4 etishmovchiligi bo'lgan odamlarda piogen bakterial infektsiyalar. Fan. 2003;299(5615):2076–2079.

60. von Bernuth H va boshqalar. MyD88 etishmovchiligi bo'lgan odamlarda piogen bakterial infektsiyalar. Fan. 2008;321(5889):691–696.

61. Nishimura S va boshqalar. IRAK4 etishmovchiligi anti-NMDAR ensefalit va HHV6 reaktivatsiyasi bilan namoyon bo'ladi. J Clin Immunol. 2021;41(1):125–135.

62. Tepe ZG va boshqalar. Odamning o'tkir gerpes virusi-6 ensefalitidagi IRAK-4 irsiy etishmovchiligi [2022 yil 7 oktyabrda onlayn nashr etilgan]. J Clin Immunol. https://doi.org/10.1007/s10875-022-01369-4.

63. Quach H va boshqalar. Turli xil selektiv bosimlar odamlar va Afrika maymunlari populyatsiyalarida Tollga o'xshash retseptorlarning evolyutsiyasini shakllantiradi. Hum Mol Genet. 2013;22(23):4829–4840.

64. Asano T va boshqalar. X-bog'langan retsessiv TLR7 tanqisligi 60 yoshgacha bo'lgan erkaklarning ~1 foizida hayot uchun xavfli COVID-19. Sci Immunol. 2021;6(62):eabl4348.

65. Garcia-Garcia A va boshqalar. Meroslangan MyD88 va IRAK- 4 kamchiliklari gipoksemik COVID-19 pnevmoniyaga moyillikni keltirib chiqaradi. J Exp Med. Matbuotda.

66. Onodi F va boshqalar. SARS-CoV-2 UNC93B va IRAK4 orqali inson plazmasitoidi predendritik hujayralar diversifikatsiyasini keltirib chiqaradi. J Exp Med. 2021;218(4):e20201387.

67. Smith CIE va boshqalar. Plazmositoid dendritik hujayralar sonining kamayishi surunkali limfotsitik leykemiyada COVID-19 ning agressiv klinik kechishiga yordam beradimi? J Immunolni skanerlang. 2022;95(4):e13153.

68. Bogunovich D va boshqalar. Irsiy ISG15 etishmovchiligi bo'lgan odamlarda mikobakterial kasallik va buzilgan IFN-immuniteti. Fan. 2012;337(6102):1684–1688.

69. Chjan X va boshqalar. Insonning hujayra ichidagi ISG15 interferonning haddan tashqari ko'payishini va autoyallig'lanishini oldini oladi. Tabiat. 2015;517(7532):89–93.

70. Duncan CJA va boshqalar. Og'ir turdagi I interferonopatiya va STAT2 da homozigot germline mutatsiyasi tufayli cheklanmagan interferon signalizatsiyasi. Sci Immunol. 2019;4(42):eaav7501.

71. Gruber C va boshqalar. I turdagi interferonopatiya bilan og'rigan bemorda USP18 faolligini yo'qotish orqali homozigotli STAT2 funktsiyani oshirish mutatsiyasi. J Exp Med. 2020;217(5):e20192319.

72. Duncan CJA, Hambleton S. STAT2 da funktsiya mutatsiyalarining yo'qolishi va ortishi bilan bog'liq inson kasalliklari fenotiplari: virusli sezuvchanlik va I tip interferonopatiya. J Clin Immunol. 2021;41(7):1446–1456.

73. Martin-Fernandez M va boshqalar. Odamning irsiy USP18 etishmovchiligining qisman shakli infektsiya va yallig'lanish asosida yotadi. J Exp Med. 2022;219(4):e20211273.

74. Meuwissen ME va boshqalar. Inson USP18 etishmovchiligi og'ir psevdo-TORCH sindromiga olib keladigan 1-toifa interferonopatiya asosida yotadi. J Exp Med. 2016;213(7):1163–1174.

75. Alsohime F va boshqalar. Irsiy USP18 etishmovchiligi bo'lgan bolada JAK inhibitori terapiyasi. N Engl J Med. 2020;382(3):256–265.

76. Chen Y va boshqalar. Noyob variant MX1 allellari insonning zoonotik H7N9 gripp virusiga nisbatan sezuvchanligini oshiradi. Fan. 2021;373(6557):918–922.

77. Staeheli P va boshqalar. Mx oqsili: klonlangan Mx cDNK bilan o'zgartirilgan 3T3 hujayralarida konstitutsiyaviy ifoda gripp virusiga selektiv qarshilik ko'rsatadi. Hujayra. 1986;44(1):147–158.

78. Casanova JL, Abel L. Immunitetning kam uchraydigan buzilishlaridan infektsiyaning umumiy determinantlariga: mexanik ipni kuzatish. Hujayra. 2022;185(17):3086–3103.

79. Ahonen P va boshqalar. 68 bemor seriyasida otoimmun poliendokrinopatiya-kandidoz-ektodermal distrofiyaning (APECED) klinik o'zgarishi. N Engl J Med. 1990;322(26):1829–1836.

80. Sutphin A va boshqalar. Moniliaz bilan bog'liq bo'lgan idyopatik hipoparatiroidizmning beshta holati (uchtasi aka-ukalarda). J Clin Endocrinol Metab. 1943;3(12):625–634.

81. Konstantin GM, Lionakis MS. Birlamchi immunitet tanqisligidan saboqlar: autoimmun regulyator va otoimmun poliendokrinopatiya-kandidoz-ektodermal distrofiya. Immunol Rev. 2019;287(1):103–120.

82. Perheentupa J. Otoimmün poliendokrinopatiya-kandidoz-ektodermal distrofiya. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):2843–2850.

83. Borchers J va boshqalar. APECED bilan og'rigan bemorlarda endokrin sabablar, malign o'smalar va infektsiyalar tufayli erta o'lim ko'paygan. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2207–e2213.

84. Aaltonen J va boshqalar. Otoimmün kasallikni keltirib chiqaradigan otosomal joy: 21-xromosomaga tayinlangan otoimmün poliglandular kasallik turi I. Nat Genet. 1994;8(1):83–87.

85. Aaltonen J va boshqalar. Otoimmün kasallik, APECED, ikkita PHD tipidagi sink-barmoq sohasiga ega bo'lgan yangi gendagi mutatsiyalar natijasida yuzaga keladi. Nat Genet. 1997;17(4):399–403.

86. Nagamine K va boshqalar. APECED genini pozitsion klonlash. Nat Genet. 1997;17(4):393–398.