APOBEC{0}}saratonda mutagenez vositachiligi: sabablari, klinik ahamiyati va terapevtik salohiyati

Abstrakt

Apolipoprotein B mRNKni tahrirlovchi ferment, katalitik polipeptidlar (APOBECs) tug'ma va adaptiv immunitetda ishtirok etadigan sitozin deaminazalardir. Biroq, APOBEC oilasining ba'zi a'zolari onkogen mutatsiyalarni yaratish uchun xost genomlarini deaminatsiyalashi mumkin. Olingan mutatsiyalar, birinchi navbatda, 2 va 13 belgilari, ko'plab o'sma turlarida uchraydi va saraton kasalligida eng ko'p uchraydigan mutatsiya belgilaridan biridir. Ushbu sharh APOBEC3 ni asosiy mutatorlar sifatida ko'rsatadigan mavjud dalillarni umumlashtiradi va APOBEC3 ifodasi va mutatsiya faolligining ekzogen va endogen triggerlarini tavsiflaydi. Sharhda, shuningdek, APOBEC vositachiligidagi mutagenez mutagen va mutagen boʻlmagan yoʻllar orqali oʻsma evolyutsiyasiga qanday taʼsir qilishi, jumladan, haydovchi mutatsiyalarni qoʻzgʻatish va oʻsimta immun mikro muhitini modulyatsiya qilish orqali ham muhokama qilinadi. Molekulyar biologiyadan klinik natijalarga o'tish, ko'rib chiqish saraton turlari bo'yicha APOBEC3 ning turli xil prognostik ahamiyatini va ularning hozirgi va kelajakdagi klinik landshaftlardagi terapevtik salohiyatini umumlashtirish bilan yakunlanadi.

Kalit so'zlar APOBECs, Saraton, Somatik mutatsiyalar, Germline genetikasi, O'sma mikromuhiti, Biomarkerlar, Immunoterapiya

Xitoy o'ti cistanche o'simligi - Antitumor

Fon

polipeptidlar (APOBECs) o'n bir asosiy oila a'zolariga ega bo'lgan sitozin deaminazalar sinfidir: APOBEC1, Aktivatsiya bilan bog'liq deaminaza (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A-H) va APOBEC4. APOBEC3B, APOBEC3H va APOBEC3F ning muqobil biriktirilishi APOBEC superfamiliyasini yanada diversifikatsiya qiladi [1-4]. APOBEC oilasining barcha a'zolari saqlanib qolgan katalitik domenni bo'lishsa-da, ular turli funktsiyalarga, mutatsion substratlarga va to'qimalarni ifodalash naqshlariga ega [5]. Masalan, AID faollashtirilgan B hujayralarida ifodalanadi va immunoglobulin genlarini deaminatsiyalash orqali antikorlarni diversifikatsiyalashni osonlashtiradi [6]. Aksincha, APOBEC1 ingichka ichakda ifodalanadi va kesilgan, ammo funktsional jihatdan muhim oshqozon-ichak oqsilining to'qimalarga xos ifodasini ta'minlash uchun mRNKni tahrirlaydi [7-9]. APOBEC3lar inson to'qimalarida ancha keng tarqalgan bo'lib, tug'ma immun javobning bir qismi sifatida virus genomlarini deaminatsiya qiladi va shu bilan zarar etkazadi [10]. APOBEC3 hujayralarni virusli infektsiyadan himoya qilsa-da, ular DNKni mutatsiyalarga qarshi himoyasiz qiladi. APOBEC{19}}vositalangan mutagenez sitozin dezaminatsiyasi bilan boshlanadi va barcha APOBEC3lar turli darajadagi fermentativ faollikka ega boʻlgan bir zanjirli DNKni (ssDNK) dezaminlashi mumkin [11-13]. APOBEC3 uchun ssDNK substratlari DNK replikatsiyasi, transkripsiyasi va genomik ta'mirlash kabi normal hujayra jarayonlarida ikki zanjirli genomda vaqtincha paydo bo'lishi mumkin. Masalan, APOBEC3A ham, APOBEC3B ham DNK replikatsiyasi paytida orqada qolgan zanjir shablonlarini deaminatsiyalashi mumkin [14-16]. APOBEC3A, shuningdek, DNK replikatsiyasi paytida hosil bo'ladigan soch turmagi halqalarida ham ta'sir qilishi mumkin, APOBEC3B esa transkripsiya paytida R halqalarini afzal ko'radi [17, 18]. APOBEC3G xuddi shunday transkripsiya paytida ssDNKga ta'sir qilishi mumkin, ayniqsa 5' UTR [15]. Bundan tashqari, APOBEC3G ochilmagan va bo'shashgan ssDNKni deaminatsiyalashi ko'rsatilgan (1-rasm) [19].

1-rasm APOBEC{1}}vositachiligi mutagenezi uchun mexanizmlar va afzal substratlar. Yuqori panel: APOBEC3s DNK shablonida urasil qoldirib, ssDNKni deaminatsiya qiladi. Noto'g'ri replikatsiya va tuzatish yo'llari keyinchalik 2 va 13 mutatsion imzolarni hosil qilishi mumkin. Translesion sintez (TLS) polimeraza bilan tuzatish REVI C-G mutatsiyasini (imzo 13), DNK polimeraza d, DNK polimeraza kabi boshqa fermentlar tomonidan ta'mirlanadi. e va TLS polimeraza k C-to-T mutatsiyasini hosil qiladi (imzo 2) [20]. Pastki panel: APOBEC3 super oilasidagi asosiy mutatorlar asosan trinukleotid konteksti va ssDNK ikkilamchi tuzilishi bilan belgilanadigan alohida substrat imtiyozlariga ega.

SsDNK ichida turli xil APOEBC3lar sitozinlarni alohida trinukleotid kontekstlarida deaminatsiya qiladi. Masalan, asosiy mutatorlar bo'lgan APOBEC3A va APOBEC3B - sitozin (TpC) oldidagi tiaminni deaminatsiya qiladi; APOBEC3A pirimidinlardan so'ng TpC motivlariga ustunlik qiladi, APOBEC3B esa purinlardan keyin TpC motivlarini deaminatsiyalashga moyildir [20-23]. Dezaminatsiyadan so'ng, turli xil hujayra jarayonlari COSMICda mos ravishda 2 va 13 imzolari sifatida belgilangan C-toT va C-to-G mutatsiyalarini yaratishi mumkin [24-26]. Oldingi C dan T ga o'tish tez-tez uchraydi va urasil o'z ichiga olgan DNK shablonlarining aberrant replikatsiyasidan kelib chiqadi, har ikkala almashtirish esa urasil glikosilaz faolligi natijasida hosil bo'lgan abasik joylarni noto'g'ri tuzatish orqali sodir bo'lishi mumkin (1-rasm) [20, 27-29] ]. Ushbu an'anaviy tarzda aniqlangan APOBEC{21}}induktsiyalangan mutatsiya imzolariga qo'shimcha ravishda, APOBEC3G TCC, GCC, CCC, CCT va GCG motiflarida Cdan T ga o'tishga olib kelishi mumkin (1-rasm) [30]. APOBEC{27}}qo'zg'atgan mutatsiyalar saraton kasalligida hamma joyda uchraydi va ular butun genom yoki klasterlarda tarqalib ketishi mumkin. O'simta genomlaridagi kataegislarning 75% dan ortig'i APOBEC3 faolligiga bog'liq bo'lsa, 15% diffuz omikli gipermutatsiyasi [31, 32]. Umuman olganda, APOBEC{33}}qo'zg'atgan mutatsiyalar o'simta mutatsion yukining 68% gacha bo'lishi mumkin va barcha o'smalarning yarmidan ko'pida uchraydi; Faqat yoshga bog'liq imzolar ko'proq uchraydi [26, 27, 33]. APOBEC tomonidan qoʻzgʻatilgan ushbu oʻzgarishlarning koʻpchiligi onkogenlar va oʻsimta bostiruvchilarga taʼsir etuvchi tez-tez takrorlanuvchi qoʻzgʻatuvchi mutatsiyalardir va APOBEC3 ham oʻsimta mikromuhitida immun modulyatsiyasi kabi mutagen boʻlmagan yoʻllar orqali kasallikning borishiga taʼsir qilishi mumkin.

1-jadval APOBEC3 ning saraton kasalliklarida mutatsiya yuki bilan haddan tashqari ifodalanishi va korrelyatsiyasi

APOBEC3s immunitet faollashtirilgan yoki immunosupressiv fenotiplarni rag'batlantirishi mumkin, bu ularning saraton turlari bo'yicha o'zgaruvchan prognostik ahamiyatini qisman tushuntirishi mumkin. Klinik assotsiatsiyalar va klinikadan oldingi tadqiqotlarga asoslanib, APOBEC3 biomarkerlar sifatida ishlatilishi va terapiya uchun mo'ljallangan. Shunday qilib, APOBEC vositachiligidagi mutagenezning sabablari va klinik oqibatlari tadqiqotning muhim yo'nalishlari va ushbu sharhning diqqat markazidir.

APOBEC3 ning saraton kasalliklarida namoyon bo'lishi

APOBEC3 ko'plab sog'lom to'qimalarda past darajada ifodalanadi, lekin ko'pincha o'smalarda haddan tashqari ko'p bo'ladi. Ko'pgina tadqiqotlar APOBEC3 ifodasini aniqlash uchun RNKga asoslangan profillashdan foydalangan va oqsilga asoslangan tahlillar ancha cheklangan (1-jadval). APOBEC3B odatda APOBEC3 oilasining boshqa a'zolariga qaraganda yuqori darajada ifodalanadi va bir nechta saraton kasalliklarini tahlil qilish APOBEC3Bning sakkizta o'sma turida boyilishini aniqladi: qovuq, ko'krak, bosh va bo'yin, o'pka adenokarsinomasi, o'pka skuamoz hujayrali karsinoma, prostata, aniq hujayrali buyrak, va bachadon [34]. Yuqori APOBEC3B ifodasi bachadon bo'yni va teri saratonida ham kuzatilgan, ammo sog'lom to'qimalarni taqqoslash uchun mavjud emas edi [34]. Xuddi shunday, siydik pufagi, o't yo'llari, o'pka, oshqozon, qizilo'ngach, neyroendokrin va tuxumdon o'smalarida yuqori APOBEC3B darajalari qayd etilgan [35-43]. Boshqa APOBEC3 larning ifodasi saraton kasalligida ham tartibga solinmagan bo'lishi mumkin. Masalan, APOBEC3G yo'g'on ichak va oshqozon osti bezi o'smalarida yuqori darajada topilgan [49, 50]. Ko'krak bezi saratonida tadqiqotlar APOBEC3A, APOBEC3B va APOBEC3H ni boyitishini aniqladi [27, 48]. Yuqori APOBEC3 ifodasi bir nechta gematologik saratonlarda ham kuzatilgan. Masalan, leykemiyada APOBEC3A ning boyitilishi qayd etilgan va APOBEC3B va APOBEC3C ham birlamchi efüzyon lenfomasida yuqori darajada topilgan [45, 52].

Cistanche tubulosa-Antitumorning foydalari

APOBEC3A va APOBEC3B asosiy mutatorlar sifatida

APOBEC3 haddan tashqari ekspressiyasi mutagenezga yordam beradi, chunki ko'plab tadqiqotlar APOBEC3 ifodasi va imzoga xos mutatsiya yuki o'rtasidagi korrelyatsiyani aniqladi (1-jadval). Bir nechta o'sma turlarini birgalikda tahlil qilishda APOBEC3B ifodasi yuqoriroq APOBEC{5}}induktsiyalangan mutatsiya yuki bilan kuchli bog'langan; APOBEC3A, APOBEC3F va APOBEC3G o'xshash, ammo zaifroq korrelyatsiyani ko'rsatdi [27]. Yuqori APOBEC3B ifodasi oʻpka saratonida koʻproq APOBEC{11}} sabab boʻlgan mutatsiyalar bilan bogʻliq boʻlgan, APOBEC3A va APOBEC3B darajalari esa koʻkrak saratonida APOBEC{14}} keltirib chiqaradigan mutatsiyalar bilan bogʻlangan [22, 47, 53, 54]. Shunga o'xshash assotsiatsiyalar APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsion yuklarning eng yuqori3-biriga ega bo'lgan siydik pufagi saratonida ham kuzatilgan [1, 27, 34, 46]. Xolangiokarsinomada faqat APOBEC3A ifodasi APOBEC{25}}induktsiyasi bilan bog'liq edi [43]. Ushbu korrelyatsiyalar APOBEC3A va APOBEC3B ikkalasi ham mutagenezga hissa qo'shishini ko'rsatadi, ammo bu oila a'zolarining nisbiy ahamiyati munozarali bo'lib qolmoqda [47, 58]. APOBEC3B ko'p o'smalarda yuqori ifodalanishini hisobga olgan holda ko'pincha asosiy mutator hisoblanadi [22, 26, 34-36, 45, 48, 59]. Biroq, APOBEC3A ko'proq enzimatik faollikka ega, bu esa odatda pastroq to'qimalar ifodasiga qaramay, ko'proq mutatsiyalarni yaratishga imkon beradi [47, 60]. Shunga ko'ra, APOBEC3 nokaut hujayra chiziqlarini taqqoslash APOBEC3A etishmovchiligi mutagenezga eng katta ta'sir ko'rsatishini aniqladi [58]. Bu natija birinchi navbatda APOBEC3A- va APOBEC3B tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiyalarni ajratib turuvchi xamirturushdagi oldingi topilmalarni tasdiqlaydi va birinchisi o'simta genomlarida ko'proq ekanligini aniqladi [23]. APOBEC3A ni asosiy mutator sifatida ko'rsatishi, APOBEC3B ning 5 'UTR bilan birlashtirilgan APOBEC3A kodlash mintaqasining ximerasini hosil qiluvchi APOBEC3B germline delektsiyasi ba'zi saraton kasalliklarida ko'proq APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiyalar bilan bog'liq [61-64]. APOBEC3 oilasining boshqa a'zolari mutatsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin, chunki aniqlangan in vitro tahlili APOBEC3A va APOBEC3B [58] ni nokautga uchratganiga qaramay, 2 va 13 belgilarini olish davom etdi, ammo sezilarli darajada kamaygan. APOBEC3H ushbu qoldiq mutagenezga hissa qo'shishi mumkin, ayniqsa APOBEC3H haplotip I bo'lgan saraton kasalliklarida, kuchli fermentativ faollik va yadroviy lokalizatsiya kuchaygan [65]. APOBEC3G ham mutagen bo'lishi mumkin, chunki uning ifodasi aniq mutatsion imzo bilan bog'liq edi [30]. Shunday qilib, bir nechta APOBEC3 saraton mutatsiyalarini qo'zg'atishi mumkin, eng muhim mutatorlar o'smalar bo'ylab potentsial ravishda farq qilishi mumkin.

APOBEC3 vositachiligidagi mutagenezning ekzogen va endogen triggerlari

Virusli infektsiya

APOBEC3lar turli xil viruslar, jumladan, poliomaviruslar, parvoviruslar, gerpesviruslar va gepatit B viruslari tomonidan qo'zg'atilgan interferon bilan stimulyatsiya qilingan genlardir [66]. Shunday qilib, virus bilan bog'liq bo'lgan ko'plab saratonlar 2 va 13 mutatsiya belgilarining yuqori yukiga ega. Masalan, bachadon bo'yni saratoni 95% dan ortig'ida odam papillomavirusi (HPV) sabab bo'ladi va APOBEC{7}}ko'p mutatsiyalarga ega [67] , 68]. APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiyalar bosh va bo'yin skuamoz hujayrali karsinomada (HNSCC) ham keng tarqalgan bo'lib, HPV pozitivligi va 2 va 13 mutatsiya belgilari o'rtasida kuchli korrelyatsiya mavjud [69]. Virusli infektsiya an'anaviy ravishda virus bilan bog'liq deb tushunilmaydigan ayrim saratonlarda APOBEC{14}}vositachiligi mutageneziga ham hissa qo'shishi mumkin. "Ur va yugur" gipotezasiga ko'ra, virusli infektsiya o'simta paydo bo'lishining boshida APOBEC3 faolligini qo'zg'atishi mumkin, ammo o'simta aniqlanishidan oldin tozalanadi [70]. Ushbu postulyatsiya siydik pufagi saratonining ba'zi holatlari uchun tegishli bo'lishi mumkin, chunki BK poliomavirusi (BKPyV)-musbat siydik tarixi siydik pufagi saratoni xavfining oshishi bilan bog'liq [71]. BKPyV infektsiyasi, shuningdek, oddiy inson uroteliysining in vitro modelida APOBEC3 ifodasi va deaminatsiya faolligini keltirib chiqarishi ko'rsatilgan [72]. BKPyV sabab bo'lgan siydik pufagi kanserogenezining potentsial xavfi, ayniqsa, immunitet tanqisligi bo'lgan populyatsiyalarda, ayniqsa organ transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda yuqori bo'lishi mumkin. Shunga ko'ra, BKPyV viremiyasi yoki boshqa poliomavirus bilan bog'liq asoratlar buyrak transplantatsiyasidan keyin siydik pufagi saratoni xavfini to'rt baravar oshirish bilan bog'liq [73-77].

Organ transplantatsiyasini qabul qiluvchilardan siydik pufagi o'smalari genomlarini chuqur ketma-ketlashtirish BKPyV integratsiyasini ham aniqladi [78-80]. Ayrim virusli infektsiyalar baʼzi anʼanaviy virusli boʻlmagan saratonlarda APOBEC vositachiligidagi mutagenezga hissa qoʻshishi mumkin boʻlsa-da, oʻsimta evolyutsiyasining kech davrida va infektsiya tozalangandan keyin ham APOBEC tomonidan qoʻzgʻatilgan mutatsiyalar3- davom etishini hisobga olsak, qoʻshimcha omillar muhim boʻlishi mumkin. [22, 56, 81, 82]. Bunday novirusli omillar, shuningdek, APOBEC tomonidan qoʻzgʻatilgan mutatsiyalar{10}}saraton kasalliklarida tarqalishini ham tushuntirishi mumkin.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Yallig'lanish

Ko'p sonli omillar yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin, bu NF-kB signalizatsiyasi orqali APOBEC3 ifodasini oshirishi mumkin - asosiy yallig'lanish yo'li. Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlagan holda, APOBEC3B promouterida uchta NF-kB bog'lanish joylari aniqlandi va kanonik NF-kB yo'lining bir qismi bo'lgan p65/p50 va p65/c-Rel heterodimerlari APOBEC3B transkripsiyasi uchun muhimligini isbotladi [83] . Kanonik bo'lmagan NF-kB signalizatsiyasi APOBEC3 ifodasini ham tartibga solishi mumkin, chunki APOBEC3B promouterida RelB bog'lanish joyi mavjud. LPS va IL-4 kabi bir nechta ma'lum bo'lgan APOBEC3 induktorlari ham kuchli NF-kB faollashtiruvchilari bo'lib, bu NF-kB ni yallig'lanish paytida APOBEC3 ning transkripsiya drayveri sifatida qo'shimcha qiladi [84]. NF-kB signalizatsiyasi, shuningdek, yallig'lanishga qarshi vositachilarning transkripsiyasi orqali bilvosita APOBEC3 ifodasini oshirishi mumkin. Misol uchun, NF-kB maqsadli geni IL-6 JAK/STAT signali orqali gepatotsellyulyar karsinomada APOBEC3B ifodasini qo'zg'atishi ko'rsatilgan [85, 86]. Xuddi shunday, TNF- keratinotsitlarda APOBEC3A ifodasini targ'ib qilish uchun topilgan [87, 88]. Ushbu topilmalarni tasdiqlagan holda, xolangiokarsinoma va o't pufagi saratoni bo'yicha o'tkazilgan tadqiqot APOEBC3A va APOBEC3B ning IL-6 va TNF ta'siri bilan yuqori regulyatsiyasini aniqladi [43]. Bundan tashqari, IFN- siydik pufagi o'smalarida va o'pka adenokarsinomasida APOBEC3B ekspressiyasining haydovchisi sifatida ishtirok etgan [46, 89]. NF-kB signalizatsiyasi - to'g'ridan-to'g'ri APOBEC3 transkripsiyasi orqali ham, bilvosita boshqa yallig'lanish vositachilari orqali ham ta'sir qilish qobiliyati - shuning uchun saraton kasalligida APOBEC vositachiligidagi mutagenezning ehtimoliy haydovchisi (2-rasm). NF-kB ning APOBEC{46}}induktsiyalovchi roli, ayniqsa, yuqori yallig'langan mikromuhitga ega bo'lgan immunologik "issiq" o'smalarda muhim bo'lishi mumkin.

Giyohvand moddalarga ta'sir qilish va replikatsiya stressi

Ayrim dori vositalariga ta’sir qilish ham APOBEC vositachiligidagi mutagenezni qo‘zg‘atishi mumkin va bleomitsin, sisplatin, etoposid, 5-ftorouratsil, gemsitabin, gidroksiurea, afidikolin, kamptotesin kabi kimyoterapiyalar ham APOBEC3 ni qo‘zg‘atishi ko‘rsatilgan. hujayra chiziqlari [1, 61, 90, 91]. NF-kB signali, ehtimol, ushbu dorilarning ba'zilariga javoban APOBEC3 induksiyasiga vositachilik qiladi, ammo replikatsiya stressi va PI3K signalizatsiyasi ham katta rol o'ynashi mumkin (2-rasm) [1, 90, 92, 93]. APOBEC3 ifodasini oshirishdan tashqari, genotoksik dorilar genomik zararni keltirib chiqarish va shu orqali ssDNK substratlarini yaratish orqali APOBEC{16}}vositachiligi mutagenezini yanada kuchaytirishi mumkin (3-rasm). Hatto genotoksik dorilar bo'lmasa ham, saraton hujayralari to'plangan DNK shikastlanishi va o'ziga xos onkogen mutatsiyalar tufayli APOBEC{18}}ko'payish stressini boshdan kechirishi mumkin. Masalan, ko'krak saratonida PTENning kamayishi va HER2 ning kuchayishi replikatsiya stressini keltirib chiqarishi va in vitro APOBEC3B faolligini oshirishi ko'rsatilgan [90]. O'pka saratonida FHIT1 ning yo'qolishi - replikatsiya stressini keltirib chiqaradigan keng tarqalgan genetik o'zgarish - APOBEC{23}}ko'tarilgan mutatsiya yuki bilan bog'liq edi [53]. Ushbu replikatsiya stressini keltirib chiqaradigan mutatsiyalar, ayniqsa, APOBEC vositachiligidagi mutagenezning kuchli triggerlari bo'lishi mumkin, chunki ular virusli infektsiya yoki dori ta'siridan keyin ko'proq vaqtinchalik APOBEC3 induksiyasidan farqli o'laroq, doimiy hujayra o'zgarishlariga olib keladi. Ijobiy teskari aloqa zanjirida APOBEC3 ifodasining ortishi qo'shimcha DNK shikastlanishi, replikatsiya vilkalarining sekinlashishi va hujayra siklini to'xtatish tufayli replikatsiya stressini kuchaytirishi mumkin [52, 97-99]. Replikatsiya stressi kontekstida APOBEC3s, ayniqsa APOBEC3B, ko'proq diffuz mutatsiya naqshlarini emas, balki kataegisni keltirib chiqarishga moyil bo'lishi mumkin. Shunga ko'ra, APOBEC3B telomer inqirozi paytida saraton hujayralarida kataegisni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan [94]. APOBEC3B xuddi shunday hujayra liniyalaridagi kataegis bilan bog'liq edi va pan-saraton tahlili APOBEC3B ifodasi kataegis bilan ijobiy bog'liqligini aniqladi [31, 99].

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Somatik va germline o'zgarishlar

Ko'p genlardagi somatik mutatsiyalar APOBEC vositachiligidagi mutagenezning kuchayishi bilan bog'liq, ammo butun genom sekvensiyasi tahlillari APOBEC3 ning kodlash yoki tartibga soluvchi hududlarida takroriy somatik bir nukleotidli variantlarni aniqlamadi [100, 101]. Shunday qilib, APOBEC3 ning deaminatsiya faolligini oshiradigan somatik mutatsiyalar, shuningdek, promotor yoki kuchaytiruvchi faollik tufayli APOBEC3 ifodasini o'zgartiradigan mutatsiyalar ehtimoldan yiroq emas. Shu bilan birga, saraton kasalliklarida nusxa ko'chirish sonining ko'payishi tufayli APOBEC3 ifodasining ortishi paydo bo'lishi mumkin. Faqat bitta saraton turida qayd etilgan bo'lsa-da, APOBEC3 nusxasi sonining o'zgarishi o'pka o'smalarining ~ 30% da topilgan [36, 102]. Ushbu genetik o'zgarish APOBEC3B ekspressiyasining oshishi va APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiya yukining oshishi bilan bog'liq edi [36]. APOBEC3 gen lokusidagi germline variantlari ko'proq uchraydi va APOBEC3 ifodasi va saraton xavfiga ta'sir qilishi mumkin. Masalan, APOBEC3 gen klasterining yuqori oqimida joylashgan yagona nukleotid polimorfizmi (SNP) rs1014971 APOBEC3B ekspressiyasining ko'payishi, APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiyalar{21}} boyitilganligi va siydik pufagi saratoni xavfining oshishi bilan bog'liq [61, 63, 103]. Ko'krak saratonida APOBEC3A/B ximerasini hosil qiluvchi deletsiya polimorfizmi kasallik xavfining oshishi, APOBEC{26}}ko'proq qo'zg'atilgan mutatsiyalar va yomon o'sma differentsiatsiyasi (salbiy prognoz belgisi) bilan bog'liq [47, 61, 62, 64] , 104, 105]. Xuddi shu o'chirish polimorfizmi o'tkir limfoblastik leykemiyada APOBEC{33}}bo'lgan gipermutatsiyaga yordam berishi mumkin [62]. O'pka saratonida APOBEC3H haplotip I ni aniqlaydigan oltita SNP kombinatsiyasi kasallik xavfining oshishi bilan bog'liq [65] (2-jadval). Ushbu haplotip ichidagi genetik o'zgarish o'pka saratoni xavfini yanada oshirishi mumkin [106]. Bundan tashqari, rs2267401 varianti o't pufagi saratoni va gepatotsellyulyar karsinoma xavfini oshirishi ko'rsatilgan, ehtimol bu promotor faolligining oshishi va IL{41}} javobi [43, 86] natijasida paydo bo'ladigan APOBEC3B ifodasining oshishi bilan bog'liq. Aksincha, xuddi shu SNP rs2267401 xolangiokarsinoma xavfining kamayishi va bu o'simta turidagi APOBEC3B promouter faolligining pasayishi bilan bog'liq bo'lib, ehtimol TFAP2A transkripsiyali repressorining haddan tashqari ifodalanishi tufayli [43]. Boshqa variant, rs12157810, shuningdek, APOBEC3A promouter faolligini oshirishi aniqlangan bo'lsa-da, pastroq xolangiokarsinoma va o't pufagi saratoni xavfi bilan bog'liq [43]. Buyrak saratonida muvofiq natijalar kuzatildi [108]. Boshqa SNP rs139293 o'pka saratoni xavfini kamaytirish bilan bog'liq [107]. Eksonda joylashgan ushbu variant APOBEC3Hda potentsial faollikni pasaytiradigan aminokislota o'zgarishini keltirib chiqaradi va APOEBC3H va APOBEC3C [107] ifodasini kamaytirishi mumkin (2-jadval).

2-rasm APOBEC3 genlarining transkripsiyaviy regulyatsiyasi. NF-kB signalizatsiyasi endogen va ekzogen APOBEC3 triggerlari uchun umumiy yo'ldir. APOBEC3 ni qo'zg'atish uchun NF-kB signalizatsiyasi to'g'ridan-to'g'ri APOBEC3 transkripsiyasi orqali va bilvosita boshqa yallig'lanish vositachilarining transkripsiyasi orqali ishlaydi. Yallig'lanishning asosiy vositachilariga interferonlar, TNF- va IL-6 kiradi, ular NF-kB va JAK/STAT signallari orqali APOBEC3 transkripsiyasini boshqara oladi. Bundan tashqari, replikatsiya stressi APOBEC3 ifodasini targ'ib qilish uchun PI3K/Akt orqali NF-kB signalini faollashtirishi mumkin.

3-rasm. APOBEC3-vositalangan mutagenez uchun ikki faktorli model. Ikki faktorli modelda APOBEC{4}}vositachi mutagenez APOBEC3 ifodasini induksiyalash va ssDNK mavjudligini talab qiladi. Dori ta'siri, telomer inqirozi va DNKni tiklash jarayonlari kabi omillar ssDNK hosil qilishi mumkin, transkripsiyaviy triggerlar esa APOBEC3 ifodasini ko'tarishi mumkin [94-96]

Retrotranspozon faolligi, telomer inqirozi va DNKning shikastlanishi

Saraton xujayralari odatda beqaror genomlarga ega bo'lib, ular bir nechta aniq yo'llar orqali APOBEC{0}}vositalangan mutagenezni kuchaytira oladi. Xususan, genomik beqarorlik retrotranspozon faolligini oshirishi va shu tariqa APOBEC{1}}vositalangan mutagenezning epizodik portlashlarini keltirib chiqarishi mumkin [112]. Genomik beqarorlik, shuningdek, telomer inqirozi va xromotripsis bilan bog'liq bo'lib, ular APOBEC3B [94] tomonidan deaminatsiyalangan ssDNK uzilish nuqtalarini yaratishi ko'rsatilgan (3-rasm). APOBEC{6}}vositachiligi mutagenez APOBEC3 ning DNK shikastlanishidan kelib chiqqan replikatsiya stressi va ssDNK oraliq moddalarini hosil qiluvchi gomologik bo'lmagan uchli birikma (NHEJ) va gomologik rekombinatsiya (HR) kabi mos kelmaslikni tuzatish jarayonlari paytida yuqori regulyatsiyasi orqali qo'zg'atilishi mumkin [90] , 95, 96, 113–116] (3-rasm). APOBEC3lar orqada qolgan zanjir shablonlarini deaminatsiyalashi mumkinligi sababli, tez bo'linadigan saraton hujayralari tez-tez ssDNKga ega bo'lishi mumkin va shu bilan APOBEC{17}} vositachiligidagi mutagenezni kuchaytiradi [14]. Saraton hujayralaridagi bu endogen jarayonlar ekzogen triggerlar ta'sirisiz o'simta evolyutsiyasining kech davridagi APOBEC{19}}induktsiyasi bilan bog'liq mutatsiyalarni davom ettirishga olib kelishi mumkin [81]. DNK shikastlanishining ahamiyati va ssDNK substratining mavjudligi, shuningdek, nega APOBEC3 ko'plab sog'lom to'qimalarda past darajada ifodalanganligini va odatda sezilarli o'sma genomiga o'xshash mutatsiya naqshlarini keltirib chiqarmasligini tushuntirishi mumkin. Sog'lom qizilo'ngach yoki endometriyal bez to'qimalarida APOBEC{23}}bo'lgan sezilarli mutatsiya yuklari aniqlanmagan, ammo saraton bo'lmagan ichak kriptalari va bronxial epiteliya hujayralarida bunday mutatsiyalarning past darajasi aniqlangan [59, 117-120] ]. Shunday qilib, APOBEC3 faolligining ikki faktorli modeli ko'plab saratonlarda o'rinli bo'lib, yuqori APOBEC3 ifodasi va APOBEC vositachiligidagi mutagenez uchun avvaldan mavjud DNK shikastlanishi talab qilinadi (3-rasm).

Chekish?

Chekish yuqori APOBEC{0}}mutatsion yukiga ega bo'lgan bir nechta saraton kasalliklari uchun asosiy xavf omilidir. Masalan, chekish siydik pufagi saratoni xavfining 50% dan ortig'ini tashkil qiladi va o'pka o'smalarining 80-90% ga sabab bo'ladi [121, 122]. Chekish 4, 5 va 29-mutatsion belgilar bilan eng kuchli bog'liqdir, ammo ko'plab tadqiqotlar tamaki ta'sirining APOBEC{9}} tomonidan qo'zg'atilgan 2 va 13 imzolari bilan ham bog'liqligini tekshirgan [24-26, 123, 124]. Biroq, natijalar bir-biriga zid bo'ldi. O'pka adenokarsinomasini tahlil qilishda 2 va 13 imzo chekuvchilarning o'smalarida boyitilgan [123]. Quviq saratonida 13 belgisi sobiq chekuvchilarning o'smalarida boyitilgan [125]. Biroq, faqat mushak invaziv siydik pufagi o'smalarining alohida tahlili shuni ko'rsatdiki, 13 belgisi chekmaydiganlarda boyitilgan va 5 imzo bilan salbiy bog'liqdir [124]. Bundan tashqari, oddiy inson uroteliysida o'tkazilgan in vitro tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, benzo[a]piren - sigaret tutunidagi prokarsinogen - 2 yoki 13 belgisini qo'zg'atmaydi. Biroq, bu tadqiqotda cheklovlar mavjud, chunki u faqat bitta prokarsinogen ishlatgan. tamaki tutuniga 60 ga yaqin kanserogenlar kiradi [126]. Agar chekish APOBEC vositachiligidagi mutagenezni kuchaytirsa, bu ta'sir DNKning umumiy shikastlanishi bilan bog'liq bo'lib, ssDNK substratining mavjudligini oshiradi [123]. Tamaki tarkibidagi nikotin komponenti yallig'lanish va NF-kB signalini keltirib chiqarishi mumkin bo'lsa-da, tamaki tutuni APOBEC3 ifodasini to'g'ridan-to'g'ri oshirishi haqida hech qanday dalil yo'q. Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bo'yicha bitta tadqiqot ushbu gipotezani sinab ko'rdi, ammo chekish va APOBEC3B mRNK ifodasi o'rtasida hech qanday bog'liqlik topilmadi [54]. Biroq, APOBEC vositachiligida mutagenez keng tarqalgan bo'lgan saraton kasalliklari uchun umumiy xavf omili sifatida chekishning tarqalishi chekish va APOBEC3 o'rtasidagi har qanday o'zaro ta'sirni aniqlashni qiyinlashtirishi mumkin.

2-jadval APOBEC3 va saraton xavfiga ta'sir qiluvchi germline variantlari

2-jadval (davomi)

APOBEC3 ning mutagen va mutagen bo'lmagan yo'llar orqali ta'siri APOBEC3 tomonidan qo'zg'atilgan onkogen kodlash mutatsiyalari

APOBEC{0}}qo‘zg‘atgan mutatsiyalar saraton kasalligida hamma joyda uchraydi va onkogenlarni faollashtirish yoki o‘simta bostiruvchilarni inaktivatsiya qilish orqali kanserogenezni qo‘zg‘atishi mumkin (3-jadval). Misol uchun, APOBEC{2}}qo'zg'atgan FGFR3 S249C mutatsiyasi - qovuq saratonidagi eng keng tarqalgan FGFR3 mutatsiyasi hujayra proliferatsiyasini rag'batlantirish uchun kodlangan o'sish omili retseptorlarining konstitutsiyaviy faollashuviga sabab bo'ladi [127, 128]. Boshqa o'sma turlarida kamroq takrorlanadigan bo'lsa-da, S249C o'pka, bachadon bo'yni va bosh va bo'yin saratonlarida ham aniqlangan [129-132]. Retseptorlarni faollashtirishdan tashqari, APOBEC{11}}qo‘zg‘atgan mutatsiyalar yuqori darajada onkogen mutatsion sinergiya hosil qilish uchun quyi oqim signalizatsiya yo‘llariga ta’sir qilishi mumkin. Masalan, APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan PIK3CA E545K mutatsiyasi, masalan, o'sishni rag'batlantiruvchi PI3K yo'lining aberrant faollashuviga olib keladi va siydik pufagi, ko'krak, bachadon bo'yni, yo'g'on ichak, qizilo'ngach, bosh va bo'yin hamda o'pka o'smalarida aniqlangan [39, 132–137]. Juda o'xshash PIK3CA E542K mutatsiyasi qovuq, ko'krak, bachadon bo'yni, yo'g'on ichak, qizilo'ngach, bosh va bo'yin va o'pka saratonida topilgan [39, 132, 133, 135, 137-140]. APOBEC{28}}qo‘zg‘atgan va onkogenni faollashtiruvchi boshqa mutatsiyalar o‘simta bostiruvchi genlarda qo‘shimcha mutatsiyalar mavjud bo‘lganda saraton hujayralarining nazoratsiz ko‘payishiga imkon berishi mumkin, ularning ba’zilari APOBEC vositachiligida{30}}mutogenez natijasida yuzaga keladi. Misol uchun, inaktivatsiya qiluvchi R505G FBXW7 mutatsiyasi APOBEC3s bilan bog'liq va HNSCC, yuqori ovqat hazm qilish trakti saratoni, siydik yo'llari saratoni va o'pka saratonida aniqlangan [132, 143]. Quviq, ko‘krak, bosh va bo‘yin hamda o‘pka o‘smalarida PTEN va TP53 o‘simtalarni bostiruvchi genlarda ham subklonal APOBEC{36}}induktsiyalangan mutatsiyalar kuzatilgan [148]. Boshqa mutatsiya jarayonlari ham o'simta supressorlarini faolsizlantirishi mumkin va yuqori APOBEC3 faolligi bunday mutatsiyalar uchun selektiv bosim hosil qilishi mumkin. APOBEC3 o'simta mutatsiyasining yuqori yukini yaratadi, shuning uchun o'simta bostiruvchi mutatsiyalar tufayli DNKning shikastlanish reaktsiyasi (DDR) buzilgan hujayralar apoptozning oldini olish va ko'payishda davom etishi mumkin. Shunga ko‘ra, TP53 mutatsiyalari (asosan APOBEC bo‘lmagan){42}}qovuq saratoni, o‘pka adenokarsinomasi va B-hujayrali limfoma hujayralarida APOBEC tomonidan qo‘zg‘atilgan mutatsiyalar yuki ko‘proq uchraydi [46, 89] , 149]. Xuddi shunday, yuqori APOBEC3B ifodasi ko'krak saratoni va adrenokortikal karsinomada ko'proq p53 mutatsiyalari bilan bog'liq [22, 44]. Tanlov bosimiga qo'shimcha ravishda, bu tendentsiya mutatsiyaga uchragan o'smalarda yuqori APOBEC3 ifodasidan kelib chiqishi mumkin, chunki p53 p21 va DREAM oqsillari orqali APOBEC3B transkripsiyasini bostirishi mumkin [150].

3-jadval. Saraton kasalligida takroriy APOBEC{1}}somatik mutatsiyalar va nusxa ko'chirish soni o'zgarishi

Takroriy APOBEC3 tomonidan qo'zg'atilgan kodlanmagan mutatsiya

Latory mintaqalari ham juda tez-tez takrorlanadi va saraton bilan bog'liq genlarning ifodasini modulyatsiya qilish orqali o'simta rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin (3-jadval). Misol uchun, ko'plab siydik pufagi va ko'krak o'smalarida PLEKHS1 va TBC1D12 promouterlarida APOBEC{2}}induktsiya qilingan "egizak mutatsiya nuqtalari" mavjud bo'lib, ular invaziv kasallik va yomon prognoz bilan bog'liq potentsial onkogenlardir [33, 144, 147, 151, 152 ]. Angiogenezga aloqador APOBEC{11}}induktsiyasi bilan bog'liq ADGR6/GPR126 kuchaytiruvchi mutatsiyalar siydik pufagi saratonida ham aniqlangan [33, 145]. Quviq saratonida APOBEC3 bilan bog'liq bo'lgan kodlanmagan mutatsiyalarga ega bo'lgan boshqa genlar LEPROTL1 va potentsial o'simta bostiruvchi WDR74 [144, 153, 154]. Bundan tashqari, ko'pgina T-hujayrali o'tkir limfoblastik leykemiyalar LMO1 onkogeni uchun transkripsiyaning boshlang'ich joyidan yuqori oqimida APOBEC{24}}induktsiyasi bilan bog'liq mutatsiyaga ega [146]. Bir nechta bunday mutatsiyalar funktsional deb topildi va ko'krak saratonida potentsial onkogen rolga ega [155]. Biroq, kodlanmagan intergenik va promotor hududlarda APOBEC{28}}vositalangan mutagenezni qo'zg'atadigan narsa aniqlanmagan, ammo bu DNK replikatsiyasi va transkripsiya boshlanishi paytida sodir bo'lishi mumkin.

Tartibga soluvchi hududlarda nuqta mutatsiyalarini yaratishga qo'shimcha ravishda, APOBEC3s onkogen nusxalari sonini ko'paytirish orqali gen ekspressiyasini yanada buzishi mumkin (3-jadval). Masalan, yuqori APOBEC3 ifodasi gliomada ATP2B4, MAPKAPK2 va USP15 kabi bir nechta Ras/MAPK tartibga soluvchi genlarning nusxa sonining o'zgarishi bilan bog'liq [51]. EGFR va CDK4 - ikkalasi ham ma'lum bo'lgan onkogenlarning kuchayishi APOBEC3-yuqori gliomalarda ham kuzatilgan [51]. APOBEC3-larning nusxa ko'chirish raqamlarini o'zgartirishga yordam beradigan mexanizmlari noma'lumligicha qolmoqda. Biroq, APOEBC{12}}qo'zg'atgan kataegislar xromosomalarning beqarorligi va ikki zanjirli uzilishlarga yordam berib, nusxa ko'chirish sonini o'zgartirish uchun imkoniyatlar yaratishi mumkin [156, 157].

Cistanche tubulosa-Antitumorning foydalari

Shishlar evolyutsiyasi

Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>T EGFR T790 mutatsiyasi EGFR inhibitörleri gefitinib va ​​erlotinibga qarshilikni oshirishi mumkin [82, 141]. Xuddi shunday, relapsli refrakter ko'p miyelomda kuzatilgan ba'zi APOEBC{3}}induktsiyalari terapiyaga qarshilikka ega bo'lishiga yordam berishi mumkin [158]. Mutagen bo'lmagan yo'llar APOBEC{5}}qo'zg'atgan mutatsiyalar o'simta hosil bo'lishining muhim omili hisoblanadi, ammo APOBEC3 mutagen bo'lmagan yo'llar orqali saraton kasalligida ham rol o'ynashi mumkin. Ushbu yo'llarning ahamiyatini misol qilib keltirgan holda, gepatotsellyulyar karsinomani o'rganish katalitik faol bo'lmagan APOBEC3B ning haddan tashqari ko'payishi hujayra proliferatsiyasini, hujayra migratsiyasini va in vitro [159] hujayra bostirib kirishini oshirganligini aniqladi. K-Ras mutatsiyalari mavjud bo'lganda, APOEBC3A, shuningdek, oshqozon osti bezi kanali adenokarsinomasining sichqoncha modeliga asoslangan STINGga bog'liq metastaz va xromosoma beqarorligini oshirishi mumkin [157]. Katalitik faol bo'lmagan APOBEC3B ning haddan tashqari ko'payishi, shuningdek, tez-tez "G1 qochishi" bilan bog'liq bo'lib, APOBEC3B hujayra siklini tartibga solishning buzilishiga yordam beradi [159]. Xuddi shunday APOBEC3B vositachiligidagi hujayra siklining rivojlanishi siydik pufagi saratonida ham kuzatilgan [159, 160]. APOBEC3s hujayra o'limini bir nechta mexanizmlar orqali ham inhibe qilishi mumkin: APOBEC3G oshqozon osti bezi saratonida Akt faollashuvi orqali anoikisni inhibe qilishi ko'rsatilgan va APOBEC3B PDCD2 funktsiyasini inhibe qilish va ATM va Chk1 / 2 faolligini kamaytirish orqali oshqozon saratonida hujayra o'limini kamaytirishi mumkin [38, 49]. Bundan tashqari, APOBEC3 epigenetik bog'langan mexanizmlar orqali onkogenlar va o'simta bostiruvchilarning ifodalanishiga ta'sir qilishi mumkin. Misol uchun, APOBEC3B ko'krak bezi saratonida estrogen retseptorlari (ER) haddan tashqari ekspressiyasini vaqtinchalik xromatinni qayta qurish orqali ko'rsatishi ko'rsatilgan [161]. APOBEC{33}}vositachiligida epigenetik tartibga solishning qo'shimcha dalillarini taqdim etuvchi yuqori APOBEC3B ifodasi qizilo'ngach saratonida ko'proq LINE1 metilatsiyasi (global DNK metilatsiyasi uchun proksi) bilan bog'langan [39].

O'simta immun mikro muhitini modulyatsiya qilish

APOBEC3 o'simta o'sishiga o'simta immun mikro muhitini shakllantiradigan mutagen bo'lmagan yo'llar orqali ham ta'sir qilishi mumkin (4-jadval). APOBEC3s ba'zi saratonlarda immunosupressivdir va yuqori APOBEC3B ifodasi adrenokortikal karsinoma va oshqozon saratonida kamroq immunitet hujayralari infiltratsiyasi bilan bog'liq [37, 162]. APOBEC3 ifodasi, shuningdek, gepatotsellyulyar karsinoma [163] sichqoncha modelida miyeloid kelib chiqadigan supressor hujayralar (MDSC) va o'simta bilan bog'liq makrofaglar (TAM) kabi immunosupressiv vositachilarning ko'proq infiltratsiyasi bilan bog'liq. Boshqa saraton turlarida teskari ta'sir kuzatildi, APOBEC3s immunitetni faollashtirishga yordam beradi. Pan-saraton tahlilida yuqori APOBEC3B ifodasi teri melanomasi va ko'krak saratoni [162]da immunitet faollashuvining kuchayishi bilan bog'liq edi. Ko'krak saratoni bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar shunga o'xshash natijalarni topdi. Yuqori APOBEC3B ifodasi ko'proq shish paydo bo'ladigan limfotsitlar bilan bog'liq va APOBEC3B induksiyasi sichqon modelida T-hujayrasi vositachiligida mustahkam immunitet reaktsiyasini keltirib chiqardi [164, 165]. APOBEC3C-H darajalari, shuningdek, o'simta mikromuhitidagi ko'proq CD{23}} T hujayralari, T hujayralari retseptorlari xilma-xilligi va sitolitik faollikning oshishi bilan bog'liq edi [48, 64]. Shunga o'xshash immun faollashuvi siydik pufagi saratonida ham kuzatilgan, bir nechta tadqiqotlar APOBEC{26}}yuqori o'smalarida immunitetning oshishi va interferon signalini aniqlagan [35, 46, 160]. O'pka saratonida T xujayrasi vositachiligida immun faollashuvi yuqori APOBEC3B ifodasi yoki yuqori APOBEC{32}}mutatsion yuklari bilan bog'liq edi [36, 166]. Tuxumdon saratonida yuqori APOBEC3B va APOBEC3G ifodasi ko'proq immunitet hujayralari infiltratsiyasi bilan bog'liq [41, 167]. O'simtaning o'zida bo'lmasa-da, APOBEC3A ekspressiyasining ko'payishi makrofag polarizatsiyasini yallig'lanishga qarshi, immun faollashtiruvchi holatga o'tkazishi ko'rsatilgan [168].

4-jadval. Saraton turi bo'yicha APOBEC3 ning immunomodulyatsion ta'siri

APOBEC3 ning saraton kasalliklarida klinik va terapevtik ahamiyati

Ko'p saraton kasalliklarida yomon prognoz bilan assotsiatsiya

Immunosupressiya baʼzi saratonlarda APOBEC vositachiligidagi mutagenez bilan sinergiya qilishi mumkin, bu esa onkogen mutatsiyalarning toʻplanishiga va oʻsimta hosil boʻlishini qoʻzgʻatishga imkon beradi, shu bilan birga xostning immun javobini oldini oladi. Ushbu modelga muvofiq, adrenal korteks karsinomasi va oshqozon saratoni bo'yicha tadqiqotlar - bu ikkalasi ham APOBEC3s bilan immunosupressiyani ko'rsatadi - yuqori APOBEC3B ifodasi qisqaroq omon qolish bilan bog'liqligini aniqladi (4 va 5-jadvallar) [37, 38, 44]. Yuqori APOBEC3 ifodasi, shuningdek, nazofarengeal karsinoma, tiniq hujayrali buyrak saratoni va neyroendokrin o'smalarda salbiy klinik natijalar bilan bog'liq, ammo bu saratonlarda APOBEC vositachiligidagi immun ta'siri haqida kam ma'lum (5-jadval) [55, 169] . Yuqori APOBEC3 ifodasi yoki induktsiyalangan mutatsiya yuki ham ko'krak bezi saratonida salbiy oqibatlarni bashorat qilishi mumkin, garchi ba'zi hisobotlarda nomuvofiq natijalar topilgan (5-jadval). APOBEC3 ko'krak bezi saratonida immun faollashuvini qo'zg'atganligi sababli, shish paydo bo'lishini qo'zg'atish uchun qo'shimcha omillar bu yuqori immunitet reaktsiyasini engib o'tishi kerak (. 4). Kattaroq estrogen retseptorlari faollashuvi (ER) mumkin bo'lgan mexanizmdir, chunki APOBEC3B ko'krak saratonida ERning haddan tashqari ko'payishiga yordam beradi [161]. Shunga ko'ra, yuqori APOBEC3B ifodasi va salbiy klinik natijalar o'rtasidagi aloqalar ER + kasalligida kuchliroqdir (5-jadval).

5-jadval APOBEC3 ifodasi va APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiyalar3-saraton turi bo'yicha klinik natijalar

5-jadval (davomi)

4-rasm. APOBEC qo'zg'atuvchi omillarning3-prognozga ta'siri saraton turlari orasida farq qiladi. APOBEC3s mutagen va mutagen bo'lmagan yo'llar orqali o'simta hosil bo'lishiga ta'sir qilishi mumkin, bu kasallikning borishiga qarama-qarshi ta'sir ko'rsatishi mumkin. Ushbu ta'sirlarning nisbiy kuchi APOBEC3 ning prognostik ahamiyatini aniqlashi mumkin, bu APOBEC3 ning saraton turi bo'yicha turli xil klinik ta'sirini tushuntiradi (5-jadval). Muayyan saraton turlariga misollar ko'rsatilgan.

APOBEC3 an'anaviy davolash qilingan o'pka saratonida xuddi shunday zararli ta'sirga ega. Immunoterapiya kontekstidan tashqari, ko'plab tadqiqotlar APOBEC3B ifodasi yoki induktsiyalangan mutatsiya yuki agressiv kasallik yoki yomon prognoz bilan bog'liqligini aniqladi (5-jadval). O'pka saratonida terapiyaga chidamlilikni kuchaytiruvchi APOBEC{3}}qo'zg'atgan mutatsiyalar kabi qo'shimcha omillar APOBEC{4}} vositachiligida immun faollashuvidan ustun bo'lib, yomon klinik natijalarga olib keladi [141] (4-rasm).

Qulay immunoterapiya va platina asosidagi davolash natijalari bilan assotsiatsiya

O'pka saratonida APOBEC{0}}vositachiligida immun faollashuvi immun nazorat punkti blokadasi terapiyasiga yaxshi javob berish bilan bog'liq (5-jadval). Shunga o'xshash natijalar ko'krak, siydik pufagi va o'pka saratonida immunoterapiya javobida kuzatilgan, ularning barchasi APOBEC3s bilan immun faollashuvini ko'rsatdi (4 va 5-jadvallar). Ushbu saratonlarda APOBEC{5}}vositachiligida immun faollashuvi immunoterapiyaga javob berish uchun yuqori APOBEC{6}}induktsiyasi bilan neoantigen yuklanishi bilan sinergiyalanadi (4-rasm) [164, 187]. APOBEC3s oshqozon saratonida immunoterapiyaga yaxshilangan javob bilan ham bog'liq, ammo bu saraton turi APOBEC3s [37] bilan paradoksal ravishda immunosupressiyani ko'rsatdi. Mavjud ma'lumotlar biroz noaniq bo'lsa-da, APOBEC3 an'anaviy kimyoterapiya bilan ham siydik pufagi saratonining omon qolishini yaxshilashga yordam beradi (5-jadval). Quviq saratoni ko'pincha DNK alkillashtiruvchi vosita sisplatin bilan davolanadi, bu APOBEC3 mavjud bo'lganda faollikni oshirishi mumkin. Mexanik jihatdan, APOBEC3lar sisplatin reaktsiyasiga dori-darmon bilan qo'zg'atilgan ekstrahelikal sitozinlarni deaminatsiyalash orqali vositachilik qilishi mumkin va APOBEC3B kimyoterapiya bilan bog'liq nomutanosiblikni tuzatish paytida qo'shimcha genotoksik ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin [188]. Bundan tashqari, APOBEC3 hujayralarni sisplatin qo'zg'atadigan qo'shimcha DNK shikastlanishiga sezgirlashtiradigan yuqori fon mutatsion yukini yaratishi mumkin. Biroq, siydik pufagi saratonida APOBEC3 ning klinik foydasi keyingi bosqichdagi kasallik bilan cheklanishi mumkin, chunki yuqori APOBEC3B ifodasi mushak invaziv bo'lmagan kasallikdan mushak invaziv kasallikka o'tishga yordam berishi mumkin [1]. APOBEC3s xuddi shunday tarzda platina asosidagi sisplatin va karboplatin terapiyasi yordamida siydik pufagi saratoni kabi davolanadigan tuxumdon saratonida yaxshilangan klinik natijalar bilan bog'langan (5-jadval). Misol uchun, yuqori APOBEC{33}}qo'zg'atilgan mutatsiya yuki tiniq hujayrali tuxumdon karsinomasi bilan og'rigan bemorlarda progresiyasiz va umumiy omon qolish bilan bog'liq edi [186]. Yuqori APOBEC3 ifodasi yuqori darajadagi seroz tuxumdon o'smalarining pastki turlarida yaxshilangan omon qolish bilan bog'liq edi [41, 42, 167]. Quviq saratonida bo'lgani kabi, tuxumdon saratonida ham omon qolishning ushbu APOBEC3-foydalari, ehtimol, immun faollashuvi va platina asosidagi terapiyaga yuqori sezgirlik tufayli yuzaga keladi (4-rasm).

APOBEC3s biomarkerlar sifatida

APOBEC3 ifodasi va APOBEC{1}}induksiyalangan mutatsiya yuki bir nechta saraton va davolash kontekstlarida klinik natijalar bilan bog'liq bo'lib, bu ularning prognostik biomarkerlar sifatida foydalanishni ratsionalizatsiya qiladi (5-jadval). Sisplatin/karboplatin bilan davolash qilingan saraton kasalliklari bo'yicha bir nechta tadqiqotlar APOBEC3 va ijobiy natijalar o'rtasidagi bog'liqlik haqida xabar berdi, shuning uchun APOBEC3 ushbu umumiy kimyoterapiya uchun biomarkerlar sifatida qo'shimcha baholashga loyiqdir [41, 46, 61, 167, 170, 186]. APOBEC3 o'pka, siydik pufagi va ko'krak saratonidagi mavjud ma'lumotlarga asoslanib, immunoterapiya uchun biomarkerlar sifatida ham foydalanish mumkin [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Ushbu klinik assotsiatsiyalarga qo'shimcha ravishda, klinikadan oldingi ko'plab tadqiqotlar APOBEC3 ning potentsial platinaga asoslangan terapiya va immunoterapiya biomarkerlari ekanligini tasdiqladi (6-jadval). Bundan tashqari, APOBEC3s maqsadli terapiya uchun ayniqsa samarali biomarkerlar bo'lishi mumkin (6-jadval). Yuqori APOBEC3B ifodasi gliomada Raf inhibitorlariga zaif javob bilan bog'liq va APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan ba'zi mutatsiyalar mos ravishda ko'p miyelom va o'pka saratonida Raf inhibitorlari va EGFR inhibitörlerine qarshilikni bashorat qilishi mumkin [82, 158]. ER + ko'krak saratonida yuqori APOBEC3B ifodasi endokrin terapiya tamoksifenga qarshilik ko'rsatishi mumkin [192]. Klinikadan oldingi tadqiqotlarga asoslanib, APOBEC3s, ehtimol, sitotoksik DNK shikastlanishiga olib keladigan sintetik zaifliklar tufayli, maqsadli replikatsiya nazorat punkti va DDR inhibitorlariga ijobiy javobni bashorat qilishi mumkin [52, 99, 157, 191]. Umuman olganda, bemor o'smalarini APOBEC3 ifodasi yoki induktsiyalangan mutatsiya yuki uchun sinovdan o'tkazish terapiya qarorlarini boshqarishi mumkinligi haqida ishonchli dalillar mavjud. Biroq, laboratoriyadan klinikaga sezilarli bo'shliq mavjud va "APOBEC-pozitivlik" ni aniqlaydigan mazmunli parametrlarni o'rnatish juda muhim bo'ladi. Shu maqsadda, kelajakdagi tadqiqotlar APOEBC3 ifodasini yoki mutatsion imzo balllarini baholashi kerak bo'lib, ular oxir-oqibat klinik sinovlarda qo'llanilishi mumkin. PD-L1/PD1 va umumiy o'sma mutatsion yukini baholash va profillash tizimlari yo'l-yo'riq sifatida ishlatilishi mumkin [195-199].

Saratonni davolash uchun APOBEC3 ni inhibe qilish

APOBEC3s mutagen emas, balki mutagen yo'llar orqali o'simta hosil bo'lishini qo'zg'atishi mumkinligi sababli, o'ziga xos, ammo ko'p sonli onkogen kontekstlarda APOBEC3 ni inhibe qilish foydali bo'lishi mumkin (6-jadval). Masalan, APOBEC3 ingibitorlari mushak invaziv bo'lmagan siydik pufagi saratonining APOBEC{6}}bo'lgan mutatsiya yuki yuqori bo'lgan mushak invaziv kasallikka o'tishining oldini olishi mumkin [1, 200]. APOBEC3 inhibitörleri, shuningdek, STINGga bog'liq metastazni sekinlashtirishi mumkin, ayniqsa yangi paydo bo'lgan STING inhibitörleri bilan birgalikda [157, 201]. APOBEC3G ni inhibe qilish anoikisni ham qo'llab-quvvatlashi mumkin, chunki APOBEC3s hujayra o'limining ushbu shaklini buzishi ko'rsatilgan [49]. Bundan tashqari, APOBEC3 inhibitörleri, ayniqsa, APOBEC3 yomon prognozni bashorat qiladigan saraton kasalliklarida, o'simta evolyutsiyasini, subklon heterojenligini va kimyoterapiyaga chidamliligini cheklash uchun ishlatilishi mumkin [82, 148]. APOBEC3 ingibitorlari hozirda klinik foydalanish uchun mavjud emas, ammo APOBEC3 fermentlarining molekulyar tuzilmalarini hal qilishdagi so'nggi yutuqlar ushbu dori sinfining yakuniy rivojlanishi uchun muhim zamin yaratdi [202]. Katexol qismlariga ega bo'lgan bir nechta birikmalar APOBEC3G ni inhibe qilishi ko'rsatilgan, kimyoviy modifikatsiyalar esa APOBEC3A [203] ning yanada cheklangan nishonlanishini qo'llab-quvvatlaydi. AID, APOBEC3A va APOBEC3B katalitik cho'ntaklarini nishonga olishi mumkin bo'lgan yaqinda aniqlangan kichik molekula inhibitori ham xabar qilingan va har bir APOBEC fermentiga xos bo'lgan ingibitorlar dizaynini boshqarishi mumkin [205]. Kichik molekula ingibitorlariga qo'shimcha ravishda, APOBEC3 faolligini kamaytirishning boshqa potentsial strategiyalari orasida genlarni o'chirish terapiyalari, ssDNK o'z ichiga olgan 2'-deoksizebularin analoglari va muqobil splicing modulyatorlari kiradi [204]. Oxirgi yondashuv mumkin, chunki ba'zi APOBEC3 izoformlari mutagen emas va SF3B1 inhibisyoni ekson 5 o'tkazib yuborilishini qo'zg'atish orqali ifodani mutagen bo'lmagan APOBEC3B izoformasiga o'tkazishi ko'rsatilgan [1]. Bundan tashqari, nukleozidlarni qo'shish va chk1 inhibisyoni orqali replikatsiya stressini yumshatish in vitro [90] APOBEC3B ifodasini kamaytirishi ko'rsatilgan.

6-jadval APOBEC3 ning biomarker va terapevtik salohiyati

6-jadval (davomi)

Saratonni davolash uchun APOBEC3 ni faollashtirish

APOBEC3 ni inhibe qilish ko'plab saraton kasalliklarida foydali bo'lishi mumkin bo'lsa-da, ma'lum kontekstlarda APOBEC3 faolligini oshirishning ko'rinadigan intuitiv strategiyasi noyob terapevtik imkoniyatni taklif qilishi mumkin. Masalan, APOEBC3 ning maqsadli haddan tashqari ekspressiyasi immunoterapiya vositalari bilan foydali bo'lishi mumkin. Ushbu yondashuvni qo'llab-quvvatlagan holda, APOBEC3B induktsiyasi melanoma va ko'krak saratoni [164, 187] sichqoncha modellarida immun nazorat nuqtasi blokadasi terapiyasiga sezgirlikni oshirishi ko'rsatilgan. Ushbu APOBEC{6}}qo'zg'atadigan sensibilizatsiya bir nechta sinergik yo'llar orqali sodir bo'lishi mumkin (5-rasm). Birinchidan, APOBEC3s yuqori umumiy o'sma mutatsion yukini keltirib chiqarishi mumkin, bu esa neoepitop shakllanishiga va ayrim o'sma turlarida immun faollashuviga olib keladi [187]. Ikkinchidan, APOBEC vositachiligida PD-L1 ifodasini oshirish ham immunoterapiya javobini kuchaytirishi mumkin [64, 171, 189]. Mexanik jihatdan, APOBEC3s JNK/c-JUN signalini faollashtiradigan DNK shikastlanishi orqali PD-L1 ifodasini targ'ib qilishi mumkin [190]. APOBEC3 va IFN o'rtasidagi sinergiya saraton hujayralarida PD-L1 ifodasini yanada oshirishi va immunoterapiyaga sezgirlikni oshirishi mumkin [206, 207]. APOBEC3lar DNKning yuqori darajadagi shikastlanishiga olib kelganligi sababli, ularning saraton hujayralarida maqsadli haddan tashqari ko'payishi ham sitotoksik bo'lishi mumkin [208]. APOBEC3A ning faollashishi ayniqsa in vitro apoptozni keltirib chiqarishi mumkin, chunki u APOBEC3lar orasida eng yuqori deaminatsiya faolligiga ega [43, 108]. Bundan tashqari, APOBEC3 ning maqsadli haddan tashqari ko'payishi, ayniqsa, urasil glikozilaza funktsiyasi buzilgan o'smalar uchun sitotoksik bo'lishi mumkin yoki HCES abasik joy sensori yo'qolishi - sintetik zaiflikni keltirib chiqaradigan mutatsiyalar [209, 210]. APOBEC{36}}faollashtiruvchi davolash usullari genotoksik dori vositalaridan foydalanishga ham ta'sir qilishi mumkin. Masalan, APOBEC3 induktorlari platina asosidagi kimyoterapiya va DDR ingibitorlariga javob beradigan o'smalar paydo bo'lishi mumkin. Kontseptsiyaning isboti sifatida, in vitro ko'krak bezi saratonini o'rganish shuni ko'rsatdiki, APOBEC3 ning asosiy ifodasi past bo'lgan hujayra liniyalarida induktsiya sisplatinga sezgirlikni sezilarli darajada oshirdi [188]. APOBEC3 ning haddan tashqari ko'payishi, shuningdek, o'tkir miyeloid leykemiya va osteosarkoma hujayralarining [52, 191] maqsadli ATR va Chk1 / 2 ingibitorlariga sezgirlikni oshirishi ko'rsatilgan. Xuddi shunday, APOBEC3B haddan tashqari ekspressiyasi p53-kam hujayralarni CHEK1/2, WEE1 va PARP inhibisyoniga sezgir qildi [99]. Oshqozon osti bezi saraton hujayralarida APOBEC3A regulyatsiyasi bilan PARP ingibitorlariga sezuvchanlikning oshishi ham kuzatildi [157]. Ba'zi kontekstlarda terapevtik potentsialga ega bo'lishiga qaramay, APOBEC3 induksiyasi barcha saratonlarda, ayniqsa yuqori APOBEC3 ifodasi immunosupressiya bilan bog'liq bo'lgan o'smalarda immunoterapiya javobini osonlashtirmasligi mumkin (4-jadval). APOBEC{57}}yaxshilovchi dori-darmonlarni yangi haydovchi mutatsiyalari, o'smalarning heterojenligi va kimyoterapiyaga chidamliligi xavfini hisobga olgan holda ham ehtiyotkorlik bilan o'rganish kerak. Shunga qaramay, APOBEC3 faolligini faollashtirish va inhibe qilish ertangi klinik manzara uchun yangi davolash imkoniyatlarini yaratishi mumkin bo'lgan istiqbolli yondashuvlardir.

5-rasm. Immunoterapiyaga javobni kuchaytirish uchun APOBEC3 ni faollashtirish. APOBEC3 faolligini oshirish neoepitop shakllanishi, PD-L1 ifodasini oshirish va immun faollashuvi orqali immunoterapiya javobini oshirishi mumkin, chunki sichqoncha modellari yordamida olib borilgan tadqiqotlar ko'rsatilgan.

Xulosa

APOBEC3lar saraton kasalligining asosiy mutagen omillari bo'lib, APOBEC3A va APOBEC3B APOBEC3 super oilasi orasida eng muhim mutatorlardir. APOBEC3A va APOBEC3B ko'plab saraton kasalliklarida haddan tashqari ko'p ifodalanadi va ularning ifodasi APOBEC{6}}ko'targan mutatsiya yuki bilan bog'liq. Biroq, ikkala oila a'zosini nokaut qilgandan keyin qoldiq deaminatsiya faolligini aniqlash boshqa APOBEC3 larning ham faol mutatorlar ekanligini ko'rsatadi. Har bir APOBEC3 saraton kasalligiga qanday hissa qo'shishini yaxshilangan tushunish o'simta etiologiyasini yanada aniqlaydi va APOBEC3 ni nishonga olish uchun terapevtik ahamiyatga ega bo'lishi mumkin.

6-rasm. Saraton kasalligida APOBEC{1}}vositachiligidagi mutagenezning sabablari, oqibatlari va klinik jihatlari. Turli xil ekzogen va endogen omillar APOBEC3 ni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa mutagen va mutagen bo'lmagan yo'llar orqali saraton o'sishiga ta'sir qilishi mumkin. Ushbu APOBEC{4}}vositachilik effektlari klinik natijalarni shakllantirishi va hozirgi va kelajakdagi terapevtik landshaftlarga tegishli bo'lishi mumkin

APOBEC vositachiligidagi mutagenezni qoʻzgʻatuvchi omillarni toʻliqroq tushunish ham saraton kasalligining oldini olish strategiyasini yaxshilashga olib kelishi mumkin. APOBEC3 ekspressiyasining hozirgi vaqtda ma'lum bo'lgan qo'zg'atuvchilariga virusli infektsiya, yallig'lanish va ba'zi genotoksik dorilar kiradi, ammo ko'tarilgan ekspressiyaning o'zi mutagenezning yuqori darajasini keltirib chiqarmasligi mumkin (6-rasm). Ikki faktorli modelda genotoksik dori ta'siridan, genomik beqarorlikdan va hokazolardan kelib chiqishi mumkin bo'lgan ssDNK APOBEC3 uchun asosiy mutatsion substratlarni yaratadi va mutagenezni osonlashtiradi. Mutagenez APOBEC3 ning saraton kasalligidagi rolida markaziy bo'lsa-da, APOBEC3s hujayra siklini modulyatsiya qilish, epigenetik tartibga solish, STINGga bog'liq metastaz va hujayra o'limini inhibe qilish kabi mutagen bo'lmagan yo'llar orqali ham o'simta hosil bo'lishiga hissa qo'shishi mumkin (6-rasm). Bundan tashqari, APOBEC3 o'simtaning immun mikro muhitini modulyatsiya qilishi mumkin, bu ta'sir saraton turiga qarab o'zgaradi. APOBEC3 koʻkrak, oʻpka va siydik pufagi saratonida immun faollashuvi bilan bogʻliq, APOBEC{12}}vositachilik bilan immunosupressiya esa jigar saratoni, oshqozon saratoni va buyrak usti bezlari karsinomasida kuzatilgan. APOBEC3 ning immunomodulyatsion taʼsiri kasallikning kechishiga taʼsir qilishi mumkin, ammo APOBEC{15}}vositachiligida immun faollashuvi har doim ham yaxshilangan klinik natijalarga olib kelmaydi, chunki haydovchi mutatsiyalari va hujayra oʻlimini inhibe qilish kabi boshqa omillar qarama-qarshi taʼsir koʻrsatishi mumkin. APOBEC vositachiligida immun faollashuvi, neoepitop yukining ortishi va yuqori PD-L1 ifodasi immunoterapiyaga javobni kuchaytirish uchun sinergiya qilishi mumkin (6-rasm). APOBEC3s shuningdek, platina asosidagi terapiyaga javob berishni osonlashtirishi mumkin. Bir nechta klinik assotsiatsiyalar va klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, APOBEC3lar hozirda mavjud bo'lgan immunoterapiya va kimyoterapiyalar uchun biomarkerlar sifatida ishlatilishi mumkin, APOBEC3 faollashuvining yangi strategiyalari esa terapevtik javobni oshirish uchun ma'lum o'smalarni tayyorlashi mumkin (6-rasm).

Cistanche tubulosa foydalari- immunitet tizimini mustahkamlash

Bundan farqli o'laroq, APOBEC3 ni inhibe qilish o'simta evolyutsiyasini sekinlashtirishi, subklonlarning heterojenligini kamaytirishi va ba'zi saraton kasalliklarida va muayyan davolash turlari kontekstida terapiya qarshiligini oldini olishi mumkin. APOBEC3lar inson o'smalarining keng assortimentida va yuqori nisbatida tartibga solinmagan, shuning uchun bu sohalardagi tadqiqotlar katta salohiyatga ega va ko'plab saraton turlari uchun yangi davolash usullariga olib kelishi mumkin.

Ma'lumotnomalar

1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA va boshqalar. APOBEC3B ning tabiiy biriktiruvchi plastisiyasini maqsad qilib qo'yish uning ekspressiyasi va mutagen faolligini cheklaydi. Kommun Biol.

2. 2021;4(1):386. Ebrahimi D, Richards CM, Carpenter MA, Vang J, Ikeda T, Becker JT va boshqalar. APOBEC3H muqobil qo'shilish, retrovirusni cheklash va OIV{6}} proteaziga qarshi kurashish uchun genetik va mexanik asos. Nat Commun.

3. 2018;9(1):4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. Polimorfizmlar va splice variantlari inson APOBEC3H antiretrovirus faolligiga ta'sir qiladi. J Virol. 2009;83(1):295–303.

4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santyago M, Greene WC. OIV-1 virusga qarshi faolligi va Vif* ga qarama-qarshi sezuvchanlik ko‘rsatadigan ikkita APOBEC3F qo‘shilish variantini aniqlash. J Biol Chem. 2010;285(38):29326–35.

5. Salter JD, Bennett RP, Smit HC. APOBEC oqsillari oilasi: tuzilishi bo'yicha birlashtirilgan, funktsiyasi bo'yicha farqlanadi. Trends Biochem Sci. 2016;41(7):578–94.

6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. Aktivatsiyaga asoslangan sitidin deaminazaning (AID) biologik funktsiyasi. Biomed J. 2014;37(5):269.

7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Li BR, Weng SA va boshqalar. Apolipoprotein B-48 organga xos bo'lgan ramka ichidagi to'xtash kodoniga ega bo'lgan xabarchi RNK mahsulotidir. Fan. 1987;238(4825):363–6.

8. Pauell LM, Uollis SC, Pease RJ, Edvards YH, Knott TJ, Skott J. To'qimalarga xos RNKni qayta ishlashning yangi shakli ichakda apolipoprotein-B48 ishlab chiqaradi. Hujayra. 1987;50(6):831–40.

9. Xirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson NO. Inson aerob{1}} genining xarakteristikasi: oshqozon-ichak to'qimalarida ifodalanishi, yangi kesilgan peptid ishlab chiqarish bilan muqobil biriktirish yo'li bilan aniqlanadi. J Lipid Res. 1997;38(5):847–59.

10. Xarris RS, Dadli JP. APOBEC va virusni cheklash. Virusologiya. 2015;479–480:131–45.

11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: DNK-tahrirlovchi inson sitidin deaminazalari. Protein fanlari. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.

12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S va boshqalar. APOBEC3G ning bir zanjirli o'ziga xosligi OIV genomining minus zanjirli deaminatsiyasini hisobga oladi. Nat Struct Mol Biol. 2004;11(5):435–42.

13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnik MA, Gordenin DA. Yagona zanjirli DNKdagi asosiy shikastlanish in vivo jonli ravishda atrof-muhit agenti tomonidan qo'zg'atilgan hipermutabiliteye asoslanadi. PLoS Genet. 2012;8(12):e1003149.

14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. APOBEC3A va APOBEC3B DNK replikatsiyasi vaqtida orqada qolgan zanjir shablonini afzal ko'radi. Hujayra vakili 2016;14(6):1273–82.

15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharsky AE, Rogozin IB va boshqalar. Transkripsiyaviy koaktivator Sub1ning buzilishi faol xamirturush genlarida APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan klasterli mutatsiyalarning genom bo'ylab qayta taqsimlanishiga olib keladi. PLoS Genet. 2015;11(5):e1005217.

16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. Inson saratonida APOBEC tomonidan qo'zg'atilgan mutatsiyalar replikatsiya paytida orqada qolgan DNK zanjirida kuchli boyitiladi. Genom Res. 2016;26(2):174–82.

17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L va boshqalar. APOBEC3A va mezoskala genomik xususiyatlari bilan boshqariladigan saratondagi yo'lovchi hotspot mutatsiyalari. Fan. 2019;364:6447.

18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Li SY, Tellier M, Carpenter MA va boshqalar. DNK sitozin deaminazasi APOBEC3B tomonidan targ'ib qilingan R-loop gomeostazi va saraton mutagenezi. bioRxiv [Internet]. 2021;2021.08.30.458235. Mavjud: http://biorxiv.org/content/ early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.

19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. APOBEC3G sitozin deaminatsiya nuqtalari ketma-ketlik konteksti va bir zanjirli DNK ikkilamchi tuzilishi bilan belgilanadi. Nuklein kislotalari Res. 2013;41(12):6139–48.

20. Xarris RS. Ko'krak saratonida APOBEC3B katalizlangan mutagenezning molekulyar mexanizmi va klinik ta'siri. Ko'krak bezi saratoni Res. 2015;17(1):8.

21. Refsland EW, Xarris RS. APOBEC3 retroelementni cheklovchi omillar oilasi. Berlin: Springer; 2013. p. 1–27.

22. Berns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B va boshqalar. APOBEC3B ko'krak saratonida mutatsiyaning fermentativ manbai hisoblanadi. Tabiat. 2013;494(7437):366–70.

23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP va boshqalar. APOBEC3A gipermutatsion belgisi inson saratonida APOBEC3B fon mutagenezining belgisidan ajralib turadi. Nat Genet. 2015;47(9):1067–72.

24. KOSMIK. 2022.

25. Aleksandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Vu Y va boshqalar. Inson saratonidagi mutatsiya belgilarining repertuari. Tabiat. 2020;578(7793):94–101.

26. Aleksandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A va boshqalar. Inson saratonidagi mutatsiya jarayonlarining belgilari. Tabiat. 2013;500(7463):415–21.

27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P va boshqalar. APOBEC sitidin deaminaza mutagenezi modeli inson saratonida keng tarqalgan. Nat Genet. 2013;45(9):970–6.

28. Zou J, Vang C, Ma X, Vang E, Peng G. APOBEC3B, inson saratonida mutagenezning molekulyar haydovchisi. Hujayra biosci. 2017;7(1):29.

29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ va boshqalar. DNK deaminazalari ko'krak saratoni kataegislarida APOBEC3B va 3A ning ta'siri bilan uzilish bilan bog'liq mutatsion yomg'irlarni keltirib chiqaradi. Elife. 2013;16:2.

30. Liu V, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L va boshqalar. APOBEC3G sitidin deaminazasi saraton mutageneziga va siydik pufagi saratonida klonal evolyutsiyaga hissa qo'shadi. Saraton Res. 2022;26:2651.

31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N va boshqalar. Butun genomlarning pan-saraton tahlili. Tabiat. 2020;578(7793):82–93.

32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T va boshqalar. Saratondagi klasterli mutatsiyalarni xaritalash cDNKning APOBEC3 mutagenezini ochib beradi. Tabiat. 2022;602(7897):510–7.

33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L va boshqalar. Saraton kasalligida kengaytirilgan APOBEC3A mutatsion imzosi. Nat Commun. 2021;12(1):1602.

34. Berns MB, Temiz NA, Xarris RS. Ko'p odam saratonida APOBEC3B mutagenezi uchun dalillar. Nat Genet. 2013;45(9):977–83.

35. Kim H, Kim O, Li MA, Li JY, Hong SH, Ha US va boshqalar. Metastatik urotelial karsinomada APOBEC3B ifodasining prognostik ta'siri va uning o'simta infiltratsiya qiluvchi sitotoksik T hujayralari bilan aloqasi. Curr Oncol. 2021;28(3):1652–62.

36. Vang S, Jia M, Xe Z, Liu XS. APOBEC3B va APOBEC mutatsion imzosi kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida immunoterapiya javobi uchun potentsial bashorat qiluvchi belgilar sifatida. Onkogen. 2018;37(29):3924–36.

37. Xia S, Gu Y, Chjan H, Fei Y, Cao Y, Fang H va boshqalar. APOBEC3B boyitish orqali immun inaktivatsiyasi kimyoterapiyaga javobni va oshqozon saratonida omon qolishni taxmin qiladi. Onkoimmunologiya. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.

38. Chjan J, Vey V, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Chjan FJ. APOBEC3B ning oshqozon saratonidagi roli. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(5):5089–96.

39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M va boshqalar. APOBEC3B qizilo'ngachning skuamoz hujayrali karsinomasida molekulyar o'zgarishlarning fermentativ manbai hisoblanadi. Med Onkol. 2016;33(3):26.

40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J va boshqalar. Gastroenteropankreatik neyroendokrin neoplazmalarda APOBEC3B yuqori ifodasi va limfa metastazlari bilan bog'liqlik. Immunohistoxem Mol Morpholni qo'llang. 2019;27(8):599–605.

41. Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. APOBEC3B protein ifodasi va yuqori darajadagi seroz tuxumdon karsinomasi bo'lgan bemorlarda mRNK tahlillari. Histol Histopatol. 2019;34:405–17.

42. Du Y, Tao X, Vu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. APOBEC3B yuqori tartibga solish tuxumdon saratoni prognozini mustaqil ravishda bashorat qiladi: kohort tadqiqoti. Cancer Cell Int. 2018;18(1):78.

43. Liu V, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L va boshqalar. Transkripsiyaviy repressiya va apoptoz ta'siriga ta'sir qiladiAPOBEC3A / 3Bo't yo'llari saratoni xavfi bo'yicha funktsional polimorfizmlar. Int J Saraton. 2022;150(11):1825–37.

44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y va boshqalar. GATA3 va APOBEC3B adrenokortikal karsinomada prognostik belgilardir va APOBEC3B bevosita transkripsiyaviy ravishda GATA3 tomonidan boshqariladi. Onkotarget. 2020;11(36):3354–70.

45. Vagener R, Aleksandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG va boshqalar. B-hujayrali lenfoma hujayralarining ekzomalarida mutatsion imzolarni tahlil qilish APOBEC3 oila a'zolarining birlamchi efüzyon lenfoma patogenezida ishtirok etishini ko'rsatadi. Leykemiya. 2015;29(7):1612–5.

46. ​​Glaser AP, Fantini D, Vang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR va boshqalar. Urotelial karsinomada APOBEC vositachiligidagi mutagenez omon qolishning yaxshilanishi, DNKning shikastlanishiga javob genlaridagi mutatsiyalar va immun javob bilan bog'liq. Onkotarget. 2018;9(4):4537–48.

47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D va boshqalar. APOBEC3A ko'krak saratonida taniqli sitidin deaminaza hisoblanadi. PLoS Genet. 2019;15(12):e1008545.

48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. DNK mutatorlarining APOBEC3 oilasining turli a'zolari ko'krak saratoni manzarasi bilan qarama-qarshi aloqalarga ega. Am J Saraton Res. 2021;11:5111.

49. Vu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS va boshqalar. Virus keltirib chiqaradigan protein APOBEC3G oshqozon osti bezi saraton hujayralarida Akt kinazni faollashtirish orqali anoikisni inhibe qiladi. Sci Rep. 2015;5(1):12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia V, Yang JY, Vang SC va boshqalar. APOBEC3G kolorektal saratonning ortotopik sichqoncha modelida jigar metastazini targ'ib qiladi va insonning jigar metastazini bashorat qiladi. J Clin Investig. 2011;121(11):4526–36.

51. Luo C, Vang S, Liao V, Chjan S, Xu N, Xie V va boshqalar. APOBEC3 oilasining yuqori regulyatsiyasi yomon prognoz bilan bog'liq va past darajali gliomada Raf inhibitörlerini davolashga ta'sir qiladi. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10390.

52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB va boshqalar. Sitozin deaminaza APOBEC3A leykemiya hujayralarini DNK replikatsiyasini nazorat qilish nuqtasini inhibe qilishga sezgir qiladi. Saraton Res. 2017;77(17):4579–88.

53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. FHIT yo'qotilishi natijasida DNK shikastlanishi optimal APOBEC substratlarini yaratadi: APOBEC vositachiligidagi mutagenez haqida tushuncha. Onkotarget. 2015;6(5):3409–19.

54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K va boshqalar. Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonida APOBEC3B genining haddan tashqari ko'payishi. Biomed Rep. 2014;2(3):392–5.

55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. Nazofarengeal karsinomada APOBEC3B va PD-L1 / PD -1 ning prognostik ahamiyati. Immunohistoxem Mol Morpholni qo'llang. 2021;29(3):239–44.

56. Leonard B, Xart SN, Berns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A va boshqalar. Seroz tuxumdon karsinomasida APOBEC3B regulyatsiyasi va genomik mutatsiya naqshlari. Saraton Res. 2013;73(24):7222–31.

57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. Penil skuamöz hujayrali karsinomada APOBEC3A ifodasi. Patobiologiya. 2018;85(3):169–78.

58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P va boshqalar. Inson saraton hujayralarida APOBEC3 mutagenez mexanizmlari. Tabiat. 2022;607(7920):799–807.

59. Petljak M, Maciejowski J. Saratondagi APOBEC bilan bog'liq mutatsiyalarning molekulyar kelib chiqishi. DNKni tiklash (Amst). 2020;94:102905.

60. Duradgor MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM va boshqalar. Chet ellik DNK cheklovchi fermenti APOBEC3A tomonidan metilsitozin va normal sitozin deaminatsiyasi. J Biol Chem. 2012;287(41):34801–8.

61. Middlebrooks CD, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A va boshqalar. APOBEC3 mintaqasida saraton xavfi va o'smalarda APOBEC imzo mutatsiyalari bilan boyitilgan germline variantlarining assotsiatsiyasi. Nat Genet. 2016;48(11):1330–8.

62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Aleksandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N va boshqalar. APOBEC3A va APOBEC3B germline nusxasi soni polimorfizmining ko'krak bezi saratonida taxminiy APOBECga bog'liq mutatsiyalar yuki bilan assotsiatsiyasi. Nat Genet. 2014;46(5):487–91.

63. Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara V, Nasu Y, Inoue K va boshqalar. Genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqoti Yaponiya aholisida siydik pufagi saratoni xavfi bilan bog'liq bo'lgan 15q24 da SNPni aniqladi. Hum Mol Genet. 2015;24(4):1177–84.

64. Kim Y, Sun DS, Yun J, Ko YH, Won HS, Kim JS. Ko'krak saratoni bilan og'rigan bemorlarda APOBEC3A va 3B ifodasining klinik ta'siri. PLoS ONE. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP va boshqalar. DNK sitozin deaminazasi APOBEC3H haplotip I ko'krak va o'pka saratoni mutageneziga hissa qo'shishi mumkin. Nat Commun. 2016;7(1):12918.

66. Stavrou S, Ross SR. Virusli immunitetda APOBEC3 oqsillari. J Immunol. 2015;195(10):4565–70.

67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. Inson papillomavirusi va bachadon bo'yni saratoni o'rtasidagi sabab-oqibat aloqasi. J Clin Pathol. 2002;55(4):244–65.

68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, ​​Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: bachadon bo'yni saratoni patogenezida molekulyar haydovchi. Saraton Lett. 2021;496:104–16.

69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G va boshqalar. HPV APOBEC bilan uchrashadi: bosh va bo'yin saratonida yangi o'yinchilar. Int J Mol Sci. 2021;22(3):1402.