Virtual Screening va molekulyar dinamikasi xolesterin ester proterini tabiiy mahsulot inhibitorlaridan o'tkazilishini tekshirish

 

2 natija

2.1 Protein tuzilishi tergovi

Hozirgi kunda PDB ma'lumotlar bazasida (2obd, 4UHT, 4f2a) 3 ta kristalli instal tuzilma mavjud. Ushbu tadqiqotda ishlatiladigan 4-sonli kristalli tuzilish eng yuqori pikselikka ega bo'lib, ularda nanomolar darajasiga ko'tarilib, 2,59 Å. Protein va kichik molekulani inhibitor Bigcation pozitsiyasi, shuningdek, oqsilning faqat majburiy cho'ntakidir. Cho'ntakning yuzasi 1A-rasmda ko'rsatilgan. Kichik molekulani majburiy holatda katta gidrofobik cho'ntagida ko'rish mumkin. Shuning uchun, bu bog'laydigan cho'ntagida,
Tuzilishga asoslangan virtual ekranlar o'tkazildi. Kichik molekula inhibitor joylashgan cho'ntakli joylarning paydo bo'lishiga asoslanadi. Kristalli panjara markazi kristallanish liganing markazi 1-rasmda 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 × 10 gacha bo'lgan kristallanish liganining o'lchamiga o'xshash bo'lib, u 1b-rasmda ko'rsatilgandek 10 mln.

 

Rojdinge yuqori sifatli supllatsiyalar

 

 

2.2 Docking asosida virtual tekshiruv

Yuqoridagi cho'ntagidan kelib chiqqan holda, L6000 ma'lumotlar bazasida skrining bir necha raundlari o'tkazildi. Ushbu jarayon 2-rasmda keltirilgan. Yuqori oqimni yuqori baholashdan so'ng, ultra aniq tekshiruvdan so'ng, eng yuqori doktaligi (1 kal {{{{{{{{{{-}} kkal / mol. 100 ta ushlab turilgan aralashmalar MM-GBSA yordamida qayta hisoblab olindi va 49 noyob birikmalar nihoyat olindi. 1-jadvalda ko'rsatilganidek, 1-jadvalda va 3-rasmda ko'rsatilganidek, eng yaxshi kristalli kichik molekulalar bilan bir-biriga zid bo'lgan 7 dona.

1-rasmda CETP oqsilini bog'laydigan cho'ntak (A), CEP protein bog'lash joyi (B) ning sxematik diagramma (b)

2-rasm Virtual skrining va molekulyar dinamikasi simulyatsiyasining oqimi

 

2.3 klaster tahlil

Tahlil qilinayotgan tahlildan so'ng, tanlangan 19 tanlangan 19 tanlangan 19 tanlangan 19 tanlanganlar va kristallangan ganandlar orasida ular eriyekulyar tuzilmalarning bir-biriga zid bo'lgan 3 toifaga bo'lindi. 4A-rasmda 14 ta kichik molekulalarni o'z ichiga olgan birinchi klasterni ko'rsatadi, shunda ko'pgina kichik molekulalarning skeletlari o'xshashligini ko'rsatadi; 4b 4b 1 ta kichik molekulani o'z ichiga olgan ikkinchi klasterni ko'rsatadi va 4C-rasmda 4 ta kichik molekula mavjud. Rasmdagi qora tanlilar kristallangan laganlar, qolganlari virtual skriningi natijasida olingan kichik molekulalardir.

2.4 Bog'lanish rejimini tahlil qilish

Bitirish rejimini tahlil qilish uchun Bog'lanish rejimini tahlil qilish uchun Bog'lanish rejimini tahlil qilish uchun Bitirish uchun bepul uchta kuchni butunlay egallab olish uchun tanlab olindi.CASTANTCHE GLICOSSID A, TheAlavins va Salvianolik kislota B deRETIL ESTER. Ushbu uchta birikma va CETP proteinining majburiy rejimida pimmol dasturi yordamida chizilgan. Uch liganing aminokislotasi qoldiqlari va maqsadli oqsil CetPning maqsadli oqsil kompleksi qo'shilishiga yordam berdi va uni yanada barqarorlashtiruvchi kompleksni shakllantiradi.
Ular orasidaAnicheside amaqsadli oqsilning phe463 bilan xushbo'y vodorod rishtalarini hosil qiladi va phe263 bilan platac vodorod bog'ini hosil qiladi; TheAlifin maqsadli oqsilning232 qismida klassik vodorod rishtalarini hosil qiladi, pre263 bilan aromatik vodorod rishtalarini hosil qiladi va phe461 bilan o'zaro ta'sir qiladi; Salvianolik kislotchisining xiralashgan vodorodlari va maqsadli oqsil bilan aromatik vodorod bog'laydi va phe463 bilan plata bilan ishlashni shakllantiradi. Boshqa protein-liganing o'zaro ta'sirlari sprogrofob jihatlari va tuz ko'priklar kiradi va natijalar 5-rasmda keltirilgan.

2.5 molekulyar dinamikli simulyatsiya

2.5.1 RMSD qiymatini hisoblash

 

6A-rasmda ko'rsatilganidek, simulyatsiya qilinganidan keyinCentalcheside A-CETP tizimi1 0 uchun RMSD tebranish oralig'i 0 dan pastroq bo'ladi. 1 nm va RMSDning muvozanat holati, tizimning majburiy kuchi yaxshi ekanligini bildiradi. 25 ns simulyatsiyasidan so'ng, TeaFafin-Cetp tizimining tebranishi sezilarli darajada pasaya boshladi va tebranish oralig'i ham {{}}} dan past edi. 1 nm, muvozanatni tashkil etdi; Tannika kislotasining RMSD qiymati 1 0 simulyatsiyaning o'rtacha narxi, o'rtacha rmsd 0, 2-0 simulyatsiyaning o'rtacha ko'rsatkichlari, o'rtacha RMSD 0,1 NMdan past edi va muvozanatga etib bordi. Bundan tashqari, ushbu tadqiqot Ligadning RMSD qiymatini ham hisoblab chiqdi.
Shakldan ko'rinib turibdiki, TheAlavin Cetp simulyatsiyaning dastlabki bosqichida barqaror holatda edicentche a-cetpTannika kislotasi tez o'zgarishi davridan keyin tezda barqarorlashdi. Ushbu farqni bog'laydigan bo'shliqda o'zaro ta'sirli kuchlardagi turli xil molekulyar konfiguratsiyalar va farqlar tufayli yuzaga kelishi mumkin. Uchtasi odatda muvozanatda.

 

2.5.2 RMSF turli xil dori molekulalari va CEPP kompleks tizimiga asoslangan qiymatni hisoblash

Protein, ushbu tadqiqot har bir guruhning protein aminokislotasi qoldiqlarining RMSF qiymatini hisoblab chiqdi. 6-rasmdan ko'rinib turibdiki, CETP-dagi uchta kichik molekulali birikmalarning asosiy qoldiqlari nisbatan past darajadagi, o'rtacha oqsilning o'rtacha tarkibiy barqarorligini kuchaytiradi va keyin majburiylikni keltirib chiqaradi. ligand va oqsil o'rtasida.

 

2.5.3 SASA qiymatini hisoblash

6C-rasmdan, {3}} A-Cetp va TeaFafin-CetP-ning ikkalasi, {}}} ning ikki qismini {}}} sisuulyatsiyasining pastki bosqichida va hal qiluvchi yuzadagi oqsil sirtining maksimal darajada pasayishi, majburiy xulq-atvor tufayli kamayadi. Sasaning pasayishi Ligad proteinning faol joyiga mahkam bog'lanib, u bog'langan cho'ntagida yoki hatto oqsildagi konfentsiyaviy o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Simulyatsiya qilinishi davom etganligi sababli, oqsil va liganing atomlarining keng tarqalgan harakati tufayli SasaS ma'lum bir darajada simulyatsiyaning o'rta bosqichida ko'p darajada oshdi va bu bosqichda ikkilashishi taxmin qilinmoqda. Bu oqsilning muvofiqligi tufayli yuzaga kelgan barqarorlikning pasayishi tufayli yuzaga kelishi mumkin. Shundan so'ng, Sasa uchinchi bosqichga kirdi va simulyatsiya oxirigacha tez pasaydi. Salvianolik kislota kompleksi BMTIHIL Ester-Cetp guruhi butun jarayon davomida pasayib, taxminan 40 nsdan keyin barqaror holatga kirdi.

 

2.5.4 Ikkilamchi tarkibni tuzatish tahlili

7-rasmda ko'rsatilgandek, protein tarkibi uchta kompleksning uch guruhiga nisbati eng barqaror va aniq o'sish yoki pasayish kuzatilmaydi. "Cancycheside" CetP-da, jadval tarkibi pasayishi va 0-25} bosqichida va {}}} bosqichida va o'zgarishni ko'paytirish va kamaytirish 25 nsdan keyin tiklanadi. TheAlavin Cetp-da, asosan, "DeGurn va Call" ning o'zaro konversiyasida aniq o'zgarishlar paydo bo'lishi mumkinligini ko'rish mumkin. Tannika kislotasida B deRETIL Ester-Cetp, asosiy o'zgarish - bu - savdo va palananing ko'payishi. Proteinning ikkinchi darajali tarkibining o'zgarishi asosan bog'lovchi sayt yaqinidagi aminokislotalar turi ta'sir qiladi. Turli kompleksdagi ligand molekulalarining turli xil o'ziga xos pozitsiyalari va o'zaro ta'sirli kuchlarning turli xil va kuchli pozitsiyalari tufayli har bir guruhning oqsillari ham boshqacha. Umuman olganda, har bir guruhdagi proteinning ikkinchi darajali tuzilishi tarkibida liganing qattiq bog'lanishi bilan chambarchas bog'liq bo'lgan aniq o'zgarishlarga ega.

 

3 Munozara

Qon lipidlari neytral yog'lar va plazmadagi lipidlar uchun umumiy muddat. BalansiQon lipid metabolizmhujayralar va organizmlarning hayotiy faoliyatini ta'minlash uchun juda muhimdir; G'ayritabiiy qonli lipid metabolizmi yurak-qon tomir va miya-miya kesadigan kasalliklarning, nevrodegenerativ kasalliklar va o'smalar paydo bo'lishiga bog'liq [12-13]. An'anaviy xitoy tibbiyotida dislipidemiyani tan olish va davolash uzoq vaqt davomida qayd etildi. An'anaviy xitoy tibbiyotida boy resurslarning afzalliklari, turli xil tuzilmalarning afzalliklari, kam miqdordagi salbiy reaktsiyalar va arzon narxlar mavjud. Bu lipid anormalliklarini tartibga solishda yaxshi samaraga ega va uyda va xorijdagi asosiy tadqiqot va klinik dasturlarda keng tan olingan [14-16].
Nizom uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan xitoylik o'simlik dori qismlarining kichik molekulalarini namoyon qilishDislipidemiya bilan davolashYuqori martabali xitoylik dori-darmonlardan Monomer ma'lumotlar bazasi amaliy ahamiyatga ega. Virtual skrining texnologiyasi va molekulyar dinamik simulyatsiya texnologiyalari hozirgi xitoy tibbiyotni o'rganish bo'yicha eng muhim texnologiyalar va vositalardan biridir va preparat molekulalarini katta miqyosda [17] ekran ekranini ekranga chiqarishi mumkin. Cetp - bu qon aylanishida lipid metabolizm va RCT jarayonida qatnashadigan muhim me'yoriy ferment. Ushbu tadqiqot CETP proteinining vazifasi va roliga qaratilgan. Virtual skrining tadqiqotlari orqali, CETP proteiniga yaqin bo'lgan 19 ta nomzodli liganandlar olindi. Nomzodlik liganingning orqa miya xilma-xilligi klaster tahlilida tekshirildi va majburlash rejimini tahlil qilish uchun eng yaxshi 3 liganka kichik molekulalar tanlangan. Gidrofobik o'zaro ta'sir, P-A to'plam va tuz ko'prigi LIGAND va retseptorning oqsil ligandiyining kuchli yaqinligini saqlab qolishda muhim rol o'ynaydi. Ushbu tadqiqot, shuningdek, MD simulyatsiyasi orqali 3 ta nomzodli Liganing kompleksining barqarorligini o'rgandi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, RMSD, RMSF va SASA grafiklari tebranishdan keyin tebranishdan keyin barqaror bo'lib, tebranish amplitsiyasi kichik edi. Proteinning ikkinchi darajali tarkibidagi aniq o'zgarishlar protein ligandning yaqin bog'lab qo'yilganligini ko'rsatdi. Shu sababli, ular CETP proteiniga katta yaqinlik bilan kichik molekula inhibitorlari uchun potentsial nomzod deb hisoblanadi.

 

 

Kristanche A - asosan, Coristika va Raxmannia kabi an'anaviy xitoylik dori-darmonlarda uchraydigan feniletanol glycosid birikmasi. Uning massasi - {0 {0} {0 {{{2} {{2} {{2} {uning massa ulushi 0,02% {{}} ni tashkil qiladi. 07%, bu iz birikmasi [18].

Shimoda va boshqalar. [19] Radichning ekstrakti MENTERINA TUZATIB CHIQARIShI VA METABOLMIY TAYYORLASH MARKAZIDA METAPERIYASINING MARKAZIYA EKSPORTIKALARI SICE-da giteresterole giteleratsiya qilish va xolesterin faoliyatini ko'rsatishga ta'sir qilishi mumkin. TeaFoshinlar qora choyning fermentatsiya jarayoni paytida hosil bo'lgan noyob tarkibiy qismlar va ularning qora choyidagi tarkibi 0 {% {}}. 5% Qattiq moddalar [20]. Tasodifiy boshqariladigan tadqiqot, TeaFlavinlarga boy bo'lgan choy ekstrakti kam to'yingan yog 'parheziga nisbatan samarali yordamga ega ekanligi va yaxshi bag'rikenglik bilan giperkolesterolemiya bilan LDLC darajasini kamaytirishga imkon beradi. Salvia Miltiorhizsadan olingan salvianolik kislota - Salvia Miltiorshizsa shahridan olingan yog 'variant tarkibiy qismidir. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Salvianolik kislotasi shunga o'xshash antiokikali antiokikcha, erkin radikal siqilish va salqinchilikga qarshi farmakologik faoliyati [22-23). Shuning uchun, tabiiy kichik molekulalar - bu tadqiqotda virtulalavs va suvekuallik kislotasi bo'lgan, shuningdek, "Molekisly dinamit" kislotasi. Ushbu an'anaviy xitoylik dori-darmonlarni o'z ichiga olgan an'anaviy xitoylik dori materiallari va ularni Xitoyda xitoylik dorining an'anaviy an'anaviy retseptlarini shakllantirish uchun an'anaviy xitoy tibbiyotining farqlash nazariyasini birlashtiradi. Bundan tashqari, ushbu tadqiqotda virtual xitoylik predtiya va rutaecarpa kabi virtual xitoylik dori-darmonlar, shuningdek, an'anaviy xitoylik dori-darmonlar, shuningdek, kelajakdagi tadqiqotlar olib borilishi va kelajakdagi tadqiqotlarda o'rganilishi mumkin.