Neyrodegenerativ kasalliklarda CNS redoks gomeostazi va disfunktsiyasi 1-qism

Annotatsiya:

Taxminan 200 so'zdan iborat bitta paragraf: Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va amyotrofik lateral skleroz kabi neyrodegenerativ kasalliklar (SH), ularni davolash uchun davolash usullari yo'qligi sababli qarigan aholi uchun global muammo tug'diradi.

Amyotrofik lateral skleroz (ALS) asab tizimiga ta'sir qiladigan kasallik bo'lib, mushaklar kuchsizligi, atrofiya, yutish va nafas olish qiyinlishuvi kabi muammolarni keltirib chiqarishi mumkin. ALS ko'pincha xotira va kognitiv qobiliyatlarni yo'qotadigan kasalliklar bilan chalkashtirilsa-da, ALS miya faoliyatiga ta'sir qilmaydi.

Shunga qaramay, ALS bemorlarga ba'zi psixologik ta'sir ko'rsatishi mumkin, jumladan, xotira va idrok bilan bog'liq engil muammolar, masalan, diqqatni jamlashda qiyinchiliklar va charchoq. Biroq, bu muammolar odatda engil alomatlar bilan chegaralanadi va bemorning kundalik hayotiga yoki ishtirok etishi mumkin bo'lgan ko'pgina tadbirlarga ta'sir qilmaydi.

ALSga ega bo'lish xotira bilan bog'liq muammolar bo'lishini anglatmaydi. Aksincha, ijobiy munosabat bemorning tiklanishi va jismoniy funktsiyasini tiklash uchun konstruktivdir. Shuning uchun, ALS bilan shug'ullanganda, bemorlar optimistik va quvnoq munosabatda bo'lishlari va faol mashqlar va tegishli reabilitatsiya davolash orqali jismoniy funktsiyalarini yaxshilashlari kerak.

Miya faoliyatini yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

Muxtasar qilib aytganda, ALS va xotira o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri bog'liqlik yo'q, ammo bemorlar jismoniy tiklanish va reabilitatsiya uchun zarur bo'lgan yaxshi ruhiyat va ijobiy munosabatni saqlab qolishlari kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki u antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyaning sog'lig'ini himoya qiladi. asab tizimi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Turli xil kasalliklarning o'ziga xos klinik belgilariga qaramay, ND oksidlovchi stress va neyroinflamasyonni o'z ichiga olgan ba'zi fundamental umumiy patologik mexanizmlarga ega.

Ushbu sharh mitoxondriyal disfunktsiya va endoplazmikretikul (ER) stressini o'z ichiga olgan markaziy asab tizimining (CNS) redoks gomeostazi nomutanosibligining asosiy sabablariga qaratilgan.

Mitoxondriyal buzilishlar, mitoxondriyal funktsiyaning pasayishiga va reaktiv kislorod turlarining (ROS) ko'payishiga olib keladi, ND patogeneziga asosiy hissa qo'shadi. ER disfunktsiyasi ND bilan bog'liq bo'lib, unda protein noto'g'ri qatlamlanishi ER stressini keltirib chiqaradi. ER stressining oqibatlari ROS ishlab chiqarishning ko'payishidan o'zgargan kaltsiy oqimi va glial hujayralardagi yallig'lanishga qarshi signalizatsiyagacha.

Ikkala patologik yo'l ham tonekroptotik hujayralar o'limi bilan bog'liq bo'lib, bu NDda muhim rol o'ynaydi. Ushbu patologik yo'llarning farmakologik maqsadi neyrodejeneratsiyani engillashtirish yoki sekinlashtirishga yordam beradi.

Kalit so'zlar: mitoxondriya; reaktiv kislorod turlari (ROS); endoplazmatik retikulum (ER) stressi; ochilgan oqsil reaktsiyasi (UPR); neyro-yallig'lanish; ferroptoz; Altsgeymer kasalligi; Parkinson kasalligi; amyotrofik lateral skleroz.

1. Kirish

Redoks gomeostazi normal hujayra funktsiyasi va inson markaziy asab tizimining (CNS) kasalliklarida katta rol o'ynashi tan olingan.

Ushbu sharh oksidlanish-qaytarilish gomeostazasiga ta'sir qiluvchi va markaziy asab tizimining degenerativ kasalliklari doirasiga tegishli bo'lgan bir qancha asosiy hujayra ichidagi yo'llarni qamrab olishga qaratilgan. Bu erda biz mitoxondriyal reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish va ferroptoz va endoplazmatik retikulumda (ER) oksidlovchi oqsilni qayta tiklash va neyroyallig'lanish yo'llari o'rtasidagi bir nechta muhim bog'lanish akslarini ochib beramiz.

Va nihoyat, biz ushbu yo'llarning bir nechta ND patogenezida, xususan, Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, amyotrofik lateral skleroz va Xantington kasalligining ahamiyatini muhokama qilamiz.

2. Mitoxondriyadagi redoks gomeostazi va ROS ishlab chiqarish

Mitoxondriyaga bog'liq bo'lgan aerob metabolizmi (adenozin 50-trifosfat) ATP kabi energiya tashuvchi substratlarni ishlab chiqarish va tana harorati yoki metabolit gomeostazini saqlash uchun aniq afzalliklarga ega.

Boshqa tomondan, mitoxondriya hujayra ichidagi reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishda ham markaziy o'rinni egallaydi [1]. Mitoxondrial ROS hosil bo'lishi elektron tashish zanjiridan (ETC) elektron chiqishi va bu elektronning kislorod bilan bevosita reaksiyaga kirishishi bilan boshlanadi. natijada bir elektron qisqarishi va superoksid anion radikali O2− hosil bo‘ladi (1a-rasm).

Superoksidning ketma-ket kamayishi kislorod radikal turlarini va erkin tarqaladigan va nisbatan barqaror bo'lgan vodorod periksni keltirib chiqaradi. Fiziologik superoksid detoksifikatsiya mexanizmi dismutatsiya reaktsiyasiga asoslangan bo'lib, vodorod peroksid va suv molekulalarini hosil qiladi. Bu reaktsiya superoksid dismutaza (SOD), shu jumladan sitozolik SOD1 va mitoxondriyal matritsa SOD2 tomonidan katalizlanadi.

Vodorod periks, o'z navbatida, glutation peroksidazalar (GPX), peroksiredoksinlar va katalazalarni o'z ichiga olgan bir nechta fermentlar tomonidan kamayadi. Asosan sitozolda joylashgan bo'lsa ham, SOD1 ning bir qismi mitoxondrialintermembran bo'shlig'iga (IMS) o'tadi. Ushbu bo'limda SOD1 ning roli muhokama qilinmoqda, chunki IMS sitoxrom C ning yuqori konsentratsiyasini o'z ichiga oladi, bu ETCda elektron tashuvchi sifatida ishlaydi [2].

Sitokrom C ning oksidlangan shakli superoksidni oksidlash qobiliyatiga ega, shuning uchun qochib ketgan elektronni ETCga qaytaradi va keyingi ROS hosil bo'lishining oldini oladi [3]. Bundan farqli o'laroq, IMSda SOD1 tomonidan katalizlangan muqobil yo'l vodorod peroksid (H2O2) ishlab chiqaradi, bu esa sitoxrom C ning keyingi oksidlanishiga va mitoxondriyal membrana fosfolipidlarining, shu jumladan kardiolipinning keyingi peroksidlanishiga olib kelishi mumkin [4].

Lipidgidroperoksidlarning to'planishi, quyida muhokama qilinganidek, ferroptozni rag'batlantirishi mumkin. ROS har doim hujayra ichidagi signalizatsiya uchun mitoxondrial aerob metabolizmi paytida hosil bo'ladi [5-7] Biroq, redoks faolligining nomutanosibligi mitoxondrial disfunktsiyaga olib kelishi mumkin. ROSning haddan tashqari ishlab chiqarilishi oksidlovchi stressga hissa qo'shadi va qarish jarayonlari va ko'plab degenerativ kasalliklar, shu jumladan ND [8] ning muhim qismidir.

Oksidlanish stressi mos ravishda Altsgeymer kasalligi (AD) va Parkinson kasalligi (PD)dagi A va -sinuklein proteinopatiyalari bilan keng bog'langan. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, A mitoxondrial disfunktsiyani keltirib chiqarishi mumkin [9].

Shikastlangan va disfunktsional mitoxondriyalar asab hujayralarida organellalar gomeostazini ta'minlashning markaziy mexanizmi bo'lgan mitofagiya tomonidan keng ko'lamda olib tashlanadi [10]. Neyronlar asosiy energiya manbai sifatida oksidlovchi fosforillanishga tayanganligi sababli, ND bilan bog'liq tadqiqotlarda mitoxondrial funktsiya juda muhimdir.

2.1. Altsgeymer kasalligi

Altsgeymer kasalligi (AD) multifaktorial kelib chiqishi bilan eng keng tarqalgan ND hisoblanadi. Kasallik, ayniqsa, miya yarim korteksiga va hipokampusga ta'sir qiladi. Kasallikning o'ziga xos belgilari mos ravishda amiloid plitalari va neyrofibrilyar chigallarning cho'kishiga olib keladigan beta-amiloid (A) va tau oqsillari agregatlari sifatida tan olinadi [11].

A teamiloid prekursor oqsilidan (APP) kelib chiqadi, u turli joylarda amiloidogen bo'lmagan yoki amiloidogen yo'l bilan parchalanishi mumkin, tau agregatsiyasi esa uning perfosforilatsiyasi bilan bog'liq [12].

O'nlab yillar davomida olib borilgan tadqiqotlar AD bilan og'rigan bemorlarning miyasida sezilarli mitoxondrial anormalliklarni ko'rsatdi [13]. Binobarin, mitoxondriyal disfunktsiya AD ning erta va asosiy xususiyati hisoblanadi, bu kasallik boshlanishidan oldin ham kuzatilgan buzilgan energiya almashinuvi bilan uyg'unlashadi [14].

Bu topilmalar demans bo'lmagan shaxslar bilan solishtirganda AD bemorlarining hipokampus va korteksida glyukozadan foydalanishning sustlanganligini ko'rsatadigan floro{0}}deoksiglyukoza PET tasviriga asoslangan [15,16].

Shunga mos ravishda, ADda buzilgan mitoxondrial bioenergetika va ortib borayotgan oksidlovchi stress ko'rsatilgan [17]. ADda mitoxondrial disfunktsiyaning orqasidagi mexanizmlar buzilgan mitofagiya/mitoxondrial biogenez, buzilgan ER-mitoxondriya o'zaro ta'siri, anormal mitoxondriyal sintez va bo'linish va aksonal transport etishmovchiligi bilan bog'liq deb hisoblanadi.

Shishgan mitoxondriyalarning buzilgan kristalar bilan to'planishi inson AD holatlarida ham, ADning transgenik hayvonlar modellarida ham aniqlangan [18,19]. Boshqa tomondan, peroksizoma proliferatori faollashtirilgan retseptor-gamma koaktivatori-1 alfa(PGC{{5) }}), mitoxondrial biogenezning asosiy regulyatori AD bemorlarida va AD ning transgenik sichqon modellarida ifodani kamaytirdi [20].

Mitoxondriya bilan bog'liq membrana buzilishlarini qo'llab-quvvatlash uchun, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot C99 - sekretaza bo'linishi orqali APPdan olingan C-terminal fragmenti mitoxondriya bilan bog'liq ER membranalarida (MAM) mavjudligini ko'rsatdi.

Muhimi, ADda C99 darajasi ko'tarilib, mitoxondriyal nafas olishni kamaytiradi [21]. In vitro, yovvoyi turdagi yoki mutant APPning haddan tashqari ekspressiyasi neyroblastoma hujayralari va birlamchi neyronlarda mitoxondrial parchalanishga olib keldi [22].

Kuzatilgan parchalanish beta-sekretaz 1 (BACE1) inhibisyoniga sezgir edi, bu A ning haddan tashqari mitoxondriyal bo'linishdagi rolini ko'rsatadi.

Bundan tashqari, mitoxondrial bo'linish inhibitori 1 bilan mitoxondrial fragmentatsiyani inhibe qilish hujayradan tashqari amiloid depozitini, A 1-42/A 1-40 nisbatini pasaytirdi va AD uchun arodent modelida kognitiv nuqsonlarning rivojlanishini oldini oldi [23].

Shakl 1. Hujayra ichidagi reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishning asosiy manbalari va ularning H2O2 hosil bo'lishi orqali ferroptozga yaqinlashishi. (a) Mitoxondriyalarda ETC tomonidan ishlab chiqarilgan superoksid SOD2 va SOD1 tomonidan vodorod peroksidga aylanadi.

MitoxondriyalIMSda joylashgan sitoxrom C superoksidni tozalash yoki peroksid bilan o'zaro ta'sir qilish va kardiolipin peroksidatsiyasiga hissa qo'shish orqali ikki tomonlama rolga ega bo'lishi mumkin.

Lipit biosintezini qo'llab-quvvatlovchi mitoxondriyal faollik ferroptozni kuchaytirishi mumkin. (b) ERda proteinning haddan tashqari ko'payishi PDI/Ero1a faolligini oshiradi, natijada H2O2 ishlab chiqarish, kaltsiy oqimi, NADPH oksidaza faollashuvi va yallig'lanish bilan bog'liq umumiy ER stressi ko'tariladi. (c) Temirning ortiqcha yuklanishi, ko'tarilgan H2O2 darajasi va GPX4 tanqisligi lipid peroksidlarining to'planishiga va ferroptotik hujayralar o'limining boshlanishiga olib keladi.

ACSL4 va LPCAT3 PUFA ning membranalarga kiritilishini katalizlaydi va shu bilan ularni ferroptozga sezgir qiladi. (d) Peroksisomalarda ROS asosan ACOX tomonidan katalizlangan yog 'kislotasi beta-oksidlanishi natijasida hosil bo'ladi.

Qisqartmalar: IMS-membranlararo bo'shliq; ETC-elektron tashish zanjiri; SOD1-Cu, Zn superoksid dismutaza; SOD2-Mn superoksid dismutaza; PDI-protein disulfid izomeraza; ERO1a-Endoplazmatik retikulum oksidoreduktaza 1 alfa; NOX-NADPH oksidaza; GPX4-Glutation peroksidaza 4; PERK-protein kinaz RNK-likeendoplazmatik retikulum kinaz; ATF{13}}transkripsiya faktorini faollashtiruvchi 6; IRE1-inositol talab qiluvchi ferment 1; NFkB - yadro omili kappa - faollashtirilgan B hujayralarining engil zanjiri kuchaytiruvchisi; TRAF2-TNFreseptor bilan bog'liq omil 2; JNK-c-Jun N-terminal kinaz. ACSL4-Asil-CoA sintetaza uzun zanjirli oila a'zosi 4; LPCAT3-Lizofosfatidilxolin atsiltransferaza 3; PUFA - ko'p to'yinmagan yog'li kislotalar; ACOX-Asil-KoA oksidaza.

Bundan tashqari, mitoxondriyal taqsimot AD miyasida bezovtalanuvchi tashuvchilik tufayli o'zgaradi. Mitoxondriyalar sog'lom nazoratchilar bilan solishtirganda zaif AD piramidal neyronlarida neyron jarayonlarida kamroq ishtirok etadi [24].
Mitoxondriyalarning g'ayritabiiy taqsimlanishi ROS bilan bog'liq ko'rinadi, chunki HDAC6 deatsetilazni inhibe qilish orqali antioksidant Prx1 fermentining atsetillanish darajasini oshirish buzilgan mitoxondriyal aksonal transportni tikladi, ROS darajasining pasayishi va AD modellarida Ca{2}} muvozanati [25].

2.2. Parkinson kasalligi

Parkinson kasalligi (PD) multifaktorial fonga ega bo'lgan ikkinchi eng tez-tez uchraydigan neyrodegenerativ kasallikdir. Gistopatologik darajada u Lyui tanachalari deb ataladigan hujayra ichidagi lezyonlarning mavjudligi va dopaminerjik neyronlarning hujayra o'limining kuchayishi bilan tavsiflanadi [26]. AD kabi, PD genetik sabablarga ko'ra paydo bo'lishi mumkin (oilaviy meros bo'lib) yoki vaqti-vaqti bilan paydo bo'lishi mumkin [27].

PD sinukleinopatiyalarga tegishli bo'lib, alfa-sinuklein (-Syn) proteostazining buzilishi bilan tavsiflanadi, bu esa -Syn oligomerlari va fibrillalari hosil bo'lishi natijasida yuzaga keladi. In vitro gipotalamus neyronal hujayra chizig'ida -Syn GT1-7 tekshiruvlari uning haddan tashqari ifodalanganligini aniqladi. ROS darajasining oshishi bilan birga inklyuziyaga o'xshash tuzilmalar va mitoxondrial defitsitlarning shakllanishiga olib keldi [28].

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, -Synning mitoxondriyal matritsaga o'tishi va ETC kompleksining buzilishi I ATP sintezini inhibe qilish va ROS ishlab chiqarishni ko'paytirishga olib keladi [29].

Bundan tashqari, -Syn oligomerlari induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralari (iPSC) dan olingan neyronlarda aksonal mitoxondriyalarni tashishni kamaytirdi [30]. Bundan tashqari, PD bemor neyronlarida buzilgan mitofagiya aniqlangan, bu Miro oqsilining anormal to'planishi bilan bog'liq edi [31].

Yaqinda -Syn ning mitoxondriya bilan bog'lanishi mitoxondrial SIRT3 darajasining pasayishiga olib keldi va mitoxondrial biogenezning qisqarishi ko'rsatildi. Ushbu o'zgarish mitoxondriyal dinamikaning buzilishi va kislorod iste'moli tezligining sezilarli darajada pasayishi bilan birga keldi, bu mitoxondriyaning nafas olish etishmovchiligini ko'rsatmoqda [32].

2.3. Amyotrofik lateral skleroz

Amiotrofik lateral skleroz (ALS) - kattalardagi motoneyronlarning eng keng tarqalgan progressiv kasalligi bo'lib, yuqori va / yoki pastki motoneyronlarning tanlab o'limi bilan tavsiflanadi. Kasallik ixtiyoriy mushaklarning falajiga va oxir-oqibat o'limga olib keladi. ALSda neyron degeneratsiyasini keltirib chiqaradigan mexanizmlar, shu jumladan buzilgan motoneyron proteostazi keng o'rganilgan [33].

ALS holatlarining taxminan 90% sporadik bo'lsa-da, qolgan 10% oilaviydir. Oilaviy ALS doirasida SOD1 genidagi mutatsiyalar taxminan. Proteinning noto'g'ri qatlamlanishiga va to'planishiga olib keladigan dominant irsiy oilaviy mutatsiyalarning 20%.

ALS va frontotemporaldemansiyaning yana bir asosiy oilaviy sababi bu 9-xromosomaning ochiq o'qish ramkasi 72-C9orf72 [34] promotor mintaqasida G4C2 geksanukleotidining intronik takroriy kengayishi.

C9orf72 kengayishi tufayli ALS xavfining ortishi yaxshi hujjatlashtirilgan bo'lsa ham, uning neyrodegeneratsiyaga olib keladigan aniq mexanizmlari to'liq aniqlanmagan [35,36]. Biroq, so'nggi tadqiqotlar C9orf{5}}bog'langan ALS [37,38] ning asosiy patologik omillari sifatida buzilgan mitoxondrial funktsiya va bioenergetik tanqislikni ko'rsatadi.

ALS ning oilaviy shakllarining hayvonlar modellari bo'yicha tadqiqotlar motor neyron degeneratsiyasida mitoxondriyal disfunktsiyaning kuchli dalillarini keltirdi [39-41]. Shunisi e'tiborga loyiqki, sporadik ALS holatlarida ham shunga o'xshash mitoxondrial disfunktsiyaning dalillari mavjud.

Bemorning otopsi namunalarini tahlil qilish motor neyronlarida mitoxondrial zichlikning ortishi, shuningdek, ikkala servikal va lomber orqa miyadagi kulrang moddada ETC kompleks IV faolligining sezilarli darajada kamayganligini aniqladi [42].

Bundan tashqari, sporadik ALS bilan og'rigan bemorlarning inson tomonidan qo'zg'atilgan pluripotent ildiz hujayralarida (iPSC) kelib chiqqan motor neyronlarida gen ekspresyon profili mitoxondrial funktsiyalar va neyrodegeneratsiya o'rtasida kuchli bog'liqlikni ko'rsatdi [43,44]. Sporadik ALS bilan kasallangan iPSC-dan kelib chiqqan motor neyronlari bo'yicha keyingi tadqiqotlar sporadik amyotrofik lateral sklerozda mitoxondrial disfunktsiya rivojlanish tomonidan tartibga solinishini ko'rsatdi [45].

2.4. Xantington kasalligi

Xantington kasalligi (HD) autosomal dominant ND bo'lib, o'rtacha 40 yoshda boshlanadi va xuntingtin (hit) deb ataladigan oqsilda poliglutamin takrorlanishining kengayishi bilan tavsiflanadi. Bu striatal va korteks neyronlarida oqsil funktsiyasining toksik xususiyatlarining oshishiga olib keladi, bu esa vosita va kognitiv nuqsonlarni keltirib chiqaradi [46]. 40 dan ortiq takroriy takrorlanishlar odamni kasallikka moyil qiladi, 26 dan kamiga esa toqat qilinadi [47].

HD modellari va bemor namunalari bo'yicha ko'plab tadqiqotlar mavjud bo'lib, ular oksidlanish-qaytarilish nomutanosibligini ko'rsatadi, bu protein oksidlanishi va lipid peroksidlanish belgilarining yuqori darajasidan ko'rinadi [48]. Mutant xantingtin (mhtt) mitoxondriyal gomeostaz bilan bog'liq bo'lgan oqsillar va transkripsiya omillari funktsiyasiga ta'sir qilishi ko'rsatildi.

Bu mitoxondriyal nafas olish va biogenezni tartibga soluvchi transkripsiyaviy koaktivator bo'lgan PGC-1 ning inhibe qilingan ifodalanishiga olib kelishi mumkin [49]. Yana bir dalil qatori laktat darajasining ko'tarilishi va II, III va IV inHD bilan og'rigan bemorlarning miya faolligining pasayishi sifatida namoyon bo'ladigan ETC funktsiyasi buzilganligini ko'rsatadi [50,51].

3. ER Stress va Neyroinflammation o'rtasidagi bog'liqlik

Hujayra ichidagi oqsil to'planishi AD, PD, ALS va HD kabi ko'plab SHlarning o'ziga xos belgisidir [52]. Ushbu protein agregatlarining neyrodegeneratsiya patologiyasida aniq roli muhokama qilinsa-da, ularning miyadagi natijalaridan biri endoplazmik kretikulum (ER) stressidir.

Fiziologik sharoitda ER oqsil sintezi, translatsiyadan keyingi ishlov berish, yangi sintezlangan oqsillarni katlama va nihoyat biologik faol oqsillarni to'g'ri maqsadli joylarga etkazish uchun javobgardir.

Turli xil zararli stimullar, masalan, oksidlanishning kuchayishi, neyronlarning qarishi yoki mutatsiyalar ER faolligini oshirib yuborishi va normal fiziologik holatda ER buzilishiga olib kelishi mumkin, natijada ER stressiga olib keladi.

Oddiy fiziologik muvozanatni tiklash uchun ochilgan proteinga javob berish (UPR) signalizatsiya yo'li faollashishi kerak. Agar UPR hujayra yaxlitligini tiklay olmasa, hujayra o'lim signali kaskadlari faollashadi va hujayra apoptozdan o'tadi [53].

Bundan tashqari, ERstress va UPR signalizatsiyasi SH patogeneziga hissa qo'shishi mumkin [54]. Ular yallig'lanishga turli mexanizmlar orqali ta'sir ko'rsatishi mumkin, masalan, ROS ishlab chiqarish, ERdan kaltsiyni chiqarish, yallig'lanishga javob transkripsiya omili yadro omili-kB (NF-kB) va mitogen bilan faollashtirilgan proteinkinazaning asosiy regulyatorini faollashtirish. MAPK) JNK (JUN N-terminal kinaz) deb nomlanuvchi va o'tkir faza javobining induktsiyasi [55] (1b-rasm).

Bunga parallel ravishda, PERK ning tarjimani boshlash omili 2 ga (eIF2) ER stressi bilan bog'liq signalizatsiya yo'li protein sintezini bostiradi va NF-kB ning IKB (yadro omili kappa B inhibitori) nisbati oshishi tufayli NF-kB ga bog'liq transkripsiyani rag'batlantiradi [56] . Bundan tashqari, ER stressida IRE1 ning TNFreseptor bilan bog'liq bo'lgan omil 2 (TRAF2) bilan o'zaro ta'siri NF-kB faollashishiga olib kelishi mumkin [57,58].

Umuman olganda, neyroyallig'lanishga va ma'lum NDlarning patogeneziga hissa qo'shadigan ER stressining mexanizmlari to'liq tushunilmagan. Yaqinda UPR va yallig'lanish yo'llari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik Sprenkleet al tomonidan batafsilroq ko'rib chiqildi. [59].

Kasallik turiga va o'rganilgan o'ziga xos signalizatsiya molekulasiga qarab, turli xil kasallik modellarida UPR manipulyatsiyasi munozarali va qarama-qarshi natijalarni berdi [60]. Yaqinda o'tkazilgan in vivo tadqiqot shuni ko'rsatdiki, paraquat tomonidan qo'zg'atilgan ER stressi nerv ildiz hujayralari sonining kamayishiga va subgranular va subventrikulyar zonalarda neyroyallig'lanishning kuchayishiga olib keldi [61].

Yuqorida tavsiflangan aberrant yallig'lanish signalizatsiyasidan tashqari, doimiy ER stressi UPR inNDsning himoya funktsiyasini buzadi, bu apoptozni faollashtiruvchi yo'llarning indüksiyasiga va glia neyroinflamatuar faollashuviga olib keladi. O'sib borayotgan dalillar to'plami immunitet hujayralarida UPR va neyroyallig'lanish o'rtasidagi potentsial o'zaro bog'liqlikni ko'rsatadi [62].

3.1. Altsgeymer kasalligi

Kasallikning rivojlanishi davomida ko'rilgan protein to'planishi tufayli, ER stressining bir nechta belgilari hayvonlar modellarida ham, ADning noinsoniy postmortem namunalarida ham ko'rsatilganligi ajablanarli emas. Ko'p omilli tabiatga ega bo'lgan kasallik bo'lib, AD patologiyaning rivojlanishining og'irligi bilan bog'liq va bog'liq bo'lgan ER stressi va neyroyallig'lanish bilan birga keladigan sinaptik yo'qotishni ko'rsatadi [64].

ADda ER stressi va UPR rolini hal qilish uchun iPSCin yordamida olib borilgan tadqiqotlar, ehtimol, iPSC-dan olingan modellar odatda ifodalaydigan yetilmagan yoki erta rivojlanish bosqichi tufayli tarqoq ko'rinadi. Biroq, Kondo va boshqalar. Oilaviy va sporadik bemorlarda ham iPSC dan olingan neyronlarda ER va oksidlovchi stressni ko'rsatdilar [65].

Bundan tashqari, Oksanen va boshqalar. presenilin -1 mutant iPSC dan olingan astrositlarning yallig'lanishga qarshi fenotipi ER dan yuqori kaltsiy oqishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi, bu ERstressning ma'lum belgisidir [66]. Qizig'i shundaki, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ER stressi miyani himoya qilish uchun tug'ma immunitet himoyasini ham rag'batlantirishi mumkin [59,67].

ADda yallig'lanishning rolini o'rganish bo'yicha keng ko'lamli ishlarga qaramay, ER stressining ADda yallig'lanish bilan qanday bog'liqligi haqidagi savolga aniq javob haligacha erishilmagan [68-70].

3.2. Parkinson kasalligi

Katta miqdordagi tadqiqot ma'lumotlari ER stressi va UPRin PD patologiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi. Kosta va boshqalar. [71] o'limdan keyingi tahlil va in vivo va in vitro farmakologik va genetik tadqiqotlardagi joriy dalillarni jamladi.

Biroq, dalillar ma'lum darajada bahsli ekanligini unutmaslik kerak. Protein disulfid izomerazasining (PDI) inhibisyonu odatda foydali molekulyar ER stressi sifatida qaralsa-da, u munozarali ravishda haddan tashqari protein qatlamlarini va ER stressini bostirishi va muqobil parchalanish yo'li sifatida agregatlangan -Synning autofagiya orqali tozalanishini keltirib chiqarishi mumkin.

Ushbu topilmalar PD ning eng keng tarqalgan toksin modeli bo'lgan MPP (+) dan kelib chiqqan neyrodejeneratsiyaga ER disfunktsiyasining hissasini tushuntiruvchi yangi modelni taklif qiladi, PDI inhibitörlerini proteinning noto'g'ri qatlamlanishi bilan bog'liq kasalliklarda potentsial davolash sifatida ta'kidlaydi [72].

Bunga parallel ravishda mikrogliyada qo'zg'atilgan va ularning neyroinflamatuar fenotipiga olib keladigan ER stressi paraquatekspozitsiyaning hayvonlar modelida nerv ildiz hujayralarining kamayishiga ta'sir ko'rsatdi [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com