Qarish tananing funksionalligining vaqtga bog'liq pasayishi sifatida belgilanishi mumkin

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Ushbu sharhda biz qarigan hujayralarni o'ziga xos qayta dasturlash orqali yoshartiruvchi mikro muhitni yaratish uchun yangi strategiyani qidiramiz. Biz qisman qayta dasturlash hujayralarni yoshartirishni osonlashtiradigan sekretor fenotipni ishlab chiqarishi mumkinligini taklif qilamiz. Ushbu strategiya o'simta xavfini va uyali identifikatsiyani yo'qotish natijasida organ etishmovchiligini oldini olish uchun nazorat ostida muayyan qisman qayta dasturlash uchun talab qilinadi. Shuningdek, u qarish bilan bog'liq bo'lgan sekretor fenotipni yaxshilash orqali qo'shni hujayralardagi qarish va ikkilamchi qarish bilan bog'liq surunkali yallig'lanish holatini engillashtiradi. Ushbu qo'lyozma shuningdek, hujayra qarishiga aralashish qarishni yaxshilash va zararni tiklashga yordam beradimi yoki yo'qmi, umuman olganda, odamlarning sog'lom umrini uzaytirish va zaiflikni kamaytirishga umid qiladi. Mumkin va xavfsiz klinik tarjima protokollari nazorat ostida qayta dasturlash yutuqlari orqali yoshartirishda muhim ahamiyatga ega. Ushbu sharhda keyingi tadqiqotlar uchun tarjima qiymatiga ega bo'lgan yo'nalishlar va farazlarni o'rganish uchun (qo'lyozmani potentsial klinik tarjima sxemalariga muvofiq tashkil qilishda) ushbu yutuqlarni qo'llashning cheklovlari va qarama-qarshiliklari muhokama qilinadi.

Kalit so‘zlar:qarish; qarilik; senolitika/senostatika;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1.Kirish

Qarish tananing funksionalligining vaqtga bog'liq pasayishi sifatida belgilanishi mumkin. Hujayra darajasida uning mohiyatini bir qator qarish fenotiplari bilan birga normal hujayra funktsiyasining bosqichma-bosqich yo'qolishi sifatida ko'rish mumkin [1,2]]. Telomer disfunktsiyasi, DNKning shikastlanishi, onkogenning faollashishi va organellalar disfunktsiyasi kabi stress omillari hujayra darajasida qarish jarayonini tezlashtiradi, hujayra mikro muhiti orqali tarqaladi va butun to'qimalarda organ disfunktsiyasini tezlashtiradi, bu tananing barcha hayotiy funktsiyalarini yo'qotish bilan yakunlanadi. (organ etishmovchiligi).

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

Qizig'i shundaki, organizmning o'zida jarohatlardan keyin tiklanish va qarishdan keyin yangilanishning o'z-o'zini muvozanatlashi mavjud.cistanche jinsiy olatni o'lchamiUshbu muvozanatlash mexanizmlari dinamik gomeostazda dam olayotgan ildiz hujayralarini turli to'qimalarda progenitor hujayralarga aylantirishni o'z ichiga oladi. Muqobil yoki disfunktsiyaga qarshi mexanizmlar disfunktsiyaning organellalari darajasida ishlaydi (masalan, muqobil mitoxondrial glikolitik va glutamin almashinuvi yo'llari, yadroviy shikastlanish orqali yadro tiklanishining faollashishi) [3-5]. To'qimalar darajasida qarish bilan bog'liq sekretsiya fenotipi (SASP) qarishni rag'batlantiruvchi omil (masalan, interleykin-6(IL-6)) bo'lishdan tashqari, to'qimalarning tiklanishini kuchaytirishi mumkin bo'lgan qarishga qarshi potentsialga ega. qayta dasturlashni rag'batlantirish orqali[6,7];interleykin-1 (IL-1) immunopurifikatsiyalangan NK hujayralari [8-10] tomonidan qarigan hujayralarni tozalashga yordam beradi. Shuni ta'kidlash kerakki, qarishning foydali tomonlaridan foydalanish orqali qarishga qarshi kurashish mumkinligi haqida hech qanday dalil yo'q. Ushbu sharh qarigan hujayralarni qayta dasturlash aralashuvi qarigan hujayralarni olib tashlash bilan solishtirganda ushbu qimmatli komponentlarni saqlab qolish potentsialiga ega ekanligini ko'rsatishga qaratilgan. Qayta dasturlashni yuqoridagi natijaga ko'ra o'z-o'zidan o'zgartirish imkoniyati ham mavjud, bunda qarilik qayta dasturlashga yordam beradi: qayta dasturlash omillarining bir xil ifoda darajasi qarilik muhitida samaraliroq bo'lishi mumkin. Aksincha, qayta dasturlash samaradorligi qarigan muhit yumshatilganda yoki teskari holatga keltirilsa, pasayadi, bu esa haddan tashqari induktsiyadan kelib chiqadigan zarardan qochadi.

Ushbu muvozanatning qarishga qarshi potentsialini o'rganish uchun ushbu sharhda hujayralararo o'zaro ta'sirlar orqali qarishni susaytirish imkoniyati va maqsadga muvofiqligi muhokama qilinadi:

Kombinatsiyalangan anti-a g'oyasini aniqlashtirish uchun sinergik anti-agingni taklif qilish.]

ko'plab yoshartiruvchi omillar bilan qarish va ma'lum qarishga qarshi yo'llar bilan birgalikda qo'llanilishi mumkin bo'lgan yangi asosiy yo'llar bo'yicha keyingi tadqiqotlarga xizmat qilish. b.

Yosh sekretor fenotipi gipotezasi qarishga qarshi omillarni (ayniqsa, NAD plus, en amp, GSTM2 va boshqalar aylanma NAD plyus /NADH balansini tartibga solish orqali butun organizmning qarishini oldini olishda ishtirok etadi) umumlashtirish uchun taklif etiladi. yosh qon va yosh hujayralar sekretomi va kelajakda klinik tarjima va birgalikda qo'llash uchun xizmat qiladi.

Qayta dasturlashni boshqaradigan gipotezani taklif qilish (induksiya C sifatida belgilangan.

Yamanaka omillari hujayralarning qarish fenotipini o'zgartirish uchun ifodalangan, ammo iPSCs tomonidan qo'zg'atilgan pluripotent ildiz hujayralari shakllanishisiz) yoshlik sekretor fenotipi bilan sinergik ravishda qarishga qarshi bo'lishi mumkin.

2. Qarishning xususiyatlari va ularning tarjima qilish imkoniyatlari

2.1. Qarishda "Asinxron effekt"

Yoshimiz o‘tgan sari turli a’zo va to‘qimalarning qarishi sinxronlashtirilmaydi, organlar/to‘qimalarning biologik funksiyalarini bajaradigan parenxima hujayralari qarishning turli bosqichlarida bo‘ladi [1].

Sichqonlarda plazma xujayralari va ular chiqaradigan antikorlar turli organlarga kirib, buyrak, yurak, jigar, mushak, yog ', o'pka va timusda paydo bo'lishi ko'rsatilgan [2]. Bu shuni anglatadiki, bir organning qarishi tizimli qon aylanish orqali butun tanada qarish bilan bog'liq surunkali yallig'lanish va disfunktsiyani qo'zg'atishi yoki tezlashtirishi mumkin. Bundan tashqari, sichqonlar o'rta yoshga etganda, immun hujayralari (T va B hujayralari [2], M1 makrofaglari [11,12) yog' to'qimalarida keng faollashadi [2]. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, qarish va immunitet bir-biri bilan chambarchas bog'liq va qarish "asinxron" jarayondir. Boshqa tomondan, yog 'to'qimasi qarilik bilan bog'liq fenotiplarni (yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasi va qarilik bilan bog'liq sekretor fenotiplarning paydo bo'lishi) ko'rsatadigan tananing birinchi sohalaridan biridir [1,2].

Darhaqiqat, qarigan hujayralarni olib tashlash keksalikdan oldingi fraksiyalarning (masalan, qarigan hujayra ablasyonu-senolitiklari) salbiy ta'sirini kamaytirishi mumkin [13]. Hujayra qarishi sinxronlashtirilmaganligi sababli, keksalikdan oldingi hujayralardan kelib chiqadigan qarish mikro muhiti to'qimalar darajasida ayanchli tsiklni (bir organning qarishi butun tanada pasayishiga yordam beradi) keltirib chiqarishi mumkin [1,2]. Qarishni rag'batlantiradigan "eski omillar" boshqa "yoshartiruvchi omil (yosh qonda mavjud bo'lgan, shuningdek, qarish hujayralarining heterojen kichik guruhi tomonidan chiqariladi)" tomonidan suyultirilishi yoki bostirilishi mumkin, shuning uchun yoshartiruvchi vosita sifatida ishlaydi [14,15].cistanche kukuniOldin qarigan adipotsitlarni ko'chirib o'tkazish orqali ma'lum bo'ldiki, balog'atga etmagan sichqonlarda a'zolarning qarishini qo'zg'atish uchun oz sonli yog' prekursor hujayralarining qarishi etarli bo'ladi. Transplantatsiya qilingan keksa hujayralarni yosh sichqonlardan va tabiiy qarigan sichqonlardan tabiiy qarigan hujayralarni intervalgacha og'zaki tahlillar yordamida olib tashlash qarishni yaxshiladi (organ funktsiyasi yaxshilandi, omon qolish 36 foizga oshdi va o'lim xavfi 65 foizga kamaydi) [13].

Qarishning heterojenligi bir tomondan surunkali yallig'lanishning turli to'qimalarda farqlanishida, xususan, SASP ning turli to'qimalarda turli darajalarga ega bo'lishida namoyon bo'ladi [2]. Boshqa tomondan, u qarigan hujayralar paydo bo'lishining turli ketma-ketligi va turli xil to'planish tezligida aks etadi [1].

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Masalan, keksa hujayralar yoshi bilan sezilarli darajada ko'payadigan buyrakda Cu/Zn-superoksid dismutaz (Sod1) nokaut sichqonlari yuqori darajadagi oksidlovchi hujayra qarishiga olib keladi[16]. Qarish bilan bog'liq sekretor fenotiplar (ayniqsa, IL-6 va IL-1) ham sezilarli darajada oshadi [16]. Aylanib yuruvchi sitokinlarning yuqori darajalari tezlashgan qarilik fenotipi qarigan hujayralarning jadal to'planishi natijasida kelib chiqqan yallig'lanishning kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [17]. Qarigan hujayralarning to'planishi, o'z navbatida, surunkali yallig'lanishning kuchayishiga olib keldi [16].

Shunisi e'tiborga loyiqki, qarilikning asinxroniyasi hatto bir xil qarigan hujayralarda ham saqlanib qoladi (keksa sichqonlardagi fibroblastlar)[14]. Turli xil sekretor fenotiplarga ega bo'lgan turli xil subpopulyatsiyalar qayta dasturlash samaradorligiga ta'sir qilish orqali in vivo jonli ravishda jarohatni davolash tezligiga ta'sir qiladi [14].

Birgalikda, qarishdagi asinxroniyadan foydalanib, umumiy foyda olish uchun qarishdan oldingi to'qimalarga aralashish mumkin [18]. Hujayraning qarishi holatiga mikro muhit asosiy ta'sir ko'rsatishi ham ma'lum (qarigan hujayralar sekretomasiga ta'sir qilgan hujayralar tezroq qariydi)|13]. Aksincha, qarish bilan kurashish uchun hujayra mikro-muhitini yaxshilash (yosh hujayralarning sekretor fenotipini oshirish) istiqbolli yo'nalishdir [19]. Xususan, yog 'to'qimalari qarishdan birinchi bo'lib ta'sirlanadi (shuningdek, qarish bilan bog'liq yallig'lanish holatiga asosiy ta'sir ko'rsatadi)[1,2].

2.2. Qarishga qarshi "Sinergistik effekt"

Bu qon terapiyasi bir necha turli anti-aging omillar (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterin [22], Klotho [23] va boshqalar) o'z ichiga oladi, deb ko'rsatilgan. Bir tomondan, bu munozaralarga olib keladi [19, lekin boshqa tomondan, qarish bilan kurashish uchun bir nechta omillarni sinxronlashtirish orqali ko'proq foyda olish mumkinligini ham ko'rsatadi. Sinergetik anti-aging - bu qarishga qarshi ko'plab omillarning kombinatsiyalangan modulyatsiyasi ularning har qandayini alohida modulyatsiya qilish ta'siri yig'indisidan ko'ra yuqori ta'sir ko'rsatadigan hodisa. Shu sababli, qarish shakllarini o'rganish sinergetik potentsialga ega bo'lgan qarishga qarshi muhim yo'llarni aniqlashda (masalan, oddiy eukaryotlarda) ibratli bo'ladi.

Ba'zi xamirturush hujayralari hujayraning qarishi paytida yadro barqarorligining sezilarli o'zgarishlarini ko'rsatadi va ribosomalarning qarishini namoyon qiladi, boshqalari esa mitoxondriyal disfunktsiyani rivojlantiradi. Ribosomal qarish naqshli xamirturushda Sir2 ning haddan tashqari ko'payishi (ribosomal DNKni o'chirishga hissa qo'shadigan lizin deasetilaz) xamirturushning o'rtacha umrini uzaytiradi [24,25]. Sir2 va Hap4 ning haddan tashqari ifodalanishi qo'shimcha effektlarni emas, balki sinergik effektlarni keltirib chiqarish orqali umrini uzaytiradi [26]. Xuddi shunday sinergetik ta'sir fob1A uzoq umr ko'rish mutantining Hap4 haddan tashqari ekspressiyasi bilan birgalikda rDNK barqarorligini kuchaytirganda kuzatiladi [25]. Ushbu model, shuningdek, kaloriya cheklanishi, gem faollashtiruvchi protein (HAP) va Sir2 [26] o'rtasidagi qarishga qarshi sinergiyani tushuntiradi. Bu ikkita mustaqil ko'rinadigan umr ko'rish omilini qarishga qarshi ikkita asosiy tugun va sinergik qarishga qarshi ta'sirga ega maqsadlar sifatida tushunish mumkin. Ikkalasini ham bir vaqtning o'zida tartibga solinishi kerak bo'lgan qarishga qarshi muhim tugunlar deb hisoblash mumkin.

Model sifatida Caenorhabditis elegans(C.elegans)dan foydalanilgan boshqa tadqiqotda CYC-2.1 (nematod sitoxrom C ortologi) deb nomlangan muhim regulyator gen, mitoxondriyal qarish bilan kuchli bog'langan sitoxrom aniqlangan. CYC-2.1 ifodasini kamaytirish mitoxondriyadagi "ochilmagan oqsil reaktsiyasini" faollashtirib, ularning bo'linishini rag'batlantirdi va shu tariqa nematodlarning umrini sezilarli darajada uzaytirdi [27]. Xatarlar-1(C.elegans ribosomali S6Kortholog) mutatsiyasi oʻrtacha umrni 20 foizga, daf-2(nematod insulin oʻsish omili 1 retseptorlari ortologi) mutatsiyasi oʻrtacha umrni 169 foizga oshirdi, va daf-2 va risklar-1 qo‘sh mutatsiyalar o‘rtacha umr ko‘rishni yovvoyi turga nisbatan 454 foizga oshirdi; Shunday qilib, daf{14}} va xavf{15}} qo‘sh mutantlarning uzoq umr ko‘rishi shunchaki qo‘shimcha emas, balki uzoq umr ko‘rishga sinergik ta’sir ko‘rsatadi [28]. Boshqa tomondan, TOR (rapamisin maqsadi) ribosoma S6 kinaz (S6K) [29] orqali mRNK translatsiya darajasini tartibga soladi; shuning uchun u IIS (insulin/insulinga o'xshash signalizatsiya) va TOR [27] ning muhim sinergik anti-mitoxondrial qarish ta'sirini ko'rsatadi. Ushbu tadqiqot, shuningdek, ribosoma oqsillari genlari va mitoxondrial funktsiyani sinergik tartibga solish asosiy anti-aging omillarining sinergik ta'sirini ko'proq darajada oshirishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu, shuningdek, mitoxondriyal funktsiyani tartibga solishga uzoqdan hujayralararo tartibga solish orqali qo'zg'atilgan metabolik qayta dasturlash orqali erishish mumkin va qarishga qarshi sekretor fenotipi orqali turli immun-metabolik hujayralar va organlardan kengroq javob berishi mumkinligini anglatadi.

Reaktiv kislorod turlari (ROS) tomonidan qo'zg'atilgan DNKning shikastlanishiga javob (DDR) mTORC1 ni ATM tomonidan protein kinaz B (PKB/Akt) ni to'g'ridan-to'g'ri fosforillash orqali faollashtiradi va faollashtirilgan Akt TSC1/TSC2 kompleksini to'g'ridan-to'g'ri fosforlaydi, shu bilan mTORC1 ni faollashtiradi.

mTORCl faollashuvi ROSga bog'liq DDRni rag'batlantiradi va mitoxondrial biogenez transkripsiyaviy ko-aktivatori orqali peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptor-gamma koaktivator-1beta (PGC-1), qarish fenotiplarini (masalan, ASAP) rag'batlantiradi. , natijada ROS vositachiligida DDR faollashuvi (DR proteini yH2A.X ning yuqori regulyatsiyasi) va hujayra siklining to'xtatilishi (p21Maf1/Cipl va p16INK4a ning kamayishi bilan) [4]. Bu ko'rinadigan ayovsiz doira, agar buzilmasa, qarishning kuchayishiga olib keladi. Shunday qilib, mitoxondrial funktsiyaning yaxshilanishi va redoks holatining o'zgarishi bu boshsizlikni bartaraf etishning asosiy omillaridir.

Mitoxondrial disfunktsiya bilan bog'liq qarish (MiDAS) NAD*/NADH nisbatining pasayishiga olib keladi, bu AMPK va p53 faollashishiga olib keladi, bu esa qarigan hujayralarning o'sishini to'xtatishga olib keladi (p53 faollashuvidan kelib chiqadi, piruvat MiDAS o'sishini to'xtatadi. lekin NF-kB faolligini tiklaydi) va AMPK vositachiligida p53 faollashuvi IL{6}} sekretsiyasini kamaytiradi [3]. Bu shuni anglatadiki, IL{8}} samaradorligini oshirishga bog'liq qayta dasturlash strategiyalari NAD plyus /NADH nisbatini (ehtimol) modulyatsiya qilish orqali mitoxondrial disfunktsiya (MiD)-ROSga bog'liq DR yovuz tsiklini buzishi mumkin bo'lgan ASAPning bir nechta va murakkab naqshlari mavjud. piruvat reaktsiyasiga parallel ravishda) qarilik mikro muhitini targ'ib qilishga javob berishda. Bu shuni ko'rsatadiki, qonda yoshartiruvchi mikro muhitlar [30] (masalan, endokrin yoshartiruvchi mikro muhit), shuningdek, immunitetni yoshartiruvchi mikromuhitlar tizimli tabiati (deyarli barcha hujayralarga ta'sir qiladi) va ta'sirining kengligi tufayli hal qiluvchi ahamiyatga ega. (deyarli barcha yoshartirish bilan bog'liq yo'llarda ishtirok etish).

Okt4, Sox2, Klf4 va c-Myc (OSKM) (shuningdek, "Yamanaka omillari" deb ham ataladi) qisqa muddatli ta'sir qilish hujayralarning qarish fenotipini o'zgartiradi [31], bu qarishning qaytarilishini ko'rsatadi [32]. Bu shuni anglatadiki, qarigan hujayralarni yoshartirish bir nechta yo'llarda birgalikda dinamik yoshartirish gomeostazini yaratish orqali qarishning shafqatsiz aylanishini buzishning yangi strategiyasidir. Ammo shuni ta'kidlash kerakki, qayta dasturlashni muddatidan oldin to'xtatish MSClarning yosharishida muvaffaqiyatsizlikka olib kelishi mumkin[3]. Shunday qilib, qisman qayta dasturlash (hujayralarning qarish fenotipini o'zgartirish uchun Yamanaka omillari ifodasini qo'zg'atish, lekin iPSCs tomonidan qo'zg'atilgan pluripotent ildiz hujayralarini hosil qilmasdan) qarishga qarshi potentsial aralashuvdir [31] (1-rasm).

3. Qarishni qaytarish strategiyalari va potentsial asosiy mexanizmlar

3.1.Karishni qaytarish uchun qayta dasturlash asosidagi terapiyalar

Qisman qayta dasturlash bir vaqtning o'zida telomerlarni uzaytiradi, p53 ni inhibe qiladi va mitoxondrial funktsiyani tiklaydi [31]. Qizig'i shundaki, transgen sichqonlarda (Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert sichqonlarida) telomeraza teskari transkriptazaning haddan tashqari ko'payishi o'simtaga chidamliligini oshirdi va qarish bilan bog'liq degeneratsiya (asosan atrofiya) va yallig'lanish jarayonlarining oldini olish, IGF1 ning yuqori qon darajasi va y-H2AX o'choqlarining kamayishi. Glyukoza bardoshliligi va nerv-mushak koordinatsiyasining oshishi o'rtacha umr ko'rishni uzaytiradi [40]. Telomer-p{10}}PGC yo'li va uning quyi oqimidagi gen tarmog'i ko'p organlarning funktsional holatini va qarishni tartibga soladi: p53 (Trp53) darajasining oshishi peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptor-gamma-koaktivator-l-alfa (PGC) inhibisyoniga olib keladi. -1o) p53 germline deletion PGC tarmoq ifodasini toʻliq tiklaydi; PGC{18}}ifadesi mitoxondriyal nafas olishni, yurak faoliyatini va glyukoza allosterikasini tiklaydi [41]. Bundan tashqari, peroksizoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan retseptor-gamma koaktivator-1beta (PGC-1b) ni kamaytirish hujayraning qarishi bilan bog'liq fenotiplarni susaytiradi [4]. Bu shuni anglatadiki, OSKM ning qisqa muddatli tsiklik ifodasi qarigan hujayralar epigenomini in vivo yoshartirishi, p16lnk4a va SASP ni kamaytirishi va qarish bilan bog'liq turli xil tartibga solish yo'llariga ta'sir qilishi (mitoxondriya disfunktsiyasi, DNKning shikastlanishi, buzilgan oqsil katlamasi va telomereflamning qisqarishi) [31]), shuning uchun sinergik qarishga qarshi ta'sir ko'rsatadi.

Shakl 1. Qisman qayta dasturlash orqali yoshartirishdagi muhim yutuqlar. Manukyan va boshqalar: To'qqiz kunlik OSKML ifodasi qarigan inson fibroblastlarida heterokromatin oqsili 1 (HP1) darajasini tikladi [32]. Ocampo va boshqalar: Qisqa muddatli OSKM ifodasi qarish fenotiplarini engillashtirdi va progeriya sichqonlarining (LAKI4F sichqonlari) umrini uzaytirdi [31]. Oliva va boshqalar: Qisman qayta dasturlash (OSKM) iPSClar hosil bo'lishidan oldin kattalar inson fibroblastlarining barqaror yoshartirilishiga olib keldi [ 34]. Horvat va boshqalar: Stiv Horvat DNK metilatsiyasiga asoslangan "epigenetik soat" ni ishlab chiqdi, bu yoshni (Horvat soati) [35]. Sarkar va boshqalar: Qisqa muddatli OSKMNL ifodasi mRNK transfeksiyasi orqali keksa inson fibroblastlari va endotelial hujayralarining epigenetik yoshini (Horvath soati) tikladi [36]. Lu Y va boshqalar: OSK bilan davolash epigenetik yoshni (Horvath soati) tikladi va adeno bilan bog'liq virus (AAV) vektori orqali sichqonlarning ko'rish qobiliyatini tikladi [37]. Gill va boshqalar: Vaqtinchalik qayta dasturlash (OSKM) etuk inson hujayralarini yoshartirdi [38]. Alle va boshqalar: OSKM bilan davolash progeriya sichqonlarining umrini uzaytirdi va erta fenotiplarni yaxshiladi [39].

Qarishning "asinxron" xususiyati tufayli qarigan hujayralarni qayta dasturlash birinchi navbatda qarish ta'sirida bo'lgan to'qimalarga (masalan, yog 'to'qimalari, immun tizimi va fibroblastlar [1,2]) ta'sir qiladi. Shuning uchun biz suhbatimizni yog 'to'qimasidan boshlaymiz (2-rasm). Qarish ko'pincha teri osti adipotsitlarining kamayishi bilan birga keladi, bu yog' prekursorlari hujayralarining kamayishi bilan tavsiflanadi [42], bu o'z navbatida yog 'to'qimalarining taqsimlanishining o'zgarishiga olib keladi, ya'ni ko'proq visseral oq yog' va kamroq jigarrang yog' [43,44]. ektopik yog 'birikmalari sifatida [45]. Ushbu transformatsiya qarish bilan bog'liq yallig'lanish holati va hujayra metabolik holatidagi nomutanosiblik va natijada hujayra gomeostazini (proteostaz) buzish orqali qarish mikromuhitini ishlab chiqarishning ayanchli doirasiga olib keladi [46].

Yog 'kashshof hujayralarining qarishi (sirtuin 1 ning kamayishi natijasida yuzaga kelgan) qarigan adipotsitlarning [43] to'planishiga olib keladi, ular qarigan mikromuhitning birinchi qismini tashkil etuvchi yallig'lanishga qarshi omillarni ajratib turadi va yog' to'qimalarining surunkali yallig'lanish infiltratsiyasini keltirib chiqaradi [47]. Qarish yog‘larni qayta taqsimlaganda (visseral yog‘ ko‘payadi), qarigan yog‘ to‘qimasi butun organizm bo‘ylab qarish bilan bog‘liq surunkali yallig‘lanish holatini (Mcp-1 va l-6) olib yuradi va asta-sekin to‘planib boradi.

Oq yog 'to'qimalarining ko'payishi yog' to'qimalarida glutamin darajasining pasayishiga olib keladi, bu yog' to'qimasida makrofag glikolizining kuchayishiga, yallig'lanishga qarshi transkripsiyaning kuchayishiga va periferik mikrosirkulyatsiyaga ko'p miqdorda SASP sekretsiyasiga olib keladi, bu esa qarigan mikromuhitning ikkinchi qismini hosil qiladi. 48].

Qarigan oq yog 'to'qimasidagi M1 makrofaglari ko'p miqdorda NAD plyus iste'mol qiladi [11,12] va adipotsitlar keksalik tufayli kamroq en-amp ajratadi [49,50], natijada tizimli NAD plyus / NADH nisbati nomutanosibligi (pastki), bu tezlashadi. butun tanadagi hujayralardagi mitoxondrial disfunktsiya bilan bog'liq qarish [3], natijada energiya almashinuvi holatidagi nomutanosiblik (glikolizning ko'payishi) va qarigan mikromuhitning uchinchi qismini yaratadi.

Mitoxondriyal metabolik kasalliklar glikolitik yo'llarning kuchayishiga va hujayrali redoks buzilishlariga olib keladi, bu esa tizimli redoks buzilishlariga olib keladi [3,4]. Tizimli fibroblastlar keksalikning dastlabki uch qismi va o'zlarining qarishi ta'sirida GST sekretsiyasini kamaytiradi, tizimli peroksidlanishni kuchaytiradi va qarilik mikromuhitining to'rtinchi qismini yaratadi [51].

Oksidlanish-qaytarilish buzilishi genomik barqarorlikka kuchli ta'sir qiladi [5], ko'plab noto'g'ri konfiguratsiyalangan oqsillarni hosil qiladi, ular hujayralar va adipotsitlardan chiqariladigan agregatlarni hosil qiladi, ular ham qarigan mitoxondriyalarni chiqaradi va qarigan mikromuhitning beshdan bir qismini tashkil qiladi [52-54].

Sirt1 [43,55]) ning OSKM ning doksisiklin tufayli haddan tashqari ko'payishi orqali yo'llar. Qayta dasturlash orqali qarishning qaytarilishi qarilik ko'rsatkichlarini har tomonlama yaxshilash (p16, p21, qarish bilan bog'liq -galaktosidaza va boshqalar) va shu bilan birga, keksalik bilan bog'liq sekretor fenotiplarni yaxshilashi mumkin (kamaytirilgan Mcp{9}}} va {9} Il-6, MMP13) va hatto giston metilatsiyasi holatini yaxshilaydi (H3K9me3, H4K20me3 ning pasayishi)[31]. Yog 'to'qimalarining yosharishi (telomerlarning cho'zilishi, fenotipik yoshartirish va genlarning shikastlanishini tiklashni rag'batlantirish) bilan adipotsit glutaminaza 1 [56] ko'tarilishi teskari bo'ladi va shuning uchun to'qimalar qarish natijasida yuzaga kelgan glutamin kamaygan holatdan qutqariladi. Glutamin darajasining oshishi yog 'to'qimasida makrofaglarda yallig'lanishga qarshi genlarning transkripsiyasini kamaytirish orqali tizimli miqyosda qarish bilan bog'liq surunkali yallig'lanish holatini yaxshilaydi [48]. Bu qarilik bilan bog'liq bo'lgan sekretor fenotiplarning ishlab chiqarilishini kamaytiradi va shu bilan atrofdagi fibroblastlar, adipotsitlar va o'zlarida yoshlik holatini saqlab qolishga yordam beradi. Qayta dasturlash, shuningdek, hujayradan tashqari vesikulalarda sekretor va amper ishlab chiqarishga yordam beradi. Hujayralarning NAD plyus tarkibini ularning mitoxondrial metabolik holatini va redoks gomeostazini tartibga solish uchun o'zgartirib, en amp butun tanadagi turli hujayralarni yoshartirishga yordam beradi (oshqozon osti bezi va gipotalamus sekretsiya fenotiplarini yaxshilaydi va shu bilan gormonlar orqali qarishga qarshi ta'sirni kuchaytiradi) [49,57] ]. Makrofaglarni yoshartirish nafaqat tizimli sekretsiya fenotipini yoshartirishni yaxshilaydi, balki CD38 ekspressiyasini kamaytirish orqali NADf degradatsiyasini ham susaytiradi [11]. Bu en amp bilan sinergik qarilikka qarshi ta'sirga ega bo'lishi mumkin. NAD plyus va yoshartirilgan sekretor fenotipi (ehtimol metabolik qayta dasturlash yoki P16 va P53 ning ERK-AMPK regulyatsiyasi orqali hujayralarni yoshartirish orqali) fibroblastlarning GST sekretsiya qobiliyatini yaxshilaydi. GSTI ni butun tanadagi organlarga hujayradan tashqari pufakchalar orqali etkazib berish hujayrali redoks gomeostazini yaxshilaydi, natijada qarishga qarshi istiqbolli ta'sir (jigarning redoks holatini va buyraklarning qarishini yaxshilaydi) [51]. Birgalikda, tizimli uyali aloqa (en amp, YSAP, GST va boshqalar) orqali mahalliy qayta dasturlash sinergik anti-aging ta'sirini (mitoxondriyal qarish va ribosomalarning qarishi natijasida kelib chiqqan oqsil beqarorligidan kelib chiqadigan redoks va metabolik nomutanosibliklarni yaxshilash) ishlab chiqaradi. Ammo shuni ta'kidlash kerakki, qayta dasturlash sekretor fenotipida etarli darajada o'zgarishlarga olib kelishi mumkinmi yoki hujayralararo aloqa qo'shni hujayralarning sekretor fenotipini o'zgartirishi mumkinmi yoki yo'qligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. (qora o'q: to'g'ridan-to'g'ri ogohlantiruvchi, dumaloq o'q: tsikl, nuqtali o'q: taxminiy ogohlantiruvchi, pastga o'chirilgan strelka: pasayish, yuqoriga o'chirilgan strelka: oshirish; kulrang nuqtali chiziqlar chap tomonda so'l darajadagi yaxshilanishlarni va o'ng tomonda mikro darajali yaxshilanishlarni tasvirlaydi. , ikkalasi ham yashil nuqta chiziqlar bilan ajratilgan).

Protein nomuvofiqligi hujayra ajralishining yuqori chegarasiga etib boradi va to'planishda davom etadi, hujayraning genetik ta'mirlash mexanizmiga zarar etkazadi, bu esa o'z navbatida barcha hujayra funktsiyalarini qaytarib bo'lmaydigan o'lim holatiga olib keladi, uning o'limidan keyin chiqindilarni chiqaradi va shu bilan qarigan mikromuhitning oltinchi qismini yaratadi. . (Shuning uchun, qarigan hujayralarni oddiy olib tashlash, qarigan hujayralar o'limida qarish signalini chiqarish jarayonidan qochib qutula olmaydi).

3.2.Qayta dasturlash asosidagi terapiya bilan bog'liq potentsial asosiy mexanizmlar

3.2.1. Siklinga bog'liq kinaz inhibitörleri (p16INK4A)

Ko'plab dalillar p16INK4A ning qarish jarayonida keng ishtirok etishini ko'rsatadi, bu qarishga qarshi strategiyalarda muqobil tartibga solish markazi bo'lib xizmat qilishi mumkin. Hujayra siklini nazorat qilish nuqtasi kinaz BubR1 ifodasi past darajada bo'lgan sichqonlar qarishning tezlashishi, shuningdek, yoshga bog'liq gistopatologiyasi bo'lgan to'qimalarda p16NK4A ning yuqori darajasidan aziyat chekadi [58]. P16INK4A ning maqsadli mutatsiyasi BubR1 sichqonlarida qarish kechikishiga olib keldi. Bu kechikish qarigan hujayralar darajasining pasayishi bilan birga davom etdi. Bu biologik qarish va hujayra qarishi o'rtasidagi bog'liqlikni ochib beradi [59]. INK-ATTAC sichqonlarida p16NKA ni ifodalovchi qarigan hujayralar maxsus nobud bo'ladi, qarigan hujayralarning yo'qolishi umr va salomatlikni oshiradi [60]. P16NK4 E2F funktsiyasini blokirovka qilishi va shu bilan qarishni tezlashtirish uchun a-klotho promouter faolligini inhibe qilishi kuzatilgan [61]. p16INK4l siklin D ga bog'liq kinazlarni inhibe qilish orqali retinoblastoma (Rb) fosforillanishining inaktivatsiyasini oldini oladi. Keyin Rb o'z promouteriga histon deasetilazlarni jalb qilish orqali E2F transkripsiya omillari ifodasini bostiradi. Faollashtirilgan retinoblastoma (Rb) yo'li bir vaqtning o'zida qarish bilan bog'liq heteroxromatik o'choqlarning (SAHF) shakllanishiga yordam beradi, xuddi shu tarzda p16INK4a ning qarishni rag'batlantiruvchi mexanizmini yaxshilaydi [62].

P16INK4a-musbat hujayralar ablatsiyasining nojo'ya ta'siri bor yoki yo'qligi bahsli. P16NK4a musbat hujayralarni olib tashlash jigar va perivaskulyar to'qimalarda fibrozning yon ta'siriga olib kelishi mumkin, bu esa o'z navbatida umr ko'rish davomiyligini qisqartiradi [63]. Shuning uchun qarigan hujayralarni qisman qayta dasturlash bu muammoning mumkin bo'lgan echimlaridan biridir.

Ushbu maqola 2022, 11, 830 hujayralardan olingan. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells