Buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda sarum rezistin darajasi va natijalari o'rtasidagi bog'liqlik
Mar 21, 2022
Aloqa: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Kristof Nagi,1Akos Ujshaszi,2Mariya E. Czira,3Adam Remport,1Csaba P. Kovesdi,4,5Zoltan Mathe,1Konni M. Rhi,6Istvan Mucsi7va Miklos Z. Molnar4
Xulosa
Resistin - bu adipotsitokin bo'lib, u yallig'lanish, koronar arteriya kasalligi va boshqa turdagi yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq.buyrakfunktsiyasi. Biroq, rezistinning natijalar bilan bog'liqligi haqida kam narsa ma'lumbuyraktransplantatsiya qiluvchilar. Transplantatsiyada noto'g'ri ovqatlanish-yallig'lanish - Vengriya tadqiqotida (MINIT-HU tadqiqoti) ro'yxatdan o'tgan 988 keng tarqalgan buyrak transplantatsiyasi qabul qiluvchilaridan sosyodemografik va klinik ko'rsatkichlar, tibbiy va transplantatsiya tarixi va laboratoriya ma'lumotlarini to'pladik. Sarum rezistin darajasi dastlabki bosqichda o'lchandi. Sarum rezistin darajasi va 6- yillik kuzatuv davrida ishlaydigan transplantatsiya bilan o'lim o'rtasidagi bog'liqliklar sozlanmagan va sozlangan modellarda tekshirildi. O'rganilayotgan aholining o'rtacha SD yoshi 51 - 13 yil bo'lib, ularning 57 foizi erkaklar va 21 foizi diabetga chalinganlar edi. Qon zardobidagi rezistinning o'rtacha kontsentratsiyasi ishlayotgan greft bilan vafot etgan bemorlarda kuzatuv davrida o'lmagan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada yuqori bo'lgan (o'rtacha [IQR]: 22[15-26] va 19[14-22] ng. /ml, mos ravishda; P < 0.001).="" sarum="" rezistin="" darajasining="" yuqoriligi="" ham="" sozlanmagan,="" ham="" to'liq="" sozlangan="" modellarda="" yuqori="" o'lim="" xavfi="" bilan="" bog'liq="" edi:="" hr="" (95="" foiz="" ci):="" mos="" ravishda="" 1,33="" (1,16-1,54)="" va="" 1,21="" (1,01-1,46).="" buyrak="" transplantatsiyasini="" keng="" tarqalgan="" qabul="" qiluvchilarda="" qon="" zardobidagi="" rezistin="" ishlaydigan="" greft="" bilan="" o'limning="" mustaqil="" prognozchisi="">
Kalit so'zlargreftni yo'qotish, buyrak transplantatsiyasi, o'lim, sarum rezistin.
Kirish
Resistin so'nggi o'n yil ichida uchta mustaqil tadqiqot guruhi tomonidan kashf etilgan yog' to'qimalariga xos gormondir. Bu 12.5-kDa sisteinga boy oqsil boʻlib, qonda aylanib yuradigan turli izoformlarga ega [2–4]. Rezistin insulin qarshiligi bilan bog'liq, shuning uchun bu nom.
Resistin immunitet tizimida ham muhim rol o'ynaydi. U asosan makrofag hujayralarida sintezlanadi; yallig'lanish sitokinlarini ishlab chiqarishni rag'batlantiradi; qon tomir hujayra adezyon molekulasi (VCAM), hujayra ichidagi hujayra yopishish molekulasi (ICAM) va monosit kemotaktik oqsili (MCP) kabi hujayra yopishish molekulalarining ifodasini oshiradi; va tomirlarning silliq mushaklari proliferatsiyasini va monotsit tomir infiltratsiyasini rag'batlantiradi [5-7].
Resistin turli xil biologik yo'llar orqali bemorning natijalariga ta'sir qilishi mumkin. Garchi munozarali bo'lsa-da, inson ma'lumotlari rezistinning insulin qarshiligi va semirish bilan bog'liqligini ko'rsatadi [8-10]. Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, rezistin yallig'lanishga qarshi sitokin vazifasini bajaradi va uning sarum darajasi qon zardobidagi o'simta nekrozi omili-alfa (TNF-alfa) va interleykin 6 (IL{6}}) darajalari bilan bog'liqligi ko'rsatilgan [11]. Yuqori rezistin darajalari, shuningdek, revmatoid artrit yoki yallig'lanishli ichak kasalligi kabi surunkali yallig'lanish kasalliklari bilan bog'liq bo'lib, ateroskleroz va endotelial hujayra shikastlanishining patofiziologiyasida rol o'ynashi mumkin [12,13]. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, rezistin yurak-qon tomir kasalliklari va o'limning rivojlanishida biomarker va potentsial patofizyologik omil bo'lishi mumkin [14-17].
Bemorlarda rezistinni tekshirish bo'yicha bir qator ilgari tadqiqotlar o'tkazilgan bo'lsa-dasurunkalibuyrakkasallik(CKD), hozirgi kunga qadar buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilar orasida faqat bitta tadqiqot o'tkazildi [18]. Ushbu tadqiqotda yuqori sarum rezistin surunkali yallig'lanish belgilari (masalan, yuqori sezgir C-reaktiv oqsil [CRP] va oq qon hujayralari soni), shuningdek buzilganligi bilan bog'liq edi.buyrakfunktsiyasi.Ushbu natijalarga asoslanib, rezistin CKD bilan og'rigan bemorlarda o'lim uchun xavf omili bo'lishi mumkin. Bu sohani qo'shimcha ma'lumot berish uchun bizning asosiy maqsadimiz buyrak transplantatsiyasini keng tarqalgan qabul qiluvchilarda sarum rezistin darajasi va natijalar o'rtasidagi bog'liqlikni tahlil qilish edi. Biz yuqori rezistin darajalari o'lim va greftni yo'qotish xavfi bilan bog'liq deb taxmin qildik.
Usullari
Aholini o'rganish va ma'lumotlar to'plash
Biz barcha keng tarqalganlarni ishga oldikbuyrakVengriyaning Budapesht shahridagi Semmelweis universiteti tibbiyot fakultetining Transplantatsiya va jarrohlik boʻlimining yagona transplantatsiya poliklinikasida 2006-yil 31-dekabrdan dekabrgacha boʻlgan davrda kuzatilgan transplantat qabul qiluvchilar (n=1214) 31, 2007 (Tranplantatsiyada noto'g'ri ovqatlanish - yallig'lanish - Vengriya tadqiqoti [MINIT-HU tadqiqoti]) [19-25]. Asosiy xususiyatlar kohortni kiritish vaqtida aniqlangan ma'lumotlar sifatida belgilangan. Biz o'qishga kirish paytida so'nggi 4 hafta ichida o'tkir rad etishni boshdan kechirgan, o'qishga kirish paytida kasalxonaga yotqizilgan, qabul qilingan bemorlarni istisno qildik.buyrakoldingi 3 oy ichida transplantatsiya qilingan yoki o'tkir infektsiya yoki qon ketishi bo'lgan. Tadqiqot kohorti algoritmi S1-rasmda ko'rsatilgan va natijada 988 bemor.
Kasallik tarixi va ijtimoiy-demografik ma'lumotlar, jumladan yoshi, jinsi, etiologiyasi to'g'risidagi ma'lumotlar to'plangan.surunkalibuyrakkasallik, birgalikda kasalliklar (o'zgartirilgan Charlson komorbidlik indeksi (CCI)) va transplantatsiya bilan bog'liq ma'lumotlar, shu jumladan immunosupressant dorilar [26]. Hisoblangan glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) Chronic yordamida hisoblab chiqilganBuyrakKasallik epidemiologiyasi bo'yicha hamkorlik (CKD-EPI) tenglamasi [27].
Tadqiqot Semmelweis universitetining Etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan (49/2006). Ro'yxatga olishdan oldin bemorlar tadqiqotning maqsadi va protokoli haqida batafsil yozma va og'zaki ma'lumot oldilar va ishtirok etishga yozma rozilik berdilar.
Laboratoriya ma'lumotlari Barcha laboratoriya ma'lumotlari to'plangan va boshlang'ich klinik tashrif paytida o'lchangan va rezistin, TNF-alfa, IL-6, qon gemoglobini (Hb), zardobdagi CRP, sarum kreatinin, qon karbamid azoti (BUN) va sarum albumin darajasi. Sarum rezistin kontsentratsiyasi qattiq fazali sendvich fermenti bilan bog'langan immunosorbent tahliliga (ELISA) asoslangan immunoassay to'plamlari yordamida o'lchandi (R&D Systems, Minneapolis, MN, Variatsiya koeffitsienti).<>
BuyrakTransplantatsiya bilan bog'liq ma'lumotlar va donor xususiyatlari Transplantatsiya bilan bog'liq ma'lumotlar tibbiy yozuvlardan olingan bo'lib, ularga dori-darmonlar (jumladan, joriy immunosupressiv davolash), transplantatsiya davri (ya'ni, transplantatsiya qilingan kundan boshlab o'tgan vaqt), transplantatsiya oldidan dializda bo'lgan vaqt kiradi. , allogreft turi, transplantatsiyadan keyin davolangan o'tkir rad etish (lar) tarixi, inson leykotsitlari antijeni (HLA) nomuvofiqligi, panel-reaktiv antikorlar titri (PRA), sovuq ishemiya vaqti (CIT), donorning yoshi va jinsi va tarix kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi. Yakuniy bosqich buyrak kasalligi (ESRD) bilan umumiy vaqt har qanday turdagi buyrakni almashtirish terapiyasining umumiy vaqti, shu jumladan har qanday dializ yokibuyraktransplantatsiya.
Immunosupressiv terapiya
Standart immunosupressiv terapiya siklosporin (CSA) mikroemulsiya formulasi (Neoral) yoki mikofenolat mofetil (MMF) yoki azatioprin yoki sirolimus bilan birlashtirilgan takrolimus bilan prednizolonni o'z ichiga oladi.
Natijani aniqlash
Bemorlar 76 (46-79) oylik o'rtacha (IQR) muddat davomida kuzatilgan. Qiziqishning asosiy natijasi ishlaydigan greft bilan barcha sabablarga ko'ra o'lim edi. Shuningdek, biz qon zardobidagi rezistin darajasi va o'lim tsenzurasi ostida transplantatsiya yo'qolishi o'rtasidagi bog'liqlikni ikkilamchi natija sifatida baholadik. O'lim holatlari va dializni qayta boshlash kasalxonaning tibbiy hujjatlaridan aniqlangan. O'limlar Vengriyaning ma'muriy va elektron davlat xizmatining markaziy idorasi bilan o'zaro bog'lanish orqali tasdiqlangan, bu rasmiy hayotiy holat ma'lumotlarini yurituvchi davlat organi hisoblanadi.
Statistik tahlil
Statistik tahlillar STATA 13 (Stata Corp, College Station, TX, AQSH) dasturi yordamida amalga oshirildi. Ta'riflovchi ma'lumotlar tegishlicha nisbatlar, vositalar (standart og'ish, SD) yoki medianlar [IQR] yordamida umumlashtirildi. Kategorik o'zgaruvchilar ki-kvadrat testlari yordamida, doimiy o'zgaruvchilar esa Student's t-testi yoki Mann-Whitney U-testi va trend testi uchun P yordamida taqqoslandi. Kovariatsiyalar orasidagi korrelyatsiya Pearson korrelyatsiya koeffitsientlari bilan baholandi. Barcha tahlillarda ikki tomonlama testlar qo'llanildi va natijalar P-qiymati bo'lsa, statistik ahamiyatga ega deb hisoblanadi.<>
Qon zardobidagi rezistinning boshlang'ich darajasi va ishlaydigan transplantatsiya bilan o'lim o'rtasidagi bog'liqlik Koks-proportsional regressiya tahlili va log-rank testi bilan Kaplan-Meier chizmalari yordamida baholandi. Ikkilamchi natija sifatida o'lim tsenzurasi ostidagi greftni yo'qotish uchun ham shunga o'xshash tahlillar o'tkazildi. Proportsional xavf taxminlari Schoenfeld qoldiqlari yordamida sinovdan o'tkazildi. Ko'p o'zgaruvchan sozlangan modellarga kiritilgan o'zgaruvchilar nazariy mulohazalar asosida tanlangan; Biz ilmiy dalillarga asoslangan rezistin darajasi va o'lim bilan bog'liqligi ma'lum bo'lgan va ma'lumotlar bazasida mavjud bo'lgan modellarga bashorat qiluvchilarni kiritdik. Beshta Kox regressiya modeli ko'p o'zgaruvchili sozlashning qo'shimcha darajalari bilan tekshirildi: (i) sozlanmagan model; (ii) 1-model yosh va jinsga moslashtirilgan; (iii) 2-model 1-modeldagi o'zgaruvchilar uchun, shuningdek, asosiy eGFR, CCI, ESRD vaqti va boshlang'ichda diuretik davolash uchun moslashtirildi; (iv) 3-model 2-modeldagi o'zgaruvchilar, shuningdek, sarum albumin darajasi va tana massasi indeksi (BMI) uchun moslashtirildi; (v) 4-model 3-model va sovuq ishemiya vaqti, PRA darajasi, HLA mos kelmasligi, transplantatsiyalar soni, TNF-alfa, IL-6 va CRP darajalaridagi o'zgaruvchilar uchun sozlangan.
Sezuvchanlik tahlillarida biz rezistinning asosiy darajasi va barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasi o'rtasidagi bog'liqlikni ham baholadik. Ishlayotgan greft bilan o'lim va greftni yo'qotish hodisalar uchun raqobatlashayotganligi sababli, Fine and Grey modelidan foydalangan holda ishlaydigan greft bilan o'lim xavfini yaxshiroq tahlil qilish uchun raqobatbardosh xavf modeli ishlatilgan [28]. Bizni qiziqtirgan voqea ishlayotgan greft bilan o'lim bo'ldi va raqobatlashuvchi voqea - transplantatsiya etishmovchiligi edi. Shuningdek, biz bemorlarning klinik jihatdan tegishli kichik guruhlarida kichik guruh tahlillarini o'tkazdik va o'zaro ta'sir shartlarining P-qiymatlari hisoblab chiqildi.
Yakuniy modelimizda ma'lumotlarning atigi 6 foizi yo'q edi; shuning uchun bizda 933 bemorning barcha o'zgaruvchilari bor edi (jadval S6). Birlamchi tahlillarda etishmayotgan qiymatlar hisobga olinmadi, ammo sezgirlik tahlillarida STATA ning "mi" buyruqlar to'plamidan foydalangan holda bir nechta hisoblash protseduralaridan foydalangan holda (5 ta ma'lumotlar to'plamini yaratish) sezgirlik tahlillarimizda almashtirildi (jadval S3). Biz maqolamizdagi STROBE ko'rsatmalariga amal qildik (S7-jadval).
Natijalar 1-jadvalda demografik va boshlang'ich xususiyatlar ko'rsatilgan. Aholining o'rtacha SD yoshi 51 13 yosh, 57 foizi erkaklar, 21 foizi qandli diabet, 9 foizi yurak tomirlari kasalligi va o'rtacha vaqt.buyraktransplantatsiya 72 oy edi.
Eng yuqori rezistinli tertilli bemorlarda rezistin darajasi past bo'lgan bemorlarga qaraganda qoldiq greft funktsiyasi sezilarli darajada past, yallig'lanish belgilarining yuqori darajasi, BMI va triglitseridlar darajasi past bo'lgan va buyrakni almashtirish terapiyasining har qanday turiga (ya'ni, uzoqroq ESRD vaqti) ko'proq vaqt sarflagan. (1-jadval).
Sarum rezistin darajalari eGFR bilan kuchli salbiy korrelyatsiyani ko'rsatdi (1-rasm); BMI, qorin atrofi va triglitseridlar darajasi bilan zaifroq salbiy korrelyatsiya; va S1-jadvalda ko'rsatilganidek, adiponektin, yallig'lanish va demografik parametrlar bilan ijobiy korrelyatsiyaga ega edi.
O'lim
2-rasmda 10 ng/ml o'sish va natijalarda yuqori sarum rezistin darajalari o'rtasidagi bog'liqlik ko'rsatilgan. Ishlayotgan greft bilan vafot etgan bemorlarda zardobdagi rezistin darajasi tadqiqot davri oxirida tirik bo'lgan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada yuqori bo'lgan (median[IQR]: 22[15-26] va 19[14- 22] ng/ml). Pastki qon zardobidagi rezistin tertilidagi bemorlar yuqori sarum rezistin tertillaridagi hamkasblaridan omon qolish egri chizig'ida erta ajralishdi (3-rasm, panel a). 76 oylik o'rtacha kuzatuv davrida 182 o'lim qayd etildi; ishlaydigan transplantatsiya bilan o'lim darajasi 36/1000 bemor yili (95 foiz CI: 31-42). Rezistin tertillari va natijalari bo'yicha qo'pol o'lim ko'rsatkichlari S2-jadvalda keltirilgan.
4-rasm A panelida zardob rezistinining uzluksiz o'zgaruvchi sifatida kuchli chiziqli ijobiy assotsiatsiyasi va fraksiyonel polinomlar va kubik splinelar yordamida o'lim xavfi ko'rsatilgan. Ushbu tahlil shuni ko'rsatdiki, har bir 10 ng/ml yuqori qon zardobidagi rezistin darajasi 33 foizga yuqori o'lim xavfi bilan bog'liq (HR [95 foiz CI]: 1,33 [1,16-1,54]) va bu kuchli assotsiatsiya sozlanganidan keyin ham sifat jihatidan bir xil bo'lib qoldi. to'liq moslashtirilgan modelimizdagi chalkashliklar uchun: HR (95 foiz CI): 1,21 (1,01-1,46) (2-rasm, S3-jadval).
Eng past zardob rezistinli tertilga ega bo'lgan bemorlar bilan solishtirganda, o'rta darajadagi bemorlarda o'lim xavfi o'xshash edi (HR [95 foiz CI]: 1.01 [0.68-1,49]), bemorlar esa eng yuqori uchlik darajasida bo'lganlar ko'p o'zgaruvchan sozlangan modelda yuqori o'lim xavfi tendentsiyasini ko'rsatdi: HR (95 foiz CI): 1,22 (0,82-1,84) (S4-jadval). Biz, shuningdek, ko'p o'zgaruvchan sozlangan Cox regression tahlillari yordamida bemorlarning turli kichik guruhlarida 10 ng / ml o'sishda sarum rezistin darajasi va o'lim xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni baholadik (rasm S2 paneli A). Sarum rezistin darajasining oshishi va yuqori o'lim xavfi o'rtasidagi o'xshash bog'liqliklar deyarli barcha kichik guruhlarda aniqlangan, ammo ba'zi kichik guruhlarda o'zaro ta'sir testlari statistik jihatdan ahamiyatli bo'lib, bu yosh, BMI va sarum albumin darajasiga qarab ta'sirning o'zgarishini ko'rsatadi.
Sezuvchanlikni tahlil qilishda biz qon zardobidagi rezistin darajasi va barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasi o'rtasidagi bog'liqlikni baholadik. Muqobil natija sifatida barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasidan foydalangan holda sifat jihatidan o'xshash assotsiatsiyalar topildi (2-rasm, 3-panel b, S2 paneli b va S2-S4 jadvallari). Shunga o'xshash natijalar bir nechta imputatsiyalardan so'ng topildi (jadval S3). Shunga o'xshash tendentsiyalar bizning raqobatdosh risk regressiya modellarida topilgan (jadval S5).
Graftni yo'qotish
Eng past zardob rezistin tertilidagi bemorlarda yuqori sarum rezistin tertillaridagi hamkasblaridan greftning omon qolish egri chizig'ida erta ajralish bor edi (3-rasm, c panel). 201 greft yo'qolgan va hodisa darajasi 40/1000 bemor yili (95 foiz CI: 35-46) edi, bu yuqori sarum rezistin darajalari bilan ijobiy bog'liq edi (jadval S2).
Shakl 4 paneli C sarum rezistin darajasi va fraksiyonel polinomlar va kubik splinelar yordamida greftni yo'qotish xavfi o'rtasidagi kuchli chiziqli va ijobiy aloqani ko'rsatadi. Har bir 10 ng/ml yuqori qon zardobidagi rezistin darajasi 71 foizga ko'proq greft yo'qotish xavfi bilan bog'liq edi (HR [95 foiz CI]: 1,71 [1,54-1,89]) va bu assotsiatsiya hatto bizning tahlillarimizdagi chalkashliklar uchun moslashtirilgandan keyin ham sifat jihatidan bir xil bo'lib qoldi. to'liq moslashtirilgan model: HR (95 foiz CI): 1,71 (1,49-1,96) (2-rasm, S3-jadval).
Eng past qon zardobidagi rezistinli bemorlar bilan solishtirganda, o'rta darajadagi bemorlarda greftni yo'qotish xavfi 53 foizga yuqori (HR [95 foiz CI]: 1,53 [0.99-2,36]), eng yuqori bo'lgan bemorlarda esa 53 foizga yuqori bo'lgan. tertile uch baravar yuqori xavfga ega edi: HR (95 foiz CI) 3,06 (2,03-4,60) ko'p o'zgaruvchan sozlangan modellarda (jadval S4). Shunga o'xshash natijalar bir nechta imputatsiyalardan so'ng topildi (jadval S3). Sarum rezistin darajasining yuqoriligi va greftni yo'qotish xavfi o'rtasidagi o'xshash bog'liqliklar deyarli barcha kichik guruhlarda aniqlandi (S2 paneli C rasm).
Munozara
Bizning ma'lumotlarga ko'ra, bu birinchi kuzatuv kohort tadqiqoti bo'lib, yuqori zardobdagi rezistin darajalari keng tarqalgan kogortalarda salbiy oqibatlar bilan mustaqil ravishda bog'liqligini ko'rsatadi.buyraktransplantatsiya qiluvchilar. Biz yuqori rezistin darajalari o'lim va greftni yo'qotishning yuqori xavfi bilan bog'liq deb taxmin qildik. Bizning keng tarqalgan kohortimizda yuqori sarum rezistin darajasi sozlanmagan va to'liq sozlangan modellarda o'lim xavfi yuqori bo'lgan. Sarum rezistinining har 10 ng/ml ko‘tarilishi sozlanmagan modellarda o‘lim xavfini 33 foizga, tuzatishlardan keyin esa o‘lim xavfini 21 foizga oshirish bilan bog‘liq edi.
Sarum rezistin darajasi qoldiq greft funktsiyasi bilan kuchli salbiy korrelyatsiyani va yallig'lanish belgilari bilan zaif ijobiy aloqani ko'rsatdi, shu bilan birga sarum rezistin va tana vazni yoki diabet mavjudligi o'rtasida hech qanday bog'liqlik aniqlanmadi. Qon zardobidagi rezistin darajasining oshishi uchun ikkita potentsial tushuntirish mavjudbuyrak(i) rezistinning buyraklar orqali chiqarilishining buzilishi va (ii) sitokinlar ta'sirida rezistin sintezining kuchayishi o'z ichiga olgan transplantatsiyani qabul qiluvchi populyatsiya. Sarum rezistin, buyrak funktsiyasi va yallig'lanish o'rtasidagi shunga o'xshash aloqalar avvalgi tadqiqotlarda kuzatilgan [29]. Axelsson va boshqalar. [30] CKD bo'lgan 239 kishida rezistinning rolini o'rganib chiqdi va rezistinning GFR va yallig'lanish belgilari bilan kuchli aloqalarini topdi. Malyszko va boshqalar. [29] qoldiq buyrak funktsiyasi bo'lgan gemodializdagi bemorlarda rezistin darajasi qoldiq buyrak funktsiyasi bo'lmaganlarga qaraganda ancha past ekanligini ko'rsatdi, bu rezistin buyrak orqali chiqariladi degan gipotezani tasdiqlaydi. Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, faqat bitta tadqiqot buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda ushbu assotsiatsiyalarni baholagan [18]. Transplantatsiya qilingan 80 nafar oluvchilar orasida Malyszko va boshqalar. [18] rezistin ham eGFR, ham CRP va IL-6 kabi yallig'lanish belgilari bilan bog'liqligini aniqladi. Marouga va boshqalarga ko'ra. [31], rezistin oqsil-energiya isrof sindromi va yallig'lanish o'rtasidagi mexanik bog'liqlik bo'lishi mumkin, bunda past BMI bo'lgan bemorlarda yallig'lanish omillari va rezistin darajasi yuqori bo'ladi. Bizning tadqiqotimizda biz ushbu yallig'lanish belgilari bilan faqat zaif aloqalarni topdik, shu bilan birga qoldiq buyrak funktsiyasi bilan bog'liqlik yanada aniqroq edi.
Bizning kohortimizda yuqori sarum rezistin darajasi va yuqori o'lim xavfi o'rtasida kuchli bog'liqlik ham mavjud edi. Har bir 10 ng/ml yuqori qon zardobidagi rezistin sotsial-demografik parametrlar, qoldiqlar kabi chalkashliklar uchun tuzatilgandan keyin ham o'lim xavfi 17 foizga yuqori bo'lgan.buyrakfunktsiya, ozuqaviy / yallig'lanish parametrlari, komorbidiyalar va transplantatsiya bilan bog'liq kovariatlar. Bizning topilmalarimiz yaqinda meta-tahlilda har xil turdagi heterojen populyatsiyalar bo'yicha tavsiflangan narsaga o'xshaydi, ammo barcha tadqiqotlar rezistin-o'lim assotsiatsiyasini aniqlamagan [32,33]. Rezistin va o'lim o'rtasidagi bog'liqlikni tushuntirishi mumkin bo'lgan bir nechta turli yo'llar mavjud. Birinchidan, qon zardobidagi rezistinning ortishi yurak-qon tomir jarayonlari orqali o'limga olib kelishi mumkin. 6 yillik kuzatuv bilan istiqbolli tadqiqotda Frankel va boshqalar. [34] yuqori darajadagi rezistin yurak etishmovchiligining yuqori xavfi bilan bog'liqligini aniqladi. Shu kabi natijalar Weikert va boshqalar tomonidan olib borilgan istiqbolli tadqiqotda topilgan. [15], ular eng yuqori rezistin kvartilidagi bemorlar eng past kvartildagi bemorlarga nisbatan miyokard infarkti xavfi ikki baravar yuqori ekanligini kuzatdilar. Bir nechta tadqiqotlar buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda rezistinning o'lim bilan bog'liqligini o'rgangan, ammo buyrak transplantatsiyasi populyatsiyalarida hech biri o'tkazilmagan. Spoto va boshqalar. [35] ESRD bilan og'rigan 231 bemorda rezistinning barcha sabablarga ko'ra va yurak-qon tomir o'limlari bilan bog'liqligini o'rganib chiqdi. Sarum rezistin va o'lim darajasi o'rtasida kuchli assotsiatsiyalar kuzatildi, garchi sarum adiponektin bu munosabatlarning kuchli ta'sir o'zgartiruvchisi bo'lgan. Aksincha, Chung va boshqalar. [36] zardobdagi rezistinning eng past darajasi gemodializ bemorlari orasida kasalxonaga yotqizilishning eng yuqori darajasi bilan bog'liqligini xabar qildi. Hayvonlarni o'rganishda Zhang va boshqalar. [37] rezistinning yuqori darajalari miyokard disfunktsiyasiga sabab bo'lganligini va rezistinning differentsial molekulyar va qon tomir ta'siri yurak tomirlari kasalligiga, buyrak shikastlanishiga, shuningdek, greftning yo'qolishiga olib kelishi mumkinligini aniqladi. Sarum rezistin, yurak-qon tomir kasalliklari va o'lim o'rtasidagi bog'liqlik mexanizmlarini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Bizning tadqiqotimizdagi yana bir yangi topilma sarum rezistin darajasining oshishi va populyatsiyamizdagi transplantatsiyani yo'qotish xavfi o'rtasidagi bog'liqlik edi. Bir qator tadqiqotlar rezistin va o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganib chiqdibuyrakRezistinning greft yo'qolishi bilan bog'liqligini o'rganuvchi ilgari tadqiqotlar o'tkazilmagan [38]. Yuqorida aytib o'tilganidek, sarum rezistin darajasi yallig'lanish belgilari bilan kuchli bog'liqlikni ko'rsatadi va ehtimol endotelial funktsiyada muhim rol o'ynashi mumkin. Resistinning o'zi makrofaglarda va in vitro tajribalarida yallig'lanish sitokinlarining sintezini kuchaytiradi. Resistinning hujayra yopishish molekulalarining (VCAM, ICAM, MCP) yuqori ifodasi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan [5,7]. Bundan tashqari, Calabro va boshqalar. [6] rezistin darajasining ortishi inson aortasi silliq mushak hujayralarida silliq mushaklar proliferatsiyasi va monotsit qon tomir infiltratsiyasi bilan dozaga bog'liqligini aniqladi. Bundan tashqari, Verma va boshqalar. [39] rezistin endotelial hujayralardagi endotelin-1 va azot monoksitning ajralishini rag'batlantirishini aniqladi. Rezistin va endotelin-1 o'rtasidagi bog'liqlik ham klinik tadqiqotda tekshirildi. [40] Bu barcha qon tomir va yallig'lanish ta'siri endotelial disfunktsiyaga, glomerulosklerozga va tubulointerstitial fibrozga olib kelishi mumkin, bu esa transplantatsiyani yo'qotish xavfini oshiradi.
Buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda bizning topilmalarimizning mumkin bo'lgan klinik ahamiyati hozircha aniq emas. Yaqinda, in vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, statinlardan foydalanish rezistin va TNF-alfa darajasini pasaytirishi mumkin, bu greft yo'qolishi yoki yurak-qon tomir kasalliklarining oldini oladi; ammo yaqinda o'tkazilgan klinik tadqiqot bu farazni tasdiqlamadi [41,42]. Boshqa tomondan, rezistin darajasini pasaytiradigan fluvastatin kabi statinlar buyrak transplantatsiyasi populyatsiyasi natijalariga ijobiy ta'sir ko'rsatdi [7,43,44]. Boshqa istiqbolli dorilar guruhiga rezistin sintezini in vitroda inhibe qilganligi ko'rsatilgan tiazolidinedionlar kiradi [45]. Biroq, rezistin darajasini dorilar bilan kamaytirish buyrak transplantatsiyasi populyatsiyasida natijalarni bevosita yaxshilashi mumkinligi hali ko'rsatilmagan.
Bizning tadqiqotimizning kuchi uning katta kogortasini tekshirishni o'z ichiga oladibuyrakTransplantatsiyani qabul qiluvchilar, kuzatuvning nisbatan uzoq muddati va protokollashtirilgan tadqiqot dizayni va ma'lumotlar to'planishini hisobga olgan holda minimal etishmayotgan ma'lumotlar. Bundan tashqari, bizning tahlillarimiz qoldiq greft funktsiyasi va yallig'lanish belgilari kabi rezistin-o'lim assotsiatsiyasining muhim chalkashliklarini hisobga oldi. Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, bizning tadqiqotimiz birinchi bo'lib sarum rezistinining o'lim va transplantatsiya yo'qolishi bilan bog'liqligini o'rgangan.buyraktransplantatsiya qiluvchilar.
Tadqiqotimiz natijalari ba'zi potentsial cheklovlar bilan mustahkamlanishi kerak. Ushbu tadqiqotning asosiy cheklovlaridan biri shundaki, sarum rezistin darajasi faqat bir marta boshlang'ich darajada o'lchangan; shuning uchun biz vaqt o'tishi bilan sarum rezistin darajasidagi o'zgarishlarni kuzatish va vaqtga bog'liq tahlilni amalga oshirish imkoniyatiga ega emas edik. Bundan tashqari, bizda zardob rezistinini o'lchashdan oldin o'tkazilmaganbuyraktransplantatsiya, shuning uchun biz modellarimizda ushbu qiymatlarga moslasha olmadik. Bundan tashqari, sarum rezistin va natijalar o'rtasidagi bog'liqlikni baholash uchun keng tarqalgan kohort ishlatilgan, bu tanlov tarafkashligini keltirib chiqarishi mumkin edi. Bundan tashqari, bizda proteinuriya haqida ma'lumot yo'q, bu muhim chalkashlik bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, modellar faqat bizda mavjud ma'lumotlarga ega bo'lgan aniqlangan chalkashliklar uchun sozlanishi mumkin edi. Shuning uchun biz qoldiq chalkashliklarni istisno qila olmaymiz. Ma'lumotlar cheklanganligi sababli, biz zardob rezistinining o'limga bog'liq bo'lgan o'lim darajasi bilan bog'liqligini tahlil qila olmadik.
Xulosa
Bizning nisbatan katta va zamonaviy kohortimizda deyarli bir ming kishibuyrakTransplantatsiyani qabul qiluvchilarda, biz sarum rezistinining qoldiq greft funktsiyasi va yallig'lanish belgilari bilan zaif korrelyatsiyasi bilan o'rtacha va kuchli assotsiatsiyani ko'rsatdi. Bundan tashqari, biz qon zardobidagi rezistin darajasi va o'lim va greftni yo'qotish kabi klinik natijalar o'rtasida kuchli, chiziqli bog'lanishlar haqida xabar berdik. Sarum rezistinini kamaytiradigan muolajalar natijalarga ijobiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.buyraktransplantatsiya qiluvchilar.
Mualliflik
KN: ma'lumotlarni tahlil qilish, ma'lumotlarni sharhlash va qo'lyozmani yozishga hissa qo'shgan. AU: ma'lumotlarni to'plash va qo'lyozma yozishga hissa qo'shgan. MEC: ma'lumotlarni to'plash va qo'lyozma yozishga hissa qo'shgan. AR: ma'lumotlarga hissa qo'shgan.
qo'lyozmani yig'ish va yozish. CPK: ma'lumotlarni sharhlash va qo'lyozma yozishga hissa qo'shgan. Z.M.: qo‘lyozmani yozishga hissa qo‘shgan. CMR: qo'lyozmani yozishga hissa qo'shgan. IM: ma'lumotlarni to'plashga hissa qo'shgan, ma'lumotlarni sharhlash va qo'lyozma yozishga hissa qo'shgan. MZM: ma'lumotlarni to'plashga hissa qo'shgan, ma'lumotlarni tahlil qilish, ma'lumotlarni sharhlash va qo'lyozmani yozishga hissa qo'shgan.
Moliyalashtirish
Ushbu tadqiqot Milliy tadqiqot fondi (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KPHUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09) grantlari bilan qoʻllab-quvvatlandi. vengerBuyrakJamg'arma, Vengriya Gipertenziya Jamiyati, Vengriya Nefrologiya Jamiyati va Tibbiyotda profilaktika jamg'armasi. MZM Milliy taraqqiyot agentligidan (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) Tadqiqot va texnologik innovatsiyalar jamg'armasidan grantlar oldi va Vengriya tomonidan ham qo'llab-quvvatlandi.BuyrakFond.
Minnatdorchilik
Mualliflar Semmelweis universiteti, Budapesht, Vengriya, Transplantatsiya va jarrohlik bo'limidagi bemorlar va xodimlarga minnatdorchilik bildiradilar.
Ma'lumotnomalar
1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S va boshqalar. Rezistin gormoni semirishni diabet bilan bog'laydi. Tabiat 2001; 409: 307.
2. Aruna B, Ghosh S, Singx AK va boshqalar. Inson rekombinant rezistin oqsili molekulalararo disulfid aloqalarini hosil qilish orqali agregatsiyaga moyilligini namoyon qiladi. Biokimyo 2003; 42: 10554.360
3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Resistin oilasi gormonlarining disulfidga bog'liq multimerik birikmasi. Fan 2004; 304: 1154.
4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Semizlik, insulin qarshiligi va II toifa diabetdagi rezistinning roli. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 243.
5. Burnett MS, Li CW, Kinnaird TD va boshqalar. Rezistinning aterogenezdagi potentsial roli. Ateroskleroz 2005; 182: 241.
6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistin hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz 1/2 va fosfatidilinositol 3-kinaz yo'llarini faollashtirish orqali silliq mushak hujayralarining ko'payishini rag'batlantiradi. 2004 yil tiraj; 110: 3335.
7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Rezistin odamlarda aterosklerozning yallig'lanish belgisidir. 2005 yil tiraj; 111: 932.
8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Kattalardagi plazma rezistin kontsentratsiyasi, yallig'lanish kemokinlari va metabolik sindromning tarkibiy qismlari o'rtasidagi bog'liqlik. Metabolizm 2008; 57: 494.
9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE va boshqalar. Semirib ketgan odamlarda zardob rezistin (FIZZ3) oqsili ko'payadi. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.
10. Asano H, Izawa H, Nagata K va boshqalar. Plazma rezistin konsentratsiyasi rezistin genidagi keng tarqalgan variantlar bilan belgilanadi va keksa yapon populyatsiyasida metabolik xususiyatlar bilan bog'liq. Diabetologiya 2010; 53: 234.
11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D va boshqalar. Resistin yallig'lanish biomarkerlari bilan, umumiy va yuqori molekulyar og'irlikdagi adiponektin esa yallig'lanish biomarkerlari, insulin qarshiligi va endotelial funktsiya bilan bog'liq. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.
12. Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Yallig'lanish va degenerativ revmatologik kasalliklarda rezistent. Rezistin va revmatoid artrit kasalligining rivojlanishi o'rtasidagi bog'liqlik. Z Rheumatol 2013; 72: 594.
13. Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Yallig'lanishli ichak kasalliklarida leptin, adiponektin, rezistin va grelinning aylanma darajalari. Ichakning yallig'lanishi 2006; 12: 100.
14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin inson makrofaglarida lipid to'planishi va CD36 ifodasini oshiradi. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.
15. Weikert C, Westphal S, Berger K va boshqalar. Plazma rezistin darajasi va miyokard infarkti va ishemik insult xavfi. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.
16. Chjan MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Barqaror koroner yurak kasalligi bo'lgan bemorlarda rezistinning yurak etishmovchiligi va o'lim bilan bog'liqligi: yurak va ruhni o'rganish ma'lumotlari. J Card Fail 2011; 17:24.
17. Li SH, Ha JW, Kim JS va boshqalar. O'tkir miokard infarkti bo'lgan bemorlarda o'limni bashorat qiluvchi sifatida plazma adiponektin va rezistin darajalari: infarkt prognozini o'rganish registridagi ma'lumotlar. Coron Artery Dis 2009; 20:33.
