1-qism: Astrosit glikogen va laktat: o'rganish va xotira mexanizmlariga oid yangi tushunchalar

qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Iltimos, 2-qismga bu yerni bosing

Kristina M. Alberini, Emmanuel Kruz, Jannina Deskalsi, Benjamin Bessier va Virjiniya Gao

Neyronologiya markazi, Nyu-York universiteti, Nyu-York, NY, 10003

ga bosingXotira uchun sistanche va cistanche

Abstrakt

Xotira, o'rganilgan ma'lumotni saqlab qolish qobiliyati omon qolish uchun zarurdir. Hozirgacha molekulyar va hujayrali tadqiqotlarxotirashakllantirish va saqlash asosan neyron mexanizmlariga qaratilgan. Neyronlarga qo'shimcha ravishda, miya boshqa turdagi hujayralar va tizimlarni, shu jumladan glia va tomirlarni o'z ichiga oladi. Shunga ko'ra, so'nggi eksperimental ishlar neyron bo'lmagan hujayralarning roli haqida savollar berishni boshladixotirashakllanishi. Ushbu tadqiqotlar barcha turdagi glial hujayralar (astrositlar, oligodendrositlar va mikroglia) kodlangan ma'lumotlarni qayta ishlash va xotiralarni saqlashga muhim hissa qo'shishini tasdiqlaydi. Ushbu sharhda biz astrositlarning uzoq muddatli neyronal o'zgarishlar uchun energiya etkazib beruvchisi sifatida muhim roli haqidagi so'nggi topilmalarni umumlashtiramiz va muhokama qilamiz.xotirashakllanishi. Biz uchta asosiy topilmaga e'tibor qaratamiz: birinchidan, glyukoza almashinuvining o'rni va astrositlar va neyronlar o'rtasidagi ta'lim va faoliyatga bog'liq metabolik bog'lanish uzoq muddatli xizmatda.xotirashakllantirish; ikkinchidan, astrositik glyukoza almashinuvining qo'zg'alishdagi roli, bu holat juda uzoq davom etadigan va batafsil xotiralarni shakllantirishga yordam beradi; va nihoyat, erta rivojlanish davrida miyaning yuqori energiya talablarini hisobga olgan holda, biz erta hayot xotiralarini shakllantirishda astrositik va neyronal glyukoza almashinuvining mumkin bo'lgan rolini muhokama qilamiz. Biz kelajakdagi yo'nalishlarni taklif qilish va ushbu topilmalarning miya salomatligi va kasalliklariga ta'sirini muhokama qilish bilan yakunlaymiz.

Kalit so'zlar

glyukoza; metabolizm; glia; glikoliz; glikogenoliz; hissiy qo'zg'alish; rivojlanish

Uzoq muddatxotirava ularning asosiy biologik mexanizmlari va sxemasining asosiy neyron markazlashtirilgan biologik mexanizmlari. Uzoq muddatli xotiralar odatda denovogen ifodasini talab qilsa-da, qisqa muddatli xotiralar translatsiyadan keyingi protein modifikatsiyalariga tayanadi (Alberini 2009; Alberini va Kandel 2014; Squire va Dede 2015).

Xotiralarni kodlangan va saqlanadigan ma'lumotlar turiga ko'ra ham turli toifalarga bo'lish mumkin. Masalan, bitta asosiy farq xotiralarni aniq (odamlarda deklarativ deb ham ataladi) yoki yashirin (deklarativ bo'lmagan) deb tasniflaydi (Squire 2004). Aniq xotiralar faktlar, odamlar, joylar va narsalar haqidagi ma'lumotlarni (shuningdek, nima, qaerda, kim va qachon xotiralari yoki www xotiralari deb ham ataladi) saqlaydi va epizodik va semantik xotiralarni o'z ichiga oladi. Behush/avtomatik tarzda esga olinadigan yashirin xotiralar o'rganilgan avtomatik javoblar haqida ma'lumotni saqlaydi va boshlang'ich, protsessual xotiralar (narsalarni qanday qilish haqida xotiralar) va oddiy reflekslarni o'z ichiga oladi (Tulving 1972; Squire and Wixted 2011). Aniq va yashirin xotiralar ularni kodlash, birlashtirish va saqlash uchun alohida tizimlarni (hududlar tarmog'ini) jalb qiladi. Klinik va hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, aniq xotiralar medial temporal lob tomonidan qayta ishlanadi, uning ichida bitta muhim mintaqa hipokampus bo'lib, yashirin xotiralar esa boshqa joylarda qayta ishlanadi va buzilmagan aniq tizim bo'lmaganida ham ishlashi mumkin (Eichenbaum 2006; Kim va Fanselow 1992; Scoville va Milner 1957; Squire va Wixted 2011). Shunday qilib, aniq xotiralar hipokampusga bog'liq xotiralar deb ham ataladi. Yashirin va aniq bo'lsa-daxotiratizimlar funktsional ravishda ajralib chiqishi mumkin, normal sog'lom sharoitda ular murakkab ma'lumotlarni qayta ishlash va saqlash uchun hamkorlik qiladilar (Kim va Baxter 2001; McDonald va boshq. 2004).

Uzoq muddatli xotiralarning biologik asoslarini yoritishga qaratilgan tadqiqotlar asosan hipokampusga bog'liq xotiralarga qaratilgan. Biroq, bizning asosiy tushunchamiz hujayra va molekulyar mexanizmlarxotiraShakllanish va saqlash dastlab o'rganishning oddiy shakllarini o'rganish natijasida yuzaga kelgan, masalan Kaliforniya Aplysia gillni tortib olish refleksi va Drosophila melanogasterda hid bilishni o'rganish (Yin va boshq. 1994; Dubnau va Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012). Aplysia-da bu tadqiqotlar faollashtirilgan va sinaptik kuchning yoki uzoq muddatli sinaptik plastisitning uzoq muddatli modifikatsiyalarini amalga oshirish uchun jalb qilingan molekulyar va hujayrali yo'llar haqida juda ko'p ma'lumotni ochib berdi. Ushbu ma'lumotlar Drosophilada olingan genetik va xulq-atvor natijalari bilan birlashtirildi. Ushbu ikkita umurtqasiz tizimdan olingan bilimlarga asoslanib, sutemizuvchilar xotirasi paradigmalari bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, shunga o'xshash molekulyar yo'llar murakkabroq sutemizuvchilarda ham zarur.xotira, shu jumladan hipokampusga bog'liq xotiralar. Oxir-oqibat, so'nggi 30 yil ichida ko'plab turlar bo'yicha olib borilgan ko'plab tadqiqotlar evolyutsion tarzda saqlanib qolgan biologik mexanizmlar uzoq muddatli sinaptik plastika va uzoq muddatli xotira shakllanishiga asoslanadi degan xulosaga keldi (Alberini 2009; Kandel 2012; Kandel va boshq. 2014). Keng qamrovli o'rganilgan klassik misollardan biri - siklik adenozin monofosfatning (cAMP) evolyutsion jihatdan saqlanib qolgan roli - bog'liq yo'l va cAMP javob elementini bog'lovchi oqsilning (CREB) funktsional bog'langan faollashuvi - gen ekspressiyasining bog'liq kaskadi. Kida va Serita 2014; Lonze va Ginty 2002; Silva va boshq. 1998) (1-rasm).

Sutemizuvchilarning turli xil qisqa va uzoq muddatli xotirasining ko'plab modellari, ayniqsa kemiruvchilarda, sutemizuvchilarning murakkabligini o'rganish uchun ishlatilgan.xotiramiyaning turli hududlarida qayta ishlash. Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, uzoq muddatli xotirani shakllantirish va saqlash uchun genlar, RNKlar va oqsillarning ko'p sinflarini ifodalash va translatsiyadan keyingi tartibga solish zarur; bularga darhol erta genlar kiradi (masalan, c- Fos, Zif268, NPAS4 va Arc/Arg3.1) (Bramham va boshq. 2008; Guzowski 2002; Loebrich va Nedivi 2009; Sun and Lin 2016; Veyrac va boshq. 2014), metabotropik va ionotrop retseptorlari

turli neyrotransmitterlar (masalan, AMPA, NMDA, Kainate, GABA va metabotropik glutamat retseptorlari) va neyromodulyatorlar (masalan, dopaminerjik va serotoninergik retseptorlari), neyrotrofik omillar (masalan, tirozin retseptorlari kinaz) uchun (Fanselow va boshq. Go'shtosnzalez-1994; -Velasco 2008; Kandel 2001; Makkar va boshq. 2010; Morris 2013; Purcell va Carrew 2003; Riedel 1996; Riedel va boshq. va boshq. 2002; Kandel 2012; Lisman va boshq. 2002; Mayford 2007; Pastalkova va boshq. 2006; Rahn va boshq. 2013), transkripsiya omillari (masalan, CREB, C/EBP, NFkB, AP1, NPAS4, NR2468) , va SRF) (Alberini 2009; Alberini va Kandel 2014; Jones va boshq. 2001; Sun va Lin 2016), epigenetik regulyatorlar (masalan, MSK1, RSK2, NFkB, DNMT, HATs va HDACs) (Day and Sweatt de 201; la Fuente va boshqalar 2015; Franklin va Mansuy 2010; Rudenko va Tsai 2014), mikroRNKlar (masalan, miR-124, miR-132, miR-128b va miR{{33} }) (Bredy va boshq. 2011; Nudelman va boshq. 2010; Saab va Mansuy 2 014) va hujayra yopishqoq molekulalari (masalan, neurexin va neuroligin) kabi tarkibiy o'zgarishlar bilan shug'ullanadigan bir qator effektor oqsillar (Murase va Schuman 1999; Rose 1996; Ye va boshqalar. 2017; Beyli va boshqalar. 2015) (1-rasm).

Ushbu molekulyar tadqiqotlar elektrofiziologik tadqiqotlar bilan parallel ravishda amalga oshirildi, bu esa uzoq muddatli hujayra mexanizmlarining asosini ko'rsatdi.xotirauzoq muddatli sinaptik funktsional o'zgarishlarni, xususan, uzoq muddatli potentsiallanish (LTP) va uzoq muddatli depressiya (LTD) deb nomlanuvchi sinaptik uzatishning uzoq muddatli ortishi yoki pasayishini o'z ichiga oladi (Bliss va Collingridge 1993; Malenka va Bear 2004). . Uzoq muddatli xotiraning shakllanishiga ta'sir qiluvchi miyadagi qo'shimcha elektrofiziologik o'zgarishlarga elektroensefalogramma (EEG) muvofiqligi, ya'ni miyaning tarqalgan mintaqalari bo'ylab sinaptik plastisiyani targ'ib qilish uchun neyronlarning ko'tarilish vaqtini muvofiqlashtiradigan maydon potentsial tebranishlarining fazaviy sinxronizatsiyasi kiradi (Corcoran et al. boshq. 2016; Zanto va boshq. 2011). Shunisi e'tiborga loyiqki, miya hududlari o'rtasidagi ushbu tizim darajasidagi aloqa o'tkir to'lqinli to'lqinlar (SPW-Rs) (Buzsáki 2015), korteksning keng maydoni va bir nechta subkortikal yadrolar bilan o'zaro aloqada bo'lgan hipokampusdagi asinxron populyatsiya naqshlari bilan boshqariladi. SPW-R miyaning "off-line" holatida uyg'onish paytida va REM bo'lmagan uyquda paydo bo'ladi va hipokampal-kortikal tizim bo'ylab epizodik xotiralarni birlashtiradi (Buzsáki 2015; Inostroza va Born 2013). Ushbu tizimli faoliyatlar hipokampusga bog'liq bo'lgan xotiralar nega hipokampus va kortikal mintaqalar tarmog'ini o'z ichiga olgan dastlabki davrda mo'rt bo'lib, vaqt o'tishi bilan yanada barqaror va faqat hipokampusdan mustaqil bo'lib qolishini mumkin bo'lgan mexanik tushuntirishni beradi. Xotira tasvirlari va saqlashni qayta taqsimlash tizim darajasidagi konsolidatsiya deb nomlanadi (Dudai va boshq. 2015; Squire va boshq. 2015; Frankland va Bontempi 2005).

Ushbu tadqiqotlar o'rganishning biologik asoslari haqida juda ko'p ma'lumot bergan bo'lsa-da vaxotira, ular neyron mexanizmlariga e'tibor qaratdilar va natijada asosan neyronlar va neyron funktsiyalari bilan cheklangan xulosalar chiqardilar. Biroq, neyronlarga qo'shimcha ravishda, miya ko'plab hujayralar va tizimlarni, shu jumladan glia va tomirlarni o'z ichiga oladi.

tizimlari. So'nggi tadqiqotlar uzoq muddatli neyron bo'lmagan hujayralarning rolini baholashga kirishdixotirava barcha glial hujayra turlari (ya'ni astrositlar, oligodendrositlar va mikroglia) xotirani qayta ishlashda muhim rol o'ynashiga aniq dalillar keltirdi (Adamsky and Goshen 2017; Fields 2008; Gibbs va boshq. 2008; Li va boshq. 2014; Moraga-Amaro va boshqalar. boshq. 2014; Parkhurst va boshq. 2013; Suzuki va boshq. 2011).

Astrositlar xotira shakllanishida ishtirok etadigan neyron funktsiyalariga ta'sir qilish uchun ayniqsa yaxshi jihozlangan (Haydon and Nedergaard 2014; Moraga-Amaro va boshq. 2014): ular kaltsiy tebranishlari orqali qo'zg'aluvchan va sinapslarda chiqarilgan neyrotransmitterlarga javob beradi; ular kaltsiy to'lqinlari orqali sinxronlashadi va sinaptik plastisiya uchun zarur bo'lgan o'zlarining gliotransmitterlarini chiqaradilar; ular qon tomirlari bilan bog'lanib, qon aylanishini (qon oqimi) mahalliy miya faoliyatiga bog'laydi; va nihoyat, ular neyron funktsiyalarini, shu jumladan zarur bo'lganlarni qo'llab-quvvatlash uchun energiya almashinuvini tartibga soladixotirashakllanishi (Henneberger va boshq. 2010; Pannasch va Rouach 2013; Perea va boshq. 2009; Bazargani va Attwell 2016). Ushbu metabolik rolga kelsak, astrositlar miyadagi glyukoza almashinuvini muvozanatlash uchun juda yaxshi joylashadilar: bir tomondan, astrositik end oyoqlar GLUT1 selektiv glyukoza tashuvchisi orqali qondan glyukoza olib keladigan qon tomir qatlamlari bilan bevosita aloqa qiladilar va boshqa tomondan, bu hujayralar neyronlarning sinapsdan oldingi va keyingi bo'linmalarini o'rab turgan jarayonlarni kengaytiradi (Falkowska va boshq. 2015; Morgello va boshq.

1995) (2-rasm).

Ushbu sharhda biz glyukoza metabolizmini tartibga soluvchi rol o'ynaydigan astrositlarning muhim hissasini alohida muhokama qilamiz.xotirashakllantirish va saqlash.

Glikogen va glyukoza almashinuvi muhim rol o'ynaydixotirashakllanishi

Pol Gold va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan tadqiqotlar tizimli glyukoza vositachisi ekanligini aniqladixotira-norepinefrinning ta'sirini kuchaytiruvchi (Gold and Korol 2012). Qo'zg'alish holatlarida kodlangan xotiralar yaxshiroq esda qoladi (ya'ni, uzoqroq va batafsilroq) va qo'zg'alish adrenal bezlardan epinefrinning chiqarilishini tartibga solishi yaxshi ma'lum. Epinefrin gepatotsitlardagi adrenergik retseptorlarni (AR) bog'laydi va jigarda saqlanadigan glyukoza polimeri bo'lgan glikogenning parchalanishini boshlaydi (Sazerlend va Rall 1960), glyukozaning qon oqimiga chiqishiga olib keladi. Epinefrin bilan davolashdan so'ng qonda topilgan dozalarga o'xshash dozalarda tizimli glyukoza in'ektsiyalari kuchayishi uchun etarli.xotira, holbuki, oziq-ovqatdan mahrum bo'lgan yoki keksa kalamushlarda bo'lgani kabi, kam jigar glikogenini saqlash epinefrin bilan davolashdan keyin xotirani kuchaytirishning etishmasligi bilan bog'liq (Morris va boshq. 2010; Talley va boshq. 2000). Aksincha, adrenergik retseptorlarni periferik blokirovka qilish epinefrinni kuchaytirish qobiliyatini bloklaydi.xotirava qon glyukozasini oshiradi. Birgalikda, ushbu tadqiqotlar qo'zg'alish natijasida chiqariladigan epinefrin ta'sirining asosiy mexanizmi qon glyukozasining ko'payishi degan xulosani qo'llab-quvvatlaydi.

Glyukozaning ta'siri axotirakuchaytirgich tizimli va intraserebral in'ektsiyalarda kuzatilgan va u norepinefrin yoki atsetilxolinning chiqarilishini tartibga solish bilan bog'liq. Ragozzino va uning hamkasblari glyukozaning tizimli va intragippokampal in'ektsiyalari, masalan, epinefrin in'ektsiyalari, fazoviy ishning bir shakli bo'lgan spontan almashinishni kuchaytirishini ko'rsatdi.xotira, va hipokampusdagi atsetilxolinning chiqarilishini oshiradi (Ragozzino va boshq. 1998; Ragozzino va boshq. 1996).

Glyukozaning xotira modulyatsiyasidagi rolini tushunish, kalamushlar o'z-o'zidan almashinish topshirig'i bo'yicha sinovdan o'tkazilganda, hipokampusdagi hujayradan tashqari glyukoza darajasi sezilarli darajada kamayishi kuzatilishi bilan sezilarli darajada rivojlangan. Demak, o'rganish vaxotiraGlyukozani iste'mol qiling, ehtimol u miyaning energiya talablarini qondirish uchun, chunki u yangi tajribani qayta ishlaydi va muhim ma'lumotlarni saqlaydi (McNay va boshqalar.

2000; McNay va boshqalar. 2001; McNay va Sherwin 2004).

Darhaqiqat, miya yuqori darajada energiya iste'mol qiladi: kattalar miyasi umumiy tana vaznining atigi 2 foizini tashkil etishiga qaramay, o'rtacha tana energiyasining taxminan 20 foizini ishlatadi. Qon aylanishidan miyaga kiradigan asosiy energiya manbai bo'lgan glyukoza to'g'ridan-to'g'ri metabolizatsiya qilinishi yoki glikogen shaklida saqlanishi mumkin. Yetuk miyada glikogen asosan astrositlarda saqlanadi (Braun va boshq. 2004; Brunet va boshq. 2010; Cali va boshq. 2016; Cataldo va Broadwell, 1986; Maksvell va Kruger 1965; Petersen 1969; Pfeiffer-Gugliel va boshqalar. 2003; Waitt va boshq. 2017 yilda ko'rib chiqilgan) va glyukoza etishmovchiligi yoki kuchli asabiy faollik kabi yuqori energiya talabi sharoitida metabolik substratlarni (ya'ni, piruvat va laktat) tezda etkazib berish uchun katabolizatsiya qilinishi mumkin (Brown and Ransom 2015). Neyronlar glikogenni saqlash va parchalash uchun fermentativ mexanizmga ega bo'lsa-da, fiziologik sharoitda ular bir qator mexanizmlar orqali glikogenni saqlashni bostiradi. Aslida, neyronlarda glikogenni saqlash faqat progressiv miyoklonus epilepsiya yoki Lafora kasalligi, takroriy tutqanoqlar (epilepsiya) va intellektual funktsiyalarning pasayishi bilan tavsiflangan miya buzilishi kabi og'ir nevrologik kasalliklarda kuzatiladi (Vilchez va boshq. 2007). Shunday qilib, to'g'ridan-to'g'ri glikoliz orqali metabollangan yoki astrotsitik glikogenoliz bilan ta'minlangan glyukoza o'rganishning asosiy hujayra o'zgarishlari bilan bog'liq bo'lgan yuqori energiya talablarini qondirishi mumkin,xotirashakllanishi, vaxotirasaqlash.

Neyronlar miyaga kiradigan glyukozani qondan to'g'ridan-to'g'ri import qiladimi va uni darhol o'z funktsiyalarini qo'llab-quvvatlash uchun zarur bo'lgan energiya bilan ta'minlash uchun ishlatadimi, uzoq vaqtdan beri muhokama qilinayotgan savol. Pellerin va Magistretti (Pellerin va Magistretti 1994) tomonidan taklif qilingan muqobil model, stimulyatsiya qilingan neyronlarning yuqori energiya talablari astrositlar tomonidan qo'llab-quvvatlanishini taklif qiladi, bu esa neyronlarni aerob glikoliz orqali hosil bo'lgan laktat bilan ta'minlaydi va shu bilan faoliyat uchun zarur bo'lgan energiyani ta'minlaydi. induksiyalangan neyron funktsiyalari; demak, o'rganish holatida, xotiralarni qayta ishlash va saqlash bilan bog'liq o'zgarishlar uchun. Bundan tashqari, ikkala mexanizm ham muayyan sharoitlarga javoban qo'llanilishi mumkin.

Magistretti va Pellerin tomonidan taklif qilingan model katta muhokamalarga sabab bo'ldi. Ushbu munozaralar murakkab va ehtimol turli sharoitlarda metabolik qoidalarning murakkabligini aks ettiradi. Ushbu shartlar va tizimlarning xilma-xilligini hisobga olgan holda, biz ushbu qo'lyozmadagi bahs-munozaralarni muhokama qila olmaymiz, shuning uchun biz ular haqida hisobot beradigan bir nechta sharhlarga murojaat qilamiz (Chih va boshq., 2001; Chih va Roberts, 2003; Dienel va Hertz, 2001). ; Pellerin va Magistretti, 2003, 2012; Aubert va boshqalar, 2005; Dienel, 2010, 2017; DiNuzzo va boshqalar, 2010; Steinman va boshq. 2016). Biroq, biz glikogen, glyukoza va laktatning o'rganish va xotirada, shuningdek, miya plastisiyasidagi roli haqidagi topilmalar uchun muhim bo'lgan adabiyotlarni muhokama qilamiz.

Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, miya hududlarini rag'batlantirish astrotsitlarda glikogenoliz va glikolizni, shuningdek, glyukoza so'rilishini oshiradi, bu astrositik glikogen va glyukoza almashinuvi faoliyatga bog'liq jarayonlarni davom ettirish uchun zarur degan fikrga mos keladi. Masalan, invivo laktatni o'lchash imkonini beruvchi NMR spektroskopiyasi fiziologik fotik stimulyatsiya paytida insonning ko'rish po'stlog'ida laktatning ko'payishini aniqladi (Prichard va boshq. 1991) va mikrosensorga asoslangan chora-tadbirlar dentatda hujayradan tashqari laktat kontsentratsiyasining oshishini aniqladi. Perforant yo'lning elektr stimulyatsiyasidan keyin kalamush hipokampusining girusi (Hu va Wilson 1997). Bundan tashqari, uyg'ongan kalamushda mo'ylovning stimulyatsiyasi somatosensor korteksning IV qatlamida glikogenning tez parchalanishiga olib keladi (Swanson va boshq. 1992) va invivo somatosensor korteksdagi neyronlar bilan solishtirganda astrositlarga glyukoza so'rilishini afzal ko'rishga olib keladi (Chuquet et al. al., 2010), garchi ko'proq mexanik tafsilotlarni tushunish kerak bo'lsa ham (Dienel va Cruz 2015). Bir tomondan qon oqimi va neyronlar o'rtasidagi astrositlarning jismoniy holati glyukoza almashinuvining astrositik regulyatsiyasi faollik, plastiklik, o'rganish va energiya talablarini subsidiyalaydi degan fikrni qo'shimcha ravishda qo'llab-quvvatlaydi.xotirashakllanishi.

Ushbu nuqtai nazarga ko'ra, astrositlar va neyronlarning metabolik profilini aniqlash glikolizning asosan astrositlarda sodir bo'lishini ko'rsatadigan aniq xususiyatlarni aniqladi. Masalan, madaniyatli neyronlar astrositlarga qaraganda CO2 ni ancha yuqori tezlikda ishlab chiqaradi va ularning tegishli fermentativ profillari glial hujayralardagi glikoliz va neyronlarda oksidlanishning nisbiy ustunligiga mos keladi (Bélanger va boshq. 2011; Hamberger va Hydén 1963; Hydén va Lange). 1962). Bundan tashqari, o'tkir izolyatsiya qilingan, FACS bilan tozalangan astrositlar asosan glikolitik profilni namoyish etadi (Lovatt va boshq. 2007; Zhang va boshq. 2014). Nihoyat, glikolizni rag'batlantiradigan 6-fosfofrukto-2- kinaz/fruktoza-2,6-bifosfataza 3 (Pfkfb3) fermenti astrositlarda faol, lekin doimiy ravishda proteazoma degradatsiyasiga duchor bo'ladi. neyronlar (Bolaños va boshq. 2010; Herrero-Mendez va boshq. 2009), yana bir bor astrositlar glikolizning asosiy joylari ekanligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlaydi. Shunday qilib, ko'plab dalillar to'plami astrositlar asosan glikolitik hujayralar, neyronlar esa bunday emas, balki yuqori oksidlanish faolligini namoyish etadi degan xulosaga keladi.

Astrositik glikolizning o'rganish va xotira uchun juda muhim ekanligi birinchi namoyishi Leif Xertz, Mari Gibbs va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan tadqiqotlarda glikogenoliz xotira shakllanishi uchun zarur ekanligini ko'rsatdi. Bir kunlik jo'jada lazzatlanishdan qochish bo'yicha treningdan foydalanib, ular glikogen fosforilaza inhibitori 1,4-dideoksi-1,4-imino-d-arabinitol (DAB) ning intrakranial in'ektsiyasini ko'rsatdilar. , dozaga bog'liq tarzda buzilgan xotira va glikogenoliz uzoq muddatli hayot uchun muhim talab degan xulosaga keldi.xotirasaqlash (Gibbs va boshq. 2006). Ushbu xulosaga muvofiq, kalamushlarda sezuvchanlik faollashuvi paytida miyada glikogenning parchalanishi sezilarli darajada oshadi (Cruz va Dienel 2002; Swanson va boshq. 1992) va keyinchalik quyida batafsil tavsiflangan tadqiqotlar glikogenning kalamushlarda xotira shakllanishining bir necha turlariga hissa qo'shishini ko'rsatdi. sichqonlar. Glikogenolizdan tashqari, aerob glikoliz ham zarur bo'lishi mumkinxotiraTajribalar shuni ko'rsatdiki, glikoliz inhibitori 2-deoksiglyukoza mashg'ulot paytida 1 kunlik jo'jalarning miyasiga yuborilgan va bu uzoq muddatli xotira buzilishiga olib kelgan (Gibbs va boshq. 2007). Shunday qilib, bir nechta tadqiqotlar glikogenoliz va aerob glikoliz, natijada laktat hosil bo'lishi xotira shakllanishi bilan jiddiy bog'liq degan xulosaga keldi. Bu bir nechta savollarni tug'diradi: bu tartibga solish aniq qanday amalga oshiriladi? Astrositlar neyronlar bilan qanday qilib funksional bog'langan? O'rganish paytida yuqori energiya sarflaydigan va xotirani mustahkamlashga imkon beradigan maqsadli mexanizmlar qanday?

Astrotsitik glikogenoliz, aerob glikoliz va laktat uzoq muddat uchun juda muhimdir.xotiramiyaning bir nechta mintaqalarida shakllanishi

Pellerin va Magistretti (Pellerin va Magistretti 1994) tomonidan taklif qilingan, astrotsit-neyron laktat tashuvchisi (ANLS) deb nomlanuvchi model, astrositlar glikolizi va neyron oksidlanishi laktat tashish orqali uzoq muddatli xotira shakllanishida muvofiqlashtirilgan rol o'ynashini ko'rsatadi. Ushbu model, qo'zg'alish va demak, glutamatning chiqishi astrositlar tomonidan glutamatning so'rilishini rag'batlantiradi, bu glutaminga aylanadi (glutamat-glutamin tsikli), natijada glutamatning sinaptik chiqarilishini ta'minlaydi. Ushbu tsikl astrositlardan energiya talab qiladi, bu esa qondan glyukoza so'rilishini faollashtiradi va uni laktatga metabollashtiradi. Astrositlar tomonidan monokarboksilat tashuvchilar (MCT) orqali chiqariladigan laktat plazma membranasi bo'ylab proton va monokarboksilat kontsentratsiyasi gradienti asosida ishlaydigan shunga o'xshash tashuvchilar yordamida boshqa turdagi hujayralarga kirishi mumkin (Halestrap 2013; Per va Pellerin 2005). MCTlar plazma membranalari bo'ylab laktat, piruvat va keton tanachalari kabi bir karboksilat guruhini (shuning uchun monokarboksilatlar atamasi) o'z ichiga olgan molekulalarni olib yuradigan proton bilan bog'langan plazma membranasi tashuvchilari. MCT1 astrositlar, ependimotsitlar, oligodendrositlar va qon tomirlarining endotelial hujayralarida ifodalanadi, MCT4 esa astrositlar tomonidan tanlab ifodalanadi va sinaptik joylarda boyitiladi (Pierre va Pellerin 2005; Rinholm va boshq. 2011; Suzuki va boshq. 2011). MCT2 esa neyronlar tomonidan tanlab ifodalanadi (Debernardi va boshq. 2003).

Shunday qilib, MCT4 va MCT1 orqali astrositlar tomonidan chiqarilgan laktat MCT2 tomonidan neyronlarga o'tkaziladi, u erda piruvatga aylanadi, keyinchalik u mitoxondriyadagi oksidlovchi fosforillanish orqali metabollanadi va har bir laktat molekulasida 14-17 ATP hosil qiladi (2-rasm). Astrositlardan neyronlarga laktat ta'minoti neyronlarning stimullarga javoban faol jarayonlar tomonidan qo'zg'atilgan yuqori energiya talablarini qanday bajarishi mumkinligini tushuntiradi.

ANLSni tavsiflovchi birinchi tadqiqotlar in-vitroda o'tkazildi va bu mexanizmlar invivo sodir bo'lganligi haqida savollar tug'ildi (Chih va Roberts 2003; Dienel va Cruz 2004; Gjedde va boshq. 2002). Biroq, Hertz va Gibbs tomonidan yuqorida tavsiflangan tovuqda olib borilgan tadqiqotlar glikogenolizning ishtirok etishini ko'rsatdi.xotirashakllanishi (ko'rib chiqish uchun Gibbs 2016 ga qarang). Ushbu tadqiqotlarda jo'jalar ikkita munchoq, biri qizil va biri ko'k rangga duchor bo'lgan va qizil munchoqni yomon ta'mga ega bo'lgan holda tishlamaslikka o'rgatilgan. Saqlash testi davomida qizil va ko'k boncuklar soni o'rtasidagi nisbat o'lchandi, bu qizil boncuklar tishlashdan qochishning ko'payishini aniqladi; diskriminatsiya nisbatining o'zgarishi xotiradan dalolat beradi (Hertz va boshq. 1996). Dastlabki natijalar shuni ko'rsatdiki, oldingi miyadagi glikogen darajasi o'rganishdan 30 minut o'tgach, glutamatning ko'payishi bilan bir vaqtda kamaygan, bu esa glyutamatning glikogendan denovosintezini qo'llab-quvvatlashni ko'rsatadi.xotirakonsolidatsiya (Hertz va boshq. 2003; O'Dowd va boshq. 1994). Bir necha yil o'tgach, xuddi shu guruh DAB xotirani mustahkamlash uchun zarur bo'lgan multimodal old miya assotsiatsiyasi mintaqasiga, oraliq medial mezopalliumga (IMM) kiritilganda, DAB kunlik jo'jalarda ta'mni yoqtirmaslik xotirasini susaytirishini ko'rsatdi (Gibbs va boshq. 2006). ; Gibbs va Xertz, 2008). Keyin ular glutamin xotirani qutqarish uchun etarli ekanligini aniqladilar va shuning uchun glyutamat / glutamin tashuvchisi uchun glikogenoliz muhim ahamiyatga ega, bu DAB tomonidan ham ta'sir qilishi mumkin. Xuddi shu mualliflarning keyingi tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, L-laktat glikogenoliz (DAB) yoki glikoliz (2-deoksiglyukoza) inhibitori bilan davolashdan so'ng jo'jalarning ta'mini yoqtirmaslik xotirasini saqlab qolish uchun ham etarli (Gibbs va boshq. 2007). Bundan tashqari, laktatning raqobatbardosh biologik faol bo'lmagan shakli bo'lgan D-laktatni yuborish, jo'jalarning ta'mini yoqtirmaslikxotiravaqt kechikishi bilan L-laktat metabolizmini inhibe qiladi va uni qabul qilmaydi, bu esa mualliflarni glikogenoliz va laktat metabolizmi orqali astrositik metabolizm xotira shakllanishi uchun juda muhim degan xulosaga kelishga olib keladi (Gibbs va Hertz 2008). Ushbu topilmalar neonatal jo'jada o'rganish astrositlarda glutamat sintezi uchun glikogenning parchalanishiga tayanadi degan fikrni qo'llab-quvvatladi (Gibbs va boshq. 2007).

Biroq, qo'shimcha talqin shundaki, glikogenoliz natijasida hosil bo'lgan laktat ulardan foydalanish uchun neyronlarga tashiladi va shu bilan xotira shakllanishi uchun muhim bo'lgan neyronal modifikatsiyalarni qo'llab-quvvatlaydi. Biz ushbu gipotezani sutemizuvchilar miyasida sinovdan o'tkazdik, xususan, glikogenoliz, astrotsitik laktatning ajralib chiqishi va neyronlarga o'tish mexanizmlari xotira konsolidatsiyasida ishtirok etadimi yoki yo'qmi, bu jarayon yangi hosil bo'lgan, dastlab zaif xotirani uzoq muddatli barqaror tasvirga barqarorlashtiradi (Alberini 2009). , Dudai 2004).

Hayvonlar oyoq zarbasi (tahdidga kontekstli javob) bilan bog'langan kontekstdan qochishni o'rganadigan inhibitiv qochish (IA) vazifasiga o'rgatilgan kattalar kalamushlaridan foydalanib, biz laktatning astrositlardan gippokampdagi neyronlarga o'tkazilishini ko'rsatdik. uzoq muddatli xotirani mustahkamlashda muhim rol o'ynaydi (Suzuki va boshq. 2011). Xususan, biz hipokampal astrositik glikogenoliz xotirani mustahkamlash, invivo hipokampalning uzoq muddatli potentsiallashuvi va sinaptik va hujayrali makromolekulyar o'zgarishlarning o'rganish natijasida paydo bo'lishi, shu jumladan darhol erta gen (IEG) faolligi bilan boshqariladigan sitoskelet-assositik protein ifodasi uchun zarur ekanligini aniqladik. (Arc yoki Arg3.1) va transkripsiya omili CREB va aktinni ajratuvchi kofilin oqsilining fosforlanishi, bularning barchasi uzoq muddatli sinaptik plastisiyaning belgilaridir. Darhaqiqat, IA mashg'ulotidan oldin yoki darhol dorsal hipokampusga ikki tomonlama kiritilgan DAB xotirani saqlashni doimiy ravishda buzdi va bu buzilish L-laktatning birgalikda kiritilishi bilan oldini oldi, lekin glyukozaning ekvikalorik kontsentratsiyasi emas. Bundan tashqari, IA mashg'ulotidan so'ng, invivomikrodializ bilan o'lchanadigan laktatning hipokampal hujayradan tashqari kontsentratsiyasi sezilarli darajada oshdi va 1 soatdan ko'proq vaqt davomida yuqori bo'lib qoldi, mashg'ulotdan so'ng taxminan 90 daqiqada boshlang'ich darajaga qaytadi. Laktatning bu o'sishi hipokampusga ikki tomonlama DAB in'ektsiyasi bilan butunlay bekor qilindi, bu astrositik glikogenolizning natijasi ekanligini ko'rsatadi.

Bundan tashqari, biz mashg'ulotdan oldin faol bo'lmagan D-laktat izomerining hipokampal in'ektsiyasi ham uzoq muddatli xotirani saqlashni blokirovka qilishini aniqladik, bu laktat metabolizmi uzoq muddatli xotira shakllanishi uchun juda muhim ekanligini ko'rsatadi. Xotirani saqlashga o'xshash ta'sirlar laktat tashuvchisi (MCT) ishdan chiqqanidan keyin kuzatildi. Shunisi e'tiborga loyiqki, astrositlarda ifodalangan laktat tashuvchilarining (MCT1 va MCT4) ishdan chiqishi natijasida kelib chiqqan xotira buzilishlari L-laktat qo'shilishi bilan qutqarilgan bo'lsa-da, neyronlarda ifodalangan (MCT2) tashuvchining ishdan chiqishi natijasida kelib chiqqan buzilishlar mos kelmadi. laktatning astrositlardan va neyronlarga tashilishi xotira shakllanishi uchun juda muhim degan fikr. Ushbu talqinga muvofiq, yaqinda astrositlar va neyronlar o'rtasidagi laktat gradienti kuzatildi va yuqori aniqlikdagi invivous ikki fotonli mikroskopda tavsiflandi (Machler va boshq. 2016). Shuning uchun biz glikogenoliz va astrosit-neyron laktat transporti uzoq muddatli xotira shakllanishi uchun zarur bo'lgan neyron funktsiyalarini tanqidiy qo'llab-quvvatlaydi degan xulosaga keldik. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot astrositik laktatning xotira shakllanishidagi rolini qo'llab-quvvatladi, bu orqali IA mashg'ulotlari astrositik-neyronal transportda ishtirok etadigan molekulalarning hipokampal ekspressiyasini, masalan, MCTlar va laktat dehidrogenaza (LDH) A va B, fermentlar ifodasini keltirib chiqarishini ko'rsatdi. laktat va piruvatning o'zaro konversiyasini katalizlaydi (Tadi va boshq. 2015).

Xuddi shunday xulosalar Nyuman va boshqalar tomonidan ham qilingan. (2011), ular fazoviy ish xotirasi vazifasini bajarayotganda, kalamushlarning hipokampusida miya glyukoza va laktat darajasini o'lchash uchun sezgir bioproblardan foydalangan. Ular hujayradan tashqari glyukoza kamaygan bo'lsa-da, vazifani bajarish jarayonida laktat darajasi ko'tarilgan va L-laktatning intrahipokampal infuziyalari bu vazifada xotirani kuchaytirgan. Bundan tashqari, DAB bilan astrositik glikogenolizning farmakologik inhibisyonu xotirani buzdi va bu buzilish L-laktat yoki glyukoza tomonidan qaytarildi, bu ikkalasi ham glikogenoliz bo'lmaganda neyronlarga laktat berishi mumkin. Ushbu tadqiqotda, biznikida bo'lgani kabi, neyronlarga laktatning so'rilishi uchun mas'ul bo'lgan MCTlarning blokadasi xotirani buzdi va bu buzilish na glyukoza, na L-laktat tomonidan qaytarilmadi, bu yana neyronlar tomonidan laktatning o'zlashtirilishi xotira shakllanishini qo'llab-quvvatlash uchun zarur degan fikrni qo'llab-quvvatladi. . Mualliflar, biz qilganimizdek, astrositlar neyron funktsiyalarini ta'minlash uchun laktat ta'minotini nazorat qilish orqali xotira shakllanishini tartibga soladi degan xulosaga kelishdi.

Genetik yondashuvlarga asoslangan qo'shimcha tadqiqotlar bu xulosalarni qo'llab-quvvatlaydi. Delgado-Garsiya va uning hamkasblari sichqonlarning asab tizimidagi glikogen sintazasining nokauti hipokampal LTP va assotsiativ o'rganishni yomonlashtirishini aniqladilar (Duran va boshq. 2013). Bundan tashqari, Boury-Jamot va boshqalar. (2016) va Zhang va boshqalar. (2016) giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish (ya'ni, kokain bilan shartlangan joyni tanlash yoki o'z-o'zini boshqarish) yordamida ishtahani yaxshilashni mustahkamlash va mustahkamlash, shuningdek, glikogenolizga va laktatning astrositlardan neyronlarga MCT orqali bazolateral amigdada yo'naltirilgan tashishiga bog'liqligini xabar qildi. (BLA) kalamushlar. Bundan tashqari, invivo mikrodializ bilan o'lchanadigan hujayradan tashqari laktat IA mashg'ulotlari va olishdan keyin BLAda ko'tariladi (Sandusky va boshq. 2013).

Ushbu tadqiqotlar natijalariga ko'ra, biz BLA glikogenolizi IA xotirasini shakllantirish uchun juda muhim ekanligini aniqladik, bu shuni ko'rsatdiki, IA mashg'ulotidan 15 daqiqa oldin BLAga DAB ning ikki tomonlama kiritilishi kalamushlarda xotirani saqlashni jiddiy va doimiy ravishda buzgan. Bu buzilish boshqa kontekstda etkazilgan eslatma zarbasi bilan qutqarilmadi, o'chirilgan xotiralarni qayta tiklaydigan protokol (Inda va boshq. 2011), mashg'ulotdan oldin amigdaladagi glikogenolizni blokirovka qilish konsolidatsiya jarayonini buzishini ko'rsatadi. L-laktatning amigdalada DAB bilan birgalikda qo'llanilishi xotira buzilishidan xalos bo'lib, IA xotirasini mustahkamlash uchun miyaning turli sohalarida glikogenoliz va laktat rollarining muhimligini tasdiqladi (3-rasm).

Laktat va/yoki glyukoza metabolizmi bilan ta'minlangan maqsadli funktsiyalar hali ham noma'lum. Miya energiyasi neyronlar bilan aloqa qilish uchun zarur bo'lgan elektr impulslarini qo'llab-quvvatlash va ko'plab uy-ro'zg'or ishlari, jumladan, oqsil sintezi, fosfolipid metabolizmi, neyrotransmitter aylanishi va hujayra membranalari orqali ionlarni tashish uchun zarurdir (Du va boshq. 2008). Yuqorida tavsiflangan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, laktat metabolizmi uzoq muddatli xotira shakllanishini va mashg'ulotga bog'liq bo'lgan faollik va plastika bilan bog'liq bo'lgan bir nechta molekulalar, jumladan Arc, cFos va Zif268 ekspressiyasini oshirishni qo'llab-quvvatlaydi (Gao va boshq. 2016; Suzuki va boshq. 2011 yil;

Yang va boshqalar. 2014). Ushbu ta'sirlar NMDA retseptorlariga bog'liq bo'lib, laktatga bog'liq bo'lgan o'zgarishlar faollik va / yoki plastika bilan bog'liqligini anglatadi (Yang va boshq. 2014). Invivo, laktat neyronal faollikni saqlab turish uchun etarli (Wyss va boshq. 2011) va so'nggi ma'lumotlar interstitsial K plyus ko'tarilishlari astrotsit membranasidagi kanalni faollashtirishi mumkinligini ko'rsatdi, bu orqali astrositik laktat o'rnatilgan transport bilan parallel ravishda interstitsialga oqib chiqishi mumkin. MCTs (Sotelo-Hitschfeld va boshq., 2015). Astrositik laktatning chiqarilishining bu yo'li membrana potentsialiga bog'langan va laktatning kontsentratsiya gradientiga qarshi chiqishiga imkon beradi, MCT esa elektro-neytraldir va aniq oqim H plyus va laktatning trans-membran kontsentratsiyasi bilan boshqariladi. Bundan tashqari, glikogenning parchalanishiga, glikolizning kuchayishiga va laktatning hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqishiga olib keladigan bikarbonatga sezgir eruvchan adenilil siklaza orqali astrositik mexanizm ko'rsatildi, bu esa keyinchalik energiya substrati sifatida foydalanish uchun neyronlar tomonidan qabul qilinadi (Choi va boshqalar. 2012). Ushbu tadqiqotlar birgalikda astrositlar tomonidan neyronlarga laktat etkazib berish faollikka javoban ko'p jihatdan tartibga solinishi mumkinligi haqidagi xulosani qo'llab-quvvatlaydi va o'rganish paytida parallel yoki selektiv mexanizmlar paydo bo'ladimi yoki yo'qligini tushunish uchun tadqiqotlar zarur. Shunga qaramay, laktat nafaqat depolarizatsiyadan so'ng ion membranasi gomeostazini, balki xotirani shakllantirish va saqlash bilan bog'liq uzoq muddatli o'zgarishlar uchun zarur bo'lgan ko'plab boshqa neyron funktsiyalarini ham qo'llab-quvvatlash uchun zarur ekanligi aniqlandi.