AM6545 va AM4113 muolajalarining metabolik sindromga reno-himoya ta'siri

Aloqa: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

QISM Ⅰ:TGF bilan aralashuv 1-Metabolik sindromning kalamush modelida CB1 retseptorlari neytral antagonistlari AM6545 va AM4113ning reno-himoya ta'siri ostida vositali yallig'lanish va fibroz yotadi.

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy va boshqalar.

1.Kirish

Metaboliksindromi(MetS), ning birikmasidirmetabolikOdatda insulin qarshiligi (IR), qorin bo'shlig'idagi semirish, dislipidemiya va yuqori qon bosimi [1] sifatida namoyon bo'ladigan anomaliyalar. MetS bilan kasallangan bemorlar (Metaboliksindromi) diabet, aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklari (KVH) va buyrak etishmovchiligini rivojlanish xavfi yuqori. Bu kasalliklarning barchasi ko'pchilik mamlakatlarda keng tarqalgan jiddiy va ko'pincha o'limga olib keladigan sog'liq muammolarini anglatadi. MetS tarqalishi (Metaboliksindromi) global miqyosda ko'payib bormoqda va hozirda bir milliarddan ortiq odam zarar ko'rmoqda [3]. Bu o'sish jismoniy harakatsizlik, yuqori kaloriyali oziq-ovqat iste'moli va shakar bilan to'ldirilgan ichimliklar bilan bog'liq [4,5]. MetS o'rtasidagi munosabatlar (Metaboliksindromi) va surunkali buyrak kasalligi (CKD) munozarali. Biroq, bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, fruktozaga boy diet MetS ni keltirib chiqaradi.Metaboliksindromi) keyinchalik nefropatiyaning turli ko'rinishlariga o'tadi, masalan, glomerulyar filtratsiyaning pasayishi, albuminuriya, urikosuriya, proteinuriya va buyrak morfologiyasining o'zgarishi [6-8]. Buyrak etishmovchiligining mumkin bo'lgan mexanizmlari yallig'lanishga qarshi sitokin mediatorlarining tizimli chiqarilishini, erkin radikallarni va MetS oksidlovchi stressini o'z ichiga olishi mumkin.Metaboliksindromi)[9,10]. Darhaqiqat, MetS bilan og'rigan bemorlarda CKD bilan kasallanish (Metaboliksindromi) MetS() boʻlmagan shaxslarga nisbatan 2.6-baravar yuqori.Metaboliksindromi) komponentlar [11].

Cistanche ekstraktining foydasi: bakteriyaga qarshi

MetS uchun terapevtik aralashuvlar (Metaboliksindromi) kannabinoid CB1 retseptorlari pastki turini inhibe qilish orqali haddan tashqari faol endokannabinoid (EC) tizimining modulyatsiyasini o'z ichiga oladi |12]. Semiz kalamushlarda CB1 retseptorini inhibe qilish ishtahani, oziq-ovqat iste'molini va lipogenezni tartibga solish uchun ko'rsatildi [13-15]. CB1 A sinfidagi rodopsinga o'xshash G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari (GPCR) bo'lib, asosan G i/o oqsillarini faollashtiradi [16]. Hamma joyda joylashgan CB1 retseptorlari markaziy asab tizimida (CNS) juda ko'p uchraydi, bu esa neyropsikiyatrik kasalliklarning tarqalishini oshirishi mumkin [17]. Buyrakda endokannabinoidlarning to'liq tizimi mavjudligi aniqlandi va buyrak gomeostazida, shuningdek diabetik nefropatiya va CKD kabi holatlarning rivojlanishida muhim rol o'ynaydi[18]. odamlarda ham, kemiruvchilarda ham nefronning turli qismlari, shuningdek, boshqa buyrak hujayralari [19]. Bundan tashqari, buyrakdagi endokannabinoid tizimi buyrak gemodinamikasida asosiy rol o'ynaydi [20].

Rimonabant (SR141716), masalan, CB1 retseptorlari teskari agonisti bo'lib, u 2006 yil aprel oyida davolash uchun klinik jihatdan tasdiqlangan.metabolikEvropada asoratlar va semirish [21]. Biroq, markaziy asab tizimiga kirib boradigan rimonabant preparatini bekor qilish Evropa dori agentligi tomonidan amalga oshirildi, chunki bu tashvish, depressiya va o'z joniga qasd qilish tendentsiyasining kuchayishi bilan bog'liq edi [17].

Rimonabantning teskari agonist profili bilan bog'liq bo'lgan markaziy ta'sirga bog'liq bo'lgan neyropsikiyatrik yon ta'sirini chetlab o'tish uchun biz uning istalmagan yon ta'siridan mahrum bo'lgan samarali analoglarni ishlab chiqish uchun ikkita strategiyani qo'lladik. Ulardan birinchisi CB1 neytral antagonistlarining topilishi edi. Ushbu birikmalar, retseptorlarning faol bo'lmagan holatini rag'batlantirish orqali harakat qiladigan teskari agonist hamkasblaridan farqli o'laroq, endogen tarzda yuzaga keladigan endokannabinoidlarning CB1 bilan o'zaro ta'sirini oldini oladi. AM4113 muvaffaqiyatli CB1 neytral antagonistidir, u rimonabantning istalgan ta'sirini baham ko'radi, ammo uning istalmagan yon ta'siridan mahrum. Bizning ikkinchi strategiyamiz qon-miya to'sig'ini kesib o'ta olmaydigan CB1 retseptorlari antagonistlarini ishlab chiqish edi.AM6545muvaffaqiyatli periferik ta'sir etuvchi ligandni ifodalaydi, shu bilan birga CB1 neytral antagonist profilini saqlaydi. Har ikkala dori ham rimonabant [22-26] ga qaraganda kamroq salbiy taʼsirga ega boʻlgan hayvonlarning turli modellarida terapevtik faollikni saqlab qolganligi xabar qilingan.

Joriy tadqiqotda biz CB1 retseptorlari antagonistlari bilan davolashni aniqlashni maqsad qildikAM6545vaAM4113ning yuqori fruktozali yuqori tuzli modelida buyraklar faoliyatini yaxshilaydimetaboliksindromiva takomillashtirilgan funktsiyaning asosiy mexanizmini o'rganish. Bunday tadqiqot ushbu birikmalarning har qanday ta'sirida markaziy ishlab chiqarilgan CB1 inaktivatsiyasi bilan bog'liq komponent mavjudligini aniqlashga imkon beradi.

2. Natijalar

2.1.AM6545 va AM4113 muolajalarining buyrak endokannabinoid ohangiga ta'siri

Buyrakdagi endokannabinoid ohangini baholash uchun buyrak gomogenatlarida anandamid (AEA) va 2-araxidonoil glitserin (2-AG) ni o'lchash amalga oshirildi. 1-jadvalda ko'rsatilganidek, nazorat kalamushlari (C) ikkalasi bilan davolash qilinganidaAM6545(C plus A65) yokiAM4113(C plus A41) buyrakdagi AEA va 2-A Jin tarkibiga sezilarli ta'sir ko'rsatmadi. bilan hayvonlarmetaboliksindromi(MetS) nazorat (C) bilan solishtirganda AEA va 2-AG ning yuqori darajalarini ko'rsatdi. Davolashdan keyinmetaboliksindromikalamushlar bilanAM6545(M plus A65) yokiAM4113(M plyus A41), hayvonlar hali ham nazorat guruhiga nisbatan buyraklardagi AEA va 2-AG ning ancha yuqori darajasini ko'rsatdi.

1-jadval. Buyrak tarkibidagi anandamid va 2-araxidonoil glitserin.

2.2. AM6545 va AM4113 muolajalarining MetS (metabolik sindrom) kalamushlarida buyrak funktsiyasiga ta'siri

MetS(Metaboliksindromi) yuqori fruktoza tufayli yuqori tuz bilan oziqlantirish buyraklar faoliyatining yomonlashishi bilan bog'liq, bu nazorat bilan solishtirganda albumin chiqarish tezligi (AER) va proteinuriyaning ortishi bilan ko'rsatilgan (p).<0.05, figure="" 1a,="" b).="" both="">AM6545vaAM4113sezilarli darajada inhibe qilingan (p<0.05)the elevated="" proteinuria="" and="" albumin="" excretion="" rate="" to="" similar="" levels="" suggesting="" protection="" of="" renal="" function="" in="">Metaboliksindromi). Yo'qAM6545naAM4113nazorat hayvonlariga yuborilganda AER yoki proteinuriya sezilarli darajada ta'sir qiladi (1A, B-rasm). Kreatinin klirensi hisoblab chiqilgan va undan ancha past bo'lganmetaboliksindromiguruh (M) boshqaruv elementlariga nisbatan (rasm ]C). Boshqaruv hamAM6545(M plus A65) yoki AM4113 (M plus A41) gametabolikkalamushlar kreatinin klirensiga ta'sir qilmadi (1C-rasm).

Shakl 1. CB1 retseptorlari antagonistlariAM6545vaAM4113yuqori fruktoza yuqori tuz bilan oziqlangan buyrak funktsional parametrlarini yaxshilashmetaboliksindromikalamushlar.

(A) albuminning ajralib chiqish tezligini (AER), (B) proteinuriyani va (C) nazoratda o'lchangan kreatinin klirensini ko'rsatadi.

(C) vametaboliksindromi(M) kalamushlar, shuningdek, 4 haftalik qorin bo'shlig'iga in'ektsiyadan keyinAM6545nazoratda (C plus A65) vametabolikkalamushlar (M plus A65) yoki AM4113 nazoratda (C plus A41) yokimetabolikkalamushlar (M plus A41) kuniga 10 mg/kg dozada.

Natijalar diagrammalar shaklida, o'rtacha esa ( plus )(n=8) sifatida ko'rsatilgan.*p<0.05 relative="" to="" the="" control="" group=""><0.05 relative="" to="" the="">metaboliksindromibir tomonlama ANOVA orqali guruhlang, so'ngra Tukeyning post hoc testi.

2.3. AM6545 va AM4113 muolajalarining qon bosimiga ta'siri

Qon bosimini invaziv bo'lmagan dumli manjet usuli yordamida o'lchash MetS(Metaboliksindromi) hayvonlarda (M, M plyus A65, M plyus A41) nazorat hayvonlarga nisbatan sistolik va diastolik qon bosimi sezilarli darajada yuqori bo'lgan. Hayvonlarni ikkalasi bilan davolashAM6545yokiAM4113sistolik va diastolik qon bosimida sezilarli o'zgarishlarga olib kelmadi (2-jadval).

Jadval 2. AM6545 va AM4113 ning metabolik sindrom (MetS) bilan qo'zg'atilgan kalamushlarning sistolik va diastolik qon bosimiga (BP) ta'siri.

2.4. AM6545 va AM4113 davolash usullarining MetS (metabolik sindrom) kalamushlarida buyrak gistopatologiyasiga ta'siri

MetSdan H&E bilan bo'yalgan bo'limlarni tekshirish(Metaboliksindromi) kalamushlarda sezilarli histopatologik o'zgarishlar kuzatilgan, ayniqsa buyrak po'stlog'ida g'ayritabiiy o'zgarishlar asosan glomeruli va proksimal burmalangan kanalchalar va nazorat guruhiga nisbatan buyrak stromasida kuzatilgan. Nazorat qiluvchi kalamushlarning buyragi buyrak korteksining normal tuzilishini ko'rsatdi (2A, B-rasm), unda asosan Bowman kapsulasi bilan o'ralgan glomerulyar kapillyarlardan tashkil topgan buyrak tanachalari mavjud. Bundan tashqari, proksimal (PCT) va distal konvolyutsiyalangan tubulalar (DCT) o'rtasida kapsulali bo'shliq mavjud edi. Markaziy dumaloq yadrolari bo'lgan eozinofil sitoplazmaga ega bo'lgan uzun bo'yli kubsimon hujayralar proksimal burmalangan kanalchalar bilan qoplangan. Uzun bo'yli mikrovillilar cho'tka luminal chegarasini ko'rsatadigan tubulalarning lümenini to'ldirdi. Distal burmalangan tubulalar PCTga nisbatan kam edi. MetS da(Metaboliksindromi) kalamushlarda buyraklar o'zgaruvchan darajali o'zgarishlarni ko'rsatdi (2C-E-rasm), bunda ba'zi glomeruliyalar kengaygan glomerulyar kapillyarlar bilan gipertrofiyalangan, boshqa glomerullar atrofik ko'rinishga ega edi. Bundan tashqari, ko'pchilik PCT cho'tka chegaralarini yo'qotish bilan kengaytirilgan; ularning hujayralari vakuollangan sitoplazma va qorong'u piknotik yadrolarga ega edi. Bundan tashqari, DCT devorlari va vakuollangan sitoplazmasi bilan ba'zi degenerativ o'zgarishlarni ko'rsatdi. Bundan tashqari, buyrak po'stlog'ining turli sohalarida interstitsial bo'shliqlar, peritubulyar qon ketish va mononuklear yallig'lanishli hujayrali infiltratsiya kuzatilgan. Qizig'i shundaki, MetS(Metaboliksindromi) bilan davolash qilingan kalamushlarAM6545(3A, B-rasm) va AM4113 (3C, D-rasm) buyrak gistologik profilida sezilarli yaxshilanishni ko'rsatdi, degeneratsiya va/yoki yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasi belgilarisiz deyarli normal glomeruli va PCT bilan namoyon bo'ldi.

Shakl 2. Nazorat va buyrak po'stlog'ining gistologik tuzilishining vakili fotomikrograflari.metaboliksindromikalamushlar.

Nazorat guruhi (A, B) normal buyrak glomeruli (G) va tubulalarni (PCT, DCT) ko'rsatadi.metaboliksindromiGuruh (CE) ba'zi glomerullar atrofiyaga uchragan (G1), boshqalari esa kengaygan kapillyarlar bilan gipertrofiyalangan (G2) ko'rinardi ().

PCTning aksariyati kengaygan lümen, cho'tka chegarasining yo'qolishi va piknotik yadrolar (aylana ichida) bilan degeneratsiyalangan ko'rinadi.

Interstitsial keng bo'shliqlar (*), qon ekstravazatsiyasi (*) va yallig'lanish hujayralari (ICI) bilan infiltratsiya mavjudligiga e'tibor bering. (H&E—A, C ×200—B, D, E×400).

Shakl 3. Buyrak po'stlog'ining gistologik tuzilishining reprezentativ fotomikrograflari kalamush guruhlarida.metaboliksindromibilan davolanadiAM6545(A, B) vaAM4113(C, D) CB1 retseptorlari antagonistlari.

Glomeruli (G) va tubulalar (PCT, DCT) bo'yicha nazorat guruhiga nisbatan deyarli normal ko'rinishning tiklanishiga e'tibor bering. (H&E—A, C×200—B, D ×400)

2.5. AM6545 va AM4113 muolajalarining MetS (metabolik sindrom) kalamushlarida UIrik kislota darajasiga ta'siri

Buyrak yallig'lanishi va surunkali buyrak etishmovchiligiga o'tishida siydik kislotasining ahamiyatini hisobga olgan holda, 4-rasmda MetS (Metaboliksindromi) hayvonlarda siydik kislotasi miqdori nazoratga nisbatan o'n baravar ko'paygan (p<0.05). however,="" both="" cb1="" antagonists,="">AM6545vaAM4113, sezilarli darajada (p<0.05) inhibited="" this="" increased="" uric="" acid="" content="" while="" restoring="" it="" to="" near="" normal="" values.="" meanwhile,="" neither="">AM6545naAM4113nazorat hayvonlarida siydik kislotasining siydik tarkibiga sezilarli ta'sir ko'rsatdi.

2.6. ning ta'siriAM6545vaAM4113MetS da TGF 1 darajasidagi muolajalar(Metaboliksindromi) Kalamushlar

Tadqiqot TGF 1 ning yallig'lanish va fibrozning asosiy vositachisi sifatida rolini o'rganib chiqdi. 5-rasmda ko'rsatilganidek, MetS dan ajratilgan buyraklardagi TGF 1 ning to'qimalar kontsentratsiyasi (Metaboliksindromi) kalamushlar sezilarli darajada edi (p<0.05) increased="" than="" in="" normal="" animals.="" however,="" the="" four="" weeks="" of="" treatment="" with="">AM6545vaAM4113sezilarli natijaga olib keldi (p<0.05)reduction of="" tgfβ1="" concentrations,="" restoring="" it="" to="" normal="" values.="" while="" neither="">AM6545naAM4113nazorat buyraklarida TGF 1 to'qimalarining kontsentratsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatdi. Bu natija shuni ko'rsatadiki, CB1 retseptorlari yallig'lanish va buyrak fibrozining vositachiligida hal qiluvchi rol o'ynaydi.

Albominning ajralib chiqish tezligi va TGF 1 ning buyrak darajasi o'rtasidagi bog'liqlikni baholash uchun korrelyatsiya koeffitsienti hisoblab chiqilgan (3-jadval). Nazoratda AER va TGF 1 o'rtasida kuchli korrelyatsiya mavjud edi vametaboliksindromihayvonlar. Korrelyatsiya davolash qilingan hayvonlarda ham mavjud ediAM6545, lekin bilan emasAM4113.

Shakl 4. CB1 retseptorlari antagonistlariAM6545vaAM4113siydikda siydik kislotasi miqdorining o'n baravar ko'payishini blokirovka qiladi, chunki yuqori fruktoza yuqori tuzmetaboliksindromikalamushlar.

siydik kislotasi konsentratsiyasi nazorat siydikda o'lchandi (C) vametaboliksindromi(M) kalamushlar, shuningdek, nazorat vametabolikbilan davolash qilingan kalamushlarAM6545(C plus A65) va (M plus A65) mos ravishda yokiAM4113(C plus A41) va (M plus A41) mos ravishda kuniga 10 mg/kg dozada. Natijalar diagrammalar shaklida, o'rtacha esa ( plus )(n=8) sifatida ko'rsatilgan.*p<0.05relative to="" the="" control="" group="" and=""><0.05 relative="" to="" the="">metaboliksindromibir tomonlama ANOVA orqali guruhlang, so'ngra Tukeyning post hoc testi.

Shakl 5. CB1 retseptorlari antagonistlariAM6545vaAM4113fruktoza tufayli TGF 1 ishlab chiqarishni kamaytirishmetaboliksindromikalamushlar.

TGF 1 kontsentratsiyasi nazorat (C) va da o'lchandimetaboliksindromi(M) kalamushlar, shuningdek, nazorat vametabolikbilan davolash qilingan kalamushlarAM6545(C plyus A65) va (M plyus A65) mos ravishda yoki AM4113 (C plus A41) va (M plyus A41) mos ravishda kuniga 10 mg/kg dozada. Natijalar diagrammalar shaklida, o'rtacha esa ( plus )(n=8) sifatida ko'rsatilgan.*p<0.05 relative="" to="" the="" control="" group=""><0.05 relative="" to="" the="">metaboliksindromibir tomonlama ANOVA orqali guruhlang, so'ngra Tukeyning post hoc testi.

3-jadval. AM6545 va AM113 ning albumin chiqarish tezligi (AER) va o'zgaruvchan o'sish omili-beta 1 (TGF1) ning buyrak darajasi o'rtasidagi korrelyatsiyaga ta'siri.

2.7. ta'siriAM6545vaAM4113MetSda buyrak fibrozini davolashMetaboliksindromi) Kalamushlar

6-rasmda mavimsi rang sifatida paydo bo'lgan kollagen tolalarni baholash uchun Massonning Trikromi bilan bo'yalgan turli guruhlarning buyrak qismlari ko'rsatilgan. Buyrak korteksi MetS dan olingan buyraklardagi kollagen tolalarning sezilarli o'sishini ko'rsatdi (Metaboliksindromi) kalamushlar (6B-rasm) nazorat kalamushlariga nisbatan (6A-rasm). Interstitsial va glomerulyarlarda kollagen tolasining ortiqcha cho'kishi bor edi. Bundan farqli o'laroq, buyrak po'stlog'ida kollagen tolalarning cho'kishi kamayadiAM6545(6C-rasm) va AM4113 (6D-rasm) davolash usullari. Massonning trixrom bo'yashini miqdoriy aniqlashda ko'proq foiz aniqlandimetaboliksindromi(M) shuningdek, ichidametabolikdavolash qilingan guruhlar (M plus A65, M plus A41) nazorat bilan solishtirganda. Biroq, MetS ni davolash (Metaboliksindromi) bilan hayvonlarAM6545vaAM4113ishlov berilmaganlarga nisbatan Massonning bo'yalishining sezilarli darajada pasayishiga olib keldimetabolikguruh.

Shakl 6. Masson trikromi bilan bo'yalgan turli guruhlarning buyrak po'stlog'ining reprezentativ fotomikrograflari. Kollagen tolalarning sezilarli o'sishiga e'tibor bering.

(A) buyragidametaboliksindromi(B) nazorat (A) bilan solishtirganda glomeruli (G) va tubulalar (PCT, DCT) atrofida. Farqli o'laroq,AM6545-davolanganmetaboliksindromi

(C) va AM4113-davolandimetaboliksindromi(D) kollagen tolalarning sezilarli qisqarishini ko'rsatdi. (Masson trikromi, A, B, C va D × 200).

(E) Massonning trixrom bo'yalgan miqdorini foiz sifatida ko'rsatadi. Natijalar diagrammalar shaklida ko'rsatilgan va o'rtacha ( plus )(n=8) sifatida ko'rsatilgan.*p da "C" dan sezilarli darajada farq qiladi.<0.05,# significantly="" different="" from"m"="" at="" p=""><>

QISM Ⅱ UCHUN SHU YERGA BOSING