Dabrafenib va trametinibni qabul qilgan bemorlarda o'tkir buyrak shikastlanishining klinik xususiyatlari Ⅱ
Dec 01, 2023
NATIJALAR
Biz 2010 va 2019 yillar oralig'ida Mass General Brigham sog'liqni saqlash tarmog'ida dabrafenib olgan 266 bemorni aniqladik, ular ikkita yirik markazda (Massachusets umumiy kasalxonasi saraton markazi va Dana Farber saraton instituti) Boston, MA, AQSh) kuzatilgan bemorlarni o'z ichiga oladi. Bizning istisno mezonlarimizni qo'llaganimizdan so'ng, 199 bemor tahlilga kiritildi. Chetlatish sabablari dabrafenib va trametinibni qabul qilishning boshlanish sanasini aniqlash uchun yetarli yozuvlar boʻlmagan.n ¼ 33), asosiy kreatinin etishmasligi (n ¼ 26), dabrafenib va trametinibni qabul qilgandan keyin takroriy kreatinin etishmasligi (n ¼ 7) yoki davolash boshlanganda dializ olish (n ¼ 1). Bemorlar o'rtacha 680 kun (SD 692) kuzatildi va 6- va 12- oylik omon qolish mos ravishda 81 va 54% ni tashkil etdi.
CISTANCHE JINSIY ALOQANI KUSHAYTIRGAN DETAN QO'SHIMASI FENİLETANOID GLİKOSIDLAR 75% EXINAKOSID 30% AKTEOSID 12%
Asosiy xususiyatlar
O'rtacha yoshi 59 yosh (SD 16), 56% erkaklar, 94% oq tanlilar, 1{13}}% qandli diabet, 57% gipertoniya va 30% boshlang'ichda jigar kasalligi ( 1-jadval). Ko'pchilik (75%) melanomani davolash uchun dabrafenib va trametinib oldi. Ko'pchilik (95%) dabrafenibning kuniga ikki marta 150 mg va trametinibning kuniga 2 mg standart dozasini boshladi. Jami 29% yaqinda yoki bir vaqtda ICIga ega edi. O'rtacha boshlang'ich kreatinin 0,9 mg/dL (SD 0,2) va 20 bemorda (10%) surunkali buyrak kasalligi (eGFR) bo'lgan.<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 marta boshlang'ich yoki dializga bo'lgan ehtiyoj) 8 bemorda (19%).
AKI etiologiyasi va prognozlari
OKI bilan og'rigan 42 bemorning batafsil diagrammasini ko'rib chiqish orqali biz 32 bemorda AKI ning aniq muqobil sabablarini aniqladik (1-rasm). Shu bilan birga, 10 bemor (umumiy kogortaning 5%, AKI bilan og'rigan bemorlarning 24%) o'tkir febril kasallik bilan tavsiflangan dabrafenib va trametinib tomonidan qo'zg'atilgan febril sindromlar kontekstida AKIni boshdan kechirdi; hammasi isitma, titroq va oshqozon-ichak traktining buzilishi (ko'ngil aynishi/qusish/diareya) kombinatsiyasini boshdan kechirgan. Qo'shimcha ma'lumotlar, S1-jadvalda bu holatlardagi klinik topilmalar jamlangan. Sakkizta (80%) bemorda jigar fermenti ko'tarilgan, ikkitasida (20%) yangi boshlangan toshmalar va hech birida eozinofiliya bo'lmagan. Sakkiz bemorda siydik tahlili o'tkazildi; faqat ikkitasida leykotsituriya va bittasida gematuriya bor edi (Qo'shimcha ma'lumotlar, S1-jadval). Ko'pchilik dabrafenib va trametinibni bekor qilish bilan tezda yaxshilandi. To'rt bemor (40%) doimiy simptomlar tufayli kortikosteroidlarni (kuniga 10 mg prednizon yoki ekvivalenti) oldi. Ushbu 10 bemorda AKIning og'irligi quyidagicha edi: beshta bemorda 1-bosqich, uchtasida 2-bosqich va ikkitasida 3-bosqich. Yarim AKI vaqtida kasalxonaga yotqizilgan va yarmi ambulatoriya edi. 10 bemordan oltitasi dabrafenib va trametinibni pastroq dozalarda qayta qabul qilishdi; 6 kishidan 2 tasida (33%) takroriy OKI bor edi (Qo'shimcha ma'lumotlar, S1-jadval).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 soat qo'llab-quvvatlovchi yordamga qaramay va barcha holatlarda hujjatlashtirilgan infektsiya/sepsis bilan bog'liq edi. Boshqa nefrotoksik antikanser agentlari (n=3 (7%)) bilan bog'liq OKI vemurafenib (n=1) yoki pembrolizumab (n=2) foydalanish bilan bog'liq. Terminal kasallik bilan bog'liq AKI (n ¼ 8 (19%)) hospisga ro'yxatdan o'tish yoki o'lim vaqtida sodir bo'lgan.
OTIning boshqa etiologiyalari orasida prerenal azotemiya (AKI ning 40%), sepsis bilan bog'liq ATN (10%), 7% boshqa saratonga qarshi vositalar tufayli nefrotoksiklik (2-da pembrolizumab yoki 1-da vemurafenib bilan bog'liq) va uning bir qismi sifatida yuzaga kelgan AKI kiradi. terminalning pasayishi (19%). AKI etiologiyalari va zo'ravonlik bosqichlarining taqsimlanishi 3-rasmda ko'rsatilgan.
1-jadvalda ko'rsatilgan bir o'zgarmaydigan logistik regressiya modeli shuni ko'rsatdiki, ilgari mavjud bo'lgan jigar kasalligi yagona xususiyat bo'lib, AKI rivojlanmagan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada yuqori bo'lgan. Yosh va jinsni ham o'z ichiga olgan ko'p o'zgaruvchan modelda, ilgari mavjud bo'lgan jigar kasalligi 3,13 (95% ishonch oralig'i 1,55-6,35; P < 0,01) (Qo'shimcha ma'lumotlar, Jadval) o'zgartirilgan koeffitsient nisbati bilan AKI uchun prognoz bo'lib qoldi. S2). Proton nasos inhibitori (PPI) dan foydalanish AKIni rivojlantirgan guruhda yuqori bo'lgan, ammo bu statistik ahamiyatga ega emas edi. Buyrakning boshlang'ich funktsiyasi va AIN bilan bog'liq bo'lgan boshqa dori-darmonlarni bir vaqtda qabul qilish AKI bilan bog'liq emas. Ta'kidlaymizki, retsept bo'yicha ma'lumotlarni to'plagan va retsept bo'yicha emas, balki asosiy dori-darmonlarni qo'llash haqidagi ta'rifimiz steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilarni (NSAID) qo'llashni kam baholagan bo'lishi mumkin. Dabrafenib va trametinib tomonidan qo'zg'atilgan OKI bilan kasallangan 10 ta holatni ko'rib chiqish shuni ko'rsatdiki, ularning yarmi OKI tashxisi qo'yilgan vaqtda isitmani davolash uchun NSAIDlarni qabul qilgani haqida xabar bergan (Qo'shimcha ma'lumotlar, S1-jadval).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >Qabul qilishdan 1 hafta oldin. Uning onkologi kabinetida laboratoriya tekshiruvida qon zardobida kreatinin 2,2 mg/dL ga ko‘tarilgan va jigar faoliyati testlarida anormallik aniqlangan (alanin aminotransferaza 151 U/L, aspartat transferaza 127 U/L, ishqoriy fosfataza 652 U/L, umumiy bilirubin {{6} },5 mg/dL va albumin 3,5 g/dL). Uning siydigidagi natriy 99 mg/dL, dog‘li siydik oqsili: kreatinin nisbati 0, 25 g/g kreatinin (normal diapazon) edi.<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >Steroidlarni tugatgandan keyin 6 hafta (2-rasm). Uning jigar funktsiyasi testlari ham kortikosteroidlar bilan normallashdi. Uning yordamchi terapiyasi butunlay to'xtatildi, ammo u to'liq remissiyada qolmoqda.
2-rasm: AIN bilan kasallangan bemorning klinik kechishi. Bemor dabrafenib-trametinibning standart dozalarini qabul qilishni boshladi. U dabrafenib-trametinibni qabul qilish boshlanganidan 1 hafta o'tgach, isitma va titroqning takroriy epizodlarini boshdan kechira boshladi, bu esa dozani to'xtatish va kamaytirishga olib keldi. 10 kunlik terapiyani to'xtatganiga qaramay, uning kreatinin darajasi o'sishda davom etdi. U kasalxonaga yotqizildi, tomir ichiga hidratsiya berildi va buyrak biopsiyasi o'tkazildi, unda granulomatoz interstitsial nefrit ko'rsatilgan. U vena ichiga 500 mg metilprednizolonning ikki dozasini qabul qildi va tez prednizon bilan (60 mg dan boshlangan va har 3 kunda 10 mg ga torayib) bo'shatilgan.
FAERS ma'lumotlar bazasini tahlil qilish dabrafenibni qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan buyraklar bilan bog'liq jami 250 ta nojo'ya hodisalarni aniqladi (Qo'shimcha ma'lumotlar, S3-jadval). Noxush hodisalarning 40 foizi erkaklarda, 32 foizi ayollarda (28 foizi noma'lum) qayd etilgan. Noxush hodisalarning o'rtacha yoshi erkaklar uchun 67 yoshni (SD 11) va ayollar uchun 64 yoshni (SD 23) tashkil etdi. "Buyrak shikastlanishi" 115 bemorda qayd etilgan eng ko'p uchraydigan buyrak ta'siri bo'ldi. Buyrak bilan bog'liq boshqa nojo'ya hodisalarga giponatriemiya (26%) va gipokalemiya (16%) kiradi.
MUHOKAZA
Dabrafenib va trametinibni qabul qilgan 200 ga yaqin bemorlarning kogortasida biz boshqa BRAF-MEK kombinatsiyalangan davolash usullari singari, AKI tez-tez uchrab turishini aniqladik va birinchi yil ichida 21% da uchraydi. Biroq, biz 10 bemorda (umumiy kohortning 5%) dabrafenib va trametinib bilan bog'liq og'ir febril sindromlar sharoitida AKI sodir bo'lganligini aniqladik; Bu vemurafenib-kobimetinib va enkorafenib-binimitinibdan keyin OKI haqida xabarlar bilan solishtirganda noyobdir. Gastrointestinal simptomlar va jigar funktsiyasi testlari anormalliklari bilan murojaat qilgan bemorlarda, shuningdek, ozchilikda toshma yoki ruhiy holat o'zgargan. Ushbu real tadqiqotda dabrafenib va trametinib bilan bog'liq AKI darajasi oldingi sinovlarda tavsiya etilganidan va retsept bo'yicha ma'lumotlardan yuqoriroqdir [9, 10]. Ko'pgina holatlar terapiyani to'xtatish bilan hal qilingan bo'lsa-da, ba'zi bemorlar isitmani pasaytirish va OKIni bartaraf etish uchun kortikosteroidlarni talab qilishdi. Ko'pgina bemorlar dabrafenib va trametinib bilan qayta qabul qilindi va ba'zilarida isitma sindromi va OKI takrorlangan bo'lsa-da, ba'zilari takroriy OKIsiz dozani kamaytirishga toqat qila oldilar. Biz, shuningdek, dabrafenib-trametinibdan keyin sodir bo'lgan, biopsiya bilan tasdiqlangan og'ir AINning ikkinchi xabar qilingan holatini aniqladik. Dabrafenib uchun retsept bo'yicha ma'lumotlarda AIN tez-tez uchraydigan nojo'ya hodisa sifatida ro'yxatga olinganiga qaramay, haqiqiy kasallik aniq emas, chunki adabiyotda faqat bitta oldingi holat qayd etilgan [11]. Ushbu seriya AIN bilan kasallanganligini ko'rsatadi<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Boshqa BRAF inhibitörleri va BRAF-MEK kombinatsiyalari AKI bilan bog'liq edi [3, 4, 16-19]. Vemurafenib bilan biopsiya bilan tasdiqlangan interstitsial fibroz va o'tkir fokal naycha shikastlanishi holatlari xabar qilingan [3, 19, 20]. Vemurafenibni qo'llashdan keyin AKI (kreatininning 1.{9}}boshlang'ich darajasidan 1 baravar oshishi sifatida aniqlanadi) bemorlarning 74-seriyasida [19] 60% ni tashkil etdi. BRAF-MEK kombinatsiyalangan davosini olgan bemorlarda AKI tez-tezligi pastroq bo'lib, vemurafenib va kobimitinib yoki enkorafenib va binimetinib bilan davolangan bemorlarda 24 dan 26% gacha [4, 21]. Bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, vemurafenibni qabul qilgan bemorlarda kreatininning ko'tarilishi mexanizmi kreatininning quvurli sekretsiyasini inhibe qilish, shuningdek, buyraklar faoliyatining buzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin; Ushbu seriyadagi ikkita bemor to'g'ridan-to'g'ri buyrak naychali epiteliya hujayralarining shikastlanishini ko'rsatadigan biopsiyadan o'tkazildi [22]. Enkorafenib va binimetinibdan so'ng yaqinda o'tkazilgan AKI seriyasida bemorlarda buyrak naychalari shikastlanishi belgilari namoyon bo'ldi. OKI bilan og'rigan bemorlarning hech birida isitma, toshma yoki AIN klinik belgilari bo'lmagan, ammo hech kimda biopsiya o'tkazilmagan [4]. Boshqa holatlar hisobotlarida glomerulyar lezyonlar BRAF-MEK inhibisyonidan keyin paydo bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi, ammo bu kamdan-kam uchraydi [16, 23]. Perisko va boshqalar. [23] dabrafenib va trametinibning ekilgan inson podotsitlariga ta'sirini sinovdan o'tkazdi, bu dabrafenibning diafragma bilan bog'langan PLCe1 bilan o'zaro ta'sirini va uni tartibga solishini, shuningdek, nefrinni pasaytiradi va podotsitlar monoqatlamlarining o'tkazuvchanligini oshiradi. Biroq, bizning tadqiqotimizda dabrafenib va trametinib bilan bog'liq AKI bo'lgan bemorlarda sezilarli proteinuriya yo'q edi; faqat bitta holatda 2+ proteinuriya bor edi.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F yoki gipotenziya, qattiqlik yoki titroq, suvsizlanish yoki AKI bilan birga keladigan jiddiy febril reaktsiyalar yoki isitma uchun [9, 10]. Og'ir pireksiya epizodlarida ham sarum kreatinin darajasini diqqat bilan kuzatib borish tavsiya etiladi.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >Vena ichiga hidratsiya bilan qo'llab-quvvatlanadigan yordamga qaramay, dabrafenib va trametinibni qabul qilmaslik 10 kun. Buyrak biopsiyasi granuloma shakllanishi bilan og'ir, faol tubulitni ko'rsatdi, shuning uchun kortikosteroidlar qo'llanildi. Uning kreatinin darajasi metilprednizolonni qabul qilganidan keyin tez yaxshilandi va prednizonning 18-kunlik kursini tugatgandan so'ng u takroriy AKIga ega emas edi. Bu adabiyotda dabrafenib va trametinibdan keyin biopsiya bilan tasdiqlangan AIN to'g'risidagi oldingi hisobotdan farqli o'laroq, bemorda kortikosteroidlar to'xtatilgandan so'ng qaytalanuvchi AKI bo'lgan [11]. Dabrafenib va trametinib sabab bo'lishi mumkin bo'lgan sezilarli isitma va titroq tufayli bemorlarga ko'pincha isitmani o'zgaruvchan asetaminofen va NSAIDlar bilan davolash tavsiya etiladi. NSAIDlar prerenal azotemiyani kuchaytirishi mumkin va AIN bilan bog'liq va AKI bilan og'rigan bemorlarning yarmi yaqinda NSAIDdan foydalanish haqida xabar berishgan [29, 30]. ICI bilan davolangan bemorlarda buyrak immuniteti bilan bog'liq noxush hodisalar uchun xavf omili sifatida AIN qo'zg'atuvchi bir vaqtda qo'llaniladigan dorilar o'rtasidagi murakkab munosabatlar ham xabar qilingan [31]. Xabarlar bo'lsa, dabrafenib dermatomiyozit va antineytrofil sitoplazmatik antikor (ANCA) bilan bog'liq poliangiit bilan bog'liq bo'lgan granulomatoz kabi ilgari mavjud bo'lgan otoimmün kasalliklarni qayta faollashtirish uchun potentsial tetik sifatida tasvirlangan [32, 33]. Dabrafenib bilan bog'liq bunday immunitetni kuchaytirish mexanizmlari o'rnatilmagan. Dabrafenib vositachiligidagi AIN va yuqorida aytib o'tilgan otoimmün kasallikning qayta faollashuvi bir xil yo'ldan boradimi yoki yo'qmi noma'lum va bu sohada qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi. ANCA dabrafenib bilan bog'liq bo'lgan AKI holatlarimizning hech birida o'lchanmagan.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 ta klinik sinov [34]. Bizning populyatsiyamizdagi boshqa saraton turlari cheklanganligi sababli, dabrafenib va trametinib bilan bog'liq AKI saratonning asosiy turiga yoki kasallikning bosqichiga bog'liq bo'lishi mumkinmi, degan xulosaga kelish qiyin. BRAF-MEK inhibisyonining kelajakdagi klinik sinovlari saraton kasalliklari va turli maqsadli davolash usullari bilan AKIdagi farqlarni aniqlash uchun saraton turlarining tavsiflarini va buyrak funktsiyasini uzunlamasına baholashni o'z ichiga olishi kerak.
Bizning tadqiqotimiz bir nechta cheklovlarga ega. Birinchidan, bu asosan oq populyatsiyani yagona sog'liqni saqlash tarmog'idan saqlab qolgan, bu umumta'vadorlikni cheklaydi. Bundan tashqari, og'rigan kasalxonada kasalxonada kasalxonalarda laboratoriya tadqiqotlari o'tkazilishi mumkin, natijada Aki chastotasini kam baholab kelmoqda. Bizda faqat bitta musofirine 12-}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}} {}}}}}} {}}}}}} {}}}}}} oylik davrida kam sonli bemorlarni sog'liqni saqlash tizimimizdan tashqariga olib borishga imkon bermaslikka imkon beradigan bemorlarni o'z ichiga oldik. Retrospektiv ma'lumotlar yig'ish ba'zi bir ishlarni cheklangan klinik fenotik fenotiplarga olib keldi va shuning uchun biz ushbu tadbir vaqtida mavjud laboratoriya ma'lumotlari va klinik baholashga tayandik. Biroq, har bir ishning ikkita nefrologlari tomonidan sharh kuch edi. Faqat bitta bemorning buyrak biopsiyai sustligi, iymonning dobrafenib va tramvari bilan kasallanishni aniq belgilash qobiliyatimizni cheklaydi.
Aki antikaker terapiyasini boshdan kechirayotgan bemorlarda Aki xavf va klinik xususiyatlarini bilish juda muhimdir [35, 35]. Bundan tashqari, Aki davolashning uzilishlariga olib kelishi va muqobil faoliyati cheklangan bemorlarda cheklangan yoki klinik sinovlarga o'tishni cheklashi mumkin [37, 38]. Klinikaliklar shuni bilishlari kerakki, Aki Dabrafenib va trametoyni olgan bemorlarda oilani keng tarqalgan. Buyrak funktsiyasini monitoring qilish ushbu dorilarni qabul qilgan bemorlarda standart baholashning bir qismi bo'lishi kerak. Aki Dabrafenib va trametoydan foydalanishning to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita yon ta'siri bo'lishi mumkin. Aki terapiya va qo'llab-quvvatlanadigan parvarish qilish bilan bog'liq bo'lmagan bemorlarda klinisyenlar Ain mavjud bo'lsa, buyrak biopsiyasini ko'rib chiqishi kerak.
ADABIYOTLAR
1. Flaherti KT, Infante JR, Daud Ava boshqalar.BRAF va MEKning kombinatsiyalangan inhibisyonuBRAF V600 mutatsiyalari bilan melanomada.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Hva boshqalar.Dabrafenib va trametinibga qarshiVal600 BRAF-mutant melanoma uchun dabrafenib va platsebo: ko'p markazli,ikki marta ko'r, 3-bosqich randomize nazorat ostida sinov.Lancet2015; 386: 444–451
3. Wanchoo R, Javeri KD, Deray Gva boshqalar.BRAF ingibitorlarining buyraklarga ta'siri: aSaraton va buyraklar xalqaro tarmog'i tomonidan tizimli tekshiruv.Clin Buyrak J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFva boshqalar.Keyinchalik o'tkir buyrak shikastlanishimetastatik melanoma uchun enkorafenib va binimetinib.Buyrak Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAva boshqalar.Dabrafenib va trametinibmahalliy rivojlangan yoki metastatik V600-mutant anaplastikasi bo'lgan bemorlarni davolashqalqonsimon bez saratoni.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMva boshqalar.Dabrafenib va trametinibilgari davolanmagan BRAF bilan og'rigan bemorlarV600E-mutant metastatik kichik hujayrali bo'lmagano'pka saratoni: ochiq yorliqli, 2-bosqich sinovi.Lancet Onkol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Mva boshqalar.Adjuvant dabrafenib va trametinibIII bosqichda BRAF mutatsiyaga uchragan melanoma.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karashevska B, Shaxter Jva boshqalar.Umumiy omon qolish darajasi yaxshilandidabrafenib va trametinibning kombinatsiyasi bilan melanoma.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR retsept bo'yicha to'liq ma'lumot. Bazel, Shveytsariya: Novartis,2020 10. MEKINIST retsept bo'yicha to'liq ma'lumot. Bazel, Shveytsariya: Novartis,2020
Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:
https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop
