Kardiyak PI3K P110 zaiflashuvi qarishni kechiktiradi va umrini uzaytiradi

Fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) hujayra metabolizmi va o'sishini boshqaradigan insulin signalizatsiya yo'lining asosiy komponentidir. PI3K signalizatsiyasi va insulin signalizatsiya yo'lining boshqa quyi oqim effektorlarida funksiyani yo'qotish mutatsiyalari turli model organizmlarning umrini uzaytiradi. Biroq, uzoq umr ko'rish ta'siri jinsga xos bo'lib ko'rinadi va PI3K signalizatsiyasi kamaygan yosh sichqonlarda yurak kasalliklari xavfi ortadi. Shunday qilib, PI3K inhibisyoni qarishni kechiktirish va odamlarning sog'lig'ini uzaytirish uchun to'g'ri strategiya bo'ladimi yoki yo'qligini bilish qiyin. Biz yaqinda kardiyomiyositlardagi PI3K faolligining pasayishi yurak o'sishini kechiktirish, subnormal kontraktillik va kardiopulmoner funktsional imkoniyatlarni keltirib chiqarishi, shuningdek, yoshlikda o'lim xavfi oshishini ko'rsatdi. Aksincha, keksa sichqonlarda PI3K signalizatsiyasining eksperimental susayishi yurak faoliyatining yoshga bog'liq pasayishini va maksimal umrini uzaytirdi, bu esa PI3K ning yurak salomatligi va omon qolishiga ikki fazali ta'sirini ko'rsatadi. PI3K faolligining pasayishining yurakning qarishga qarshi ta'siri oksidlovchi fosforillanishning kuchayishi bilan bir vaqtga to'g'ri keldi va otofagik oqimning kuchayishini talab qildi. Odamlarda eksplantatsiya qilingan yuraklar PI3K signalining kuchayganini ko'rsatdi, bu serin/treonin-protein kinaz AKT ning fosforillanishining kuchayishi bilan ko'rsatilgan. Shunday qilib, PI3K ning kechki davrda yurakka xos bo'lgan maqsadi yurak qarishi va unga bog'liq kasalliklarda terapevtik potentsialga ega bo'lishi mumkin.

Kalit so‘zlar:PI3K, IGF1, insulin signalizatsiyasi, kardiyomiyopatiya, yurak etishmovchiligi, qarish, autofagiya, mitoxondriyal disfunktsiya

Tegishli tadqiqotlarga ko'ra,cistancheoddiy o't bo'lib, u "hayotni uzaytiruvchi mo''jizaviy o't" deb nomlanadi. Uning asosiy komponenti sistanozid bo'lib, u turli xil ta'sirlarga egaantioksidant, yallig'lanishga qarshi,vaimmunitet funktsiyasini rag'batlantirish. Cistanche va o'rtasidagi mexanizmteri oqlashCistanchening antioksidant ta'sirida yotadiglikozidlar. Inson terisida melanin katalizlangan tirozinning oksidlanishi natijasida hosil bo'laditirozinaza, va oksidlanish reaktsiyasi kislorod ishtirokini talab qiladi, shuning uchun organizmdagi kislorodsiz radikallar melanin ishlab chiqarishga ta'sir qiluvchi muhim omilga aylanadi. Cistanche o'z ichiga oladisistanozid, bu antioksidant bo'lib, tanadagi erkin radikallarning paydo bo'lishini kamaytiradi, shu bilan melanin ishlab chiqarishni inhibe qiladi.

cistanche para que serve

Cistanche Tubulosa qo'shimchasini bosing

Qo'shimcha ma'lumot uchun:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Butun dunyo bo'ylab umr ko'rish davomiyligi o'sishda davom etmoqda, shu bilan birga yoshga bog'liq surunkali kasalliklarning tarqalishi va ijtimoiy-iqtisodiy yuki ham oshib bormoqda. Ular orasida yurak-qon tomir kasalliklari sog'lom hayot yillarining yo'qolishi va keyingi o'limning asosiy sababi bo'lib qolmoqda. Shunday qilib, an'anaviy xavf omillaridan qochishdan tashqari, yurak-qon tomir kasalliklarida natijalarni yaxshilashga yordam beradigan yangi tadbirlarni ishlab chiqish uchun yurakning qarish sur'atini belgilovchi molekulyar va hujayrali mexanizmlarni aniqlash talab qilinadi. Insulin/insulinga o'xshash o'sish omili-1 signalizatsiya yo'lini inhibe qilish organizmning qarishini kechiktirishning evolyutsion tarzda saqlanib qolgan mexanizmidir. IIS yo'lining asosiy tarkibiy qismlarida funktsiyani yo'qotish mutatsiyalari xamirturushdan tortib kemiruvchilargacha bo'lgan turli organizmlarning umrini uzaytiradi [1, 2]. Biroq, bunday qarishga qarshi ta'sirning kattaligi sinovdan o'tgan hayvonlarning jinsi va genetik foniga bog'liq ko'rinadi [3]. IIS normal o'sish va metabolizm uchun zarur bo'lganligi sababli, keyingi tadqiqotlar - IIS yo'lining dorivor maqsadlari bo'yicha va afzalroq hujayra turiga xos tarzda - IIS yo'lini inhibe qilish keyingi hayotdagi kasalliklarni siqish uchun to'g'ri va xavfsiz strategiya ekanligini aniqlashi kerak. odamlar. Shu nuqtai nazardan, IIS yo'lining asosiy quyi oqimi effektori bo'lgan fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) ning yurak faoliyati pasaygan keksa sichqonlar yurak funktsiyasi saqlanib qolgan va qarish belgilarining kamaygan ifodasini namoyish etadi [4]. Aksincha, kardiyomiyositlarga xos bo'lgan PI3K bostirilishi bo'lgan yosh sichqonlar, hech bo'lmaganda, yoshligida jarrohlik yo'li bilan qo'zg'atilganida, kengaygan va ishemik kardiyomiyopatiyaga ko'proq moyil bo'ladi [5, 6]. Ushbu turli xil topilmalarni hal qilish uchun biz uzoq muddatli keng qamrovli tadqiqot o'tkazdik, unda biz hayot davomida yurak PI3K signalizatsiyasi ko'paygan yoki kamaygan ikkita transgen sichqoncha modelining yurak sog'lig'i va omon qolishini baholadik [7].

Yurak miyositlarida (dnPI3K) faol bo'lmagan PI3K p110 izoformini o'z ichiga olgan sichqonlar yurak o'sishining kechikishini, subnormal kontraktillikni va zaiflashgan yurak-o'pka funktsional imkoniyatlarini ko'rsatishini kuzatdik, bu esa erta hayotda o'lim xavfining haddan tashqari oshishiga olib keladi. Aksincha, keksa dnPI3K sichqonlarida yurakning sistolik va diastolik funktsiyalarida yoshga bog'liq pasayish kuzatildi, yurak funktsional zaxirasi saqlanib qoldi, yurakning qayta tuzilishi kamayadi, shuningdek, miokard bioenergetikasi yaxshilandi, bu hayotning kech bosqichlarida omon qolishning uzaytirilishi bilan bog'liq edi. Mexanik jihatdan, dnPI3K sichqonlarida yurakning kechiktirilgan qarishi yurakdagi faollashtirilgan autofagik oqimga to'g'ri keldi. Lizosomotrop vosita gidroksiklorokin yordamida avtofagiyani inhibe qilish keksa dnPI3K yuraklarida kuzatilgan ko'pgina afzalliklarni bekor qildi, bu funktsional avtofagiya PI3K faolligining pasayishining kechki kardioprotektiv ta'sirida sababchi rolga ega ekanligini ko'rsatadi.

cistanche amazon

Aksincha, yurak miyositlarida (IGF1Rtg) inson insulinga o'xshash o'sish omilini -1 haddan tashqari ifodalovchi sichqonlarda IIS-PI3K signalining kuchayishi yurak o'sishi, supranormal kontraktil funktsiyasi va jismoniy mashqlar hajmining oshishiga olib keldi. Biroq, keksa IGF1Rtg sichqonlarida yurakning tez qarishi belgilari paydo bo'ldi, bu qisqarish qobiliyatining pasayishi va diastolik disfunktsiyaning kuchayishi bilan namoyon bo'ldi, bu esa harakatlarga toqat qilmaslik, kardiopulmoner funktsional imkoniyatlarning buzilishi, o'pka tiqilishi va qisqa umr ko'rishga olib keldi. Keksa IGF1Rtg sichqonlarida, shuningdek, chap qorincha fibrozining kuchayishi, shuningdek, chap atriumning jiddiy qayta tuzilishi namoyon bo'ldi, bu fiziologik gipertrofiyadan gipertrofik kardiyomiyopatiyaga yoshga bog'liq siljishni ko'rsatadi. IGF1Rtg sichqonlarida yurakning erta qarishi mitoxondriyal disfunktsiya va anti-oksidlanish potentsialining pasayishi bilan bog'liq, ehtimol bloklangan yurak autofagiyasi tufayli. Ushbu g'oyani qo'llab-quvvatlash uchun ushbu zararli yurak ta'siri rivojlanishidan oldin kamaygan otofagik oqim sodir bo'lgan, spermidinning kaloriya cheklovi mimetik otofagiyani qayta faollashtirish oksidlovchi fosforlanish va stressga qarshilik mexanizmlarining yomonlashishini oldini olgan, shu bilan yurak funktsiyasini saqlab qolgan va keksa IGF1Rtg micesini yurakdan himoya qilgan. muvaffaqiyatsizlik [8].

Bizning topilmalarimiz klinik jihatdan ahamiyatli bo'lishi mumkin, chunki biz ishemik bo'lmagan kengaygan kardiyomiyopatiyasi bo'lgan bemorlarning chap qorincha namunalarida yurak IGF1R ning haddan tashqari ko'payishi va serin/treonin-protein kinaz AKT ning fosforillanishining kuchayganini kuzatdik, bu yurak etishmovchiligida faollashtirilgan yurak IIS-PI3K signalini bildiradi. PI3K dan pastga qarab, biz sutemizuvchilarning rapamitsinga (MTOR) bog'liq bo'lgan unc{7}}kabi autofagiyani faollashtiruvchi kinaz 1 (ULK1) ning fosforillanishining ko'payishini aniqladik [9]. Ajablanarlisi shundaki, inson yuraklarining ishlamay qolishidan farqli o'laroq, kompensatsiyalangan gipertrofiyasi bo'lgan donorlar (ya'ni, qayta qurish kuchayganiga qaramay, saqlanib qolgan funktsiya) yurak kasalligi tarixi bo'lmagan yoshga mos keladigan nazorat guruhiga nisbatan IIS-PI3K signalining kuchayishi belgilarini ko'rsatmadi, bu esa potentsial himoya rolini ko'rsatadi. IIS-PI3K inhibisyonu.

cistanche para que serve

Xulosa qilib aytganda, yosh yurakdagi PI3K signalizatsiyasining rolini belgilaydigan asosiy hal qiluvchi omil bo'lib ko'rinadi. Yoshlikda yurakning normal o'sishi va rivojlanishi uchun IIS-PI3K o'qi faolligini oshirish talab qilinadi. Biroq, keyinchalik hayotda kamaygan PI3K faolligi, ehtimol, kardioprotektiv sifatni nazorat qilish mexanizmlariga, masalan, avtofagiyaga yurakning ortiqcha o'sishiga ustunlik berish orqali qarishga qarshi ta'sir ko'rsatadi (1-rasm). Yurak salomatligi va IIS-PI3K signalizatsiya faolligi o'rtasidagi bunday ikki fazali munosabatlar oldingi qarama-qarshi tadqiqotlar [4, 6] bilan mos keladi va PI3K ni qisman inhibe qilish yurak etishmovchiligi va boshqa yoshga bog'liq surunkali kasalliklarni davolashda ko'rib chiqilishi mumkinligini ko'rsatadi. saratonni davolashda qo'llaniladigan dozadan ancha past va xavfsizroq doza [10, 11]. Shu bilan bir qatorda, spermidin va nikotinamid adenin dinukleotid (NAD plyus) prekursorlari [8, 12-14] kabi yangi paydo bo'lgan otofagiya induktorlari va kaloriyani cheklovchi mimetikalar yurak kasalliklarida zudlik bilan sinovdan o'tkazish uchun qulayroq va ehtimol xavfsizroq strategiyani taklif qilishi mumkin [15].

MAQDAT

Bu ish Avstriya fan fondi (FWF) tomonidan P27637-B28 va I3301-MINOTAUR to SS grantlari orqali moliyalashtirildi. Magistratura Avstriya Kardiologiya Jamiyati (Präsidentenstipendium-ÖKG), Grats tibbiyot universiteti (Start fondi) va Yevropa Komissiyasining (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118) yordamini tan oladi. GK Ligue contre le Cancer (équipe labellisée) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi; Agence National de la Recherche (ANR) - Blanklar loyihalari; AMMIca US23/CNRS UMS3655; Assotsiatsiyasi pour la recherche sur le saraton (ARC); "Ruban Rose" uyushmasi; Canceropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); Elior tomonidan ehson; Equipex Onco-Feno-Screen; Noyob kasalliklar bo'yicha Yevropa qo'shma dasturi (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Yevropa Ittifoqining Horizon 2020 loyihalari Oncobiome va Crimson; Fondation Carrefour; Xitoyda yuqori darajadagi xorijiy ekspertlar dasturi (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncology (ANR-18-IDEX-0001); Leducq fondi; RHU Torino Lumière; Seerave fondi; SIRIC tabaqalangan onkologiya hujayra DNKsini tiklash va o'simta immunitetini yo'q qilish (SOCRATE); va SIRIC saraton tadqiqotlari va shaxsiylashtirilgan tibbiyot (CARPEM). Ushbu tadqiqot IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001 ga hissa qo‘shadi. KT MESI-STRAT loyihasi (Grant shartnomasi 754688), PoLiMeR innovatsion ta'lim tarmog'i (Mari Skłodowska-Kyuri grant shartnomasi 812616), ARDRE dasturi (Mari Skłodowska-Kyuri) tomonidan qo'llab-quvvatlanganini tan oladi. Union Horizon 2020 tadqiqot va innovatsiyalar dasturi va PARC hamkorligi 101057014-sonli Grant kelishuvi boʻyicha Yevropa Ittifoqining Horizon Europe tadqiqot va innovatsiyalar dasturidan moliyalashtirilgan. AH Tirol ilmiy jamgʻarmasi (TWF; grant shartnomasi F.33468/7) tomonidan qoʻllab-quvvatlanadi. – 2021).

cistanche para que serve

MANFATLAR to'qnashuvi

GK Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma bilan ilmiy shartnomalar tuzib kelmoqda. GK Reithera bilan maslahatlashmoqda. GK Frantsiyaning Bristol Myers Squibb Foundation direktorlar kengashi a'zosi. GK everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics va Therafast Bio kompaniyalarining ilmiy hammuassisi hisoblanadi. GK - qarish, saraton, mukovistsidozni fibroz va metabolik kasalliklarning terapevtik maqsadlarini qamrab oluvchi patentlar ixtirochisi. Boshqa mualliflarning e'lon qiladigan hech narsasi yo'q. TE aktsiyadorlik huquqiga ega va The Longevity Labs (TLL) uchun maslahatchi hisoblanadi. TE, shuningdek, sog'liq uchun foyda uchun spermidindan foydalanishni o'z ichiga olgan patentlarning ixtirochisi. MA va SS spermidin va nikotinamid kabi kaloriyalarni cheklovchi mimetikalarning kardiometabolik ta'siriga bag'ishlangan patent talabnomasida ishtirok etadilar.

cistanche tubulosa supplement

MULLIK HUQUQI

ADABIYOTLAR

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ va Vanhaesebroeck B (2013). Uzoq muddatli p110 PI3K inaktivatsiyasi metabolizmga foydali ta'sir ko'rsatadi. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM va Barzilai N (2016). Inson qarishidagi somatotropik o'q: bilimlarning hozirgi holati va kelajakdagi tadqiqotlar uchun asos. Hujayra Metab 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. C ni sotish (2015). Mini ko'rib chiqish: Qarishda IGF/insulin signalizatsiyasining murakkabligi: Nima uchun chivinlar va qurtlar odam emas. Mol endokrinol 29(8): 1107-1113. doi 10.1210/me.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kavashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Ivanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Vatanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani X, Izumi T, Kita T va Shioi T (2009). Fosfoinositid 3-kinazni bostirish sichqonlarda yurak qarishini oldini oladi. Tiraj 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Chjan L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM, and Izumo S (2003). Fosfoinositid 3-kinaz (p110alfa) fiziologik, ammo patologik emas, yurak gipertrofiyasini qo'zg'atishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ va MakMullen JR (2010). PI3K (p110 alfa) miyokard infarktidan kelib chiqqan yurak etishmovchiligidan himoya qiladi: PI3K tomonidan boshqariladigan miRNK va mRNKni aniqlash. Arterioskler Thromb Vasc Biol 30 (4): 724-732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Shmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G va Sedej S (2022). Yurak insuliniga o'xshash o'sish omili 1 retseptorlari signalini nozik sozlash sog'liq va uzoq umr ko'rishni ta'minlash uchun. Tiraj 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G va Sedej S (2022). Spermidin INSR (insulin retseptorlari) - IGF1R (insulinga o'xshash o'sish omili 1 retseptorlari) - qarigan yurakdagi avtofagiya vositachiligini inhibe qiladi. Avtofagiya 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S va Abdellatif M (2021). Qarishni kechiktirish uchun mitoxondriya-proteostaz o'qiga yo'naltirish. Front Cell Dev Biol 9: 656201. doi: 10.3389/cell.2021.656201

10. Nunnery SE va Mayer IA (2019). Izoformga xos PI3K ingibitorlariga toksiklikni boshqarish. Onkologiya yilnomalari 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Gigo A va Hirsch E (2021). Nafas olish kasalliklarida fosfatidil inositol 3 kinaz gamma (PI3K) ning roli. Hujayra stressi 5(4): 40-51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S va Kroemer G (2021). NAD plyus yurak salomatligi, qarish va kasalliklarda metabolizm. Tiraj 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Shroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Shmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Xu Z, Kirsch A, Eller K, Karmona-Gutyerrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Shrepfer E, Rokenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moret K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Mustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S, and Madeo F (2016). Tabiiy poliamin spermidin tufayli yurakni himoya qilish va umrini uzaytirish. Nat Med 22 (12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adao R, Vasques-Novoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Turk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMishel N, Ljubojevic-Holzer S, Shipke J, Brandenberger C, Auer M, Shrayber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Shmidt A, fon Levinski D, Scherr D, Rainer PP , fon Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G va Sedej S (2021) ). Ejeksiyon fraktsiyasi saqlanib qolgan yurak etishmovchiligini davolash uchun nikotinamid. Sci Transl Med 13 (580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S va Abdellatif M (2022). Ejeksiyon fraktsiyasi saqlanib qolgan holda yurak etishmovchiligini boshqarish uchun metabolik terapiya. J Mol Cell Cardiol 168: 68-69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Batafsil ma'lumot uchun: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Nutlin-3a Yoshga bog'liq makula nasli uchun

Colaconema Formosanum (Rhodophyta) dan R-Fikoeritrin, kosmetika uchun antiallergik va kollagenni rag'batlantiruvchi material