D vitamini va buyrak salomatligi: bu ikki asosiy o'yinchi optimal funktsiya uchun qanday o'zaro ta'sir qiladi

1. Kirish

"D vitamini" nomi ichakda so'rilishi va kaltsiy va fosfatlarning metabolizmini tartibga solish uchun muhim bo'lgan yog'da eriydigan, steroidal birikmalar guruhini anglatadi [1]. Inson fiziologiyasidagi eng muhim izoformlar ergokalsiferol (vitamin D2) va xolekalsiferol (vitamin D3), shuningdek, kalkulyoz deb ataladi; Birinchisi faqat o'simliklar va zamburug'larda sintezlangan bo'lsa, ikkinchisi ekzogen va endogen tarzda teridagi UVB nurlanishi ta'sirida 7-degidroxolesterinning fotolizi natijasida hosil bo'ladi [2]. Kaltsiollar ikki bosqichli gidroksillanishdan o'tadi va biologik faol shakl - kalsitriolga aylanadi. Birinchidan, jigardagi D vitamini 25-gidroksilaza D2/D3 ni 25(OH)D (kaltsidiol) ga o‘zgartirish uchun vositachilik qiladi, bu miqdor ko‘pincha qon zardobidagi D vitamini darajasini aniqlash uchun ishlatiladi va u tabiiy shakl sifatida aniqlanadi. . Keyingi qadam uglerod 1 ga gidroksillanishdirbuyrak proksimal1,{1}}dihidroksivitamin D [1,25(OH)2D] deb ham ataladigan kaltsitriolni hosil qiladi. Sarum 1,25 (OH) 2D D vitamini holati haqida kam ma'lumot beradi va giperparatiroidizm bilan bog'liq bo'lsa, odatda normal yoki hatto ko'tariladi.D vitamini etishmovchiligi [3]. 

CISTANCHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSINGD VITAMINI ETMASHISHI

1,25 (OH) 2D tizimli qon aylanishida D vitamini bog'lovchi oqsil (VDBP) orqali maqsadli organlarga etib boradi, so'ngra mahalliy vitamin D retseptorlari (VDR) bilan bog'lanadi. Ma'lumki, VDR ligandlar bilan faollashtirilgan yadro transkripsiyasi omillarining keng guruhiga kiradi va u yadroli hujayralarda deyarli hamma joyda va to'qimalarga bog'liq ifodalanishi bilan maqtana oladi [4]. Kaltsiy va fosforning so'rilishi, chiqarilishi va mobilizatsiyasini qo'zg'atishdan tashqari, D vitamini bir qator osteogenik bo'lmagan va kalsemik bo'lmagan funktsiyalarni ham bajaradi, bu esa skeletdan tashqari salomatlikdagi asosiy o'yinchidir [3].

Intoksikatsiyaning oldini olish uchun kalsidiol va kalsitriol har ikkala birikma uchun D vitaminini faollashtiruvchi asosiy ferment bo'lgan 25(OH)D 24- gidroksilaza (CYP24A1) tomonidan qat'iy tartibga solinadi [5]. Bundan tashqari, paratiroid gormoni (PTH) va fibroblast o'sish omili 23 (FGF23) ham vitamin D metabolizmini tartibga soladi. PTH qon zardobidagi kaltsiy darajasining pastligi tufayli paratiroid bezlari tomonidan ishlab chiqariladi; u ham suyak almashinuvini rag'batlantiradi, ham ishtirok etgan sitoxrom toxromining (CYP27B1) buyrak ekspressiyasini induksiyasi tufayli 1,25 (OH) 2D darajasini oshiradi. Buning o'rniga FGF23 osteoblastlar va osteoklastlar tomonidan yuqori fosfat va kaltsitriol sarum darajasiga javoban ishlab chiqariladi va buyrakdagi CYP27B1 ni inhibe qilish orqali kalsitriol ishlab chiqarishni pasaytiradi [6,7]. 1-rasmda 1,25 (OH) 2D ning asosiy tizimli ta'siri ar

Suyak gomeostazida D vitamini

D vitamini to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita suyak matritsasining shakllanishini nazorat qiladi, chunki uning asosiy fiziologik funktsiyasi kaltsiy va fosforning so'rilishini yoki turli darajalarda reabsorbtsiyasini modulyatsiya qilishdir. Bunday holda, buyrak katta rol o'ynaydi: kaltsiy va noorganik fosfor puringacha filtrlangandan so'ng, 1,25 (OH) 2D PTH bilan birgalikda distal, quvurli segmentlarda turli kanallar va tashuvchilar orqali ularning reabsorbtsiyasini tartibga soladi [8]. Buyrakning normal ishlashi sharoitida filtrlangan kaltsiyning taxminan 98% ni tashkil qiladibuyrakda qayta so'riladi; tiazidli diuretiklar, 1,25 (OH) 2D va PTH ta'siri bo'lmagan proksimal kanalchalarda Na ga bog'liq bo'lgan paracellular mexanizmlar butun kaltsiy yukining 50-60% ni o'zlashtirishga vositachilik qiladi. Pastga tushadigan halqa va Henle halqasining yupqa, ko'tarilish bo'lagi kaltsiy gomeostazida faqat kichik rol o'ynaydi. Boshqa tomondan, filtrlangan mineralni qaytarib olishning muhim foizi qalin, ko'tarilgan oyoq-qo'llarda (20%), distal naychalarda (10-15%),

epitelial kaltsiy kanallari, kalbindin va plazma membranasi Ca2+ ATPaz (ATP2B1) ga bog'liq va vositachilik qiladi [9-11]. D vitaminining yana bir muhim vazifasi ichakdagi kaltsiy va fosforning reabsorbtsiyasini kuchaytirishdir. Bu haqiqatan ham D vitaminining ichakdagi kaltsiy miqdoriga katta ta'siri bilan namoyon bo'ladi: 25 (OH) D etishmovchiligi bilan, oziq-ovqat bilan iste'mol qilingan kaltsiyning atigi 10-20% oxir-oqibat qon oqimiga kiradi, progormonning etarli darajasi so'rilishini yaxshilaydi. 30–40% gacha [12,13]. D vitaminining skelet to'qimalariga bevosita ta'sirining ko'pchiligi to'liq ma'lum emas. Biroq, D vitamini suyak to'qimalarining konlarida ishtirok etishini ko'rsatadigan ko'plab dalillar mavjud.

D vitaminining yana bir muhim vazifasi ichakda kaltsiy fosforning reabsorbtsiyasini kuchaytirishdir. Bu haqiqatan ham D vitaminining ichakdagi kaltsiy miqdoriga katta ta'siri bilan namoyon bo'ladi: 25(OH)D etishmovchiligi bilan oziq-ovqat bilan iste'mol qilingan kaltsiyning faqat 10-20% oxir-oqibat qon oqimiga kiradi, progormonning etarli darajasi yaxshilanadi. yutilish 30-40%(12,13). D vitaminining skelet to'qimalariga bevosita ta'sirining ko'pchiligi to'liq ma'lum emas. Shu bilan birga, D vitaminining suyak to'qimalarining cho'kishi va qayta tuzilishidagi ishtiroki nafaqat PTH ning yaqin muvofiqlashtirilishi bilan zardobdagi Ca / P darajasini tartibga solish, balki suyak hujayralariga bevosita ta'sir qilish orqali ham namoyon bo'lishini ko'rsatadigan ko'plab dalillar mavjud. VDR, osteoblastlar va osteoklastlarni ifodalaydi (14). Suyak hujayralarida (OH) D ning 125 (OH) D ga 1a-gidroksillanishi ko'p yillar oldin tasvirlangan bo'lsa-da, uning osteoblast va osteoklastlarning kamolotga uchrashi va proliferatsiyasi uchun avtokrin / parakrin faolligi nisbatan yaqinda kashf etilgan [15]. 1,25 (OH) 2D osteoblastlarning kamolotga chiqishi va mineralizatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan RANKL, osteokalsin va osteopontinning ifodalanishiga yordam berishi isbotlangan. Bundan tashqari, 1,25 (OH) 2D, shuningdek, giperaktiv osteoklastik rezorbtiv faollikni nazorat qiladi va VDR orqali FGF23 va sklerostinning ifodasini oshiradi [16].

3. Surunkali buyrak kasalligi va buyrak kasalligining oxirgi bosqichida D vitamini

bilan bemorlarsurunkali buyrak kasalligi(CKD) va oxirgi bosqichli buyrak kasalligi (ESRD) ko'proq uchraydijiddiy D vitamini etishmovchiligibilan solishtirganda etishmovchiliksog'lom aholi. Turli xil ta'riflarD vitamini etishmovchiligiva so'nggi bir necha yil ichida etishmovchilik ta'minlandi, buning natijasida heterojen ko'rsatmalar, diapazonlar va kesishmalar paydo bo'ldi. Biroq, ko'pchilik klinisyenler Endokrin jamiyatining tavsiyalariga murojaat qiladilar, bu erda 25 (OH)D kontsentratsiyasi < 20 ng/ml - etishmovchilik, 21 dan 29 ng/ml gacha bo'lgan kontsentratsiyalar etishmovchilik va qon zardobidagi 30 ng/ml dan yuqori bo'lsa - normal holat. yetarlilik [16]. Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda jiddiy ovqatlanish cheklovlari va kasalxonaga yotqizish va harakatchanlikka ta'sir qilishi mumkin bo'lgan (quyosh ta'sirining pasayishiga olib keladigan) birga keladigan kasalliklar mavjudligini hisobga olgan holda, KBH bilan og'rigan bemorlar odatda D vitamini qo'shimchalarini, asosan xolekalsiferol va kaltsifediolga asoslangan qo'shimchalarni talab qiladilar [17]. Bundan tashqari, shikastlangan buyrak to'qimalari tufayli 1 -25(OH)D ning gidroksillanishi buziladi. Natijada paydo bo'lgan gipokalsemiya va giperfosfatemiya, ikkinchi darajali buyrak etishmovchiligi, ikkilamchi giperparatiroidizmga olib keladi va qon zardobida giperfosfaturik, osteotsitlardan kelib chiqqan fibroblast o'sish omili 23 (FGF23) ning ko'payishiga olib keladi [18]. PTH va FGF23 gidroksilaza 1 -regulyatsiyasiga qarama-qarshi ta'sir ko'rsatadi: PTH kaltsiyni yo'qotish tendentsiyasini o'zgartirish uchun o'z ifodasini kuchaytirsa, fosfat tutilishi bilan qo'zg'atiladigan FGF23 buyrak 1 -gidroksilaza ifodasini inhibe qiladi. [7]. Uzoq muddatli 25 (OH) D va 1, 25 (OH) 2D etishmovchiligi va ikkilamchi giperparatiroidizm suyaklarning keng spektrli shikastlanishiga olib keladi, bu odatda surunkali buyrak kasalligi - mineral va suyak buzilishi (CKD-) deb nomlanuvchi CKD / ESRD populyatsiyasida uchraydi. MBD) [19].

4. Vitamin D va CKD-MBD

Uzoq muddatli 25(OH)D va 1,25(OH)2D tanqisligi suyak mineral zichligining pasayishiga va progressiv suyak yo'qotilishiga olib keladi, bu esa bemorni suyak kasalliklarining keng doirasi, patologik sinish xavfi, jiddiy kasallik va o'lim bilan bog'liq yuklaydi. , va oxir-oqibat, sog'liqni saqlash xarajatlarini oshirdi [20,21].

Klinik amaliyotda KKH bilan bog'liq suyak kasalliklarini ko'rsatish uchun bir nechta belgilar qo'llaniladi va ularni uchta asosiy, patologik ob'ektlarda jamlash mumkin: osteoporoz, CKD-MBD va buyrak osteodistrofiyasi [22].

Osteoporoz suyakning mustahkamligi va chidamliligi buzilgan tizimli skelet buzilishi sifatida aniqlanadi va shuning uchun ta'sirlangan bemorlarda suyak massasi zichligi (BMD, kvadrat santimetr uchun mineral miqdori, g / sifatida ifodalangan) kamayishi tufayli sinish xavfi yuqori bo'ladi. sm2 ) va suyak sifati (BQ, mikroarxitektura, mineralizatsiya, aylanma va mikro yoriqlar to'planishi haqida keng qamrovli) [23-28]. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) ma'lumotlariga ko'ra, "osteoporoz yosh sog'lom ayollar uchun o'rtacha qiymatdan 2,5 standart og'ish yoki undan ko'p past bo'lgan BMD sifatida aniqlanadi (T-ball < -2,5 SD)". -1 va -2,5 SD oralig'ida joylashgan ikkinchi, yuqori chegara "past suyak massasi" yoki osteopeniyani tavsiflaydi [23].

CKD-MBD fosforni ushlab turish va FGF23 va PTH ning yuqori darajalari bilan boshlangan mineral metabolizmning tizimli buzilishi bo'lib, natijada skelet yaxlitligiga salbiy ta'sir ko'rsatadi. Kasallik suyak almashinuvi, minerallashuvi va hajmi (TMV) anomaliyalari bilan bog'liq bo'lgan asosiy CKD-MBD biomarkerlarining (kaltsiy, fosfor, vitamin D va PTH) o'zgarishi bilan tavsiflanadi; skeletdan tashqari kalsifikatsiyalar; va ateroskleroz [29]. 2-rasmda CKD-MBD patogenezi sxematiklashtirilgan.

Shakl 2. CKD-MBD patogenezi va uning asosiy tizimli ta'siri. FGF23, fibroblast o'sish omili 23; P, fosfor; PTH, paratiroid gormoni; Ca, kaltsiy

Nihoyat, "buyrak osteodistrofiyasi" nomi TMV tasnifiga ko'ra, suyak biopsiyasi [30] orqali CKDda tashxis qo'yilishi mumkin bo'lgan suyak kasalliklarining turli morfologik rasmlarini tavsiflaydi. Bunday holda, kortikal suyak ustunlik qiladi [22]. Osteitis fibrosa cystica bu skelet kasalliklari orasida asosiysi bo'lib, yuqori suyak almashinuvi bilan tavsiflanadi, bu esa zardobdagi PTH darajasining yuqoriligi natijasida chidamli, qatlamli suyak o'rniga tolali suyak ishlab chiqarishni qo'zg'atadi [22]. Aksincha, adinamik suyak kasalliklarida osteoblastlar va osteoklastlar faolligining pasayishi tufayli suyaklarning kam aylanishi tez-tez uchraydi. Natijada suyakning kaltsiyni chiqarish yoki saqlash qobiliyati buziladi, bu esa kaltsiy darajasining keng tebranishiga olib keladi [24,25]

25 (OH) D ning fiziologik kontsentratsiyasi PTH transkripsiyasiga inhibitiv ta'sir ko'rsatadi [28]. Ikkilamchi giperparatiroidizmda 25 (OH) D 1,25 (OH) 2D bilan PTH ishlab chiqarishga sinergik ta'sir ko'rsatadi [28].

D vitamini tanqisligi (ham 25(OH)D va 1,25(OH)2D) CKD populyatsiyasida juda keng tarqalgan. Ilgari, HD bilan kasallangan 825 bemorning kesma tahlili shuni ko'rsatdiki, kogortaning 78 foizi vitamin D (25 (OH) D) etishmovchiligiga ega (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Ba'zi tadkikotlar erkin 25(OH)D va sarum PTH pasayishi o'rtasidagi bog'liqlik haqida xabar berdi [31]. Shunga qaramay, ba'zilari bunday xulosaga kelishmagan [32]. Aslida, 25 (OH) D darajasi umumiy, biologik faol D vitaminini ifodalashi mumkinmi yoki yo'qmi, hali ham noaniq. Aslida, xolekalsiferol va kaltsifediol qo'shimchalari umumiy va erkin 25 (OH) D darajasini oshirishda samarali bo'ladi. sarum PTH darajasining pasayishi bilan bog'liq [33]. CKD bilan og'rigan bemorlarda xolekalsiferol qo'shilishi platsebo bilan solishtirganda qon zardobida 25 (OH) D kontsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi va PTH darajasining pasayishini ko'rsatdi [34]. Yaqinda Vesterberg KKD 3-4 bosqichli bemorlarda yuqori dozali xolekalsiferol (kuniga 8000 IU) ikkilamchi giperparatiroidizm rivojlanishining oldini oladi, bunda giperkalsemiya va giperfosfatemiya xavfi oshmaydi [35].

2017-yilgi KDIGO CKD-MBD yo‘riqnomasida D vitamini tanqisligini CKDning 3-5a bosqichlarida, hali dializ qilinmagan bemorlarda progressiv yoki doimiy ravishda yuqori PTH darajasi bo‘lsa, tuzatish tavsiya etiladi [19]. D vitaminini qo'llash ikkilamchi giperparatiroidizmning oldini olish uchun yordamchi terapiya sifatida ko'rib chiqilishi mumkin, chunki umumiy populyatsiyada va KBH bilan og'rigan bemorlarda D vitamini etishmasligi keng tarqalgan. Bundan tashqari, D vitamini yuqorida aytib o'tilganidek, bir nechta pleiotrop va tizimli ta'sirga ega. Ikkilamchi giperparatiroidizm rivojlanishini kamaytirish uchun D vitamini qo'shimchasini boshlashning foydasi haqida ko'proq dalillar qo'llab-quvvatlansa-da, bu maqsadda D vitaminini qo'llash samaradorligini isbotlash uchun ko'proq randomizatsiyalangan, nazorat qilinadigan sinovlar kerak.

5. Vitamin D terapiyasining ta'siri

25(OH)D kompleksi va D vitamini bog'lovchi oqsil (15 kun) uzoq umr ko'rishi tufayli kundalik, haftalik yoki oylik qabul qilish rejimlari 25(OH)D darajasini tiklash uchun samarali bo'lishi mumkin [18,36,37] .

Hozirgi vaqtda CKDda D vitaminining bir formulasini boshqasidan afzal ko'rish uchun hech qanday dalil yo'q va ozuqaviy (ergokalsiferol, xolekalsiferol va kaltsifediol) va faollashtirilgan D vitamini (VDRAs, kalsitriol va parikalsitol) [14]. Oxirgi ma'lumotlarga ko'ra, CKD bilan og'rigan bemorlarda D vitaminining ozuqaviy shakllari PTHni pasaytiruvchi samaradorlikka ega va D vitamini qo'shilishi giperparatiroidizmni davolashda, ayniqsa dializ bilan og'rigan bemorlarda VDRA dan past bo'ladi [14,27]. Biroq, dializ bilan og'rigan bemorlarda xolekalsiferol qo'shilishi 25 (OH) D va 1, 25 (OH) 2D darajalarining oshishiga olib keladi, bu esa bu bemorlarda buyrakdan tashqari faollik muhim bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [14]. Ushbu ta'sirlar D vitamini dozasiga, D vitamini birikmalarining turiga, tadqiqot davomiyligiga va tekshirilayotgan populyatsiyaga bog'liq.

Kandula va boshqalar. Oziqlantiruvchi D vitamini kaltsiy va fosfor darajalariga ta'sir qilmasdan 25 (OH) D darajasini oshirishga olib keladi, lekin qon zardobidagi PTH darajasining pasayishiga olib keladi (41% ga pasayish), asosan dializ bilan og'rigan bemorlarda [38-40]. Jan va boshqalar. Ikkilamchi giperparatiroidizmni (SHPT) oldini olish uchun dializdan oldingi davrda tizimli 25 (OH) D qo'shilishining ijobiy ta'sirini tasvirlab berdi [41].

Mineral metabolizmga kelsak, D vitamini buyrak etishmovchiligi va yurak-qon tomir kasalliklarini o'z ichiga olgan ko'plab ta'sirlarni ko'rsatdi. Xolekalsiferolning yuqori dozasini qo'llash KKH bilan og'rigan bolalarda yurak-qon tomir va endotelial parametrlarni yaxshilaydi, bu oqim vositachiligida kengayish, arterial qattiqlik va homosistein va von Villebrandning plazmatik dozalari orqali o'lchanadi [42]. Shunga qaramay, Karakas va boshqalar. Xolekalsiferolni qo'llash surunkali dializ bilan davolanayotgan bemorlarda oqim vositachiligidagi dilatatsiya foizini yaxshilaganligini tasdiqladi [43].

Anjiyotensinga aylantiruvchi ferment ingibitorlarini qo'llagan diabetik KKD bilan og'rigan bemorlarda D vitamini qo'shilishi bilan proteinuriyaning pasayishi tasvirlangan [44]. Meireless va boshqalarning RCT. Xolekalsiferol monotsitlarda CYP27B1 va VDR ekspressiyasini ko'tarilishini va sarum IL-6 va C-reaktiv oqsil darajasini pasaytirganini aniqladi [45]. Yaqinda o'tkazilgan meta-tahlilda Mann va boshqalar. D vitamini qo'shilishining o'limga sezilarli ta'sirini topa olmadi [46].

2014 yilda Cochrane tahlili D vitamini keksa ishtirokchilarda barcha sabablarga ko'ra o'lim va saraton o'limini kamaytirishi mumkin bo'lgan ba'zi dalillarni ko'rsatdi. Siydikda kaltsiyning ko'payishi, buyrak etishmovchiligi, saraton va yurak-qon tomir, oshqozon-ichak, psixiatrik yoki teri kasalliklariga D vitamini qo'shilishi statistik jihatdan sezilarli ta'sir ko'rsatmadi [47].