HPV bilan bog'liq bo'lgan bachadon bo'yni saratonida saraton-immunitet tsiklining (CIC) keng qamrovli ko'rinishi va rivojlanayotgan terapevtik imkoniyatlarning istiqbollari 2-qism

2.2. Antigenni ushlash va qayta ishlash (2-qadam)

Antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) membranalarining tashqi yuzasida naqshni aniqlash retseptorlari (PRR) mavjudligi bilan tavsiflanadi, ular keng doiradagi ekzogen (patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlar - PAMP) va endogen antijenlarni (zarar) tanib olish qobiliyatiga ega. -bog'langan molekulyar naqshlar-DAMPs) [68]. Antigenning PRR bilan bog'lanishi adaptiv immun hujayralarini ichkilashtirish, qayta ishlash va keyinchalik taqdim etish imkonini beruvchi signal yo'llarini ishga tushiradi (CIC-2-bosqich) [68]. Ushbu mexanizmlardagi o'zgarishlar KK rivojlanishida ham kuzatilgan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, HPV infektsiyasining davom etishining asosiy sabablaridan biri bu virusning tug'ma immunitetning retseptorlari va sezuvchanligini buzish va shu bilan xostning immunitet tizimidan qochish qobiliyatidir.

Shu nuqtai nazardan, toll-like retseptor (TLR) 9 HPV infektsiyasi va bachadon bo'yni o'smalariga qarshi immunitet tizimida asosiy rol o'ynashi aniqlandi [69]. In vitro va in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TLR9 ning o'zgartirilgan ifodasi HPV bilan bog'liq bo'lgan bachadon bo'yni saratonidagi o'sma mikro muhiti bilan bog'liq [69-73]. Boshqa gen ekspressiyasi bo'yicha tadqiqotlar faqat TLR1 ning sezilarli pasayishini va servikal karsinomada epiteliya hujayralaridan TLR3 ning ko'payishini aniqladi [74]. Bundan tashqari, TLR4 retseptorlarining mavjudligi o'sma mikromuhitining gipoksiya holati bilan ijobiy bog'liq bo'lib, bu o'zgarishlarni CCning turli bosqichlari va kichik turlariga mos keladigan tarzda tavsiflaydi va shu bilan ularning funktsiyalarini aniqroq tushuna oladi. antitumor immun javobda.

APClar va o'simta mikromuhiti o'rtasidagi o'zaro ta'sir natijasida APClar soni kamayishi va ularning funktsiyalari o'zgarishi mumkin [76,77]. BTRlar sonining kamayishi ham rezident BTRlarning, ham ko'chib yuruvchi BTRlarning qisqarishi bilan bog'liq. Avvaliga shuni ta'kidlash kerakki, HPV ning yuqumli sikli o'z-o'zidan mezbonning immunitet tizimidan qochish mexanizmidir, chunki virusning ko'payishi va yangi virusli zarrachalarning chiqishi hujayra lizisini keltirib chiqarmaydi, chunki keratinotsitlarning o'limi dasturlashtirilgan. Shunday qilib, APClarning migratsiyasini faollashtiradigan yallig'lanishga qarshi sitokinlarning kamayishi yoki to'liq etishmasligi mavjud [78]. Aslida, APClarning o'simtaga migratsiyasini rag'batlantiradigan ba'zi sitokinlarning ifodasida o'zgarishlar aniqlangan. Masalan, CC hujayralarida antigenni qabul qilish uchun APClarning bachadon bo'yni epiteliysiga migratsiyasining kamayishi kimyokin CC motif ligand (CCL) 2, CCL20 va chemokin (CXC motivi) ligand (CXCL) 14 ning pastga regulyatsiyasi tufayli yuzaga keladi [79-] 81]. Bundan tashqari, CCning in vitro va in vivo tadqiqotlari CD11b va CD207 LC markerlarining pastga regulyatsiyasi haqida dalillarni topdi, bu antigenni ushlab turishga ta'sir qildi va dendritik hujayralar (DC) ning differentsiatsiyasi va etukligini kamaytiradi [79-81]. HPV maqsadli CCL20 NF-kB yo'liga xalaqit beradigan Langerhans hujayralarining (LC) hujayralarni tortuvchi kimokini ekanligini ko'rsatadigan dalillar mavjud [79]. Ushbu yo'l yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi jarayonlarda ishtirok etadigan ko'plab genlarning ekspressiyasini tartibga soladi, masalan, kemokinlar, sitokinlar va adezyon molekulalari [82]. HPV tomonidan NF-KB yo'lini inhibe qilish uchun qo'llaniladigan boshqa immunitetdan qochish strategiyalari virusli onkoproteinlarning P300 / CBP bilan bog'liq omil (PCAF) bilan o'zaro ta'sirini va UCHL1 ni tartibga solishni o'z ichiga oladi [83-85].

Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, HPV onkoproteinlari adezyon molekulalari orqali keratinotsitlar va LC o'rtasidagi o'zaro ta'sirga to'sqinlik qiladi. LC ning kam miqdori kaderin va CCda topilgan adezyon oqsillarining kamayishi natijasida yuzaga keladi [77, 86]. Biroq, in vivo modellardan foydalanishni o'z ichiga olgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, E-kaderinning kamayishi LC morfologiyasini o'zgartirgan bo'lsa-da, ularning epiteliyda qolishini ta'minlash muhim emas [87]. Bundan tashqari, HPV E5 onkoproteini antigen taqdimotiga xalaqit berib, hujayra sirtining asosiy gistokompozitsiya kompleksi (MHC) I sinfini pasaytiradi va shuning uchun HPV bilan kasallangan hujayralarni sitotoksik T-limfotsitlar tomonidan tan olinadi [88,89]. Biroq, APClarda antigenni qayta ishlashning ichki mexanizmlarida qayd etilgan o'zgarishlarni, shu jumladan HPVning turli shtammlari bilan o'zaro ta'siri, gistologik xususiyatlar, mikromuhit stimullari va klinik bosqich kabi omillarni o'rganish va nima sodir bo'lishini aniqlash uchun hali ham qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. Bu o'smaga qarshi immunitetga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Polimorfizm kabi genetik o'zgarishlar immun tizimining turli jihatlariga, jumladan, antijenlarni ushlash va qayta ishlashga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu genetik o'zgarishlarning funktsional oqibatlari genomdagi o'zgarishlarning shakli va holatiga bog'liq va gen funktsiyasidagi ahamiyatsiz o'zgarishlardan sezilarli o'zgarishlargacha bo'lishi mumkin. TLR retseptorlari sohasidagi bioinformatika tahlili shuni ko'rsatdiki, polimorfizmlar transkripsiya omillari uchun bog'lanish joylariga potentsial ta'sir ko'rsatishi va TLR signalizatsiya yo'llarining faollashuvini buzishi mumkin.

Biroq, ushbu vositalarning funktsional xulosa chiqarish qobiliyati cheklangan va bu o'zgarishlarning molekulyar mexanizmlarini to'liq tushunish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi [90]. Shu bilan birga, keng tarqalgan TLR9 va TLR2 gen o'zgarishlarining (TLR 9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2 - 196 dan -174 del/ins) CC kasalligiga ta'sirini o'rganish uchun meta-tahlil o'tkazildi. Tahlil shuni ko'rsatdiki, TLR9-1486T/C (rs187084) polimorfizmi CC xavfining ortishi bilan bog'liq bo'lib, TLR2-196 dan -174 del/ins varianti bilan bog'liqlik topilmadi [72,73]. Xuddi shunday, yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, IL{18}}B rs3212227 va TLR9 rs352140 variantlari hech qanday tarzda CC ehtimolini oshirmaydi. Aksincha, XRCC3 RS861539, TNF- rs1800629 va IL{26}} rs1800795 irsiy oʻzgarishlar oʻzaro bogʻlangan [91]. Yana bir gen polimorfizmi tahlili shuni ko'rsatdiki, STING (interferon genlarining stimulyatori) yo'lining tsiklik GMP-AMP (cGAMP) genida rs311678 SNP ning GG genotipi bachadon bo'yni prekanseroz lezyonlari xavfini sezilarli darajada kamaytirish bilan bog'liq. Bundan tashqari, xuddi shu tadqiqot HPV infektsiyasi va rs311678 polimorfizmi o'rtasida HPV infektsiyasi, menarxning yosh oralig'i va cGAS [92] da rs311678 SNPni o'z ichiga olgan uch-lokusli o'zaro ta'sir modelidan foydalangan holda qo'shimcha shkalada sezilarli antagonistik o'zaro ta'sirni aniqladi. Polimorfizmlar, shuningdek, MHC-I ichidagi proteazoma subbirliklari uchun mas'ul bo'lgan genlarga ham ta'sir qilishi mumkin, bu esa antigen taqdimotiga potentsial ta'sir ko'rsatishi mumkin. rs2071543 polimorfizmi proteazoma 8 subunit beta genotiplarining T/T va T/G genotiplari hamda 9-kichik birlikning A/A va A/G genotiplari sifatida mavjud bo'lganda HPV bilan bog'liq CC xavfining ortishi bilan bog'liq ekanligi aniqlandi [93] ].

Yaqinda o'tkazilgan meta-tahlil kodlanmagan SNPlar va prekanseroz lezyonlar va CC o'rtasidagi munosabatlarni o'rganib chiqdi. Tadqiqot 48 ta polimorfizmni o'rganib chiqdi va CC xavfining ortishi bilan chambarchas bog'liq bo'lgan 16 SNP (interleykinlar, interferon, TLR, TNF, CTLA va metalloproteinazalarni o'z ichiga olgan immun oqsillari bilan bog'liq) topdi [94]. Shu asosda, polimorfizmlar HPV bilan bog'liq CCga qarshi immun javob tizimi bilan bog'liq genlarda keng tarqalganligi va dinamik muhitga rivojlanayotgan moslashuvni anglatishi mumkin, deb taxmin qilish mumkin. Biroq, polimorfizmni o'rganish natijalari turli populyatsiyalar va etnik elatlar orasida farq qilishi mumkin. Shuningdek, ushbu tadqiqotlar uchun ba'zi cheklovlar mavjud, jumladan: (a) meta-tahlilga kiritilgan tadqiqotlardagi nomutanosiblik, (b) ma'lum polimorfizmlarni o'rganuvchi tadqiqotlar sonining kamligi va (c) nashrning noto'g'riligi ehtimoli. Shunga qaramay, HPV keltirib chiqaradigan karsinogenez bilan bog'liq genetik polimorfizmlar o'rtasidagi funktsional farqlarni eksperimental tekshirishni o'tkazish muayyan populyatsiyalar uchun maqsadli immunoterapiyalarni ishlab chiqishda yordam berishi mumkin.

2.3. Immun hujayralarni tayyorlash va faollashtirish (3-qadam)

Antijenlarni ushlash va qayta ishlashdan so'ng, T-hujayralarning astarlanishi va faollashishi sodda T-hujayralardan (3-bosqich) amalga oshiriladi (1-rasm). Bu APClarning limfa tugunlariga o'tishini talab qiladi. Biroq, o'simta infiltratsiya qiluvchi DClarda T-hujayralarining periferik to'qimalardan chiqishi va limfa tugunlariga kirishi uchun zarur bo'lgan retseptor bo'lgan CCR7 ning past ifodalanishi bilan bog'liq migratsiya qobiliyatining pasayishi kuzatildi [95]. Ishtirok etuvchi mexanizmlar orasida HPV dan E6 va E7 oqsillari bachadon bo'yni saratoni hujayralarida IL{11}} ni ko'tarish orqali CCR7 ni pasaytiradi [96,97]. Boshqa tomondan, in vitro modellar shuni ko'rsatdiki, s-Poly-I: C tomonidan qo'zg'atilgan CC dan LC CCR7 ni ifodalaydi va ularning ligandlariga (CCL21) migratsiyani oshiradi, bu esa LC ning migratsiyasi uchun ularning ifodasi muhimligini ta'kidlaydi. T-hujayralarini tayyorlash uchun limfa tugunlari [98,99].

APClar limfa tugunlariga infiltratsiya qilingandan so'ng, ular sodda T-hujayralar bilan uchrashadilar, ular o'zlarining tayyorlanishi va faollashishini boshlaydilar. Ushbu bosqichda CC ning in vivo sinovlari davomida o'rtacha proliferativ faollikka ega, IFN- ning kam ishlab chiqarilishi va yuqori darajadagi IL-10 [100] va yuqori darajadagi CD8 va T-hujayralari mavjudligi aniqlangan. IL{6}}A [101]. IL-10 (yallig'lanishga qarshi sitokin) ning o'ziga xos holatida shuni ta'kidlash kerakki, CC, keratinotsitlar, makrofaglar va LClarda ham IL-10 [102] ko'paygan va bir tadqiqot kuzatilgan. Treg hujayralari, in vitro, IL{11}} ta'siri orqali, sodda T-hujayralarining faollashuv qobiliyatini pasaytiradi, bu immun javobning qayta aloqa mexanizmi sifatida talqin qilinishi mumkin [102,103]. MiR{15}} ifoda darajasining pasayishi HPV infektsiyasi bilan bog'liq bo'lishi va IFN ifodasini kamaytirish va IL-10 ifodasini oshirish orqali kanserogenez uchun qulay mikro muhit yaratishi ko'rsatilgan [104,105]. Bundan tashqari, E7 HPV-16 oqsilini ifodalovchi K14E7 sichqonlaridan foydalangan holda in vivo jonli modellar CD8 va T-hujayralarining LClar tomonidan astarlanishi kamayganini ko'rsatdi [106], DClar tomonidan astarlangan Th1 hujayralari soni kamaygan, bu ustunlikdir. Foxp3 plyus fenotipli T-hujayralarini astarlash va CD4 va sodda T-hujayralaridan CD73 va folat retseptorlari 4 ning yuqori ifodasi [107]. Biroq, kutilmaganda, E7 HPV{35}} oqsilini ifodalovchi in vivo sichqon modelidan foydalangan boshqa tadqiqot, LC soni va faollashuv belgilarining kamayishiga qaramay; bundan tashqari, CD8 plyus sitotoksik T-hujayralarining astarlanishining pasayishi LClardan mustaqil edi [108].

Oxirgi kuzatish APC ning bir nechta kichik turlari mavjudligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin va ular o'z navbatida etilishning o'zgaruvchan bosqichlarini ko'rsatadi. Buni qo'llab-quvvatlash uchun in vitro tadqiqotlar Langerin-DK subtipi CD8 va T-hujayralari yuqori proliferativ faollikka, IFN- ning yuqori ishlab chiqarilishiga va past IL-10 [109]. Shu bilan birga, APC subtiplari CC subtipiga qarab har bir T-hujayra kichik turini ishga tushirish va faollashtirishda bevosita ishtirok etadigan keyingi tadqiqotlar zarur. Shunday qilib, masalan, bachadon bo'yni adenokarsinomasidan (ADC) o'simtani yo'qotuvchi limfa tugunlarida T-hujayra subtiplari solishtirganda, T-hujayralari ko'proq bo'lgan, ularda Tregs hujayralari, CD8 va T-hujayralari yuqori bo'lgan. Bachadon bo'yni skuamoz hujayrali karsinoma (SCC) bilan solishtirganda "egzoz" profili, CD8 plyus markaziy xotira T-hujayralari (TMC CD27 plyus CD45RA−) va CD8 plyus effektor xotira T-hujayralari (TEM CD27−CD45RA−) darajasi yuqori. [110]. Shunday qilib, o'rganish kerak bo'lgan CC gistologik kichik tiplari orasida farqlar mavjud (T-hujayralarni tayyorlash va faollashtirish nuqtai nazaridan).

2.4. Immun hujayralarining o'simtaga ko'chishi (4-bosqich)

Shundan so'ng, APClar tomonidan astarlangan va faollashtirilgan T-hujayralari o'simtaga o'tishi kerak (4-bosqich). Oldingi bosqichlarda kuzatilganidek, bir nechta anomaliyalar aniqlandi. Shunday qilib, ma'lum kimyokinlarning mavjudligi ayniqsa muhim ekanligi isbotlangan. Masalan, CC hujayralari IL-6 ishlab chiqarishni ko'paytirdi, bu stroma fibroblastlarini CCAAT/enhancer-bog'lovchi oqsil (C/EBP) signalizatsiya yo'li orqali CCL20 sitokinini ishlab chiqarishni rag'batlantiradi, bu esa o'z navbatida o'simtaning ko'payishi bilan bog'liq. CD4/IL17/CCR6 plyus Th17 pro-tumorogenik hujayralarni jalb qilish [41,101]. Bundan tashqari, in vivo va in vitro modellari HPV E7 onkoproteini CXCL14 promotorining gipermetilatsiyasi orqali CXCL14 ifodasini pasaytiradi. Shunday qilib, ushbu kimyokinning CCda majburiy ifodalanishi NK hujayralari, CD4 plyus T-hujayralari va CD8 plyus T-hujayralarining mahalliy muhitga migratsiyasini tezlashtiradi [111,112]. Xuddi shunday, DClarda XCR1 ning past ifodasi muhim ekanligi ko'rsatildi, chunki u CD8 plyus T-hujayralarining to'g'ridan-to'g'ri migratsiyasini CXCL1 ligand kemokinining o'zaro ta'siri, shuningdek, o'zining va NK hujayralarining faollashishini kamaytiradi [113,114]. Bundan tashqari, in vitroda CXCL9, CXCL10 va CXCL11 kimyokin retseptorlari ligandlarining matritsa metallopptidaza oqsili 9 (MMP-9) tomonidan parchalanishi T-hujayra migratsiyasining qisqarishiga olib keldi; oldingi topilmalar bilan kelishilgan holda, MMP9 ning inhibisyonu CXCL10, IL{35}}p70 va IL18 [115] ning ortib borayotgan ifodasini ko'rsatdi.

Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'zgarishlar CCning gistologik pastki turiga qarab farq qilishi mumkin. Shunday qilib, ADCda T-hujayralarning migratsiyasi SCCga qaraganda past; bu o'ziga xos xususiyat SCC bilan solishtirganda ADCda CXCL9, CXCL10 va CXCL11 ning past ifodasi bilan bog'liq va bu SCCda emas, balki an'anaviy 1 turdagi DClarning (cDC1) ko'proq mavjudligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, deb ishoniladi. ADC, bu sitotoksik CD8 va T-hujayralarining o'simtaga migratsiyasini rag'batlantiradigan sitokinlarning yuqori ishlab chiqarilishi bilan bog'liq [110]. Bundan tashqari, CCL4 va -Kateninning past ifodasi, shuningdek, uning darajalari va o'simtaga infiltratsiya qiluvchi cDC1 [110] o'rtasida ijobiy korrelyatsiya aniqlandi. Shunday qilib, T-hujayra sitokinlarining kemoattraktsiyasining profil o'zgaruvchanligi CCdagi immun hujayralarining migratsiya nuqsonlarida kuzatilgan heterojenlikni qisman tushuntirishi mumkin.

2.5. Immun hujayralarining o'smaga infiltratsiyasi (5-qadam)

Astarlangan va faollashtirilgandan so'ng, T-hujayralari o'simta to'qimalariga infiltratsiya qilinadi (5-qadam). Ushbu bosqichda CD4 plyus Th17 T-hujayralari va Foxp3 plyus T-hujayralari normal to'qimalarga qaraganda yuqori infiltratsiya tezligiga ega. Ushbu ikki hujayra subtipi IL-6, IL-10 va transformatsion o'sish omili (TGF-) ning ko'payishi orqali o'smaning rivojlanishiga hissa qo'shadi, deb ishoniladi [101,116]. Bundan tashqari, bitta immunohistokimyoviy tadqiqot STING darajalari, CD103 plus T-hujayra infiltratsiyasi va bachadon bo'yni saratoni prognozi o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganib chiqdi. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, yuqori STING darajalari va yuqori CD103 plus T-hujayra infiltratsiyasi kombinatsiyasi bachadon bo'yni saratonida yaxshilangan prognozga erishish vositasidir. Ammo shuni ta'kidlash kerakki, ushbu assotsiatsiyalarning mexanizmlarini to'liq tushunish va bachadon bo'yni saratonida terapevtik maqsadlar sifatida STING va CD103 plus T-hujayra infiltratsiyasining aniq potentsialini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi [117]. Bundan tashqari, dalillar o'simta hujayralarining rivojlanishi va rivojlanishi natijasida hosil bo'lgan hujayradan tashqari matritsadagi o'zgarishlar immunitet hujayralarining infiltratsiyasini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi degan fikrni qo'llab-quvvatlaydi. Shunday qilib, masalan, o'simta hujayralari CD8 plus Tcells [118] kabi immun hujayralarining infiltratsiyasiga to'sqinlik qiluvchi zichroq tuzilmalarni yaratish orqali fibroblastlar tomonidan matritsa tarkibiy qismlarining sintezini rag'batlantiradi. T-hujayra infiltratsiyasining kamayishi bilan o'simta o'sishi va metastazlarning ko'payishiga yordam beradigan mexanizmlarning dalillari orasida o'sish omillari va sitokinlar orqali hujayradan tashqari matritsa va stimulni qayta qurish kiradi [115,119].

Shunga ko'ra, bachadon bo'yni surunkali yallig'lanish va o'sma holatlarida fibronektin 1 (FN1), MMP1 va MMP9 kabi hujayradan tashqari matritsa oqsillarini ishlab chiqarish ko'paygan [51,119-122]. Bundan tashqari, mualliflar ularning ifoda darajalari va surunkali yallig'lanish jarayonlarining ortishi, klinik rivojlanish, invazyon va o'simta metastazlari o'rtasida ijobiy korrelyatsiyani aniqladilar [119,120,122]. Shu sababli, MMP9 ni CA{11}} kabi boshqa o'sma belgilari bilan birgalikda qo'llash CC diagnostikasi uchun tavsiya etilgan [121]. Bu hujayralar migratsiyasini tahlil qilish uchun SiHa, HeLa va C-33A hujayralari bilan in vitro tadqiqotlar olib borildi va ko'pincha mikrobiota laktobakteriyalari tomonidan ishlab chiqarilgan fenil-laktik kislota (PLA) hujayra migratsiyasini va MMP9 ifodasini oshirishi aniqlandi. [123,124]. NF-kB signalizatsiya yo'lini faollashtirish orqali PLA stimulyatori tomonidan IkB va p65 omilining yadroviy translokatsiyasini oshirish kerakligi taklif qilindi [124]. MMP9 ekspressiyasini tartibga solishda tavsiya etilgan mexanizmlar orasida bachadon bo'yni saratoni o'simtasi hujayralari tomonidan IL{22}} ishlab chiqarishning ko'payishi bor edi [95]

Bachadon bo'yni saratonida g'ayritabiiy neovaskulyarizatsiya jarayoni nafaqat o'simta hujayralarining qon ta'minoti bilan bog'liqligini ko'rsatdi; shuningdek, o'smaning immunosupressiv muhitini yaratishga yordam beradi. Buning sababi shundaki, angiogenez anomal tarzda sodir bo'ladi va immunosupressiv hujayralarning differentsiatsiyasiga va sitotoksik immun hujayralarining infiltratsiya qobiliyati va funktsiyasining pasayishiga olib keladi [125]. Bachadon bo'yni skuamoz hujayrali karsinomada immunohistokimyo usullari qo'llanilganda, gipoksiya qo'zg'atuvchi omil-1 (HIF-1) (a) yuqori tartibga solinishi aniqlandi, (b) yomon prognozga olib keldi [126], va (c) bu jarayonda ishtirok etishi mumkin bo'lgan oqsil sifatida aniqlandi. O'simta mikromuhiti tomonidan hosil bo'lgan gipoksiya HIF-1 va tomir endotelial o'sish omili (VEGF) ifodasini rag'batlantiradi, shu bilan birga g'ayritabiiy angiogenezni keltirib chiqaradi va ba'zi hujayralararo adezyon molekulalari (ICAMs) va tomir hujayralari yopishishini o'zgartiradi. molekulalar (VCAM) [127].

Har xil turdagi HPV bilan kasallangan bachadon bo'yni saratoni hujayralarining turli nasllarini solishtirganda, naslga qarab, immunitet hujayralarining infiltratsiyasida farqlar mavjudligi kuzatildi. Misol uchun, in vivo va yalang'och sichqonlar va RAG1−/− modellaridan foydalangan holda, SiHa (HPV16 plus) va Hela (HPV18 plus) hujayralari C33A hujayralariga (HPV−) [128] qaraganda yallig'lanish hujayralarining ko'proq infiltratsiyasini ko'rsatdi. Bundan tashqari, barcha hujayralarda yuqori darajadagi makrofag migratsiyasini inhibe qiluvchi omil (MIF) va CCL5 kuzatildi; ammo, faqat SiHa va HeLa hujayralari ICAM ifodasini pasaytiradi va plazminogen faollashtiruvchi inhibitori -1 (PAI-1) C33A hujayralari tomonidan yuqori tartibga solingan va SiHa va HeLa hujayralari [128] tomonidan tartibga solingan. Shunday qilib, bachadon bo'yni saratoni o'smalarida immun hujayralarining infiltratsiyasida kuzatilgan farqlarni aniqlash maqsadida bachadon bo'yni surunkali infektsiyalangan HPV ning turli turlarini ham hisobga olish tavsiya etiladi.

2.6. O'simta hujayralarini immun hujayralar tomonidan tan olinishi (6-qadam)

Keyinchalik, T-hujayralari o'simta to'qimalariga infiltrlanadi va bu ularga saraton hujayralarini tanib olish imkonini beradi. Shu bilan birga, MHC ning bir nechta genlarining pastga regulyatsiyasi bilan bachadon bo'yni saratoni o'simta hujayralari haqida dalillar mavjud bo'lib, bu o'simta hujayralarini sitotoksik T-hujayralari va NK hujayralari [129,130] tomonidan tan olinishining pasayishiga olib keladi. Bachadon bo'yni saratonida topilgan pastga regulyatsiya qilingan MHC-I genlari orasida inson leykotsitlar antijeni (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E va HLA g [131] mavjud. Bosh va bo'yin saratoni bilan bog'liq bo'lgan pastga regulyatsiya mexanizmlarini, shuningdek, HPV surunkali infektsiyasi natijasida kelib chiqqan CXCL14 ifodasining pastga regulyatsiyasi va shuning uchun MHC-I genlarining regulyatsiyasi [112] ni aniqlash uchun bosh va bo'yin saratoni dalillari taqdim etilgan. Bu bachadon bo'yni saratonida ham xuddi shunday tarzda sodir bo'lishi mumkin, deb ishoniladi [112]. Shunday qilib, in vivo va in vitro tahlillari circEYA1 dumaloq RNK servikal adenokarsinomada pastga regulyatsiya qilinganligi va CXCL14 ni yuqori tartibga soluvchi miR{13}}p ni ushlash qobiliyatiga ega ekanligini isbotlash uchun o'tkazildi [132]. Bundan tashqari, o'lmas keratinotsitlar yordamida metiloma tadqiqotlari HLA-E genining distal promotor elementi (CGI) E7 HPV onkoproteini tomonidan gipermetilatsiyani ko'rsatadi va uning pastga regulyatsiyasi bilan bog'liqligini aniqladi [131]. Biroq, o'simta hujayralarini T-hujayralari tomonidan immunologik tanib olishning o'ziga xos mexanizmlarini tushunish uchun ko'proq epigenetik tadqiqotlar o'tkazish kerak.

MHC-II kompleks genlari ham ularning ifodalanishidagi o'zgarishlarning maqsadi bo'lgan. Shunday qilib, K14.E7 sichqonlaridan foydalangan holda in vivo modellar infiltratsiya qiluvchi epidermal LClarda MHC-II ning pastga regulyatsiyasini va immunitetning pasayishi bilan bog'liq genlarning yuqori regulyatsiyasini ko'rsatdi, masalan, Indoelamin{4}}dioksigenaza (IDO) 1, Arginaza 1, IL-12/23p40 va IL-6 [106]. Bundan tashqari, bachadon bo'yni saratonida Foxp3 plus Treg hujayralari, membrana bilan bog'langan E3 ubiquitin ligaza RING-CH (MARCH) 1 va E3 ubiquitin ligazasini in vitro ko'tarilishi aniqlandi. Bu oqsillar Foxp3 plus Treg hujayralari [103] tomonidan ishlab chiqarilgan IL-10 vositachiligida bo'lgan DC86 va MHC-II ni parchalaydi. Hujayradan tashqari matritsada mavjud bo'lgan oqsillar ham o'simta hujayralarini tanib olish mexanizmlarida muhim rol o'ynaydi. Shu nuqtai nazardan, galektin oqsili (Gal) 3 TCR va CD8 retseptorlari o'rtasidagi o'zaro ta'sirni oldini olish, inaktivatsiyaga olib kelishi va immunosupressiv faollikni keltirib chiqarishi haqida dalillar aniqlandi [133]. Shunday qilib, o'simta hujayralarining immun hujayralari tomonidan tan olinishi nafaqat MHC-I kompleksi yo'li bilan emas, balki butun dunyo bo'ylab o'zgarishi mumkin.

2.7. O'simta hujayralarini yo'q qilish (7-qadam)

Nihoyat, o'simta hujayralari T-hujayralari tomonidan tan olingandan so'ng, o'simta hujayralarini yo'q qilishga olib keladigan mexanizmlar ishga tushirilishi kerak (7-qadam). Ushbu bosqichda aniqlangan nuqsonlarning belgilari induksiyalangan T-hujayra ko-stimulyator ligand (ICOSLG), CD276, V-set domenini o'z ichiga olgan T-hujayra faollashtirish inhibitori (VTCN) kabi birgalikda inhibitor molekulalarning yuqori regulyatsiyasini o'z ichiga oladi. dasturlashtirilgan hujayra o'limi oqsili ligand (PD-L), bu antitumor immun javobining asosiy inhibitiv mexanizmlaridan biri ekanligi ko'rsatilgan [134,135]. HPV bilan bog'liq bo'lgan bachadon bo'yni saratonida yuqori darajadagi PD-L1 va interferon-inducible 16 retseptorlari (IFI16) ifodasi kuzatilgan va bu ifoda o'smaning rivojlanishi bilan bog'liq. Bundan tashqari, IFI16 STING-TBK1-NF-kB yo'li [136] orqali PD-L1 ifodasini rag'batlantirishi mumkinligi ko'rsatilgan.

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bachadon bo'yni saratoni bilan og'rigan bemorlarning T-hujayralari PD-1 ning yuqori ifodasini namoyon qiladi, bu esa TGF- va IL-10 ko'proq ishlab chiqarilishiga, IFN- darajasining pasayishiga va buzilishlarga olib keladi. T-hujayra proliferatsiyasi, shu bilan immunologik tolerantlikni o'rnatadi va o'simta o'sishini osonlashtiradi [135,137]. Buni tasdiqlash uchun in vitro tahlillari CaSki hujayralarida PD-L1 ifodasini inhibe qilish CD8 plus T-hujayralarining ko'payishi va sitotoksik faolligi bilan bog'liqligini ko'rsatdi [138,139]. Bundan tashqari, yuqori darajadagi PD{14}} ifodasi, skuamoz hujayrali karsinomada CD8 va infiltratsiya qiluvchi T-hujayralari yuqoriroq "charchash" profiliga ega va T-hujayrali immunoglobulin va mutsin-domen (TIM) 3 ni o'z ichiga oladi. va limfotsitlarni faollashtiruvchi geni (LAG) 3 [110]. In vitro tahlillari shuni ko'rsatdiki, yuqori xavfli HPV ning E2 oqsili I turdagi IFNlarni ishlab chiqarishga yordam beradigan o'smalarning tug'ma immun javob tizimining sensori bo'lgan STINGni pasaytiradi [139].

HPV bilan bog'liq CCdagi STING funktsiyasidagi aniq o'zgarishlar hali to'liq aniqlanmagan. Biroq, in vitro tadqiqot HPV16 E7 oqsili NLRX1 bilan o'zaro ta'sir qilishi va STING sensori aylanishini oshirishi mumkinligini ko'rsatdi, bu interferon reaktsiyasining pasayishiga va bosh va bo'yin skuamoz hujayrali karsinoma (HNSCC) rivojlanishi va rivojlanishiga olib keladi. HNSCCda topilgan HPV16 E7 oqsili, NLRX1 va STING o'rtasidagi o'zaro ta'sir CCda xost immun javob tizimi uchun xuddi shunday tartibga solish mexanizmi mavjudligini ko'rsatishi mumkin [140]. Bundan tashqari, HPV E7 oqsili epigenetik mexanizmlar orqali STING ifodasini bostirishi mumkinligi xabar qilingan [141]. Natijada, STING signalizatsiya yo'li nafaqat o'simta hujayralarini yo'q qilishda rol o'ynash, balki DC ni faollashtirish, antigen taqdimotini kuchaytirish, T ning o'sishini faollashtirish va farqlash orqali CICning muhim boshqaruvchisi bo'lishi mumkinligi taklif qilindi. -hujayralar, sitotoksik T-limfotsitlar (CTLs) infiltratsiyasini rag'batlantiradi va immun-supressiv tartibga soluvchi T-hujayralarining infiltratsiyasini inhibe qiladi [20].

CD8 plyus T-hujayra sitotoksikligiga kelsak, E-kaderinning kamaygan ifodasi aniqlandi va bu bachadon bo'yni saratonida yomonroq prognoz bilan bog'liq edi [142,143]. E-kaderin o'simta hujayralarini o'ldirish uchun CD8 va sitotoksik T-hujayralari tomonidan ishlatiladigan polarizatsiya va sitotoksik granulalarni chiqarish uchun muhim ekanligi ko'rsatildi, ular o'simta infiltratsiya qiluvchi T-hujayralarining integrin E (CD103) o'rtasidagi o'zaro ta'sir bilan rag'batlantiriladi. O'simta hujayralarining e-kaderini [144-148].

Ba'zi metabolitlarning hujayra immunitetiga ta'siri ham o'rganilgan. Shunday qilib, saraton hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan triptofan metabolitlarining kontsentratsiyasi va bachadon bo'yni skuamoz hujayrali karsinomada o'smaning rivojlanishi va limfa tugunlari metastazlari o'rtasida ijobiy bog'liqlik aniqlandi [149]. O'rganilayotgan metabolitlar orasida xinurenin bor, bachadon bo'yni saratonida xininerin/triptofan nisbati oshdi [150]. Bachadon bo'yni saratonining turli nasllarini qo'llagan in vitro tadqiqoti triptofanni parchalovchi IDO1 fermentining yuqori regulyatsiyasini ko'rsatdi; ammo, uning in vitro pastga regulyatsiyasi o'simta hujayralari o'sishida hech qanday farq ko'rsatmadi [151]. Shunga qaramay, BALB/c yalang'och va K14.E7 (E7 HPV genini ifodalovchi) sichqon modellaridan foydalangan holda in vivo jonli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IDO1 ning pastga regulyatsiyasi infiltratsiya qiluvchi NK hujayralari sonining ko'payishi va o'simta o'sishining pasayishi bilan sezilarli darajada bog'liq edi [151,152]. K14.E7 sichqonlari modellari bilan bog'liq mexanizmlar IDO1 ning ko'tarilishi IFN ning mahalliy sekretsiyasi va CD8 plus T-hujayralarining bostirilishi bilan bog'liqligini ta'kidlash orqali aniqlangan [152].

Ushbu bosqichda CD4 plyus T-hujayralari tomonidan immun javobni tartibga solish ham ayniqsa muhim ko'rinadi. Dalillar shuni ko'rsatadiki, inson immunitet tanqisligi virusi infektsiyasi (OIV) bilan immuniteti zaif bemorlarda bachadon bo'yni saratoni ko'proq uchraydi [153,154]. Bachadon bo'yni saratoni bilan og'rigan bemorlarda aylanib yuruvchi CD4 plyus NKG2D plyus T-hujayralari sonining ko'payishi va CD28 kostimulyatsion retseptorlarining kam ifodalanishi sitotoksik belgilar chastotasining kamayishi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarilishining kamayishi bilan bog'liqligi kuzatildi [155]. Bundan tashqari, galektin{9}} oqsili (Gal{10}}) CD4 plyus Th17 va Th1 hujayralarining klirensini va Tregs hujayralarining ko'payishini keltirib chiqarishi haqida dalillar mavjud [133].

Turli xil immun hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sir o'simta hujayralarining yo'q qilinishiga ham ta'sir qilishi mumkin. Shunga ko'ra, in vitro tadqiqot modellari s-Poly-I:C bilan qo'zg'atilgan bachadon bo'yni saratoni LC'larida hujayra kamolotining belgilari (CD40, CD80, CD83, CD{5}}, CCR7, MHC1 va MHCII) ko'payganligini ko'rsatdi. yaxshilangan migratsiya va [CD8 plyus hujayralarining hujayra vositachiligidagi sitotoksik javobini (IL-1beta, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1beta va RANTES) [99]. Biroq, sichqonlar yordamida o'tkazilgan in vivo tajribalar LC ning kamayishi T-hujayralarining sitotoksik faolligini oshirishini aniqladi [109]. So'nggi yillarda CD4 plyus T-hujayralari Th17 hujayralari [156,157] kabi noaniq yoki ziddiyatli funktsiyalarga ega bo'lgan kichik turga ajratilishi mumkinligi kuzatildi. Bachadon bo'yni saratonini umuman tahlil qilgan tadqiqotlar Th17 hujayralarining mavjudligi yaxshi prognoz bilan bog'liqligini aniqladi [158]. Biroq, faqat ADCni o'z ichiga olgan tahlillar shuni ko'rsatdiki, Th17 hujayralarining ustunligi o'simta rivojlanishiga olib keladi [159]. So'nggi paytlarda bachadon bo'yni saratonida oddiy bachadon bo'yni to'qimalariga nisbatan ko'proq PU.1 plus T-hujayralari topilgan, ammo ularning funktsiyasi hali noma'lum [160]. Hozirgacha, in vivo modellar CH3 sichqonlari bilan qo'llanilganda, bu hujayralar og'iz bo'shlig'i skuamoz hujayrali karsinoma o'sishida samarali inhibitiv funktsiyaga ega ekanligi va o'simta hujayralarida IL{36}} ishlab chiqarishni rag'batlantirish orqali apoptozni keltirib chiqarganligi ko'rsatilgan. 161]. Biroq, bachadon bo'yni saratonida ularning funktsiyalarini aniqlashtirish kerak.

O'simta hujayralarini o'ldirish bilan bog'liq o'rganilgan boshqa mexanizmlar orasida reaktiv kislorod turlarining metabolizmi ham mavjud. Shunday qilib, SCCda dual oxygenase 1 (DUOX1), dual oxygenase 2 (DUOX2) va NADPH oksidaz 2 (NOX2) genlarining yuqori regulyatsiyasi haqida dalillar mavjud. Interferon gamma (IFN-), interferon alfa (IFN-) ishlab chiqarish va NK hujayra signalizatsiya yo'llarining faollashuvi bilan bog'liq mexanizmlar tufayli kasalliksiz omon qolishning ko'payishi bilan bog'liqlik aniqlandi [162]. 1-jadvalda har bir CIC bosqichi va bachadon bo'yni saratonida tartibga solinmagan maqsadlar uchun ularning o'zgarishlari ko'rsatilgan.

3. Bachadon bo'yni saratonida CIC-maqsadli immunoterapiya

3.1. DNK vaktsinalari

Antigenlarni chiqarishda (1-bosqich) aniqlangan o'zgarishlarga asoslanib, immun javobni faollashtirishi mumkin bo'lgan turli molekulalarni kiritish uchun muqobil tadqiqotlar o'tkazildi. Ular orasida terapevtik epitopga asoslangan vaktsinalar mavjud; ammo, kuchli immun javob ishlab chiqaradigan kichik peptidlarning mumkin emasligi bu turdagi vaktsinalarni ishlab chiqish uchun qiyinchilik tug'diradi [163]. Shunday qilib, ba'zi tadqiqotlarda yordamchi moddalar bilan bog'liq bo'lgan E6 va E7 HPV epitoplari ishlatilgan, ammo natijalar hali ham dastlabki bosqichda [164]. Genetik immunizatsiya ko'plab hayvonlar modellarida gumoral va hujayrali immunitetlarni keltirib chiqarishning samarali strategiyasi sifatida hujjatlashtirilgan [165,166]. Biroq, ba'zi tadkikotlar past immunogenlikni ko'rsatadi, bu o'ziga xos bo'lmagan hujayralarga genetik materialning kiritilishi va in vivo jonli ravishda qo'shni hujayralar orqali ko'payish yoki tarqalmasligi bilan izohlanishi mumkin [167,168]. Shunday qilib, DNK terapevtik vaktsinalarini kuchaytirish uchun mo'ljallangan ko'plab tadqiqot ishlari mavjud, masalan, DNKni hujayralarga etkazib berish tizimini optimallashtirish, jismoniy vositalar (elektroporatsiya, bio ballistika, tatuirovka va boshqalar) va kimyoviy usullar (lipozomalar, nanopartikullar, kationlar). peptidlar va boshqalar) [169–175]. Genlar ketma-ketligini yaxshilashga urinishlar qilingan: sutemizuvchilarda ifodalanish uchun kodon moslashuvi [176]; mavjud bo'lgan emlash antijenini qo'llab-quvvatlaydigan boshqa oqsillar bilan sintez [177-179]; va sitokinlar va kimokinlar kabi birgalikda ogohlantiruvchi molekulalarning kiritilishi [180-182]. Biroq, ushbu vaktsinalarning natijalari ularni davolash sifatida ishlatishga imkon berish uchun hali ham etarli emas va ular klinikadan oldingi o'rganish bosqichlarida qolmoqda [171].

3.2. DC asosidagi vaktsinalar

Antigen ko'rinishidagi aniqlangan o'zgarishlar (2 va 3-bosqichlar) natijasida so'nggi yillarda DC lardan foydalanadigan terapevtik vaktsinalar istiqbolli davolash usuli sifatida paydo bo'ldi [183]. Saratonga qarshi terapevtik vaktsinalarni ishlab chiqish uchun DC lardan foydalanish ularning antigenlarni taqdim etish qobiliyatiga va T-hujayralarining proliferatsiyasi va faollashuvini rag'batlantirish va rag'batlantirish orqali samarali immun reaktsiyasini keltirib chiqarishga asoslanadi [184]. Hozirgi vaqtda DKga asoslangan saratonga qarshi terapevtik vaktsinalar bilan tajribalar ularning HPV antigenlari, boshqa turdagi antijenik oqsillar, peptidlar yoki ex vivo o'simta lizatiga ta'siri, DNK yoki HPV antijenlarini kodlovchi RNK bilan infektsiya yoki transfeksiya va keyinchalik DClarni etkazib berishni o'z ichiga oladi. bemorlarga [183,185-187]. Ba'zi tadqiqotlar klinikadan oldingi bosqichlarda bachadon bo'yni saratonini davolashda samarali ekanligini isbotladi.

Masalan, Mycobacterium tuberculosis termal zarba oqsilining (MTBHsp70) funktsional peptididan hosil bo'lgan termoyadroviy oqsil bilan impulslangan DC 1-formil peptid retseptorlari (FPR1) ning hujayradan tashqari domeni bilan birlashtirilgan, DC ning kamolotini ko'rsatdi. IL{3}}p70, IL-1, TNF- ishlab chiqarishni oshirish va sichqonlarda sitotoksik T-hujayralarining (CTL) sitotoksik ta'sirini kuchaytirish qobiliyati [187]. Darhaqiqat, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda in vitro va in vivo modellarida E7 va poli (I: C) peptidlari bilan to'ldirilgan DC dan olingan ekzosomalar ishlatilgan, bu esa sitotoksik CD8 va T-hujayralarining paydo bo'lishi va ko'payishiga olib keldi. IL-2 va IFN- sekretsiyasining oshishi va IL-10 chiqarilishining kamayishi [186]. Bundan tashqari, RIX-2 biologik birikmasidan foydalangan holda in vitro tadqiqotlar (tarkib: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, LC hujayralarida GM-CSF va IFN) etilish belgilarining yuqori regulyatsiyasini, IL{23}}p70, CXCL10 va CCL2 ishlab chiqarishni, CCR7 va hujayra migratsiyasini ko'paytirishni, shuningdek, ko'payish va faollashuvni ko'rsatdi. sitotoksik CD8 va T-hujayralari [188]. Shu bilan birga, ushbu vaktsinalarning samaradorligini oshirish va effektor T-hujayralarining infiltratsiyasi va saqlanishini yaxshilash uchun bir qator jiddiy masalalarni aniqlashtirish kerak, shu jumladan membrana retseptorlari va DC faollashtiruvchilarini identifikatsiya qilish va DC ning o'ziga xos kichik turlarini aniqlash. T-hujayralarini samarali stimulyatsiya qilish va faollashtirish uchun ushbu jarayonda ishtirok eting [189].

3.3. T-hujayraga asoslangan vaktsinalar

CICning 4-7 bosqichlarida kuzatilgan o'zgarishlar T-hujayra funksiyalarini yaxshilashga qaratilgan terapevtik strategiyalarni keltirib chiqardi. Shunday qilib, E6 va E7 HPV epitopiga xos CD4 plus va CD8 plus T-hujayralari bachadon bo'yni saratoni bilan og'rigan bemorlarning limfa tugunlaridan olingan limfotsitlar yordamida in vitro ishlab chiqarilishi mumkinligi haqida dalillar mavjud [190]. Bundan tashqari, metastatik bachadon bo'yni saratoni bilan og'rigan bemorlarda II bosqich klinik sinovlari, ex vivo davolash qilingan T-hujayralarining infuzioni va E6 va E7 ga qarshi reaktiv sifatida tanlangan; ba'zi hollarda saraton kasalligining to'liq yoki qisman regressiyasi kuzatilgan [191]. Biroq, hozirda terapevtik qarshilik rivojlanishi bilan birga, taxminan 30 foiz samaradorlik darajasi qayd etilgan [191-193]. Bundan tashqari, ushbu davolash shakliga o'zgaruvchan javob individual genetik o'zgaruvchanlik va saraton hujayralarining heterojenligi bilan izohlanishi mumkin. Buni tasdiqlash uchun interferon gamma 1 va HLAA retseptorlarida mutatsiyalar kuzatildi [194]. Bundan tashqari, T-hujayralarining HPV{19}} bilan zararlangan bachadon bo'yni saratoni o'smalariga qarshi reaktivligi HPV18-yuqtirilgan o'smalarida kuzatilgan reaktivlikdan farq qilishi haqida dalillar mavjud edi [195]. Shunday qilib, ushbu davolashning samaradorligini oshirish uchun foydalanishdan oldin, ushbu turdagi terapiyani loyihalash har bir shaxsning genetikasini va o'simtaning xususiyatlarini chuqurroq o'rganishni talab qiladi. T-hujayralar.

3.4. Kodlanmagan RNKga asoslangan terapiya

Immunoterapiyaga qarshilik bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, kodlanmaydigan RNKlar bu jarayonlarni modulyatsiya qilishi mumkin [196]. Bachadon bo'yni saratonida o'rganilgan mikroRNKlar orasida PD-L1 ifodasini miR140/142/340/383 bilan stimulyatsiya qilish va miR-18a [197] bilan bostirish orqali kamaytirish mumkinligi aniqlandi. Ushbu strategiya katta ahamiyatga ega, chunki bachadon bo'yni saratoni bo'yicha I va II bosqich klinik sinovlarida anti-PD-1/PD-L1 antikorlaridan foydalanish past samaradorlik va davolanishga qarshilik ko'rsatdi [198,199]. Yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, miR{16}}a va sPD-1 sichqonlarda teri osti katyonik lipid mikropufakchalaridan foydalangan holda qo'llanilishi o'smaga qarshi immunitetning kuchayishi bilan bog'liq bo'lgan IFN ishlab chiqarishning ko'payishiga olib keldi [200]. Yaqinda bachadon bo'yni saratoni bo'yicha boshqa preklinik tadqiqotlar TNF- va FasL vositachiligida sitotoksiklikni induktsiya qilish uchun miR-126 yordamida miR-185-5p [201] ifodasini rag'batlantirish orqali E-kaderin ekspressiyasini qo'zg'atishni tavsiya qildi. 202] va miR-148a ga qarshi raqobatbardosh ta'sir ko'rsatadigan va HLA-G ifodasini tartibga solishda ishtirok etish qobiliyatini ko'rsatgan lncRNA HOX (HOTAIR — uzoq kodlanmagan RNK HOX transkripti antisensi) dan foydalanish [203]. Biroq, dalillar shuni ko'rsatadiki, bu strategiyalarni takomillashtirish hali ham zarur.

3.5. CRISPR/Cas9 genini tahrirlash

HPV onkoproteinlari, E6 va E7 ifodasini yo'q qilish uchun yangi vosita CRISPR/Cas9 genini tahrirlash vositasidir. Inturi va Jemth [204] ushbu onkoproteinlarning CRISPR/Cas9 tomonidan nokaut qilinishi p53/p21 va pRb/p21 signalizatsiya yo'llarini tiklashga imkon berishini ko'rsatdi, bu esa bu hujayralarda qarishni keltirib chiqardi. CRISPR/Cas tizimining yalang'och sichqonlarda bachadon bo'yni o'simtasi hujayralarining o'sishini inhibe qilish qobiliyatiga kelsak, E6/E7 mRNKlari CRISPR/Cas tizimi tomonidan parchalangan sichqonchada o'simta hajmi sichqonlarga qaraganda sezilarli darajada kichikroq ekanligi kuzatildi. nazorat guruhi [205,206]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, HPV-musbat orofaringeal skuamoz hujayrali karsinomada (OPSCC) CRISPR/Cas9 tomonidan HPV onkogenlarining buzilishi cGAS-STING yo'lining tiklanishiga olib keladi. Ushbu natija HPV infektsiyasini, shuningdek, bachadon bo'yni saratonini yo'naltirish uchun zarur bo'lgan davolash haqida yangi tushunchalar beradi, chunki STING bachadon bo'yni saratoni uchun potentsial yangi immunoterapevtik maqsad sifatida qabul qilingan [207,208].

SiHa xujayrasi-ksenograftlangan insoniylashtirilgan SCID sichqonlari qo'llanilgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda CRISPR/Cas9 orqali PD{1}} yo'lining bloklanishi HPV onkogenlarining nokauti bilan birga tahlil qilindi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, limfotsitlar funktsiyasi CD8 plyus va CD4 plyus T-hujayralari, shuningdek dendritik hujayralar sonining ko'payishi bilan tiklangan [209]. Bundan tashqari, Zhen va uning hamkasblari [210] tomonidan olib borilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, CRISPR/cas9 lipozomalarini in vivo jonli ravishda etkazib berish HPV ni yo'q qilishi mumkin, bu esa CD8 T-hujayralari sonining ko'payishiga va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ifodalanishiga olib keladi. T reg hujayralari va miyeloid bostiruvchi hujayralar sonining kamayishi ham kuzatildi.

CRISPR/Cas tizimini yetkazib berishning innovatsion shakllari katta muvaffaqiyatdir, chunki u HPV va bachadon bo'yni karsinomasini davolash uchun yangi klinik yondashuvlarni qo'llash imkonini beradi va uning samaradorligi ham in vivo, ham in vitro ajoyib ekanligi ko'rsatilgan. Intratumoral AOK qilingan CRISPR/Cas komponentlarini yetkazib berish o'simta o'sish sur'ati va o'simtaning sezilarli darajada pasayishini, shuningdek, qo'shni tuzilmalarni saqlab qolish va texnologiyaning normal hujayralar uchun yaxshi xavfsizlik sharoitlariga ega bo'lishini ta'minlashni ko'rsatdi. CRISPR/Casning tizimli yetkazib berilishi ham adabiyotlarda qayd etilgan va dastur saytida cheklanmagan yangi va potentsial terapevtik dasturlarni ochdi [211].

4. Xulosalar

Yuqorida aytib o'tilgan tadqiqotlar natijalariga ko'ra, bachadon bo'yni saratoniga qarshi hujayrali adaptiv immun javobning barcha bosqichlarida bir nechta og'ishlar mavjud bo'lganligi sababli, o'smaga qarshi immun javobni o'rganishda yuqori darajadagi murakkablik mavjudligi aniq. Xuddi shunday, sitotoksik CD8 plus T-hujayralari o'simta hujayralarini yo'q qilishda asosiy rol o'ynaydi. Biroq, dalillar shuni ko'rsatadiki, bularning o'zi o'simtaga qarshi samarali immunitetga erishish uchun etarli emas. Shunday qilib, tadqiqotni CICda ishtirok etadigan boshqa hujayra turlari bilan birgalikda tekshirish kerak. Misol uchun, turli xil APC subtiplari funktsiyalari T-hujayralarni ishga tushirish va faollashtirishga, shuningdek, ularning ko'chish va effektor qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin. Treg hujayralarining immunosupressiv funktsiyasini ham hisobga olish kerak, chunki har xil turdagi immun hujayralari va o'simta hujayralari o'rtasida doimiy va dinamik o'zaro ta'sir mavjud. Bundan tashqari, ko'plab tadqiqotlar bachadon bo'yni saratoni tahlilini yaxlit tarzda olib borganligi sababli, ADC va SCC kabi bachadon bo'yni saratoni subtiplari o'rtasida qarama-qarshi natijalar mavjud. Demak, tadqiqotlarni ularning gistologik pastki turiga ko'ra ajratish immunitet reaktsiyasi bilan bog'liq mexanizmlarni yanada samaraliroq aniqlashga yordam beradi.

Hozirgi vaqtda ushbu o'zgarishlarga qarshi kurashish uchun qabul qilingan strategiyalar etarli darajada samarali emas va faqat kichik bemorlar guruhi foyda ko'rdi [196,213]. Bunga aniqlangan terapevtik maqsadlarning aksariyati immun javob mexanizmlarini yaxshiroq tushunishga sezilarli hissa qo'shgan reduksionistik tahlillar natijasi bo'lganligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shunga qaramay, immun javob yuqori darajada integratsiyalashgan va kompensatsiya mexanizmlarining davolanishga qarshilik ko'rsatishiga yo'l qo'ymaslik bilan birga bir nechta maqsadlarga erishadigan terapiyani talab qiladi. Xuddi shunday, kelajakdagi terapevtik yondashuvlar ham shaxsiylashtirilgan ko'rinishga ega bo'lishi kerak. Masalan, gistologik subtiplar, HPV shtammlari, yoshi va klinik bosqichi kabi o'zgaruvchilardan kelib chiqqan bachadon bo'yni saratoniga qarshi immun javobidagi farqlarni qo'shimcha o'rganish kerak.

Muallif hissalari:

Konseptualizatsiya, JPA va ECC; adabiyotlarni qidirish, JPA va ECC; yozish - asl loyihani tayyorlash, JPA; yozish - ko'rib chiqish va tahrirlash, BMC va ECC; nazorat, ECC va BMC Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish:

Ushbu tadqiqot qisman Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brazil (CAPES) tomonidan moliyalashtirildi - Moliya kodeksi 001.

Manfaatlar to'qnashuvi:

Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari yo'qligini e'lon qiladilar.

Ma'lumotnomalar

Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global saraton statistikasi 2020: GLOBOCAN hisob-kitoblari bo'yicha dunyo bo'ylab 185 ta mamlakatdagi 36 ta saraton kasalligi. CA saratoni J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Li, KK; Ibrohim Xalil, A.; Baussano, I.; Shah, ASV; MakAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; va boshqalar. OIV bilan bog'liq bo'lgan bachadon bo'yni saratonining global yukini baholash. Lancet Glob. Salomatlik 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Bachadon bo'yni saratoni: 2021 yangilanishi. Int. J.Ginekol. Akusherlik. 2021, 155 (Ilova S1), 28–44. [CrossRef]

4. Wiemann, B.; Starnes, CO Coley toksinlari, o'simta nekrozi omili va saraton tadqiqotlari: tarixiy nuqtai nazar. Farmakol. U erda. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF Uilyam B. Coleyning toksinlari va suyak va yumshoq to'qimalar sarkomalarini davolash. Ayova ortopi. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS 2018 yilgi tibbiyot bo'yicha Nobel mukofoti saraton immunoterapiyasiga beriladi. BMC saratoni 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. Saraton immunoterapiyasi kashshoflari Nobel tibbiyotida g'olib bo'lishdi. Onlaynda mavjud: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (kirish 2022-yil 16-dekabr).

8. Farhod, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 va saraton immunoterapiyasida sitotoksik T-limfotsitlar: sharh. J. Hujayra. Fiziol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Maskey, N.; Maskey, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjon, M.; Maharjon, M.; Shrestha, G.; Shrestha, G.; Maharjon, N.; Maharjon, N.; va boshqalar. HPV bilan kasallangan bachadon bo'yni muhitida CD4 va CD8 limfotsitlarining infiltratsiyasi. Saraton boshqaruvchisi. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borst, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 plus T xujayrasi saraton immunologiyasi va immunoterapiyada yordam beradi. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafiy, M.; Farhod, B.; Mortezaee, K. Tartibga soluvchi T hujayralarining saraton kasalligiga qo'shgan hissasi: sharh. J. Hujayra. Fiziol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moynixon, KD; Irvine, DJ kombinatsiyalangan immunoterapiyada tug'ma immunitet uchun rollari. Saraton Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMariya, O.; Kornen, S.; Daeron, M.; Morel, Y.; Medjitov, R.; Vivier, E. Saratonni davolashda tug'ma immunitetdan foydalanish. Tabiat 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani, Y.; Miyamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Xabu, S.; Tokuda, Y. Saratonga qarshi emlashlarga qarshi gumoral immun javobni baholash uchun insoniylashtirilgan sichqoncha modellarining ahamiyati. Pers. Med. Univ. 2018, 7, 13–18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, X.; Firing, S.; Cheng, C. Ko'krak saratonida adaptiv immunitet dasturlari. Immunologiya 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com