D vitamini, hujayrali qarish va surunkali buyrak kasalliklari: tenglamada nima etishmayapti? Ⅱ
Sep 20, 2023
3. CKD va hujayraning qarishi
Yaqinda o'tkazilgan klinikadan oldingi tadqiqotlar tabiiy qarishda hujayra va molekulyar qarish mexanizmlarining muhim rolini ko'rsatdi.AKI, va AKI-dan CKDga o'tishda [2,38-41]. C57BL/6 sichqonlarida tabiiy qarish Klotho geni ekspressiyasining pasayishi va faollashuvi bilan tavsiflangan.DDRbuyraklarda 12 oydan keyin. Bundan tashqari, 18-oylik sichqonlarning buyraklarida yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasi va keyingi Klotho regulyatsiyasi bilan bog'liq uzoq muddatli DDR va doimiy hujayra siklini to'xtatish qayd etilgan. Bu topilmalar 18-oylik sichqonlarda [39] kuzatilgan buyrak disfunktsiyasidan oldingi buyrakda erta qarish bilan bog'liq o'zgarishlarni ko'rsatadi. Buyrak shikastlanishida hujayra qarishini erta faollashtirishda ishtirok etuvchi asosiy mexanizm sifatida redoks balansini tartibga solish taklif qilingan. ROS ishlab chiqarish va buyrak yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasi nefrotoksik dori yoki ishemiya-reperfuziya shikastlanishi (IRI) tomonidan qo'zg'atilgan o'tkir naycha shikastlanishi bilan qo'zg'atiladi. Shikastlangan quvurli epiteliya hujayralarining qismlari samarali DNK ta'mirlanishi yoki apoptozdan o'tmaganligi sababli, ular erta yoshda (3 oy) qariydi, xuddi tabiiy ravishda qarigan sichqonlarda kuzatilgan [40,41]. Biroq, keksa sichqonlar AKIga duchor bo'lganda, bu jarayonlar va mexanizmlarning barchasi kattalashadi [41]. Bundan tashqari, tabiiy ravishda qarigan sichqonlarda 12 oyda kuzatilgan erta qarish faollashuvi redoks muvozanatining buzilishi, yadro omilining (eritroitdan olingan 2) 2 (Nrf2) kabi tartibga solinishi, lipid peroksidatsiyasining kuchayishi va buyrak yallig'lanishi bilan bog'liq edi [39]. Nrf2 oksidlovchi stressdan hujayra shikastlanishini susaytiradigan induksiyali antioksidant javoblarning asosiy regulyatoridir [42]. Turli AKI modellarida klinikagacha bo'lgan tadqiqotlar erta hujayrali qarish faollashuvini, shu jumladan p21 ifodasini ko'paytirishni tasvirlab berdi. Bundan tashqari, IRIda p53 inhibitori bilan davolash AKI dan CKD ga o'tishda va fibrozning rivojlanishida G1 hujayra siklini to'xtatish muhimligini ko'rsatdi [38-41]. Buyrak shikastlanishi va ta'mirlanishi bilan bog'liq bo'lgan uyali va molekulyar mexanizmlarni, shu jumladan tuzatish jarayonining muvaffaqiyatsizligini ochish uchun kelajakdagi tadqiqotlar hali ham zarur.
YUKORI SIFATLI 25% ECHINAKOSID CISTANCHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSINGBuyrak FUNKSIYASINI SAQLASH
Qizig'i shundaki, qarigan hujayralarni nazorat ostida yo'q qilish ("senoterapiya") sog'lom umrni uzaytiradi va bu bilan bog'liq.saqlanib qolgan buyrak funktsiyasi[43]. Buyrakning shikastlanishiga olib keladigan yana bir potentsial mexanizm shikastlangan quvurli hujayralar tomonidan SASP qo'zg'atilishi natijasida yuzaga kelgan ikkilamchi qarish bilan bog'liq bo'lishi mumkin. SASP komponentlariga qaratilgan so'nggi tadqiqotlar buyraklarni himoya qilish ta'sirini ko'rsatdi. Shu ma'noda, CCN{1}}o'chirilgan sichqonlarda IRI tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, CCN2 SASP sekretomiyasining bir qismi bo'lib, u ham o'z-o'zidan qarishni qo'zg'atishi mumkin. Madaniyatli sichqonchaning quvurli epitelial hujayralarida CCN2 bilan stimulyatsiya qarigan hujayra fenotipini keltirib chiqardi [38]. Bundan tashqari, inson buyragi greftlari CCN2 oqsilining ko'tarilishi bilan bog'liq bo'lgan CCA bilan bog'liq oqsillarning ko'payishini ko'rsatdi, bu murin tadqiqotlarining klinik ahamiyatini tasdiqlaydi [38]. Shu bilan birga, CKD yoki buyrak greftlarida keksalikka yo'naltirilgan fibrozni kamaytirishi va buyrak funktsiyasi va transplantatsiyaning omon qolishini yaxshilash darajasini baholash uchun qo'shimcha klinikadan oldingi tadqiqotlar zarur.
4. Vitamin D, Qarish va KKD
D vitamini yo'llarining nuqsonlari bo'lishi mumkinbuyraklar faoliyatini buzadibu gormonni faollashtirish uchun [44]. Bundan tashqari, erta qarish va CKD kabi holatlarda D vitaminining past darajalari kuzatilgan, bu kasallikning rivojlanishiga va bemorning natijalariga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu dalillarga qaramay, ushbu sohadagi ko'plab javobsiz savollar hali ham D vitamini etishmovchiligi va D vitamini yo'lidagi nuqsonlarning inson salomatligiga ta'sirini to'liq tushunish uchun qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi. Bu erda biz D vitamini ta'sirining asosiy mexanizmlarini va uning qarish, immunitet tizimini tartibga solish va buyrak shikastlanishi bilan bog'liqligini qisqacha ko'rib chiqamiz.
4.1. D vitamini sintezi va ta'sir mexanizmlari
D vitaminining asosiy aylanma shakli, 25-dihidroksi vitamin D3 (25(OH)VD3) jigarda D3 (VD3) vitaminidan sintezlanadi, bu 7-degidroxolesterinning konversiyasi natijasida yuzaga keladi. terida. VD3 ni dietadan ham olish mumkin. 25-dihidroksivitamin D3-1 -gidroksilaza fermenti uning 1,25(OH)2VD3 ga aylanishini katalizlaydi, uni kaltsitriol yoki 1,25D deb ham ataladi, D vitaminining eng faol metaboliti va kuchli steroid gormoni [45]. ]. Bu ferment ko'p miqdorda mitoxondriyalar tomonidan ifodalanadibuyrak proksimal naycha hujayralari, lekin u turli to'qimalarda, jumladan, immunitet tizimida ham bo'lishi mumkin. Shu sababli, ko'plab hujayra turlari mahalliy ravishda 1,25D ishlab chiqarishi mumkin va u avtokrin yoki parakrin funktsiyalarni ko'rsatishi mumkin, bu uning pleiotrop xususiyatlarini tushuntiradi [46]. Boshqa tomondan, 1,25D asosan inaktivlanadibuyrak va ichakD vitamini 24-gidroksilaza [47] fermenti tomonidan. D vitamini tanqisligi quyosh nuriga yetarlicha ta'sir qilmaslik bilan bog'liq bo'lib, qishda va qariyalarda, shuningdek, bir qancha kasalliklarda tez-tez uchraydi [14-20]. Qizig'i shundaki, D vitamini etishmovchiligi yoki tanqisligi bo'lsa, ya'ni qon zardobidagi 25-OH-vitamin D miqdori 30 ng/ml dan past bo'lsa [48], vitamin D qo'shilishi haqida o'ylash kerak.
D vitamini o'z vazifalarini vitamin D retseptorlari (VDR) orqali amalga oshiradi [44]. VDR yadro retseptorlari yuqori oilasining a'zosi bo'lib, 1,25D bog'langanda, u birlamchi va ikkilamchi maqsadli genlar sifatida tasniflangan o'ziga xos genlarning transkripsiya omili sifatida ishlaydi [49,50]. Birlamchi maqsadli genlar asosan 1,25(OH)2VD3-faollashtirilgan VDR tomonidan bevosita boshqariladigan transkripsiya omillaridan iborat. Ular asosan pastga regulyatsiya qilingan ikkilamchi maqsadli genlarning ifodasini nazorat qiladi: D vitaminining yallig'lanishga qarshi ta'sirining bir qismi shu tarzda modulyatsiya qilinadi [51]. Shunday qilib, 1,25D VDR bilan bog'lanishi mineral gomeostazni va skelet sog'lig'ini boshqaradigan genlarning transkripsiyasini tartibga soladi, shuningdek, immun, buyrak va immunitetni tartibga soluvchi genlar.yurak-qon tomir funktsiyalari[43]. VDR ko'plab hujayra turlarida namoyon bo'ladi, shuning uchun VDR ning keng tarqalgan ifodasi D vitaminining kaltsiy metabolizmidagi klassik ta'siridan tashqari, gematopoetik ildiz hujayralari ishlab chiqarish, immun tizimini tartibga solish, hujayra aylanishi va turli metabolik jarayonlarni ham tushuntirishi mumkin. funktsiyalari [53–55].
D vitamini boshqa membrana retseptorlarini ham faollashtirishi mumkin, masalan, ERp57/GRp58 [56,57] deb ataladigan 1,25D(3)-MARRS steroid bog'lovchi oqsil. Ushbu retseptor membranadan boshlangan tezkor signalizatsiya bilan bog'liq bo'lmagan genomik harakatlarga vositachilik qiladi [57]. Ichak hujayralarida 1,25D3-MARRS kaltsiy [58,59] va fosfat [60] ning so‘rilishini ularning tashilishini tez rag‘batlantirish orqali amalga oshiradi. 1,25D3-MARRS ning roli hujayradan tashqari va hujayra ichidagi redoks faolligi va STAT3 [64] sekvestri bilan bog'liq bo'lgan saraton kasalligida [61-63] eng ko'p o'rganilgan. Buyraklar uchun ma'lumotlar kam. Siydikdagi ERp57 darajasining ortishi KKD bilan og'rigan bemorlarning dastlabki bosqichlarida kuzatilgan va eksperimental buyrak fibrozida kuzatilganidek, buyrak fibrozining og'irligi bilan bog'liq edi [65]. Biroq, ekilgan quvurli epiteliya hujayralarida o'tkazilgan in vitro tadqiqotlar VDR agonisti parikalsitolning yallig'lanishga qarshi ta'siri, shu jumladan NF-kB2 faollashuvi MARRS/ERp57 [66] tomonidan vositachilik qilmaganligini ko'rsatdi. Bu topilmalar buyrakdagi vitamin D taʼsirida 1,25D3-MARRS rolini aniqlash uchun qoʻshimcha tadqiqotlar zarurligini koʻrsatadi.
4.2. D vitamini qarishga qarshi omil sifatida
D vitaminining ba'zi klassik bo'lmagan harakatlari qarish belgilariga qarshi turishi mumkin [6,7] (1-rasm). In vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, 1,25D progerinning genom barqarorligiga zararli ta'sirini kamaytiradi. Progerin progeriya sindromida ifodalangan LMNA genining mutant shakli bo'lib, RAD51 ni inhibe qiladi, bu cGAS/STING/IFN kaskadining faollashishiga va DNKning beqarorligiga olib keladi. D vitamini RAD51 yo'qolishini oldini oladi, shu bilan progerinning salbiy oqibatlarini cheklaydi [67]. Bundan tashqari, D vitamini darajasining pastligi bilan bog'liq umr ko'rish davomiyligining qisqarishi telomer uzunligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, D vitamini darajasi yoki iste'moli uzoqroq leykotsitlar telomer uzunligi yoki telomeraza faolligi bilan bog'liq [68]. Shu nuqtai nazardan, o'ziga xos CpG dinukleotidlarida DNK metilatsiyasi biologik qarishning biomarkeri sifatida taklif qilingan [69]. Ikkita inson tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, D vitamini darajasi yoki D vitamini qo'shilishi epigenetik yoshning pastligi va o'lim xavfining pastligi bilan bog'liq [70,71].
Shakl 1. D vitaminining hujayra qarishi bilan bog'liq pleiotropik harakatlari. 1,25D progerinning DNK barqarorligiga ta'sirini bartaraf qiladi, epigenetik yoshni tartibga solishga yordam beradi, oqsil gomeostazini saqlaydi, telomer uzunligini saqlaydi, gen transkripsiyasini tartibga soladi va prooksidant va antioksidant genlarni tartibga solish orqali oksidlovchi stressni kamaytiradi.
Proteostazning yo'qolishi qarishning yana bir xususiyatidir [7]. D vitamini qo'shimchasi Nrf2-kabi ksenobiotik va oksidlovchi stressga javob omili (SKN-1) maqsadli genlarning gen ekspressiyasini qo'zg'atish orqali oqsil gomeostazini rag'batlantiradi va C. elegansning umrini uzaytiradi (72Ushbu yo'lni tartibga solish sutemizuvchilarda ham tasdiqlangan: 10(OH)ase-/-sichqonlarda, 1,25Dupregulated Nrf2, ROS kamaygan, DNK shikastlanishining kamayishi, p16 /Rb va p53/p21 signalizatsiya hujayra qarishi va SASP, hujayra proliferatsiyasi va umrining ko'payishi (73) .
Bundan tashqari, D vitamini yo'llari genlaridagi genetik nuqsonlar erta qarish bilan bog'liq. Masalan, VDR nokaut (KO) sichqonlari qarigan fenotipni namoyish etadi [74]. Yuqori kaltsiy, yuqori fosfat va yuqori laktoza dietasi bilan davolangan VDR KO sichqonlari umr ko'rish davomiyligini qisqartirgan, kichikroq o'lchamlar, alopesiya va teri arxitekturasida o'zgarishlarga ega edi [74]. VDR KO sichqonlari, shuningdek, insulin sekretsiyasining o'zgarishi [75], yurak anormalliklari [76], anormal motor harakati [77] va erta qarishga o'xshash boshqa xususiyatlarni ko'rsatishi mumkin. 1 (OH)ase KO sichqonlari qisqargan umr ko'rishni ko'rsatadi, bu ekzogen 1,25D [73] bilan o'zgartirilishi mumkin. Qizig'i shundaki, D vitaminidagi gen nuqsonlari oksidlovchi stressning kuchayishi bilan bog'liq. 1 (OH)az KO sichqonlarida ROS darajalari bir nechta to'qimalarda sezilarli darajada oshdi va teri va jigarda Superoksid dismutaza 2 va Peroksiredoksin I ning ekspressiyasi kamaydi [73.
4.3. D vitamini va immunitet tizimi
D vitaminining klassik bo'lmagan ta'sirlari orasida yallig'lanishga qarshi ta'sir qarishni modulyatsiya qilishda muhim bo'lishi mumkin, chunki tizimli yallig'lanish keksalarda o'limni bashorat qiladi [78,79]. 1,25D immun tizimini tartibga soladi, yallig'lanishni pasaytiradi va tolerantlikni rag'batlantiradi, chunki yaqinda ko'rib chiqilgan [10,11] Monotsitlar va makrofaglar 1,25D hosil qilishi mumkin, bu katelisidin LL ni stimulyatsiya qilish orqali ularning mikroblarga qarshi faolligini oshiradi-37 [80-] 83]. Boshqa tomondan, D vitaminini qo'llash MAPK fosfatazasi-1 ni yuqori tartibga solish va keyinchalik p38 va JNK inaktivatsiyasi [84] orqali vositachilik mexanizmi orqali monotsitlar va makrofaglarda LPS tomonidan qo'zg'atilgan sitokin ishlab chiqarishni inhibe qildi. Bundan tashqari, 1,25D THBD [85] va LILRB4 [86] kabi VDR maqsadli genlarining yuqori regulyatsiyasi orqali NF-kB signalizatsiyasini inhibe qildi. Shunisi e'tiborga loyiqki, mahalliy faollashtirilgan 1,25D turli xil immun hujayra turlarida fenotip o'zgarishlariga ham ta'sir qilishi mumkin. 1,25D limfotsitlar T proliferatsiyasini inhibe qiladi, sitokin ishlab chiqarishni modulyatsiya qiladi [87,88] va VDR/PLC- 1/TGF- 1 yo'lini modulyatsiya qilish orqali tartibga soluvchi T hujayralarini induktsiya qiladi [89] (2-rasm). VDR analoglari STAT3 va RORgt ni tartibga solish orqali in vitro Th17 differentsiatsiyasini bostirdi, bu jarayonni tartibga soluvchi ikkita asosiy transkripsiya omillari [90]. Bundan tashqari, D vitamini dendritik hujayralarning kamolotini va funktsiyasini modulyatsiya qiladi [91]. 1,25D shuningdek, zaif, zaif va sog'lom bemorlarda yallig'lanishga qarshi sitokin interleykinini-10 rag'batlantiradi [92].
Shakl 2. Vitamin D va T hujayralari. 1,25 (OH) 2VD3 PLC - 1 va TGF - 1 ekspressiyasining oshishiga olib keladi, natijada FOXP3 ekspressiyasining induksiyasi va sodda T hujayralarining tartibga soluvchi T hujayralariga (Treg) differensiallanishiga olib keladi.
4.4. D vitaminining qarish bilan bog'liq boshqa maqsadlari
Klotho asosan buyrak kanalchalarida ishlab chiqariladigan qarishga qarshi oqsildir [93]. Klinikadan oldingi ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, 1,25D buyrakda Klotho gen transkripsiyasini kuchaytirdi [94]. Monotsitlarda Klotho CREB34L, TFE3, ATF6 va IRE1 ni ko'tarib, SASP komponentlarining gen ekspressiyasini inhibe qilish orqali Golji apparati faollashishini va endoplazmatik retikulum stress javobini oldini oldi [95]. Shu munosabat bilan, Klotho, shuningdek, pro- va yallig'lanishga qarshi omillarni tartibga solish orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega, ularning ba'zilari SASP tarkibiy qismlari, madaniyat hujayralarida va in vivo [96,97]. Klotho yurak-qon tomir tizimi va qon tomirlarining qarishi [98,99] da oksidlovchi stressni kamaytirishi va pankreatik beta hujayralarida va diabetik kardiyomiyopatiyada [100-103] yallig'lanish signalizatsiya yo'lini modulyatsiya qilish uchun ko'rsatildi. Bu ma'lumotlarning barchasi Klotho regulyatsiyasi D vitaminining qarishga qarshi ta'sirida ishtirok etadigan yana bir potentsial mexanizm bo'lishi mumkinligini tasdiqlaydi.
Sirtuinlar (SIRT) - bu qarish jarayonini modulyatsiya qilish uchun ko'rsatilgan fermentlar guruhi [104,105]. Bu oqsillar nikotinamid adenin dinukleotidga (NAD+) tayanadi, ular oqsillarni translatsiyadan keyin o'zgartirishi mumkin [106]. Sirtuin-1 (SIRT1) asosan yadroda joylashgan bo'lib, gen ekspressiyasini tartibga soladi va hujayra ichidagi signalizatsiya oqsillarini, shu jumladan gistonlarni deatsetillaydi [107]. Ushbu protein uzoq umr ko'rish bilan bog'liq va NF-kB signalizatsiyasiga salbiy tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi [108,109]. Bundan tashqari, SIRT1 faollashuvi PGC-1 ni deatsetilizatsiya qilish, PPAR ni faollashtirish va NADPH oksidaza vositachiligidagi ROS ishlab chiqarishni va NO inaktivatsiyasini kamaytirish orqali endotelial qarishni oldini oldi [110]. Bundan tashqari, SIRT1 endotelial NO bioavailability va qarishni, D vitamini bilan davolash orqali qayta tiklangan jarayonlarni modulyatsiya qilish orqali qon tomirlarining kalsifikatsiyasini sekinlashtirdi [111].Qarigan buyraklarda, SIRT1 ifodasi kamaygan va boshqa maqsadli molekulalar, jumladan PGC-1 /estrogen bilan bog'liq retseptor-1 (ERR-1), PPAR, Klotho va HIF{{ ifodasidagi o'zgarishlar bilan bog'langan. 5}} [112,113]. Biroq, sirtuinlarni maqsad qilib qo'yishning inson qarishiga foydali ta'sirini ko'rsatish uchun kelajakdagi tadqiqotlar talab qilinadi.
4.5. D vitamini va CKD
Endokrin 1,25 (OH) 2VD3 asosan proksimal naycha hujayralarining mitoxondriyalarida ishlab chiqariladi. CKDda proksimal quvurli hujayralarning shikastlanishi asta-sekin pasayishi tufayli 1,25D bio-mavjudligini cheklaydi.buyrak qobiliyatiYuqorida aytib o'tilganidek, 1 -gidroksilaza hosil qilib, bu kasallikning klinik ko'rinishiga hissa qo'shadi (3-rasm). 1,25D ishlab chiqarishni yo'qotish ikkilamchi giperparatiroidizmni qo'zg'atadigan CKD mineral va suyak buzilishi (CKD MBD) ning asosiy omilidir. D vitamini bilan to'ldirish, kalsitriol va VDR faollashtiruvchilari, masalan, parikalsitol uzoq vaqtdan beri ikkilamchi giperparatiroidizmning oldini olish yoki davolash uchun ishlatilgan. Bundan tashqari, so'nggi ma'lumotlar VDR faollashtirish funktsiyasini ochib berdibuyrak va yurak-qon tomir salomatligi[44,45]. Sarum 25-gidroksi-vitamin D [25(OH) D] darajasi 20-30 ng/ml orasida yetarli emas va<20 ng/mL deficient [114]. Recent guidelines recommend measuring and treating vitamin D insufficiency in patients with CKD categories G3–G5 [115]. However, the active molecule and the dose to be used are still debated.
Shakl 3. Vitamin D va buyrak. Shikastlanishga javoban quvurli epiteliya hujayralarida mitoxondriyal disfunktsiya 1 25D kam faollashuv tufayli kamayadi. Bundan tashqari, D vitamini etishmovchiligi buyrak shikastlanishining rivojlanishiga yordam beradi.
4.5.1. Vitamin D retseptorlarini faollashtirish va eksperimental buyrak
Zarar Klinikadan oldingi tadqiqotlarda vitamin D retseptorlari agonistlari (VDRA) bilan davolash renoprotektiv ta'sirlarni, shu jumladan yallig'lanishga qarshi ta'sirlarni ko'rsatdi (116,117). Eng ko'p o'rganilgan VDRAlardan biri sintetik D vitamini analogi parikalsitoldir (19-nor-1,25-gidroksivitaminD(2)). Siklosporin A tomonidan qo'zg'atilgan nefropatiyada parikalsitol buyrak disfunktsiyasini yaxshilaydi va monotsitlar/makrofaglar infiltratsiyasini kamaytiradi, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz signalizatsiya yo'llarini inhibe qilish orqali buyrak ichidagi yallig'lanish sitokinlarining haddan tashqari ko'payishiga olib keladi COX-2 va PGE2 (120) ning ko'tarilishi orqali yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasini va sitokin ishlab chiqarishni kamaytiradi (120).Ushbu modelda toll-o'xshash retseptor 4 (TLR4) faollashuvining inhibisyonu ham parikalsitolning yallig'lanishga qarshi ta'sirida ishtirok etgan [121] Sichqonlarda bir tomonlama siydik yo‘llarining obstruktsiyasi (UUO) modelida parikalsitol T hujayralari va makrofaglarning infiltratsiyasini hamda obstruksiyalangan buyraklarda RANTES va TNF-alfa ifodasini kamaytirdi [122].Bundan tashqari, streptozototsin tomonidan qo‘zg‘atilgan eksperimental diabetik nefropatiyada. kalamushlarda, kalsitriol yoki parikalsitol bilan davolash buyrak funktsiyasi yoki albuminuriyada sezilarli pasayishsiz IL-6, monotsit kimyoatrakant oqsili (MCP)-1 va IL-18 ning umumiy buyrak mRNK ifodasini pasaytirdi [123] . Adriamitsin orqali qo'zg'atilgan fokal segmental glomeruloskleroz sichqoncha modelida VDRAlar Wnt / -katenin signalini blokirovka qilish orqali podotsitlar shikastlanishi va proteinuriyani kamaytirdi [124]. 22-oksa-kalsitriol podotsitlar shikastlanishini kamaytirdi, oyoq jarayonlarining o'chirilishini cheklaydi va nefrin, CD2AP va podotsin ekspressiyasini oshiradi [125]. Kaltsitriol podotsitlarning vaqtinchalik retseptorlari potentsial kation kanali C6 (TRPC6) ifodasini kamaytirdi [126]. Bundan tashqari, VDRA va renin-angiotensin tizimining blokadasi kombinatsiyasi albuminuriya va podotsitlarning shikastlanishini kamaytiradi [127]. Sichqonlarda streptozototsin keltirib chiqaradigan diabetik nefropatiyada dokserkalsiferol vitamin analogini va AT1 antagonisti losartanni bir vaqtda qo'llash albuminuriyani kamaytirish, glomerulyar filtratsiya to'sig'ining tuzilishini saqlab qolish va glomerulosklerozni kamaytirish uchun eng samarali vosita edi [128]. Shunga o'xshash natijalar losartan va parikalsitol bilan davolangan diabetik Lprdb / db sichqonlarida kuzatildi [129]. Bu barcha preklinik ma'lumotlar buyrak shikastlanishida VDRA ning yallig'lanishga qarshi ta'sirini aniq ko'rsatadi.
NF-kB yo'li yallig'lanish va immun funktsiyalarni tartibga solishda ishtirok etadigan eng muhim signal yo'llaridan biridir [130]. Ba'zi tadkikotlar parikalsitol NF-kB faollashuvini bloklashi mumkinligini taklif qildi (4-rasm) [123]. Qizig'i shundaki, UUO modelida parikalsitol NF-kB signalizatsiyasining VDR vositachiligida sekvestrlanishini rag'batlantirish orqali buyrakning yallig'lanish infiltratsiyasini va RANTES ifodasini inhibe qiladi [122]. Kanonik NF-kB1 yo'lining faollashuvi yallig'lanishga qarshi gen regulyatsiyasi bilan bog'liq [122]. Xususan, Ser536 da p65 fosforillanishi, keyinchalik faol p65-NF-kB kompleksining yadroga ko‘chirilishi va so‘ngra o‘ziga xos promotorlar bilan bog‘lanishi yallig‘lanishga qarshi genlarning gen transkripsiyasini, shu jumladan MCP-1 va RANTESni boshqarishi isbotlangan. [121]. Kanonik bo'lmagan NF-kB2 yo'lining faollashishi ham yaqinda buyrak shikastlanishi bilan bog'liq edi [66]. Ushbu yo'l TNF retseptorlari bilan bog'liq omillar (TRAF) va NF-kB-induktsiya qiluvchi kinaz (NIK) tomonidan tartibga solinadi. CKD bilan og'rigan bemorlarda parikalsitol bilan davolash kanonik bo'lmagan NF-kB2 yo'lini inhibe qiluvchi va buyrak yallig'lanishini kamaytiradigan aylanma TRAF3 darajasini tikladi [66]. IRI tomonidan qo'zg'atilgan AKIda parikalsitol TLR4- NF-kB signalizatsiya yo'lini bostirish va IL-6 va MCP-1 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlar ifodasini kamaytirish orqali yallig'lanish reaktsiyasini pasaytirdi. 131]. Yuqorida aytib o'tilganidek, CKDda Klotho pastga tushirilgan. D vitamini tanqisligi bilan CKD ning qo'shma kalamush modelida parikalsitol bilan davolash qon zardobini o'zgartirmadi, balki buyrak va qon tomirlarining shikastlanishini yaxshiladi [132]. CKD ning eksperimental modellarida D vitamini tanqisligi bo'lgan dietalar TGF-/Smad2/3- vositachiligidagi EMT bilan bog'liq buyrak fibrozini keltirib chiqaradi [133]. VDR ning VDRA harakatlaridagi rolini baholash uchun VDR gen etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda tadqiqotlar o'tkazildi [66,134-136]. UUOda buyrak lezyonlari VDR yetishmaydigan sichqonlarda kuchayadi [137]. Ushbu modelda parikalsitol TGF-beta1 [138] kabi buyrak fibrotik belgilarini bostirdi. Bundan tashqari, UUO modelida kaltsitriolning quyi oqimi molekulasi bo'lgan alfa{51}}kislota glikoproteini (AGP) qo'llanilishi, zaiflashgan fibroz va yallig'lanish [139]. Nrf2 gemoksigenaza-1 (HO-1) kabi antioksidant fermentlarning quyi oqim gen ekspressiyasini tartibga solish orqali antioksidant himoyasida ishtirok etadigan muhim transkripsiya omilidir. Sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKI modelida parikalsitol Nrf2/HO-1 signali orqali buyrakning oksidlovchi shikastlanishi va yallig'lanishini kamaytirish orqali renoprotektiv ta'sir ko'rsatadi [140]. Shu ma'noda, SIRT1 Nrf2/HO-1 signalizatsiyasi [141] kabi antioksidant yo'llarni faollashtirish orqali IR-induktsiyali buyrak shikastlanishini susaytirishi ko'rsatilgan. SIRT1 shuningdek, HIF-1 [113] deasetilatsiyasi orqali tubulointerstitial shikastlanishdan himoya ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bundan tashqari, SIRT1 podotsitining kamayishi buyrak shikastlanishini tezlashtiradi [142]. Qizig'i shundaki, bir nechta tadqiqotlar VDRAlarning qarish bilan bog'liq buyrak shikastlanishini modulyatsiya qilishi mumkinligini baholaydi. Shu ma'noda, kalamushlarda kontrastli AKI modelida parikalsitol apoptotik hujayralar o'limini kamaytirish, mitofagiya va p16 va -galaktosidazaning qarish belgilarining pastga regulyatsiyasi orqali buyrak shikastlanishini yaxshiladi [143]. Podositlarda VDR ning yo'qligi p53 ifodasini kuchaytiradi, bu Agt va AT1R transkripsiyasining kuchayishiga olib keladi, bu esa SIRT1 [144] ni kamaytirish orqali RAS yo'lini faollashtiradi. Yuqorida aytib o'tilganidek, SASP ning ko'plab komponentlari NF-kB [33-35] transkripsiya faktori bilan tartibga solinadi. Shuning uchun, ba'zi tadkikotlar parikalsitolga javob sifatida tasvirlangan NF-kB yo'lining faollashuviga inhibitiv ta'sir ko'rsatadiki, parikalsitol ikkilamchi qarishni inhibe qilishi mumkin, ammo kelajakda tadqiqotlar zarur.
Shakl 4. Buyrakdagi D vitamini va hujayra qarishi. Shikastlanishga javob berishning tavsiya etilgan mexanizmlari; Naychali epiteliya hujayralarida mitoxondriyal disfunktsiyaning faollashuvi pastligi sababli 1 25D kamayadi. Bundan tashqari, D vitamini etishmovchiligi buyrak shikastlanishining rivojlanishiga yordam beradi.
4.5.2. Vitamin D retseptorlarini faollashtirish va inson buyrak kasalliklari
Ko'pgina kuzatuv tadqiqotlari 25 (OH) D darajalari va yurak-qon tomir kasalliklari, ateroskleroz, gipertoniya va yurak kasalliklari o'rtasidagi bog'liqlikni ta'kidlaydi KKD bilan og'rigan bemorlar va qariyalar (145]. D vitamini etishmovchiligi yurak etishmovchiligi bo'lgan yoki bo'lmagan bemorlarda o'limning mustaqil ko'rsatkichi edi. ([146-149]. O'limning mavsumiy o'zgarishi (ya'ni, yozda yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq o'limlarning kamayishi va qishda o'limning ko'payishi) qishda qondagi D vitamini darajasining pasayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan [ 150] Kuzatuv va klinik tadqiqotlarda VDRAlar PTH darajasidan qat'iy nazar yurak-qon tomir va barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasining pastligi bilan bog'liq edi (20,151,152).
D vitamini qo'shimchasining CKD-MBDdan tashqari buyrak yoki yurak-qon tomir kasalliklariga klinik ta'siri tadqiqotchilar o'rtasida munozara mavzusi bo'ldi. Chun Xu va boshq.(153) tomonidan o‘tkazilgan ko‘rib chiqish shuni ko‘rsatdiki, D vitamini qon tomirlari faoliyatini yaxshilaydi va bunday bemorlarda yallig‘lanishni kamaytiradi, degan fikrni tasdiqlash uchun dalillar yetarli emas, boshqa tomondan, Ding Dou va boshqalar [154] D vitamini qo'shimchalarining foydalari kasallikning dozasi va rivojlanishiga qarab o'zgarishi mumkin.Ayni paytda va boshqalar (155) D vitaminining qisqa muddatli aralashuvidan endotelial funktsiyani yaxshilash nuqtai nazaridan ijobiy natijalarni qayd etishdi. 156,157] D vitamini qo'shilishi yurak faoliyati va tuzilishiga ijobiy ta'sir ko'rsatmasligiga rozi bo'lishdi.Yaqinda o'tkazilgan meta-tahlil ham parikalsitolning yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirishini, lekin buyraklar faoliyatini himoya qilmasligini aniqladi (157.
Bemorning turli xarakteristikalari, jumladan D vitamini tanqisligi, tuz iste'moli yoki boshqa xususiyatlar kabi o'zgaruvchilar, ba'zi ma'lumotlarning nomuvofiqligini tushuntirishi mumkin [158-160]. Buyrak yoki yurak-qon tomir kasalliklarining o'ziga ta'siridan tashqari, D vitamini qo'shilishi KKD bilan bog'liq bo'lgan ba'zi patologiyalarni yaxshilashi mumkin. Misol uchun, 2019 yilgi tizimli tekshiruv shuni ko'rsatdiki, 25 (OH) D ning normal yoki yuqori darajalari va qo'shimchalardan foydalanish uzoq muddatli dializdan o'tgan bemorlarda kompozit infektsiya xavfini kamaytirish bilan bog'liq edi [161]. O'sha yili nashr etilgan yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, D vitamini bilan davolash CKD bilan og'rigan bemorlarda ochlik glyukoza, HOMA-IR, triglitseridlar va xolesterin darajasini yaxshilagan [162]. Ushbu topilmalar surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda D vitamini darajasi va o'lim darajasi o'rtasidagi mumkin bo'lgan bog'lanishga ta'sir qilishi mumkin. Shu munosabat bilan, D vitaminining yuqori darajasi surunkali buyrak kasalligi [163] bilan og'rigan bemorlarda barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfining pastligi bilan bog'liqligi haqida dalillar mavjud, ammo boshqa mualliflar buni qo'llab-quvvatlash uchun dalillar etarli emasligini ta'kidlaydilar [164].
Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}
Do'kon:
https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop
