Farmakologiya va toksikologiyaning yillik sharhi 2-qism

Izomerik flavonlar 4H-chromen-4-bir yadroda 2-aril oʻrnini bosuvchi moddalarga ega va bu birikmalar keyinchalik turli fitoestrogenlarga metabollanadi. Baykalein an'anaviy xitoy tibbiyotida qo'llaniladigan o'tda uchraydi va oddiy 2-fenil o'rnini bosuvchi bilan, ko'krak saratoni hujayralarida E2-migratsiya, adezyon va invaziyani kamaytirish uchun GPER antagonisti sifatida ishlaydi (66) va bostirilgan E{7}}hujayra invaziyasi va matritsa metalloproteinaz-9 ifodasi va faollashuvi (67).

Izoflavonlar - bodring, piyoz, qushqo'nmas va pomidor kabi ko'plab sabzavotlar va mevalarda keng tarqalgan tabiiy birikmalar. So'nggi yillarda tobora ko'proq ilmiy tadqiqotlar izoflavonlar inson immunitetini yaxshilashga yordam beradigan juda foydali oziq moddalar ekanligini ko'rsatdi.

Birinchidan, izoflavonlar antioksidantlar bo'lib, erkin radikallarni zararsizlantiradi, erkin radikal faolligini inhibe qiladi va hujayralarni oksidlovchi shikastlanishdan himoya qiladi. Ushbu antioksidant ta'sir inson immunitetini samarali ravishda yaxshilashi va kasalliklarning tarqalishini kamaytirishi mumkin.

Ikkinchidan, izomerlangan flavonoidlar ham yallig'lanishni inhibe qilish ta'siriga ega. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yallig'lanish ko'plab kasalliklarning, jumladan yurak kasalliklari, insult, diabet va saraton va boshqalarning ildizidir. Izoflavonlar yallig'lanishni inhibe qilishi mumkinligi sababli, u inson salomatligini himoya qilishda muhim rol o'ynaydi.

Nihoyat, izoflavonlar hujayralar differentsiatsiyasi va ko'payishini rag'batlantirishi, immunitet funktsiyasini kuchaytirishi va organizmga ko'proq antikorlar va immunitet hujayralari ishlab chiqarishga yordam berishi mumkin, shu bilan tananing immunitetini mustahkamlaydi.

Umuman olganda, izoflavonlar inson immunitetini yaxshilaydigan va kasalliklarning tarqalishini kamaytiradigan juda muhim oziq moddalardir. Shuning uchun biz sog'lom jismoniy va ruhiy holatni saqlab qolish uchun dietaning oqilona kombinatsiyasiga e'tibor qaratishimiz va izoflavonlarni o'z ichiga olgan ovqatlarni ko'paytirishimiz kerak. Shu nuqtai nazardan, immunitetimizni yaxshilashimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche shuningdek, virusga qarshi va saratonga qarshi ta'sirga ega, bu immunitet tizimining kurashish qobiliyatini kuchaytirishi va tananing immunitetini yaxshilashi mumkin.

Cistanchening sog'liq uchun foydalari tugmasini bosing

(-)-epikatechin kabi polifenolik katexinlar yashil choy, kakao va ba'zi mevalarda uchraydi va ularning sog'liq uchun potentsial foydalari bo'yicha katta e'tiborni tortdi. (-) -Epikatexin G -1 (68) ga o'xshash vazodilatatsiya uchun GPER signalizatsiya yo'llarini faollashtirdi va sichqonchaning skelet mushaklarida (69) mitoxondriyal biogenezni rag'batlantirdi. (-)-epikatechinning sintetik propargil efir hosilalari eNOS/NO yo'lida faollikni saqlab qoldi va immobilizatsiya qilinganda, endotelial hujayralar oqsil ekstraktidan GPERni tortib olish uchun yaqinlik ustuni vazifasini o'tadi, bu esa (-)-epikatexinni GPER ligand sifatida tasdiqlaydi. (70).

Antosiyaninlar meva va qizil sharobda mavjud bo'lgan turli xil rangli flavonoidlar sinfi bo'lib, ularning ozuqaviy qiymati va qon tomir kasalliklari uchun potentsial foydalari uchun qiziqish uyg'otadi. Aglikon delfinidin va glikozilat delfinidin 3-glyukozidlari erkak kalamushlarda NO vositachiligida tez vazodilatator reaktsiyalarini yuzaga keltirishda teng kuchga ega edi va bu javob G-1 yoki E2 bilan toʻqima perfuziyasi bilan taqlid qilingan va davolash natijasida sezilarli darajada kamaygan. G36 bilan, bu yo'lda GPERga ta'sir qiladi (71).

Zearalenon - fenolik makrolakton bo'lib, don va don tarkibidagi mikotoksinlar tomonidan ishlab chiqariladi va epimerik spirtlar - va -zearalenonlarga metabollanadi. Keng tarqalgan bo'lib, bu birikmalar hayvonlar va odamlar tomonidan iste'mol qilinadi, bu esa reproduktiv tizimga estrogen ta'siri, boshqa toksik ta'sirlar va gormonga bog'liq saraton rivojlanishidagi potentsial rollar haqida tashvish uyg'otadi. Zearalenon GPER agonisti bo‘lib, cho‘chqaning gipofiz hujayralari va bezlariga ta’sir qilish GPER messenjer RNKining ko‘payishiga olib keldi, lekin ER / emas, shuningdek, mikroRNK miR-7 ni tartibga solish uchun GPER/PKC/p38 yo‘llarining faollashuviga olib keldi. FOS geni, bu follikullarni ogohlantiruvchi gormonlar sintezi va sekretsiyasini inhibe qilishga olib keladi va reproduktiv nuqsonlarga olib keladi (72, 73). Odatda gormonlarga sezgir hisoblanmaydigan yo'g'on ichak saratoni hujayralarida zearalenon MAPK va Hippo yo'li effektori YAP1 orqali G15 tomonidan bostirilgan hujayralar siklining ankrajdan mustaqil o'sishi va rivojlanishini rag'batlantirdi va yo'g'on ichak saratoni o'sishini rag'batlantirish mexanizmini ta'minladi. 74).

Sintetik endokrinni buzuvchi kimyoviy moddalarning bir nechta strukturaviy sinflari GPER uchun ligandlardir va GPER agonist/antagonist faolligini farqlash uchun farmakologik skrining yondashuvi ishlab chiqilgan. Ushbu usul GPER faolligini baholash uchun G-1 va G15 ga javoban MR5C inson fibroblast hujayralari morfologiyasidagi o'zgarishlarni kuzatish uchun jonli hujayra tasviridan foydalangan (75). Bisfenollar sanoatda ishlab chiqariladi va butun dunyo bo'ylab keng miqyosda ko'plab iste'mol mahsulotlariga kiritilgan va endokrinni buzuvchi birikmalarning eng muhim sinflaridan biridir. Ushbu analoglar, odatda, ERga qaraganda GPER uchun yuqori nisbiy bog'lanishni namoyish etadi va zaif estrogenlar sifatida klassik belgilanishiga qarshi bo'lgan past dozalarda yadrodan tashqari signalizatsiya yo'llarini boshlaydi (76, 77). Ftorli bisfenol analogi BPAF asosiy birikmaga qaraganda GPER uchun to'qqiz baravar yuqori yaqinlikka ega bo'lib, GPERni ifodalovchi SKBR3 hujayralarida flüoresan raqobatbardosh bog'lanish tahlili yordamida aniqlangan va GPER vositachiligidagi genomik bo'lmagan ta'sirlar 10-nM kontsentratsiyasida kuzatilgan (78) . Ishlab chiqaruvchilar sulfon BPS kabi analoglari bilan BPAsiz muqobillarga o'tayotganda, estrogenik faollik bilan bog'liq tashvishlar saqlanib qolmoqda va jalb qilingan retseptorlarning keng kontekstida qo'shimcha o'rganishni va monitoring va xavfni baholash uchun tirishqoqlikni talab qiladi.

Sintetik GPER-maqsadli birikmalar

GPER estrogenik birikmalar faoliyatida rol o'ynashi mumkinligi haqidagi kashfiyot (19-21, 79) ER / va GPER faoliyatini farqlash uchun yangi farmakologik vositalarga muhim ehtiyojni aniqladi. Membran bilan bog'langan GPCR uchun atom rezolyutsiyasi tuzilmalarini olishdagi qiyinchiliklar va GPER ning bunday tuzilishining yo'qligi GPER-maqsadli birikmalarni loyihalash va optimallashtirishga intilayotgan strukturaga asoslangan yondashuvlarga jiddiy to'siq bo'ldi. Birlashtirilgan virtual va biomolekulyar skrining yondashuvlari natijasida birinchi va eng ko'p o'rganilgan GPER agonisti G-1 (80) topildi (3-rasm).

Ushbu strategiya 10000-a'zoli birikma kutubxonasining ligand asosidagi hisoblash ekranidan E2 bilan tizimli o'xshashlik uchun hujayralar asosidagi oqim sitometriyasining raqobatbardosh bog'lanish tahlillari uchun birikmalarni tartiblash uchun foydalanilgan, bunda lyuminestsent sintetik E2- yadro retseptorlari subtiplari (80) bo'yicha tanlab GPER bog'lanishini ko'rsatadigan birikmalarni ajratish uchun prob. Tetrahidro-3Hsiklopenta[c]xinolin iskalasining tuzilishi-faoliyatini o'rganish uchun sintetik dorivor kimyoning keyingi qo'llanilishi GPERning birinchi antagonisti G15 (81) va yaxshilangan analog G36 (82) ni aniqlashga olib keldi. G-1 ning faolligi, selektivligi va GPERga bog'liqligi bir nechta ER-salbiy hujayralar qatorida, jumladan SKBR3 (ko'krak bezi saratoni) (19), Hec50 (endometriyal saraton) (83) va MCF10A (normal ko'krak bezi) da namoyish etilgan. epiteliy) (84) hujayralar, kichik interferentsial RNKni nokdaun qilish yondashuvlarini qo'llaydi (32, 83, 84), shuningdek, GPER nokaut (KO) sichqonlarida (85) bir nechta tizimlarda.

Bugungi kunga kelib, tekshirilganda ushbu birikmalarning faolligi GPER (85) bo'lmagan hujayralar va sichqonlarda yo'q, yuqori konsentratsiyalarda (3–50 mkM) tubulinga ta'siri haqida xabar berilgan (86, 87). Ushbu tasdiqlangan GPER-selektiv G-seriyali birikmalar rasemik aralashmalar sifatida sotuvda mavjud va molekulyar biologiya yondashuvlarini va yangi ligandlarni tavsiflash va GPERni ER dan farqlash uchun turli xil in vitro va in vivo tadqiqotlarni qo'llash imkonini berdi. hujayra, to'qima va organ turlari. G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3) ning (S, R, R)-enantiomeri ]dioksol5-il)-3a,4,5,9b-tetrahidro-3H-siklopenta[c]xinolin-8-il)etan-1-bir] xiral (yuqori samarali suyuqlik) xromatografiyasi yordamida olingan va birinchi GPERga yo'naltirilgan tadqiqot uchun yangi dori (IND), LNS8801 (88) sifatida odamlarda klinik sinovlarga kirish uchun rivojlangan (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

G-seriyali birikmalarni aniqlashda qoʻllanilgan yondashuv, shuningdek, GPER faolligiga bogʻlanmaydigan yoki taʼsir etmaydigan G-seriyali birikmalarga nisbatan oʻziga xos va teskari selektivlik profilini koʻrsatadigan oxasabsiklik AB-1 birikmasini topishga olib keldi. ER / klassik genomik javoblar / transkripsiyaning agonisti sifatida harakat qilganda (va ER vositachiligidagi tez klassik bo'lmagan signalizatsiya yo'llariga qarshi) (89). Bu selektivlik, ayniqsa, ko'plab ER-maqsadli birikmalar GPER bilan o'zaro ta'sir qilishini hisobga olgan holda diqqatga sazovordir; masalan, selektiv estrogen retseptorlari modulyatori (SERM) (4-gidroksi) tamoksifen (in vitro tajribalarida qo'llaniladigan tamoksifenning faol metaboliti) GPERning kuchli agonisti hisoblanadi (20, 21, 90). Tarkibiy jihatdan bog'liq bo'lgan difenilakrilamid tamoksifen-raloksifen gibrid, STX, shuningdek, mHippoE-18gippokampal klonal hujayralarida GPERni faollashtirdi (37, 91).

So'nggi sharhlarda (92-101) ta'riflanganidek, molekulyar docking tadqiqotlari, molekulyar dinamika simulyatsiyalari va virtual skrining yondashuvlarini ta'minlovchi GPER uchun hisoblash homologiyasi modellarini ishlab chiqishga katta sa'y-harakatlar qaratilgan. Ushbu mavzuni chuqur yoritish ushbu sharh doirasidan tashqarida bo'lsa va ko'pgina birikmalarning tavsifi to'liq bo'lmagan bo'lsa-da, aniqlangan yangi ligandlarni tanlash va bog'lanish va funktsiyaga oid tushunchalarni umumlashtirish juda foydali.

G-1 iskalasining farmakofor sifatida strukturaviy ahamiyati GPER bilan bog‘lanishni saqlaydigan hosilalarni yaratuvchi bir nechta sintetik dasturlar orqali aniqlangan. Siklopenten guruhi to'yingan va tetrahidrofuran va tetrahidropiranil guruhlari bilan almashtirilgan (98, 102, 103). Metilen guruhi karboksilat va karboksamid funktsional guruhlari bilan almashtirildi (97, 104) va 5-bromobenzo[1,3]dioksol guruhining biaril hosilalari Suzuki-Miyaura o'zaro bog'lanishi (94) orqali tayyorlangan. Boshqa bir misolda, 6-bir 5-bromobenzo[1,3]dioksol guruhining holatiga konjugatsiyalangan floresan borondipirrometen diftorid (BODIPY) boʻyoq G-1 tuzilishini taqlid qildi va raqobatbardosh ligandni koʻrsatdi. SKBR3 hujayralarida 3H-E2 va G15 bilan GPER bilan bog'lanish (105). Amid bilan bog'langan indol-tiazol SAGZ5 3D farmakofor modelini virtual skrining qilish orqali aniqlandi va GPER agonisti bo'lib, u adenilat siklazasini faollashtirdi va HL60 hujayralarida EC50 qiymatiga o'xshash G-1 ( 106). Docking modeli SAGZ5 ni G-1 uchun modellashtirilgan bir xil hidrofobik joyda ulashni taklif qildi.

G15 va G36 ga ba'zi tarkibiy o'xshashliklarga ega bo'lgan bir nechta qo'shimcha GPER antagonistlari aniqlandi. Pirrolobenzoksazinon birikmalari PBX1 va PBX2 raqobatbardosh bog'lanish tadqiqotlari natijasida GPER ligandlari sifatida aniqlandi va 10-mM konsentratsiyalarda SKBR3 hujayra proliferatsiyasini va 100 nM E2 va G{01} tomonidan induktsiya qilingan saraton bilan bog'liq fibroblastlarning hujayra migratsiyasini inhibe qildi. ). Pyrrolo[1,2-a]kinoksalin va dihidopirrolo[1,2-a]xinoksalin (PQO-14c va DHPQO-15g) kabi tuzilish jihatdan bog‘liq qo‘shimcha birikmalar aniqlandi. GPER antagonistlari sifatida kimyokin retseptorlari CXCR4 asosidagi homologiya modelidan foydalangan holda va G-seriyali birikmalarga o'xshash bog'lanish rejimlariga ega bo'lgan birikmalar uchun deyarli skrining yordamida (108). Ushbu birikmalar GPERni ifodalovchi MCF7 va SKBR3 hujayralarida hujayra o'limini keltirib chiqardi, strukturaviy analoglar p53 va p21 ifodasiga differentsial ta'sir ko'rsatadi. Ushbu iskala tuzilmaviy bog'liq analoglari TNBC hujayralarida hujayra proliferatsiyasini inhibe qilgan, dihidropirrol hosilasi faolligi oshishi kuzatilgan (109).

G-1-kaltsiy mobilizatsiyasini inhibe qiluvchi benzil anilin CIMBA ni loyihalash uchun homologik modellashtirish yondashuvi qo'llanildi (110). CIMBA tuzilishini G36 ning asiklik analogi sifatida ko'rib chiqish mumkin, bu xinolin iskala bilan solishtirganda yuqori konformatsion moslashuvchanlik va suvda eruvchanlikni ta'minlaydi. Sichqonchaning tuxumdoniga o'tkazilgan modelida CIMBA ning qorin bo'shlig'iga kiritilishi dozaga bog'liq holda E2-xolesterolli o't pufagi toshlarini oldini oldi. Ushbu natijalar ayollarda xolesterin o't tosh kasalligini davolash uchun yangi dori-darmonlarni ishlab chiqish uchun GPER antagonistlarini yanada o'rganishga undaydi.

ERning menteşe mintaqasi/AF2 domenidagi 295-311 qoldiqlariga mos keladigan peptid (ER 17p deb ataladi) ko'krak saratoni hujayralarida apoptozni keltirib chiqardi va ER salbiy o'simta ksenograft modelida regressiyani kuchaytirdi (111). Ushbu peptid GPERning teskari agonisti bo'lib, EGFR va ERK1/2 fosforillanishini kamaytiradi, c-fos ifodasini kamaytiradi va GPER ning proteazomaga bog'liq pastga regulyatsiyasini qo'zg'atadi (112). Bu faollik kattaroq peptidning N terminaliga asoslangan qisqa sintetik tetrapeptid PLMI tomonidan takrorlangan va birinchi qarashda bu peptidlar boshqa geterotsiklik iskalalardan sezilarli darajada farq qiladigan bo'lsa-da, molekulyar o'rnatish tadqiqotlari prognoz qilingan GPER bog'lanishida korrelyatsiyani taklif qildi. heterotsiklik antagonist PBX{10}} birikmasi (112) joylari.

GPER-SELANLAVCHI LIGANDLARNING TERAPEVTIK IMKONIYATLARI Saraton

GPER diagnostika, prognoz qilish yoki uning faolligi yoki ifodasini terapevtik aralashuvlar sifatida yo'naltirish uchun mumkin bo'lgan rollarni taklif qiluvchi inson saratonining keng spektrida ifodalanadi. GPER ifodasi ko'krak, endometriyal, tuxumdon, prostata, oshqozon osti bezi, qalqonsimon bez, yo'g'on ichak, o'pka, buyrak va melanoma kabi inson saratonida (yoki hujayra chiziqlarida) hujjatlashtirilgan (113-da ko'rib chiqilgan). Ko'krak (84), endometriyal (114), qalqonsimon (115) va tuxumdon (116) kabi ko'plab saraton hujayralarida G-1 ko'payish va ular bilan bog'liq signal yo'llarini rag'batlantiradi (4-rasm). Shu bilan birga, ko'krak (117), melanoma (118), prostata (119, 120), oshqozon osti bezi (121) va boshqa saraton hujayralari qatorlarida proliferatsiyani inhibe qilish haqida xabar berilgan. Androgenga sezgir va kastratsiyaga chidamli saratonni o'z ichiga olgan sichqon ksenografti prostata saratoni modelida G-1 saraton rivojlanishini inhibe qildi, lekin faqat kastratsiyaga chidamli kasallikda (119, 120). Hujayra proliferatsiyasi mexanizmlaridagi farqlar, shuningdek, foydalanilgan G-1 kontsentratsiyasi bu farqlarni in vitro sharoitida hisobga olishi mumkin.

Odamlarda GPER ifodasi ko'krak (122-124), endometriyal (125) va tuxumdon (126) saratonida yomon natijalar bilan bog'liq. GPER ifodasi ko'krak bezi saratoni metastazlarida mos keladigan birlamchi o'smalarga (127, 128) nisbatan ko'payadi, lekin qiziqki, faqat tamoksifen bilan davolangan ayollarda (128). GPER ifodasi, shuningdek, aromataza inhibisyonu bilan solishtirganda, tamoksifen bilan davolangan birlamchi ER-/GPER-musbat ko'krak o'smalarida o'simta o'sishining pasayishi bilan bog'liq. GPERni ifoda etmaydigan birlamchi ER-musbat ko'krak o'smalarida bu farq yo'q (123, 124). Global GPER ifodasining roli o'z-o'zidan sut bezlari o'simtasining MMTV-PyMT murin modelida baholandi. Yovvoyi turdagi sichqonlar bilan solishtirganda, GPER KO sichqonlari metastazi kamaygan kichikroq o'smalarni keltirib chiqardi, bu esa in vivo jonli ravishda GPER protümorigen funktsiyaga ega ekanligini ko'rsatadi (129). Ushbu topilma o'simta hujayralarida yoki stroma hujayralarida (masalan, immun hujayralar yoki fibroblastlar) ekspressiyaga bog'liqmi, noma'lum.

GPER agonisti sifatida (4-gidroksi)tamoksifenning ko'krak saratoniga (hujayralar) ta'siri keng ko'lamda o'rganilgan va murakkabdir. Tamoksifenga chidamli MCF7 xujayralari tamoksifenga javoban GPERga bog'liq yo'l (127, 130) orqali ko'paydi, bu GPER yiqitishi yoki G15 bilan davolash (81, 127). Tamoksifen proapoptotik transkripsiya omili Foxo3 ning sitoplazmatik translokatsiyasini keltirib chiqardi, bu esa o'z navbatida qarshilik mexanizmlariga yordam berishi mumkin (32, 90). Tamoksifen, shuningdek, GPER orqali ko'krak bezi saratoni hujayralari migratsiyasini (131) va tamoksifenga chidamli hujayralarda (132) aromataza ifodasini kuchaytirdi. In vivo, tamoksifenga chidamli MCF7 ksenograftlari G15 (127) bilan davolashda tamoksifenga nisbatan sezgirlikni tikladi. G15 epiteliya-mezenximal o'tishni inhibe qilish orqali ko'krak saratoni hujayralarini doksorubitsinga sezgir qildi (133). Nihoyat, G-1 (shuningdek, tamoksifen va fulvestrant) ER-manfiy va ER-musbat koʻkrak saratoni hujayralarining tabiiy qotil hujayralar vositachiligida oʻldirilishini kuchaytirdi, bu GPERning immunitetni tartibga solishda yana bir mumkin boʻlgan rolini koʻrsatadi (134).

In vivo, GPER agonistlari va antagonistlarining ta'siri o'simta hujayralaridan tashqarida, shu jumladan o'simta bilan bog'langan immun va stromal hujayralarda (masalan, fibroblastlar, adipotsitlar va qon tomir hujayralari) keng tarqalgan ekspressiyasi bilan murakkablashadi. GPER va G-1 ning yallig'lanishga qarshi ta'siri saratonning boshlanishi va erta rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin, bu GPER etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda yallig'lanish bilan bog'liq jigar o'simtalarining tezlashganidan dalolat beradi (135). Ko'krak bezi saratoni bilan bog'liq fibroblastlarda GPER ifodasi saraton rivojlanishida ham rol o'ynaydi (136-138), bu erda saraton hujayralarining ko'chishi va bostirib kirishiga yordam berdi (139-141). Ko'krak va semiz (142) kabi yog'ga boy to'qimalardagi adipotsitlar ham ko'plab saratonlarning kanserogeneziga hissa qo'shadi (143). Adipotsitlar aromatazani ifodalaydi, mahalliy estrogen darajasini oshiradi, shuningdek, ko'plab adipokinlar va odatda yallig'lanishga qarshi sitokinlar va shish paydo bo'lishiga yordam beradigan gormonlar hosil qiladi. G-1 semizlik va metabolik disfunktsiyani (144), yallig'lanishni (113, 145) va kimyoterapiya sabab bo'lgan kardiotoksiklikni (146) kamaytirar ekan, u turli mexanizmlar orqali ko'krak va boshqa saraton kasalliklarini kamaytirishi yoki natijalarini yaxshilashi mumkin.

GPER boshqa ko'plab saraton turlarida ham muhim rol o'ynaydi. G-1 qisman yallig'lanish va fibrozni inhibe qilish orqali jigar o'simtasini kamaytirdi (135). Aksincha, kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida o'sma yuki E2 yoki G-1 davolash bilan ortdi va G15 bilan davolash bilan kamaydi (147, 148). Melanoma hujayralarida G-1 (shuningdek, tamoksifen) in vitro proliferatsiyani inhibe qildi (149) va anti-PD-1 antikor terapiyasi bilan birlashganda, G-1 priming o'simtaning kamayishiga olib keldi. o'sish, melanomali sichqonlarning omon qolishini sezilarli darajada yaxshilaydi (118). G-1 immun nazorat nuqtasini inhibe qilish terapiyasi bilan kombinatsiyasi oshqozon osti bezi saratoni modellarida ham samaradorlikni ko'rsatdi (121). Ushbu kombinatsiyalangan terapiya immunitet xotirasiga olib keldi, o'simtani qayta tiklashdan himoya qildi va o'simta va immun hujayralariga keng ta'sir ko'rsatdi (118). Bu tadqiqotlar saraton kasalligida G-1 uchun IND tasdiqlanishiga va 2019-yilda G-1 ning birinchi bosqich I klinik sinovining boshlanishiga olib keldi (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516).

Yurak-qon tomir tizimi

Estrogenlar yurak-qon tomir funktsiyasini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi va ularning retseptorlari ko'plab yurak-qon tomir kasalliklarida, shu jumladan miyokard infarkti (koroner yurak kasalligi), ateroskleroz, arterial va o'pka arterial gipertenziya va yurak etishmovchiligida terapevtik aralashuvlar uchun potentsial maqsadlardir. Estrogenning roli (rollari) menopauzadan oldingi ayollarda gipertenziya va koronar arteriya kasalliklarining yoshga to'g'ri keladigan erkaklarga nisbatan kamligi va menopauzadan keyin ikkala kasallikning sezilarli darajada oshishi bilan misol bo'la oladi (150, 151). GPER ning yurak-qon tomir funktsiyasi va kasalliklarini tartibga solishdagi roli G-1 yordamida keng namoyish etilgan va qon bosimi, angiogenez, miyokard funktsiyasi va yallig'lanishni tartibga solishni o'z ichiga oladi (152).

G-1, E2 kabi, asosan bir nechta tomirlarda (kemiruvchilar, cho'chqalar va inson kelib chiqishi) azot oksidi ishlab chiqarish orqali vazorelaksatsiyani keltirib chiqardi va sichqonlarda qon bosimini keskin pasaytirdi, GPER KO sichqonlarida bu ta'sir yo'q edi (31, 71, 153–155). Erta diastolik disfunktsiyali tuzga bog'liq gipertenziyada (ejeksiyon fraktsiyasi saqlanib qolgan yurak etishmovchiligi) mRen2.Lyuis kalamushidan foydalangan holda, surunkali G{8}} davolash tuxumdonlari intakt va ovariektomiya qilingan ayollarda miyokardning bo'shashishini yaxshiladi va yurak miyositlari gipertrofiyasi va devorini kamaytiradi. qalinligi, qon bosimida aniq o'zgarishlar bo'lmasa (156, 157). G-1 ning shunga o'xshash terapevtik ta'siri keksa kalamushlarda (158) va AngII tomonidan qo'zg'atilgan gipertenziv kalamushlarda (159) sodir bo'lgan.

G-1 davolash (2 hafta davomida 14 oyligida), shuningdek, katta yoshdagi (160) ayolning intrauterin o'sishi cheklangan nasllarda (ya'ni, tug'ilishning og'irligi past) kalamushlarda gipertenziyani bartaraf etdi. G-1 orqali GPER agonizmining ta'siriga qo'shimcha ravishda, G36 sichqonlarda AngII sabab bo'lgan gipertenziyani Nox1 ning regulyatsiyasi pasayishi natijasida yuzaga keladigan noyob mexanizm orqali, keyinchalik AngII vazokonstriksiyada ishtirok etadigan reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarishning etishmasligi va oldini oldi. shunday qilib, gipertoniya (161). Diyabetik kardiyomiyopatiyaning kalamush modelida o'rtacha arterial bosim, yurak og'irligi, aterogen va yurak-qon tomir xavfi indekslari E2 va G-1 bilan davolash orqali yaxshilandi, E2 ning foydali ta'siri G15 tomonidan inhibe qilindi (162). Arterial gipertenziyaga qo'shimcha ravishda, G-1 o'pka arterial gipertenziyasini davolashda samarali bo'lib, tuxumdonlar ektomiyasiga uchragan urg'ochi (163) va erkak (164) sichqonlarda yurak va skelet mushaklari funktsional buzilishlarini bartaraf etdi.

Koronar arteriya kasalligiga olib kelishi mumkin bo'lgan ateroskleroz qondagi lipid darajasining ko'tarilishi va surunkali yallig'lanish holatidan kelib chiqadi. G-1 dietaga bog'liq (165) va genetik modellarda (166) bir nechta harakatlar orqali ateroskleroz rivojlanishidan himoyalangan. Birinchidan, G-1 plazmadagi xolesterin darajasini pasaytirdi (pastga qarang) (144). Ikkinchidan, G-1 differentsiatsiyani keltirib chiqardi va koronar silliq mushak hujayralari proliferatsiyasini inhibe qildi (167). Uchinchidan, G-1 sichqonlarda aterosklerozning dietadan kelib chiqqan modelida yallig'lanishni kamaytirdi (165). GPER uchun yallig'lanishga qarshi rolga mos ravishda, GPER KO sichqonlarida yallig'lanish hujayralarining to'planishi ko'paygan, shuningdek, tuxumdonlari buzilmagan va ovariektomiya qilingan sichqonlarda ateroskleroz (165). To'rtinchidan, G-1, shuningdek, E2, inson endotelial hujayralarida nitrat oksidi ishlab chiqarishni (ikkalasi ham G36 tomonidan inhibe qilingan) (165) va vazodilatatsiyani kuchaytiradi (166). Endotelial disfunktsiya va NO ishlab chiqarishning kamayishi ateroskleroz va qon tomir kasalliklarining belgilaridir (151, 168).

Endokrinologiya va metabolizm

Metabolik gomeostaz erkaklar va ayollarda (169, 170) farqli ravishda tartibga solinadi, menopauzadan oldingi ayollarda semizlik va diabet bilan kasallanish kamroq uchraydi. Ushbu himoya ta'siri, ehtimol estrogenning natijasidir, menopauzadan keyin yo'qoladi (171, 172). Bu jinsiy farq, shuningdek, estrogen etishmovchiligining ta'siri sichqonlarda ham mavjud (173, 174). Postmenopozal ayollarda, shuningdek, ovariektomiya qilingan sichqonlarda estrogenni almashtirish terapiyasi kilogramm ortishi va u bilan bog'liq salbiy metabolik ta'sirlarni engillashtirishi mumkin (173-176).

GPER ifodasi tana vazni, energiya sarfi va glyukoza gomeostazi bilan bog'liq. Bu GPER KO sichqonlarida tana vaznining ortishi va semirish (visseral va teri osti omborlarida), dislipidemiya, insulin qarshiligi va glyukoza intoleransi (153, 177-180) namoyon bo'lishidan dalolat beradi. GPER bazal metabolizmni modulyatsiya qiladi, degan xulosaga ko'ra, kunlik oziq-ovqat iste'moli yoki tayanch-harakat faolligida hech qanday o'zgarishlar kuzatilmagan, ammo GPER KO sichqonlarida energiya sarfi kamaygan, bu termogen genlarning jigarrang yog 'to'qimalarining ifodalanishining pasayishi kuzatilishiga mos keladi. 1-protein va 3-adrenergik retseptorlarni ajratuvchi (177, 179). Qizig'i shundaki, oziq-ovqat iste'mol qilishda umumiy farq bo'lmasa-da, urg'ochi GPER KO sichqonlari leptin va xoletsistokininning qisqa muddatli oziqlantirish inhibisyoniga nisbatan past sezuvchanlik ko'rsatdi (179). Ushbu ta'sirga mos ravishda, tuxumdonga o'tkazilgan kalamushlarni G-1 davolash oziq-ovqat iste'mol qilishning o'tkir vaqtinchalik pasayishiga olib keldi (181).

Estrogen etishmovchiligi (ya'ni, ovariektomiya) yoki yuqori yog'li parhez (YFD) orqali semirish modellarini qo'llash, vazn ortishidan keyin surunkali G-1 davolash vazn va yog 'to'qimalarining yo'qolishiga, aylanma lipidlar darajasining yaxshilanishiga va ko'payishiga olib keldi. oziq-ovqat iste'moli yoki harakatlanishda o'zgarishsiz energiya sarfi (144). Xuddi shunday, yog'siz massa yoki suyak zichligi / mineral tarkibida hech qanday o'zgarishlar kuzatilmadi. Oq va jigarrang yog 'to'qimalarida, shuningdek, skelet mushaklarida G-1 bilan davolash mitoxondrial biogenez va yog' kislotalari oksidlanishida ishtirok etuvchi genlarning ekspressiyasini oshirib, yallig'lanish, gipoksiya va angiogenezda ishtirok etadigan ko'plab genlarning ekspressiyasini kamaytirdi ( 144). Muhimi, ilgari kuzatilganidek (165), ovariektomizatsiya qilingan sichqonlarning G-1 davolashi, estrogen qo'shilishi (182) bilan bo'lgani kabi, bachadon imbibitsiyasiga (144) olib kelmadi.

GPER KO sichqonlari, shuningdek, yuqori plazma glyukoza va buzilgan insulin sezuvchanligi va glyukoza bardoshlik, shuningdek, nuqsonli glyukoza va estrogen tomonidan stimulyatsiya qilingan insulin sekretsiyasi (177-179) ko'rsatdi. Streptozototsin qo'zg'atadigan 1-toifa qandli diabet modelida ayol GPER KO sichqonlarida oshqozon osti bezi insulini va oshqozon osti bezi hujayralari tarkibining kamayishi, shuningdek, yuqori qon glyukozasi (183) ko'rsatilgan. Orolchalarning omon qolishini rag'batlantirishdan tashqari (183), E2 va G-1 ga javoban ajratilgan orolchalarda GPER vositachiligida insulin sekretsiyasi, ularning ikkalasi ham G15 yoki GPER KO sichqonlarining orolchalarida GPER inhibisyoni natijasida kamaygan (184). Nihoyat, ovariektomi qilingan yovvoyi turdagi, lekin GPER KO emas sichqonlar o'tkir va surunkali estrogen bilan davolashga yaxshilangan glyukoza gomeostazi bilan javob berdi, bu esa GPERning in vivo jonli ravishda estrogen funktsiyasidagi rolini yanada ochib berdi (178, 179).

Yuqorida tavsiflangan modellar metabolik disfunktsiyaga, jumladan insulin qarshiligi va glyukoza intoleransiga olib keldi. G-1 bilan davolash, shuningdek, glyukoza va insulinga bardoshlik testlarida aniqlanganidek, glyukoza gomeostazining yaxshilanishiga olib keldi va ochlikdagi glyukoza va insulin kontsentratsiyasining pasayishiga olib keldi (144). Ovariyektomiya, streptozotosin va HFD yordamida 2-toifa postmenopozal diabetning kalamush modelini yaratish uchun bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, estrogen va G-1 davolash ochlikdagi glyukoza va HOMA-IR (insulin qarshiligi uchun gomeostatik modelni baholash) ni yaxshilagan. estrogenning foydali ta'siri G15 (162) tomonidan bekor qilingan. GPER 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlardan ajratilgan oshqozon osti bezi orollarida ham odamlarda insulin sekretsiyasini kuchaytirish funktsiyasini ko'rsatdi, bu erda glyukoza bilan stimulyatsiya qilingan insulin sekretsiyasi kuchayadi, G-1 stimulyatsiyasi bilan glyukagon va somatostatin sekretsiyasi kamayadi (185, 186). .

GPER-selektiv ligandlarning boshqa tizimlardagi harakatlari

GPER terida ifodalanadi va ko'p rol o'ynaydi. GPERning estrogen tomonidan qo'zg'atilgan melanogenezdagi roli GPER modulyatorlari xloazma va boshqa teri pigmentatsiyasi kasalliklarida qo'llanilishi mumkinligini ko'rsatadi (187, 188). Staphylococcus aureus natijasida kelib chiqqan teri va yumshoq to'qimalar infektsiyasida G-1 dermo nekrozni kamaytirdi, ehtimol umumiy neytrofillar to'planishining kamayishi va bakteritsid ta'sirining to'g'ridan-to'g'ri yo'qligida bakterial klirensining oshishi (189). GPER KO sichqonlarida (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Klark, J. Brandenburg va boshq. e'lon qilinmagan natijalar), teri kasalliklarida va yaralarni davolashda GPER agonist terapiyasi uchun qo'shimcha imkoniyatlarni taklif qiladi.

Gepatobiliar tizimga kelsak, estrogen ham jigarda, ham o't pufagida ko'p funktsiyaga ega, jigar funktsiyasini himoya qiladi va steatogepatitni kamaytiradi, shu bilan birga o't pufagida tosh shakllanishiga yordam beradi. Estrogen va genistein qisman GPER orqali gepatotsitlarni mitoxondriyal disfunktsiyadan va triglitseridlarning to'planishidan himoya qildi (192). DHEA, keyinchalik GPER orqali ta'sir qiluvchi estrogenga o'tish orqali sichqonchaning alkogolsiz steatohepatitini kamaytiradi (47). O't pufagidagi toshlarning estrogen ta'siri ostida shakllanishi GPER va ERni o'z ichiga oladi, tavsiflangan ikkita retseptor uchun aniq xolesterin kristallanish yo'llari (193). Bundan tashqari, GPER KO sichqonlarida o't pufagida tosh shakllanishi yo'q edi, holbuki u yovvoyi turdagi sichqonlarni estrogen va G -1 bilan davolashda ko'paygan (193, 194). Aksincha, o't pufagida tosh shakllanishi G36 analogi, CIMBA kabi tanlab olingan GPER antagonistlari tomonidan kamaytirildi, bu GPERni antagonistlar bilan nishonlash ushbu holat uchun terapevtik imkoniyat bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi (110).

Oshqozon-ichak traktida G-1 vosita funktsiyasini (ya'ni, mushaklarning qisqarishi va shuning uchun harakatchanligini), visseral og'riqni (195, 196) va ichak ishemiyasi/reperfuziyasidan keyin yo'g'on ichak kripti hujayralarining shikastlanishi (197) natijasida reperfuzion shikastlanishni kamaytiradi. G-1 Kron kasalligi modelida o'lim va to'qimalarning shikastlanishini ham kamaytirdi (198), va GPER faollashuvi o'tkir kolit modelida ham ichak yallig'lanishini susaytirdi, natijada ichak shilliq qavatining to'siq funktsiyasi yaxshilandi (199, 200). Kron kasalligida (198), ülseratif kolitda (201) va irritabiy ichak sindromida (202) GPERning ichak ifodasi kuchaygan ko'rinadi.

GPER buyraklar faoliyatining ko'p jihatlarini, shu jumladan buyrak arteriyasi va interlobulyar arteriya tomir tonusini tartibga soladi (203, 204). Estrogen va G-1, GPER faollashuvi orqali buyrak tubulali interkalatsiyalangan hujayralardagi H plyus - ATPaz faolligini rag'batlantirdi (205) va Na va in vivo ajralishini tartibga soldi (206). Icariin, GPER agonisti, buyrak podotsitlarini apoptozdan himoya qildi (207) va gipertenziv nefropatiyada G-1 qon bosimidagi o'zgarishlarsiz proteinuriyani kamaytiradi (208, 209). G-1 shuningdek, metotreksat bilan davolash natijasida buyrak hujayralarining shikastlanishini kamaytiradi (210). Qizig'i shundaki, GPER KO sichqonlari yoshga bog'liq buyrak fibrozisi va buyrak kasalliklarini sezilarli darajada kamaytirdi, ehtimol yurak va qon tomirlarida kuzatilgan Nox1 ning regulyatsiyasi orqali, surunkali buyrak kasalligida GPER antagonistlarining terapevtik rolini ko'rsatadi (161, 211).

Reproduktiv bo'lmagan to'qimalar va kasalliklarda estrogenning ko'plab foydali ta'siri, hech bo'lmaganda qisman immun hujayralarida keng ifodalangan GPER orqali vositachilik qiladigan yallig'lanishga qarshi ta'sirlarni o'z ichiga oladi (145). Shunga mos ravishda, GPER KO sichqonlari ko'plab modellarda yallig'lanishni kuchaytirdi (135, 165, 177, 179, 212), G-1 qo'llash esa bir nechta sichqon modellarida yallig'lanishni kamaytirdi, shu jumladan havo yo'llarining o'ta sezgirligi bilan o'pka allergiyasi (213), surunkali semizlik va diabet (144), yallig'lanishli ichak kasalliklari (198, 214) va surunkali nevrologik kasalliklar (212, 215-218). Uning harakatlari orasida G-1 Th17 hujayralarida yallig'lanishga qarshi sitokin IL-10 ishlab chiqarilishini rag'batlantirdi (219, 220) va makrofaglarda lipopolisakkaridlar keltirib chiqaradigan sitokinlar ishlab chiqarilishini kamaytirdi (217). GPER faolligi homila rivojlanishi va neonatal hayotiyligini ona infektsiyasi va platsentaning yallig'lanishi davrida himoya qilish uchun ham etarli bo'lgan, bu G-1 (221) orqali terapevtik yo'lni taklif qiladi.

GPER markaziy va periferik asab tizimida keng rol o'ynaydi, bu o'tkir va surunkali nevrologik/neyrodegenerativ kasalliklarda G-1 himoya ta'siridan dalolat beradi (218). Ko'p skleroz modelida (eksperimental otoimmun ensefalomielit) G-1 immun reaktivligini pasaytirish orqali simptomlarning zo'ravonligini kamaytirdi va kechikdi (212, 217). Altsgeymer va Parkinson kasalliklari modellarida va travmatik miya shikastlanishidan so'ng, G-1 neyroyallig'lanishni kamaytirish orqali qisman nevrologik funktsiyalarning bir nechta o'lchovlarini yaxshiladi (222-225). Shikastlangan miya va orqa miya shikastlanishi modellarida G-1 himoyani ta'minladi (223, 226, 227). Insult modellarida G-1 infarkt hajmini, qon-miya to'sig'ining o'tkazuvchanligini va insult sabab bo'lgan immunosupressiyani (228-232) neyronlarning omon qolish signalini yaxshilash (228, 233) va miya mikrovaskulyar funktsiyasini yaxshilash (231), tiklash orqali kamaytirdi. astrotsitlardagi otofagiya (234) yoki TL{21}}vositalangan mikroglial yallig'lanishni inhibe qilish (229). G-1 bilan GPER faollashuvi, shuningdek, antidepressant va anksiyolitik ta'sir ko'rsatdi (81, 235), GPER KO kalamushlarida (236) o'tkazilgan tadqiqotlar tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Idrok, o'rganish, xotira va boshqa xatti-harakatlar effektlari (masalan, lordoz) G-1 (222, 224, 237-241) harakatlari orqali GPER bilan bog'liq.

XULOSALAR VA KELAJAK YO'NATLARI
2015 yilda GPER farmakologiyasini oxirgi ko'rib chiqishimizdan beri (7), GPER funktsiyalarini va GPER-maqsadli ligandlarning (ham agonistlar, ham antagonistlar) potentsial qo'llanilishini tushunishda sezilarli yutuqlarga erishildi. Yangi tabiiy va sintetik birikmalar GPER agonistlari va antagonistlari sifatida aniqlandi, bu GPER uchun fitoestrogenlarning foydali ta'sirida, shuningdek, endokrin buzilishlarning zararli ta'sirida rol o'ynaydi. Tananing deyarli har bir tizimida GPER-maqsadli ligandlardan foydalanish orqali tez-tez namoyon bo'ladigan yangi GPER harakatlari va ilovalarini doimiy ravishda aniqlash, bunday maqsadli ligandlarning terapevtik rivojlanishi uchun imkoniyatlarni va hozirgi va rivojlanayotgan dori vositalarining GPER ta'sirini baholash zarurligini ko'rsatadi. . G-1 ning 2020-yilda rivojlangan saraton turlari boʻyicha I/II klinik sinovlariga koʻtarilishi (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) va metabolik kasalliklar, yurak-qon tomir, buyrak va gepatobiliar kasalliklar, immun, nevrologik, oshqozon-ichak va yuqumli kasalliklarni hisobga olmaganda, GPER-maqsadli birikmalar farmakopiyada keng qo'llanilishi mumkin.

OSHHOR QILISh BAYoNOTI

Mualliflar GPER-selektiv birikmalar (7,875,721 va 8,487,100) va ularning ilovalari (10,251,870; 10,471,047; 10,561,648; 10,682,341; va Sand8010) bilan bog'liq bo'lgan GPER litsenziyasiga ega bo'lgan AQSh patentlari bo'yicha ixtirochilardir. {22}} Rivojlanish Guruh va Linnaeus Terapevtikasi. Mualliflar ixtirochilar uchun universitet siyosati tomonidan boshqariladigan royalti olish huquqiga ega, lekin hech qanday litsenziyalovchi kompaniyalarda aktsiyadorlik ulushiga ega emaslar.

MAQDAT

Biz ushbu sohada bilimlarini qo'shgan barchaga minnatdorchilik bildiramiz va ish vaqtlari cheklanganligi sababli iqtibos keltira olmaganlardan uzr so'raymiz. Mualliflar Milliy Sog'liqni saqlash institutlari tomonidan qo'llab-quvvatlangan R01 grantlari CA127731, CA163890 va CA194496; Dialysis Clinic Inc.; autofagiya, yallig'lanish va metabolizm bo'yicha biotibbiyot tadqiqotlari mukammalligi markazi (P20 GM121176); va Nyu-Meksiko universiteti keng qamrovli saraton markazi (P30 CA118100).

ADABIYOTLAR KELIB ETILGAN

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Menopauza belgilari va ularni boshqarish.Endokrinol. Metab. Klin. Shimoliy Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Menopauzadagi gormon terapiyasining xavflari, foydalari va davolash usullari: joriy tushunchalar. Old. Endokrinol. 12:564781

3. Shimoliy Am. Menopauza Soc. Gormon Ter. Lavozim bayonoti maslahati. Panel. 2018. Shimoliy Amerika Menopauza Jamiyatining 2017 yilgi gormon terapiyasi pozitsiyasi bayonoti. Menopauza 25: 1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Ko'krak saratoni uchun keyingi avlod endokrin terapiyasi. J. Klin. Onkol. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Ko'krak bezi saratonini davolash uchun joriy va rivojlanayotgan estrogen retseptorlari maqsadli terapiyalari. Biokimyo insholari. 65:985–1001

6. Dahlman-Rayt K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA va boshqalar. 2006. Xalqaro farmakologiya ittifoqi. LXIV. Estrogen retseptorlari. Farmakol. Vahiy 58:773–81

7. Prosnits ER, Arterburn JB. 2015. Xalqaro asosiy va klinik farmakologiya ittifoqi. XCVII. G protein bilan bog'langan estrogen retseptorlari va uning farmakologik modulyatorlari. Farmakol. Vahiy 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: kontratseptsiya uchun yangi tanlov. J. Klin. Med. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS va boshqalar. 2009. Endokrinni buzuvchi kimyoviy moddalar: Endokrin jamiyatining ilmiy bayonoti. Endokr. Vahiy 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. O'simliklardan olingan va antropogen steroid bo'lmagan estrogenik birikmalarning gormonal ta'siri: fitoestrogenlar va ksenoestrogenlar. Curr. Med. Kimyo. 17:3542–74

11. Frye CA, Bo E, Calandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F va boshqalar. 2012. Endokrin buzuvchilar: xatti-harakatlar va neyroendokrin tizimlarga ta'sir qilishning ba'zi manbalari, ta'siri va mexanizmlarini ko'rib chiqish. J. Neyroendokrinol. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Osteoporoz uchun patogenez va terapevtik strategiyalardagi yutuqlar. Farmakol. U erda. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Vang N. 2021. Raloksifen ayollarda lipid profiliga ijobiy ta'sir ko'rsatadi, uning yurak-qon tomir xavfiga foydali ta'sirini tushuntiradi: randomize nazorat ostida bo'lgan sinovlarning meta-tahlili. Farmakol. Res. 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun endokrin davolash qayta ko'rib chiqildi - tarix, parvarish standarti va yaxshilash imkoniyatlari. Saraton 13:5643

15. Wehling M. 1994. Ukol gormonlarning nongenomik ta'siri. Trendlar Endokrinol. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com