2022-yilda AKI Klinik tadqiqotlari taraqqiyoti III

O'tkir buyrak shikastlanishining (AKI) keng tarqalgan sabablari orasida buyrak ishemiyasi-reperfuziya, sepsis va o'tkir tubulyar o'limga olib keladigan quvurli epiteliya hujayralariga (TEC) zarar etkazadigan nefrotoksinlar kiradi. Buyrak to'qimalarida eng ko'p sonli va eng yuqori nisbatga ega bo'lgan hujayra sifatida TEClarning shikastlanishi va o'limi buyrak funktsiyasining pasayishida eng muhim hisoblanadi. Uning disfunktsiyasi va buzilishi AKIdagi dastlabki hodisalar bo'lib, TEClarning o'limi bilan bevosita bog'liq. O'tgan yili AKI bo'yicha fundamental tadqiqotlar quvurli epigenetika, poliploidizatsiya, ferroptoz, piroptoz va qarish bo'yicha katta yutuqlarga erishdi.

AKI va quvurli epigenetika

Epigenetika bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, AKI patogenezida turli xil epigenetik modifikatsiyalar, shu jumladan atsetillanish, metillanish va mikroRNK ishtirok etadi. DNK promotorining metilatsiyasidagi o'zgarishlar ishemiya/reperfuzion shikastlanishdan so'ng buyrakda sodir bo'ladi va epigenetik modifikatsiyani tartibga solish jarayonini maqsad qilib qo'yish AKI bilan og'rigan bemorlarning klinik maqsadli terapiyasiga hissa qo'shishi mumkin. S vitamini etishmovchiligi bo'lgan sichqoncha modeli (Gulo nokaut sichqonchasi) yordamida Yu va boshqalar. bitta hujayrali RNK ketma-ketligi, butun genomli bisulfit sekvensiyasi va metillangan RNK immunopresipitatsiyasi ketma-ketligi orqali buyrakdagi har bir hujayra turining keng qamrovli profilini yaratdi. o'ziga xos transkripsiya va DNK / RNK metilatsiyasi profillari. NATIJALAR: S vitamini etishmovchiligidan so'ng proksimal quvurli epiteliya DNK gidroksimetilatsiyasi va DNK gipermetilatsiyasining yo'qolishi buyrakda quvurli nekrozdan oldin sodir bo'ldi, bu S vitamini DNK / RNK epigenetik modifikatsiyalarini qayta tashkil etishini ko'rsatadi. Antioksidant vitamin C hosilalarining (APM) profilaktik qo'shimchalari DNK demetilatsiyasini rag'batlantiradi va sisplatin bilan bog'liq o'tkir quvurli nekrozni yaxshilaydi. Ushbu topilmalar S vitaminini buyrak kasalliklari uchun epigenetik terapiya sifatida rivojlanishiga hissa qo'shadi va buyrak gomeostazining epigenetik regulyatori sifatida S vitamini haqida yangi tushunchalar va g'oyalarni beradi1.

AKI va buyrak kanalchalarining poliploidizatsiyasi

Poliploidizatsiya - bu oddiy diploid hujayralar qo'shimcha xromosomalar to'plamini olish jarayoni. Bu ko'pincha qoldiq buyrak funktsiyasini saqlab qolish va buyrak etishmovchiligining oldini olish uchun o'tkir buyrak shikastlanishidan keyin buyrak naycha hujayralari uchun kompensatsion mexanizmdir. Chiara va boshqalar. DNK tarkibini tahlil qilish va bir hujayrali RNK-sekvensiya texnikasi bilan AKI dan keyin poliploidiyaning quvurli hujayra taqsimotini o'rganib chiqdi va keyinchalik turli transgen hayvonlar modellari va dori aralashuvlari yordamida quvurli poliploidizatsiyaning funktsional rolini o'rgandi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, YAP1 oqsili tomonidan boshqariladigan buyrak kanalchalarining poliploidizatsiyasi OKI ning dastlabki bosqichida qoldiq buyrak funktsiyasini saqlab qolishning asosiy omon qolish mexanizmidir, ammo AKI rivojlanishi bilan bu omon qolish mexanizmi AKI ning CKD ga rivojlanishiga yordam beradi. poliploid buyrak quvurli qarish narxi. o'zgartirish. Agar kichik molekulali birikma CA3 AKI ning dastlabki bosqichida YAP1/TEAD transkripsiya faolligini maqsad qilish uchun ishlatilsa, buyrak tubulasi hujayralarining poliploidizatsiyasini oldini olish mumkin, ammo AKI tomonidan kelib chiqqan buyrak etishmovchiligiga ta'sir qilmasdan, AKI dan CKD ga o'tishning oldini olish mumkin. Qarishga qarshi dori-darmonlarni davolash (quercetin plus dasatinib) quvurli poliploidizatsiyani inhibe qilish orqali AKI-CKD o'tishini blokladi. Ushbu topilmalar potentsial dori maqsadini aniqlaydi va AKI prognozini klinik jihatdan yaxshilash uchun muhim asos bo'ladi2.

AKI va buyrak tubulali nekrozi

Buyrak naycha hujayralari nekroziga nekroptoz, ferroptoz, piroptoz va boshqalar kiradi.Har bir hujayra nekrozining o'ziga xos molekulyar tartibga solish mexanizmi mavjud bo'lib, bu genlar tomonidan aniqlangan faol jarayondir. AKIda tartibli o'lim shakli keng tarqalgan va to'qimalar gomeostazini saqlashda muhim rol o'ynaydi3.

O'tkir buyrak shikastlanishi uchun Cistanche sotib olish uchun bosing

Ferroptoz - lipid peroksidatsiyasi bilan tavsiflangan tartibga soluvchi nekroz, masalan, araxidon kislotasini o'z ichiga olgan fosfatidiletanolamin (PE) AKIda muhim rol o'ynaydi. Martin-Saiz va boshqalar tomonidan foliy kislotasi bilan bog'liq AKI (FA-AKI) modelida buyrak lipid metabolizmi tadqiqotlari o'tkazildi. Buyrakdagi lipidlar almashinuvi mass-spektrometriya (IMS) yordamida baholandi va glomeruli, medulla va korteks nazorat, AKI va AKI va Ferrostatin-1 (ferroptoz inhibitori) bilan davolash qilingan guruhlarda farqlandi. 16 toifada aniqlangan 139 ta lipiddan 29 tasi (20,5 foiz) nazorat va AKI guruhlari oʻrtasida sezilarli darajada farq qilgan. Jami PE va lizin sulfat turlari kamaydi, fosfatidilinositol (PI) turlari AKIda ko'paydi. Lipid metabolizmi bilan bog'liq Pemt, Pgs1, Cdipt va Tammning mRNK ifoda darajalari AKIda buzilgan va kuzatilgan lipid o'zgarishlariga mos keladi. Ferrostatin{12}} AKIni yaxshiladi va lipid almashinuvi fermentlarining ifodasini o'zgartirmasdan, PE va eruvchan sulfat turlarining kamayishi kabi AKI bilan bog'liq ba'zi lipid o'zgarishlarini susaytirdi. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, nefrotoksik AKIda buyrak lipidlari tarkibidagi o'zgarishlar lipid almashinuvchi fermentlarning gen ekspressiyasining o'zgarishi bilan bog'liq va bu patologik jarayon Ferrostatin-1 tomonidan qisman bloklanishi mumkin.

Yaqinda keng qo'llaniladigan immunosupressant bo'lgan deksametazon glutation (GSH) ni yo'q qilish orqali ferroptozni keltirib chiqarishi aniqlandi. Massenhausen va boshqalar. deksametazon quvurli hujayralardagi GSH darajasini sezilarli darajada kamaytirdi va quvurli hujayralarning ferroptozga nisbatan sezgirligini oshirdi. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, deksametazon GSH metabolizmini tartibga soluvchi protein dipeptidaza -1 (DPEP1) ni glyukokortikoid retseptorlari (GR) ga bog'liq holda va yuqori tartibga solingan DPEP1 GSH katabolizmini tezlashtirishi mumkin. DPEP1 nokauti deksametazondan kelib chiqqan ferroptozni qaytaradi. Ferroptoz ingibitorlari, DPEP1 inhibitori silastatin yoki DPEP1 geni nokauti deksametazondan kelib chiqqan quvurli ferroptozni yaxshilagan. Ushbu adabiyotda deksametazon GR orqali DPEP1 ekspressiyasining ko'payishiga vositachilik qilishini, GSH yo'qolishini va buyrak tubulali hujayra ferroptozini rag'batlantirishini va bu jarayonni inhibe qilish katta klinik terapevtik ahamiyatga ega bo'lgan buyrak tubulali hujayra ferroptozini yaxshilashi mumkinligini ko'rsatadi5.

AKI va ta'mirlash, regenerativ terapiya

Shikastlanish omillari ta'sirida buyrak tubulyar epiteliy hujayralari normal qutblanish, nekroz yoki apoptozni yo'qotib, qisqa vaqt ichida buyrak funktsiyasining tez va progressiv pasayishiga olib keladi. Buyrak to'qimalarining hujayralari yangilanish va tiklash uchun ma'lum qobiliyatga ega bo'lsa-da, zarar omillari og'ir, murakkab yoki doimiy bo'lsa, buyrak to'liq ta'mirlanmagan va asta-sekin surunkali buyrak kasalligiga aylanadi. Naychali epiteliya hujayralari (TEC) AKI paydo bo'lishi va rivojlanishi uchun muhim maqsadli hujayralardan biri bo'lib, shuningdek, AKI tuzatishning kalitidir. So'nggi yillarda AKI dan keyin buyrak tubulyar regeneratsiyasi va ta'mirlash mexanizmi, diagnostikasi va davolash bo'yicha tadqiqotlar ko'payib bormoqda va buyrak tubulali epiteliya hujayralarining yangilanishini qanday rag'batlantirish va surunkalilikni kechiktirish bo'yicha tadqiqotlar tobora ortib borayotgan e'tibor va e'tiborni tortmoqda.

Pax2 buyrak rivojlanishida ajralmas transkripsiya omilidir. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ishemiya-reperfuzion shikastlanish (IRI) sichqoncha modelida IRIdan keyin Pax2 musbat hujayralar soni va Pax2 mRNK darajasi sezilarli darajada oshdi va buyrak naychalaridagi ki-67 plyus hujayralar soni Pax2 nokautli sichqonlar sezilarli darajada kamaydi, TUNEL plus hujayralar soni sezilarli darajada oshdi; va 14 kunlik IRIdan so'ng, Pax2 nokaut sichqonlarining buyrak interstitsial fibrozi og'irlashdi. Siklinga bog'liq kinaz 4 (CDK4) ifodasi IRIdan so'ng Pax{11}}nokaut sichqonlarida yovvoyi turdagi sichqonlar bilan solishtirganda sezilarli darajada kamaydi va CDK4 ekspresyonining yuqori regulyatsiyasi Pax2 inhibitörleri tomonidan bostirildi. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, IRI dan keyin proksimal tubulali epiteliya hujayralarida qayta faollashtirilgan Pax2 proksimal quvurli epiteliya hujayralarining ko'payishiga yordam beradi va CDK41 ifodasini ko'tarish orqali buyrak fibrozini inhibe qiladi.

Bundan tashqari, AKI dan keyingi TEClar yuqori darajadagi GM-CSF ni chiqarishi, Arginaza-1 (Arg1) ni ifodalovchi restavratsiya qiluvchi makrofaglarning faollashuvini qo'zg'atishi, TECning ko'payishini rag'batlantirishi va buyraklar tiklanishini rag'batlantirishi mumkin. TEClar, shuningdek, o'tkir buyrak shikastlanishini susaytirish, antiproliferatsiyani rag'batlantirish va buyrak fibrozini inhibe qilish uchun autofagiya regulyatorini, beclin1 oqsilini ifodalashi mumkin.

OKI patogenezi va ta'mirlash mexanizmi to'liq tushunilmaganligi sababli, OKI ning hozirgi klinik monitoringi siydik chiqishi va plazma markerlariga tayanadi. Klocke va boshqalar. siydikdagi buyrak hujayralarini saralash uchun oqim sitometriyasidan foydalangan va siydikning bir hujayrali RNK ketma-ketligi uchun ish oqimini o'rnatgan. Siydikdagi TEC transkriptomini tahlil qilish AKI shikastlanishi va tiklanish jarayonini aks ettiradi va AKI maqsadini aniqlash, subklassifikatsiya qilish va tabiiy kursni kuzatish va aralashuvi uchun yangi vositalar va istiqbollarni taqdim etadi4.

AKI davolash nuqtai nazaridan, so'nggi tadqiqotlar 2 adrenoreseptor agonisti bo'lgan formoterol mitoxondriyal biogenezni qo'zg'atish orqali sichqonlarda AKIdan keyin buyrakni tiklashga yordam berishi mumkinligini tasdiqladi. Ammo formoterol kunlik dozalash talablari va kardiotoksikligi bilan cheklangan. Shi va boshqalar. Buyraklarga yuborilishi mumkin bo'lgan formoterolni o'z ichiga olgan nanozarrachalar ishlab chiqilgan va shu tariqa kamroq tez-tez dozalash va kam umumiy dozalar bilan tizimli qo'llash bilan bir xil terapevtik ta'sirga erishadi va potentsial dori toksikligini kamaytiradi5.

Glutamin tanadagi eng ko'p bo'lgan erkin aminokislotadir. INFEKTSION va to'qimalarning shikastlanishi bo'lsa, u oqsil biosintezida, energiya almashinuvida va faol kislorodni tozalashda ishtirok etadi va shartli ravishda muhim aminokislota hisoblanadi. Buyrak quvur hujayralari va immun hujayralari glutaminning asosiy "iste'molchilari" dir. Tomas va boshqalar. vena ichiga yuboriladigan glutamin buyrak shikastlanishini sezilarli darajada yaxshilashi va sichqonlarda ishemiya-reperfuziya natijasida kelib chiqqan buyrak funktsiyasining pasayishini aniqladi; Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, glutamin buyrak tubulali epiteliya hujayralarida (TEC) transkriptom va proteomni qayta dasturlashni keltirib chiqaradi, epiteliya hujayralari apoptozini, neytrofillarni jalb qilishni, mitoxondriyal funktsiyani va oksidlovchi fosforlanishni yaxshilaydi. Shu bilan birga, tadqiqotchilar apoptoz signalizatsiyasida glutaminning asosiy maqsadlari sifatida glutamin-glutamiltransferaza 2 (Tgm2) va apoptoz signalini tartibga soluvchi kinaz (Ask1) ni aniqladilar. Glutamin Tgm{7}}HSP70 signalizatsiya yo'lini yuqori tartibga solishni maqsad qilib qo'yadi, Ask1 va JNK faollashuvini inhibe qiladi va nihoyat TEC mitoxondriyalarining endogen apoptozini kamaytiradi. Yuqoridagi tadqiqot natijalari shuni ko'rsatadiki, klinik amaliyotda qo'llanilgan glutamin preparatlari AKI6 bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun ishlatilishi mumkin.

O'sish differentsiatsiyasi omili 15 (GDF15) GDF subfamiliyasining a'zosi bo'lib, yallig'lanishga qarshi, proliferatsiyaga qarshi va o'smaga qarshi kurashda muhim rol o'ynaydi. Klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qon zardobidagi GDF15 darajalari CKD bilan og'rigan bemorlarda yuqori bo'lib, CKD rivojlanishi va o'lim bilan bog'liq; shu bilan birga, sarum GDF15 darajalari buyrak oraliq GDF15 mRNK darajalari bilan bog'liq bo'lib, buyrakdagi GDF15 qon aylanishiga chiqishi mumkinligini ko'rsatadi. Biroq, o'tkir buyrak shikastlanishi va interstitsial fibrozda GDF15 ning roli aniqlanmagan. Valino-Rivas va boshqalar. GDF15 o'tkir buyrak shikastlanishi va toksik moddalar (folat yoki sisplatin) tomonidan qo'zg'atilgan interstitsial fibrozni turli transgenik hayvon modellari orqali yaxshilashi mumkinligini tasdiqladi va GDF15 insondan olingan rekombinant oqsilni in'ektsiya qilish o'tkir buyrak shikastlanishi va interstitsial fibrozga ta'sir qilmaydi. Himoya ta'siriga ega. Mexanik jihatdan GDF15 Klotho renoprotektiv omilining ifodalanishiga yordam beradi va NF-kB transkripsiya omilining faollashuvini inhibe qiladi. Shu sababli, GDF15 yangi dori maqsadi bo'lishi mumkin, bu AKI va CKD7 ni klinik davolash uchun nazariy asos yaratadi.

AKI va COVID-19

COVID-19 jiddiy oʻtkir respirator sindromli koronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektsiyasidan kelib chiqadi, bu koʻp aʼzolarning jiddiy shikastlanishiga va oʻlimga olib kelishi mumkin. Buyrak COVID-19 ning asosiy maqsadli organlaridan biri boʻlib, oʻtkir buyrak shikastlanishi (AKI) COVID-19 bilan ogʻrigan bemorlarda keng tarqalgan. Biroq, COVID-19 AKI keltirib chiqaradigan mexanizmlar asosan noma'lumligicha qolmoqda.

Vang kabi tadqiqotchilar yangi koronavirus infektsiyasining patogen mexanizmi bo'yicha bir qator chuqur tadqiqotlar o'tkazdilar va SARS-CoV-2 N oqsili tomonidan qo'zg'atilgan AKI Smad3 oqsiliga bog'liqligini aniqladilar, chunki SARS- CoV-2 N oqsili Smad3 bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin va Kengaytirilgan TGF- /Smad3 signalizatsiyasi SARS-CoV-2 N oqsilining bevosita rolini ochib beruvchi G1 hujayra siklini to'xtatish mexanizmi orqali quvurli epiteliya hujayralarining o'limiga va AKIga olib keladi. AKIda. Shu bilan birga, jamoa Smad3 geni nokautli sichqonlar va o'ziga xos Smad3 ingibitorlarini o'rganish natijasida aniqladiki, Smad3 genini nokaut qilish va Smad3 oqsilini inhibe qilish SARS-CoV-2 N oqsilidan kelib chiqqan hujayra o'limi va o'tkir rivojlanishini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. buyrak shikastlanishi. Shu sababli, Smad3 oqsilidan inhibitiv maqsad sifatida foydalanish COVID-191 sabab boʻlgan oʻtkir buyrak shikastlanishini davolashning yangi usuliga aylanishi kutilmoqda.

ACE2 COVID-19 ning maqsadli hujayralarga kirishi uchun asosiy retseptoridir va tadqiqotchilar COVID-19 ni davolash maqsadiga erishish uchun ushbu protein uchun turli xil aralashuvlarni ishlab chiqdilar. Hassler va boshqalar. SARS-CoV-2 infektsiyasining o'ldiradigan sichqon modelida yangi eruvchan ACE2 oqsilining (ACE2-1-618-DDC-ABD) klinikgacha samaradorligini ko'rsatdi. Tadqiqotchilar SARS-CoV-2 bilan bog‘lanish qobiliyatini yaxshilash uchun dimerik matritsaga o‘xshash 4-sistein dodekapeptidi (DDC) bilan bog‘langan albumin bog‘lovchi domenga (ABD) inson eruvchan ACE2 variantlarini birlashtirdilar. Ushbu yangi eruvchan ACE2 oqsili keyin intranazal va qorin bo'shlig'iga yuborildi, keyin SARS-CoV bilan intranazal infektsiya-2. Natijalar shuni ko'rsatdiki, SARS-CoV-2 ning o'pka va miya virusi titrlari ACE2-1-618-DDC-ABD olgan hayvonlarda buyrak shikastlanishi bilan birga, davolanmagan infektsiyalangan nazorat guruhidagi yuqori titrlarga nisbatan sezilarli darajada pasaygan. Shunday qilib, bu yangi eruvchan inson ACE2 varianti, ACE2-1-618-DDC-ABD, o‘limga olib keladigan infektsiyani engilroq infektsiyaga aylantirishi mumkin, bu holat og‘ir o‘pka va o‘rtacha proksimal proksimal buyrak shaklidagi COVID{24}} hayvon modelida ko‘rsatilgan. shikastlanish Klinikgacha boʻlgan samaradorligi asosida bu tajriba COVIDni yaxshilash va davolash boʻyicha yangi gʻoyalarni taqdim etadi-192.

Yuqorida aytib o'tilganidek, ACE2, SARS-CoV-2 uchun birinchi aniqlangan xost retseptorlari sifatida, angiotensin II ni fermentativ ravishda inaktivatsiya qilish orqali renin-angiotensin signalizatsiya (RAS) yo'lini teskari tartibga solish uchun javobgardir. Losartan angiotensin II retseptorlari blokeri bo'lib, angiotensin II vositachiligida angiotensin ACE2 ning ichkilashtirilishini inhibe qiladi. Shu asosga asoslanib, Rahmoniy va boshqalar. Ang II va losartanning SARS-CoV-2 infektsiyasiga ta'sirini o'rganib chiqdi va losartanni SARS-CoV-2 uchun mumkin bo'lgan neoadjuvant terapiya sifatida tasdiqlovchi dalillar keltirdi.

Virusga xos RNK ketma-ketliklari yuzlab IFN-stimulyatsiya qilingan genlarni (ISG) faollashtirib, xostning virusga qarshi mexanizmlarida ishtirok etadi, bu esa xostning antiviral holatini rag'batlantiradi. Jamoa losartan BST2 va IFITM1 kabi antiviral ISGlarni buyrak organoid modeli orqali yuqori tartibga solishini aniqladi, bu esa buyrak tubulasi hujayralarining SARS-CoV-2 ga sezgirligini kamaytirishga yordam beradi. Shuning uchun losartan bilan davolash COVID-19-AKI dan himoya qilishi mumkin. Ushbu tadqiqot RAS inhibitorlarining SARS-CoV-2 infektsiyasiga qarshi potentsial himoya rolini taklif qiladi3.

qo'shimcha ma'lumot uchun: Ali.ma@wecistanche.com