F344 kalamushlarida 2-(l-mentoksi)etanolning 13-haftalik subxronik toksikligini oʻrganish Ⅲ

Munozara

Bugungi kunga kelib, 24 ta xushbo'y moddalar, jumladan 2-(l-mentoksi) etanol, JECFA tomonidan mentol bilan tarkibiy jihatdan bog'liq moddalar sifatida baholangan va ularning barchasi joriy qabul qilish darajasida "xavfsizlik muammosi" ro'yxatiga kiritilgan1, 11. 2-(lMenthoxy)etanol alitsiklik spirtlar yoki efirlarning kichik guruhiga kiradi va birinchi navbatda glyukuron kislotasi bilan konjugatsiyalangan, keyin esa siydik bilan chiqariladi1 deb hisoblanadi. Kemiruvchilarda ushbu moddalarning og'iz orqali qabul qilingan LD50 qiymatlari nisbatan yuqori bo'lsa-da, takroriy dozaning toksikligini o'rganish ma'lumotlari cheklanganligicha qolmoqda. 13-haftalik takroriy dozaning toksikligini oʻrganish shuni koʻrsatdiki, mentol bilan tuzilmaviy bogʻliq boʻlgan birikma boʻlgan mentilpirolidon karboksilat (CAS № 68127-22-0) erkak va ayollarda jigar va buyraklarning nisbiy ogʻirligi oshishi bilan bogʻliq boʻlishi mumkin. Wistar kalamushlari.

Cistanche Supplement Buyrak funktsiyasini qo'llab-quvvatlovchi qo'shimcha PhGs75% Ech 30% Act 12%

Erkak kalamushlarning proksimal kanalchalarida 2u-globulinning to'planishi sutkada 1111 mg/kg BW dozasida ham kuzatildi va NOAEL 109 mg/kg BW/kun sifatida aniqlandi1.Joriy 13-haftada 2-(l-mentoksi)etanolning subxronik toksikligini oʻrganishda umumiy holat, tana vazni va oziq-ovqat isteʼmolida toksikologik oʻzgarishlar kuzatilmadi. Gematologik baholashdan so'ng biz erkaklarda HGB (nazorat o'rtacha qiymatlariga nisbatan 96,6%), HCT (96,3%), MCV (98,4%) va MCH (98,2%) kamayganini va PLT (111%) o'sishini kuzatdik. 250 mg/kg guruhi, ular 2-(l-mentoksi) etanol bilan davolashning toksikologik ta'siri hisoblanadi. 250 mg/kg guruhlarda ham mutlaq (har ikkala jinsda ham 115%) va nisbiy (erkaklarda 119% va ayollarda 111%) jigar vazni ikkala jinsda ham sezilarli darajada oshdi. Jigarda gistopatologik o'zgarishlar bo'lmasa-da, 250 kishida qon zardobida T-Chol (erkaklarda 110% va ayollarda 121%) va TP (erkaklarda 105%) va TG (ayollarda 60,1%) darajasining oshishi. mg / kg guruhlari jigarda lipid almashinuvi va oqsil sintezi bilan bog'liq toksik o'zgarishlarni ko'rsatadi. Erkaklarda HGB va MCHning kamayishi, PLT, T-Chol va TPning ko'tarilishi va TG ning pasayishi va ikkala jinsdagi mutlaq va nisbiy jigar og'irligining oshishi ham aniqlandi, buning statistik ahamiyati 28-kunlik dastlabki tadqiqotda (ma'lumotlar ko'rsatilmagan). ), bu o'zgartirilgan gematologik va sarum biokimyoviy ko'rsatkichlari, shuningdek, jigar og'irliklari tasodifiy emas, balki sinov moddasi bilan bog'liq ta'sir ekanligini tasdiqlaydi. Aksincha, ushbu tadqiqotda erkaklar 60 mg / kg guruhida aniqlangan nisbiy jigar og'irligining sezilarli o'sishi mutlaq og'irliklarning ko'payishi yoki tegishli biokimyoviy ko'rsatkichlarning o'zgarishi bilan birga kelmadi, bu o'sish moslashuvchan o'zgarish ekanligini ko'rsatadi.

2-jadval. 13 hafta davomida 2-(l-mentoksi) etanol bilan davolangan F344 kalamushlari uchun sarum biokimyosi ma'lumotlari

250 mg/kg erkak guruhidagi buyrak usti bezlarining mutlaq (120%) va nisbiy (118%) og'irligi sezilarli darajada oshishi sinov kimyoviy bilan bog'liq deb hisoblanadi. Bundan tashqari, ikkala jinsdagi buyrak usti bezlarining mutlaq va nisbiy og'irligining ortishi 28-kunlik dastlabki tadqiqotda aniq dozaga bog'liqligini ko'rsatdi (ma'lumotlar ko'rsatilmagan), bu sinov kimyoviy davolash bilan bog'liqligini ko'rsatadi. Buyrak usti bezlari gipertrofiyasi stress tufayli yuzaga kelishi mumkin bo'lsa-da, hozirgi va dastlabki tadqiqotlarda tana vaznining kamayishi yoki timus va boshqa limfoid organlarning atrofiyasi kabi stressni ko'rsatadigan topilmalar yo'q edi. Steroidogenez bilan bog'liq fermentlarni inhibe qilganda, hatto glyukokortikoid ishlab chiqarish buzilgan taqdirda ham buyrak usti bezida gistopatologik o'zgarishlar bo'lmasligi mumkinligi sababli, buyrak usti bezlari og'irligining ortishi toksik topilma bo'lishi ehtimolini istisno qilib bo'lmaydi. Aksincha, dastlabki tadqiqotda kuzatilmagan erkak 250 mg/kg guruhidagi taloq va moyaklar nisbiy og'irliklarining ortishi histopatologik shikastlanishlar yo'qligi yoki mutlaq og'irliklarning sezilarli darajada oshishi tufayli toksikologik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanadi. Xuddi shunday, sarum biokimyosi A/G ning kamayganini va har ikkala jinsdagi Ca ning ko'payishini aniqladi, bu hech qanday toksikologik ahamiyatga ega emas, chunki tegishli parametrlarda hech qanday anormallik aniqlanmagan. Bundan tashqari, ikkala jinsdagi Bil va ALP darajalarining pasayishi va ayollarda AST va ALTning pasayishi kutilgan toksik ta'sirlardan farqli o'laroq edi va mazmunli emas edi.

3-jadval. 13 hafta davomida 2-(l-mentoksi)etanol bilan davolangan F344 kalamushlari uchun organ vazni ma'lumotlari

Davolangan barcha guruhlardagi erkaklarda statistik ahamiyatga ega bo'lgan bazofil kanalchalar, gialin gips va o'choqli interstitsial yallig'lanish bilan tavsiflangan surunkali nefropatiya kuzatildi. Bundan tashqari, erkaklar 60 va 250 mg / kg guruhlarida sarum Cre va mutlaq va nisbiy buyrak og'irliklarining ortishi aniqlandi; bu o'zgarishlar ayollarni davolash guruhlarida kuzatilmadi. Bunday hollarda proksimal quvurli epiteliya hujayralarida eozinofil granulalarning to'planish darajasi dozaga bog'liq ravishda oshdi. Ushbu granulalar 2u-globulin nefropatiyasining paydo bo'lishini ko'rsatadigan immunohistokimyo tomonidan tasdiqlangan. D-limonen kabi ba'zi kimyoviy moddalar bilan bog'langan 2u-globulinlar lizosomalarda to'planadi va proksimal kanalchalarda eozinofil yoki gialin granulalar shaklida kuzatiladi9. Ushbu to'planish epiteliya hujayralariga zarar etkazishi mumkin, bu surunkali progressiv nefropatiyaga va natijada o'sma shakllanishiga olib keladi9. Shunday qilib, erkak kalamushlar buyraklarida 2u-globulinli nefropatiya bilan bog'liq 2-(l-mentoksi)etanol uchun NOAEL aniqlanmagan bo'lsa-da, xabarlarga ko'ra, bu turdagi nefropatiya erkak kalamushlarga xosdir va shuning uchun inson xavfini baholashga tegishli emas13. 2u-globulin to'planishi bilan bog'liq mexanizmlar orqali buyrak etishmovchiligining ortishi xavfi juda katta, chunki bu protein odamlarda yo'q14. Shu sababli, NOAELni aniqlashda erkaklarda kuzatilgan surunkali nefropatiya bilan bog'liq o'zgarishlarni istisno qilish oqilona deb topildi.

Xulosa qilib aytganda, hozirgi 13-haftalik subxronik toksiklik tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, kuniga 250 mg/kg BW 2-(l-mentoksi) etanol bilan davolash erkaklar va erkaklarda gematologiya, qon zardobi biokimyosi va organ vaznida toksik o'zgarishlarga olib keldi. ayol F344 kalamushlari. Kuzatilgan natijalarga asoslanib, 2-(l-mentoksi) etanolning NOAEL qiymati har ikki jins uchun sutkada 60 mg/kg BW sifatida baholandi.

Potentsialni oshkor qilish

Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qiladilar.

Minnatdorchilik: Ushbu tadqiqot Sog'liqni saqlash, mehnat va farovonlik vazirligi, Yaponiya tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Mualliflar Ayako Saikava va Yoshimi Komatsuga gistologik materiallarni qayta ishlashda ekspert texnik yordami uchun minnatdorchilik bildiradilar.

Ma'lumotnomalar

1. JECFA. JSST oziq-ovqat qo'shimchalari seriyasi: 60. Ba'zi oziq-ovqat qo'shimchalarining xavfsizligini baholash. 579–593. 2009 yil.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T va Ogava K. F344/DuCrj kalamushlarida Wasabia japonica dan tabiatga o'xshash ta'm beruvchi moddasi 5-geksenil izotiosiyanatning subxronik toksikligini baholash. Oziq-ovqat kimyoviy toksikol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T va Ogava K. F344 kalamushlarida vanilin propilen glikol atsetalining 13- haftalik subxronik toksikligini o'rganish. Oziq-ovqat kimyoviy toksikol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikava T, Takaxashi M, Inoue K va Ogava K. F344 kalamushlarida 2-etilbutanalning 13- haftalik subxronik toksikligini o'rganish. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J va Ogava K. SD kalamushlarda geksil asetatning 13- haftalik subxronik toksikligini o'rganish. J Toksikol Patol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K va Ogava K. F344/DuCrj kalamushlarida izoeugenil metil eterning 13-hafta og'iz orqali yuborish orqali subkronik toksikligini baholash. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogava K va Cho YM. F344 kalamushlarida sintetik xushbo'y moddalar bo'lgan 2,4-dimetil- 4-feniltetrahidrofuranning to'rtta stereoizomerining 90-kunlik takroriy og'iz orqali qabul qilingan dozasi toksikligini o'rganish. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M va Ozaki K. Immunohistokimyoning texnik jihatlari uchun ma'lumotlar bazalari. J Toksikol Patol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC va Blankenship B. Buyrak. In: Boormanning kalamush patologiyasi, 2-nashr. AW Suttie (tahrir). Akademik matbuot, London. 125–166. 2018 yil.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Xaresaku M, Matsumoto M va Fukusima S. [F344 da o'z-o'zidan paydo bo'lgan o'smalarning fon ma'lumotlari /DuCrlCrlj kalamushlari]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (yapon tilida). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. JSST texnik hisoboti seriyasi: 891. Ba'zi oziq-ovqat qo'shimchalarini baholash (FAO/JSSTning Oziq-ovqat qo'shimchalari bo'yicha qo'shma ekspert qo'mitasining ellik birinchi hisoboti). 111–118. 2000.

12. Uollig MA. Endokrin tizimi. In: Toksikologik patologiya asoslari, 3-nashr. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon va BW Mahler (tahrirlar). Akademik matbuot, London. 565–624. 2018 yil.

13. Svenberg J.A. 2u-globulin nefropati: ishtirok etgan hujayra va molekulyar mexanizmlarni ko'rib chiqish va ularning inson xavfini baholashga ta'siri. Atrof-muhit salomatligi istiqboli. 101 (6-ilova): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Siydik chiqarish yo'llari. In: Preklinik toksiklik tadqiqotlari gistopatologiyasi, 4-nashr. Akademik matbuot, London. 537–614. 2012 yil.