Qarish haqida konspekt - nazariyalar, mexanizmlar va kelajak istiqbollari 2-qism

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Mitoxondriyalar sutemizuvchilar hujayralarida ROS ning asosiy ishlab chiqaruvchisi bo'lganligi sababli, mitoxondriyal DNK (mtDNK) oksidlovchi shikastlanishga ayniqsa sezgir (Cui va boshq., 2011) va oksidlovchi DNK asosining asosiy purin mahsuloti 7,{ {2}}dihidro{3}}okso-2'-deoksiguanozin (8-oksid). Bu, replikatsiyadan so'ng, nisbatan past chastotada xarakterli G: T transversiyalariga olib kelishi mumkin (Hanes va boshq, 2006), bu esa noto'g'ri Elektron tashish zanjiri (ETC) komponentlariga olib keladigan mutatsiyalarga olib keladi. Ularning keyinchalik ETCga qo'shilishi ROS turlarining yanada ko'payishiga olib keladi, natijada ROS ishlab chiqarish va mtDNK mutatsiyalarining "shafqatsiz tsikli" ga olib keladi, natijada hayot bilan mos kelmaydigan hujayra shikastlanish darajasiga olib keladi (Alekseyev, 2009). Shuning uchun mitoxondriyal parvarish qilish hujayra gomeostazini saqlab qolish uchun zarurdir va buzilgan mitoxondriyal parvarish ko'plab inson patologiyalari va qarishlarining umumiy belgisi sifatida tasvirlangan (Artal-Sanz va Tavermarakis, 2009). Ushbu mexanizm to'liq tushunilmagan bo'lsa-da, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mitokondriyalarni parchalanish uchun mo'ljallangan avtofagiyaning o'ziga xos va tanlab turi, mitoxondrial tarkibni va C. elegansning uzoq umrini tartibga solish uchun mitoxondrial biogenez bilan o'zaro ta'sir qiladi (Palikaras et al. ..2015).

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

Shunga qaramay, DNK va qarishda ROS sabab bo'lgan zararning eng ko'p ko'rib chiqiladigan jihatlaridan biri bu DNK metilatsiyasi darajasidir. Ular yoshga qarab o'zgarib turadi va odatda DNK gipometilatsiyasi qarish jarayonining tipik jihati hisoblanadi (Afanas'ev, 2014). ROS DNK metilatsiyasining faol oraliq moddalari, shuningdek giston modifikatsiyasi. Ushbu reaktiv kislorod turlari epigenetik jarayonlarda (genlarni yoqadigan / o'chiradigan tashqi yoki atrof-muhit omillaridan kelib chiqadigan fiziologik fenotipik o'zgarishlar) DNK darajasida nukleofil almashtirish reaktsiyalarida rol o'ynashi mumkin.Qarishga qarshi sistancheBinobarin, DNK metilatsiyasi darajasini yaxshiroq saqlanishi, hujayra metabolizmining sekinlashishi va epigenetik mexanizmlar orqali signal uzatilishida nazoratni yaxshilash insonning uzoq umr ko'rishiga ta'sir qiluvchi asosiy jarayonlar bo'lishi mumkinligi taklif qilingan. Boshqacha qilib aytganda, qarigan hujayralardagi ROS signalizatsiyasi, ehtimol, DNK gipometilatsiyasiga olib keladi, garchi bunday gipotezani qo'llab-quvvatlash uchun hali ham etarli ma'lumotlar mavjud emas (Gentilini va boshq., 2013). Shunga qaramay, qarish jarayonida ROS ning rolini tasdiqlovchi ba'zi dalillar mavjud, xususan, ionlashtiruvchi nurlanishning tirik hujayralarga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar, dietani manipulyatsiya qilish va erkin radikallarning o'ziga xos kasalliklar patogenezida ishtirok etishini ta'kidlaydigan ishlar (Harman, 1993).

Qarish va oksidlanish shikastlanishi o'rtasidagi bu genetik aloqalar ko'pchilik etuk hujayralar postmitotik bo'lgan hayvonlar uchun tasvirlangan. Bunday hujayralar ko'proq sezgir bo'lishi mumkin

o'zlarini almashtira olmasliklari sababli ROS ning kümülatif zarari. Qizig'i shundaki, bunday zararga moyillik sutemizuvchilarda, hatto bir xil o'lchamdagi hayvonlarda ham katta farq qilishi mumkinligi ko'rsatilgan (Montgomery va boshq., 2011). Ushbu organizmlarning eng zaif organlari yurak, miya va skelet mushaklari. Buning sababi shundaki, bular energiyaga boy to'qimalardir va miya holatida ROS bilan bog'liq zararga moyillik redoks-aktiv birikmalarning ko'pligidan kelib chiqishi mumkin (de Magalhaes, 2013). ROS odatda zararli birikmalar deb hisoblansa-da, tadqiqotlar shuni tasdiqladiki, ular ko'p hujayrali funktsiyalarda muhim rol o'ynaydi (Miki va Funato, 2012; Rey va boshq., 2012; Sena va Chandel, 2012), masalan, mitogen bilan faollashtirilgan moddalarni tartibga solish Protein kinaz (MAPK) signalizatsiya yo'llari (Kuadrado va Nebreda, 2010) va temirni tartibga soluvchi oqsillar-1 va -2 (IRP1 va IRP2, temir gomeostazasida ishtirok etadi) ifoda darajalari (Recalcati va boshq., 2010) . Bundan tashqari, ROSning zararli birikmalar sifatidagi qat'iy nuqtai nazarining natijasi shundaki, antioksidantlar ularning qarish va umumiy salomatlikka ta'sirini kamaytirishi kerak (Vina va boshq., 2016). Biroq, ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu har doim ham shunday emas (Fortmann va boshq., 2013; Grodstein va boshq., 2013; Higashida va boshq., 2011). ROS, shu jumladan mitoxondriyalarda, har doim ham zararli emas va aslida , ba'zi sog'liq uchun foydalar, shu jumladan stress sharoitida hayot davomiyligida ijobiy rol haqida xabar berilgan (Li va boshq., 2010). Shunday qilib, ularning past darajalari moslashuv reaktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, bu oxir-oqibat tizimli mudofaa mexanizmlarining umumiy takomillashuviga olib keladi, bu kontseptsiya mitoxondrial hormesis yoki mitohormesis deb ataladi (Kawagishi va Finkel, 2014; Ristow, 2014).

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Shunday qilib, qarish reaktiv turlarning o'zi emas, balki ROS signalizatsiya yo'llarining tartibga solinishi natijasi bo'lishi mumkin (de Magalhaes, 2013). Biroq, mitotik yoki postmitotik hujayralar uchun mavjud ma'lumotlarni hisobga olsak, ROS va qarish o'rtasidagi to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik haqida dalillar hali ham zaifdir.

DNK va lipidlarga ta'sir qilganda (2-rasm), oqsillarning oksidlovchi shikastlanishi qaytarilmas va tuzatib bo'lmaydigan (Thanan va boshq., 2014) va proteazoma tomonidan parchalanishi kerak. Proteazoma eukaryotik hujayralardagi eng muhim proteolitik mexanizm bo'lib, asosan oksidlangan oqsillarni olib tashlash va ularning agregatsiyasining oldini olish uchun javobgardir (Nystrom, 2005). Shu bilan birga, qarish jarayonida proteazomalarning faolligi buzilganligi ko'rsatilgan, bu oksidlovchi oqsillar, agresome va lipofutsinning to'planishiga olib keladi, bu yosh pigmenti deb ataladi.

Darhaqiqat, oqsillarni to'plash yoshga bog'liq bo'lgan umumiy belgilovchi xususiyatdir

Parkinson va Altsgeymer kabi neyrodegenerativ kasalliklar (David, 2012). Ushbu fikrga ko'ra, qarish oqsil gomeostazining kuchayib borayotgan qulashi va hujayraning uzoq muddatli sog'lig'iga sezilarli ta'sir ko'rsatadigan proteostaz tarmoq komponentlari o'rtasidagi o'zaro ta'sirga bog'liq (Duglas va Dillin, 2010). Ushbu proteostaz tarmoqlari oqsil sintezi va parchalanish mexanizmlarining o'z-o'zidan xatoga moyil bo'lgan xususiyatlaridan kelib chiqqan oqsil noto'g'ri qatlamlanishining doimiy oqimini tamponlashga qodir. Shu bilan birga, bunday tarmoqlar ham vaqt o'tishi bilan yomonlashadi, shuning uchun hujayralar oqsildan kelib chiqadigan toksik stressga nisbatan zaifroq bo'ladi (Morimoto, 2004), Hujayralar

Katlama va degradatsiyani nazorat qilish, oqsil sintezini kamaytirish va qulay oqsillarni qayta ishlash orqali kasallikning oqsil oqimini kamaytirish orqali hayotning dastlabki bosqichlarida kasallikning oqsil to'planishiga qarshi turish (Duglas va Dillin, 2010). Shunga qaramay, bu juda murakkab mexanizmlar (Hetz va Glimcher, 2011) va ularning aniq tabiati ko'p jihatdan noma'lumligicha qolmoqda (Jaroszet boshq., 2010). Proteazoma ifodasi va faolligini oshirishga urinishlar qilindi, bu esa uyali modellarda uzoq umr ko'rishning 15-20 foizga oshishiga olib keladi. Biroq, ba'zi bir yoshga bog'liq kasalliklarda oqsil agregatlarining shakllanishi mavjudligini tasdiqlovchi ba'zi ishonchli dalillarga qaramay, oqsil to'planishi qarishni keltirib chiqaradimi yoki aksincha (Moronetti MazZeo va boshq., 2012) aniq emas.

Eng ko'p zararlangan oqsillarni to'planishining oldini olishda zararlangan oqsillarning proteolitik degradatsiyasi tizimining asosiy vazifasi. Agar shikastlangan oqsil proteazoma faolligi orqali tan olinmasa va parchalanmasa, keyingi oksidlanish, shuningdek, 4-gidroksi-2-trans-nominal kabi lipid peroksidatsiyasining boshqa oqsil qo'shimcha mahsulotlari bilan kovalent o'zaro bog'lanish sodir bo'lishi mumkin. (HNE) (Friguet va Szweda. 1997) va malondialdegid (MDA) (Voitkun va Zhitkovich, 1999), ikkita mo'l-ko'l ikki funktsional aldegid oksidlanish mahsulotlari. Hujayra etarlicha tez parchalanmagan va/yoki haddan tashqari oksidlovchi stressga duchor bo'lganida, hujayralar boshqa bosqichga o'tish ehtimoli ortadi. Ushbu bosqichda oqsillar endi proteazoma tomonidan parchalanmaydi. Bu tabiatda hidrofobik va erimaydigan oqsil agregatlarining hosil bo'lishiga olib keladi, ular "aggresomalar" deb ataladi (Amidi va boshq., 2007). Agresomalarning hosil bo'lishi termodinamik ravishda ularning ochiq hidrofobik qoldiqlari bilan ta'minlanishi mumkin va lipid peroksidatsiyasining qo'shimcha mahsulotlari (masalan, MDA yoki HNE) kovalent o'zaro bog'lanishga olib kelishi mumkin (Jung va boshq., 2009) Qarish hujayralarida proteazoma faolligi pasayadi va bu Yosh hujayralardagi proteasomal inhibisyon (poliubiquitinated) oqsil agregatlarining kuchayishiga olib kelishi ko'rsatilgan (Pauell va boshq., 2005). Qizig'i shundaki, sog'lom yuz yilliklarda yosh nazorat guruhlarida topilganlarga o'xshash proteazoma faolligi va oksidlovchi o'zgartirilgan oqsillar darajasi borligi haqida ba'zi ko'rsatkichlar mavjud (Chondrogianni va boshq., 2000). Ushbu kuzatishlar proteazoma tizimini sun'iy ravishda qarishga qarshi strategiya sifatida faollashtirish g'oyasiga olib keldi (Chondrogianni va Gonos, 2008). Proteolizning sezilarli darajada oshishiga, shikastlangan/o'zgartirilgan oqsillarning yuqori aylanmasiga va tashqaridan qo'llaniladigan oksidlovchi stressdan so'ng tiklanishning kuchayishiga qaramasdan, bunday strategiyalar hali ham amalga oshirish mumkin emas. Qarish davrida proteazoma faoliyatiga ta'sir qiluvchi ribosoma bo'linmalarining translatsiyadan keyingi bir nechta modifikatsiyalari o'rganildi va proteazoma regulyatsiyasining ko'plab sohalari, jumladan, maxsus regulyatorlar va proteazomalarni faollashtirish yo'llarining transkripsiyaviy regulyatsiyasi to'liq aniqlanmagan.

Oksidlanish shikastlanishiga o'xshab, azot oksidi kabi reaktiv azot turlaridan (RNS) kelib chiqadigan nitrozativ zarar ham yoshga bog'liq kasalliklarga, xususan, jigar steatozi va apoptoziga hissa qo'shishi taklif qilingan (Abdelmegeed va boshq., 2016), shuningdek, yurak-qon tomir tizimidagi funktsional va tarkibiy o'zgarishlar (Novella va boshq., 2013; Surikow va boshq., 2015). Bundan tashqari, u uyqu gomeostazasidagi buzilishlar (Rytkönen va boshq., 2010), psixologik kasalliklar (Maurya va boshq., 2016) va demans (Mangialasche va boshq, 2009) bilan bog'liq. Biroq, RNS ning mitoxondriya kabi hujayra komponentlari bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin bo'lgan mexanizmlar, ayniqsa in vivo (Zelickson va boshq. 2013) hali ham noaniq. Binobarin, bu turlarning qanday hosil bo'lishini va mitoxondriyal va hujayra funktsiyasiga ta'sir qilish jarayonlarini yaxshiroq tushunish kerak.

Murakkab glikatsiyaning yakuniy mahsuloti (AGEs) hujayra oksidlovchi shikastlanishini keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan murakkab va juda heterojen birikmalar guruhidir. Ular shakarni oqsillar, lipidlar yoki DNK bilan fermentativ bo'lmagan reaksiyaga kirishganda hosil bo'ladi (3-rasm), Maillard reaktsiyasi deb ataladi (Luevano-Contreras va Chapman-Novakofski, 2010). Bu reaktsiya oziq-ovqat sanoatida hal qiluvchi rol o'ynaydi, chunki uning mahsulotlari oziq-ovqatga kerakli ta'm va rang beradi (Rufian-Henares va Pastoriza, 2016). In vivo, AGEs o'ziga xos surunkali kasalliklar, xususan, diabet (Forbes va boshq. 2004), yurak-qon tomir patologiyalari (Bucala va boshq., 1994) va yaqinda kognitiv kasalliklar bilan bog'liq bo'lganligi sababli ko'proq e'tiborga sazovor bo'ldi. buzilish (West va boshq., 2014; Yaffe va boshq., 2011). Ularning biologik zararli ta'siri ikki xil mexanizm bilan amalga oshiriladigan oksidlovchi, yallig'lanish va kimyoviy ta'sirlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Ahmed, 2005). Ulardan biri retseptordan mustaqil, ikkinchisi esa AGEs (RAGE) retseptorlarini o'z ichiga oladi (Luevano-Contreras va Chapman-Novakofski, 2010) (4-rasm). RAGE va AGElarning o'zaro ta'siri oxir-oqibatda ijobiy qayta aloqa aylanishiga olib keladi (Ishibashi va boshq., 2014; Lohwasser va boshq. 2006; Nakamura va boshq. 2009; Tanaka va boshq., 2000), RAGE ifodasini oshiradi. Bundan tashqari, AGEs-RAGE o'zaro ta'siri yuqori tartibga solingan NADPH oksidazni faollashtiradi va shu bilan hujayra ichidagi oksidlovchi stressni oshiradi (Luevano-Contreras va Chapman-Novakofski, 2010). Yoshga bog'liq kasalliklarda (Srikanth va boshq., 2011; West va boshq., 2014) va keksalarda (Peppa va boshq., 2008; Uribarriet boshq., 2007; Vlassara va boshqalar) AGE to'planishini tavsiflovchi ba'zi qiziqarli ishlarga qaramay. al, 2009), bu va qarilik o'rtasida hali ham to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik yo'q.

Qarishning sababi sifatida yana bir keng tarqalgan zarar nazariyasi boshqa joylarda yaxshilab ko'rib chiqilgan genomning beqarorligidir (Lopez-Otin va boshq., 2013). DNKning barqarorligi va yaxlitligi doimiy ravishda ko'plab endogen va ekzogen omillar, jumladan DNK replikatsiyasi xatolari va fizik,cistanche beefícioskimyoviy va biologik vositalar (Lopez-Otin va boshq., 2013). Organizmlar DNK ta'mirlash mexanizmlarining murakkab tizimini ishlab chiqdilar, ular ko'p hollarda DNKga etkazilgan bu zararlarni samarali hal qiladilar. Ammo, agar nuqson bo'lsa, bu mexanizmlar genomning beqarorligiga olib kelishi va erta qarish sindromlarini keltirib chiqarishi mumkin. DNK spirallari genomik barqarorlikni saqlashda muhim rol o'ynaydi va aslida inson helikaz genlaridagi bir qator mutatsiyalar yoshga bog'liq kasalliklar (Suhasini va Brosh, 2013), shu jumladan Xeroderma Pigmentosum () bilan tavsiflangan xromosoma beqarorligi kasalliklari bilan bog'liq. XP), Kokayn sindromi (CS) va Verner sindromi (WS) (Brosh, 2013; Fang Evandro va boshqalar, 2014). Yadro hodisalari, jumladan, transkripsiya bilan bog‘langan remont (TCR), nukleotidlarni olib tashlash ta’miri (NER) va, ehtimol, kengroq auditoriyaga tanish bo‘lgan telomerlarni saqlash CS-A/CS-B, XP-B tomonidan alohida ta’sir ko‘rsatadi. / XP-D va WRN spirallari mos ravishda (Uchiumi va boshq., 2015).

Qarishning genomik beqarorlik nazariyasi tarafdorlarining ko'pchiligi telomer qisqarishiga ishora qiladi (Kruk va boshq., 1995) (4-rasm). Telomerlar chiziqli xromosomalarning uchlarida takrorlanadigan DNK ketma-ketligi bo'lib, ular DNK polimerazalari tomonidan to'liq takrorlana olmaydi (Jonson va boshq., 1999). Binobarin, telomerlar har bir hujayra bo'linishi bilan qisqaradi, agar telomeraza, ribonukleoprotein fermenti tomonidan saqlanmagan bo'lsa (5-rasm). Shunga qaramay, ko'pchilik sutemizuvchilarda bu ferment etishmaydi va telomerlarning charchashi, aslida, Hayflick chegarasi deb ataladigan narsaning ildizi, ba'zi turdagi in vitro-kulturali hujayralarning maksimal proliferativ qobiliyatidir (Hayflick va Moorhead, 1961). Bu telomerlarni bog'laydigan, DNKni tiklash oqsillariga qarshi to'siq bo'lib ishlaydigan ko'p proteinli kompleks bo'lgan shelterin mavjudligi tufayli sodir bo'ladi. Bundan tashqari, telomerazaning normal inson hujayralariga kiritilishi o'lmas hujayra chiziqlarini keltirib chiqardi (Bodnar va boshq., 1998; Stampfer va Garbe, 2015).

Shelterinning mavjudligi, birinchi qarashda, hujayra uchun zararli bo'lib tuyulishi mumkin bo'lsa-da, bunday mexanizmlar xromosoma sintezini oldini oladi (Meena va boshq., 2015). Telomerlarning qisqarishi qarishning asosiy omili sifatida ko'rinadigan bularning barchasiga qaramay, ko'plab asarlar bu tasdiqga shubha uyg'otdi. Kesma va uzunlamasına namunalarni o'rganish shuni ko'rsatdiki, agar donorning sog'lig'i holati va biopsiya sharoitlari nazorat qilinsa, donorning yoshi va madaniyat hujayralarining replikativ umri o'rtasida sezilarli korrelyatsiya aniqlanmaydi (Holliday, 2014). Bundan tashqari, progeroid fibroblastlarning erta qarish jarayoni (yaxshilangan qarish hujayralari) oddiy fibroblastlarning in vitro qarish jarayonining faqat bir qismini tashkil etishi isbotlangan (Toda va boshq., 1998), ammo yaqinda o'tkazilgan eksperimental ishlar telomeraza tezlashtirilgan qarishni himoya qilishini ko'rsatdi. Verner sindromida naslga xos ildiz hujayralari (Cheung va boshq. 2014). Nihoyat, kutilganidan farqli o'laroq, telomerlarning qisqarganini va madaniyatda ko'payish qobiliyatini sezilarli darajada kamaytiradigan CD{6}}T hujayralari yosh bilan to'planadi (Effros, 1998). Shunday qilib, telomerlarning qisqarishi qarish bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo, albatta, qarishning yagona sababi emas va uning ta'sir mexanizmi, printsipial jihatdan oddiy bo'lib tuyulsa ham, to'liq tushunilishi kerak.

Mitoxondriyal DNKdagi (mtDNK) mutatsiyalar va deletsiyalar ham qarishga hissa qo'shishi mumkin.Radiatsiyaga qarshi Cistanche ekstraktiUshbu turdagi DNK juda zich gendir va oksidlovchi fosforlanish uchun muhim bo'lgan ko'plab omillarni kodlaydi. Demak, mtDNKdagi mutatsiyalar - yadro DNKsidan (Jeppesen va boshq. 201l) o'n baravar yuqori ekanligiga ishoniladi - odamning mitoxondriyal kasalliklarining keng doirasini keltirib chiqaradi va yoshga bog'liq kasalliklar va qarish bilan bog'liq (Park va Larsson). , 2011), bu mitoxondriyaning oksidlovchi mikro muhiti va yadroviy DNKni ta'mirlash mexanizmlarida ishtirok etadigan himoya gistonlarning etishmasligi bilan yanada yaxshilanadi (Pinto va Moraes, 2015). Qarishda mtDNK shikastlanishining roli haqida sababchi dalillar mitoxondrial DNK polimeraza Y yetishmaydigan sichqonlar ustida olib borilgan tadqiqotlardan olingan. Ushbu mutantlar erta qarish va umr ko'rish davomiyligini qisqartirish jihatlarini ko'rsatadi (Vermulst va boshq., 2008). Keksa miyalardagi yagona mutatsiya hodisalarining klonal kengayishi tasvirlangan (Williams va boshq. 2013), qiziqki, miyaning oksidlanish shikastlanishiga juda sezgir bo'lgan hududlarida (Pickrell va boshq., 2011). Biroq, mitoxondrial genomlarning ko'pligi tufayli mtDNK mutatsiyalarining qarishdagi ta'siri munozarali (Lopez-Otin va boshq, 2013). Bu mutant va yovvoyi tipdagi genomlar bir hujayra ichida birga yashashi mumkinligini anglatadi, bu hodisa "heteroplazma" deb ataladi va yaqinda geteroplazma darajasi yoshga bog'liq nevrologik va harakat buzilishlarining oddiy va noinvaziv prognozi sifatida taklif qilindi (Tranah). va boshqalar, 2015). MtDNK va global darajada past darajadagi mtDNK mutatsiyalarining birgalikda mavjudligiga qaramay, bir hujayrali tahlillar shuni ko'rsatdiki, individual qarish hujayralarining yuki sezilarli bo'lib qoladi (Xrapko va boshq., 1999) va oxir-oqibat gomoplazmiya holatiga erishishi mumkin. bitta mutant genom ustunlik qiladi (Lopez-Otin va boshq., 2013). Mitoxondrial disfunktsiyaning kasalliklarga olib keladigan mexanizmlari tasvirlangan bo'lsa-da (Ylikallio va Suomalainen. 2012). mtDNK mutatsiyalari qarishni qanday keltirib chiqarishi to'liq aniqlanmagan (Pinto va Moraes, 2015). Ushbu nazariyaning asosiy cheklashlaridan biri shundaki, mitoxondriyal funktsiyaning fokal buzilishi butun to'qimalarga qanday tarqalishi mumkinligi tushuntirilmagan. Shunday qilib, mtDNK mutatsiyalari oxir-oqibat qarishga qanday olib kelishini yaxshiroq tushuntirish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinishi aniq.

(3) Birlashtirilgan nazariyalar

Qarishning yagona nazariyasini ishlab chiqish bo'yicha birinchi sa'y-harakatlardan biri Strehler (1976) 1976 tomonidan amalga oshirildi. U to'rtta postulatni ishlab chiqdi: (1) qarish universaldir va,cistanche jinsiy olatni o'sishidemak, qarish bilan bog'liq hodisa har xil darajada bo'lsada, turning barcha individlarida sodir bo'lishi kerak;(2) qarish ichki bo'lishi kerak: sabablar endogen bo'lishi kerak va ular tashqi omillarga bog'liq emas;(3) qarish progressivdir. va hayot davomida bosqichma-bosqich sodir bo'lishi kerak va (4) qarish zararli bo'lishi kerak, ya'ni qarish bilan bog'liq hodisa, agar u shaxs uchun hech qanday afzalliklarga ega bo'lmasa, qarish jarayonining bir qismi sifatida qaraladi.

Ko'p o'tmay, ushbu postulatlardan kelib chiqqan holda, qarish jarayonida hujayra membranalari yanada qattiqlashishi va hujayra ichidagi kaliy miqdorining kamayishi bir turdagi kasalliklarga olib kelishi mumkinligiga asoslangan qarishning membranaviy gipotezasi ishlab chiqildi (Zs.-Nagy, 1978). Boshqacha qilib aytganda, qarish hujayralarning kimyoviy moddalar, issiqlik va elektr jarayonlarini uzatish qobiliyatining o'zgarishi bilan bog'liq edi.

1980-yillarning boshlarida Katler sut emizuvchilarning qarishi va uzoq umr ko'rishning dis-differentsiativ gipotezasini ilgari surdi (Kutler, 1982), qarish jarayonining ko'pgina murakkabliklarining asosiy sababi hujayralarning o'z hayotlaridan uzoqlashishi degan tushunchaga asoslanib. Differensiatsiyaning to'g'ri holati, chunki kunlar davomida differentsiatsiyalangan hujayralar butun organizmdagi o'zgarishlar kaskadining boshlanishi uchun mas'uldir va ularning yig'indisi qarishdir (Teylor va Jonson, 2008). Garchi ba'zi tadqiqotlar asosiy asos sifatida qarishning dis-differentsiativ gipotezasi bilan olib borilgan bo'lsa-da (Kator va boshq, 1985; Ono va boshq., 1985), bu g'oya ilgari tasvirlangan ba'zi qarashlar foydasiga asosan rad etilgan. qarilik jarayoni.

Yaqinda yangi integrativ nazariya taklif qilindi,cistanche o'tqarish asosan kimyoviy jarayon emas, balki biofizik, elektr tabiati, mexanizm ekanligi haqidagi tushunchaga asoslanadi. Qarishning so'nib borayotgan elektr nazariyasi (De Loof va boshq., 2013) xujayralar asta-sekin o'z elektr energiyasini ishlab chiqarish qobiliyatini yo'qotganda, qarishning drayveri sifatida taklif qilingan biokimyoviy jarayonlar kuchga kiradi va oxir-oqibat o'limga olib keladi, deb ta'kidlaydi. qarilik bilan. Shubhasiz, ishonchli bo'lsa-da, bu nazariya gipotezani tasdiqlovchi ma'lumotlarga ega emas. Shunga qaramay, bu qarish tadqiqotida qiziqarli jihatni ko'taradi: olimlar qarishning biokimyoviy va genetik sabablari bilan cheklanmasligi kerak. Tirik hujayraning barcha biofizik faoliyati, ya'ni bioelektrik, qarishning mumkin bo'lgan sababi sifatida e'tiborga olinishi kerak.

Qarishning ko'plab nazariyalari taklif qilingan bo'lsa-da, hozirgi kunga qadar bu borada konsensus mavjud emas. Aslida, taklif qilingan mexanizmlarning ko'pchiligi u yoki bu tarzda bir-biri bilan o'zaro ta'sir ko'rsatadi (Jin, 2010). Demak, qarish jarayoni qanday sodir bo'lishini tubdan tushunish uchun biologik ierarxiyaning turli darajalarida mavjud bo'lgan miqdoriy dalillarni integral tahlil qilish zarur. Sinergiyani topish va qarishning turli qarashlari va nazariyalarini birlashtirishga bir necha bor urinishlar qilingan (Barja, 2013; Bengtson va boshq., 1999; Gems, 2000; Miquel, 1991; Weinert va Timiras, 2003), ammo hech kim o'zini o'zini namoyon etmagan. nima borligi va, eng muhimi, qarish qanday sodir bo'lishi haqida batafsil va keng qamrovli nuqtai nazar. Shunga qaramay, qo'shma nazariyalar qarishni biologik tashkilot darajalari o'rtasidagi teskari aloqa zanjirlari orqali tartibga solinadigan tizim darajasida yuqori darajada tarmoqlangan jarayon sifatida ko'rishadi (Kriete va boshq., 2006) (6-rasm).

Ushbu maqola Aging Res Rev. Muallif qo'lyozmasidan olingan; PMC-da 2018-yil 07-iyun kuni mavjud.