Neyrodegenerativ kasalliklarda makroautofagiya va mitofagiya: terapevtik aralashuvlarga e'tibor 5-qism

CMA mahalliy aSyn darajasini saqlab qolish uchun ham javobgardir. Ajoyib tadqiqot shuni ko'rsatdiki, WT aSyn ni haddan tashqari ko'rsatadigan hayvonlar, lentiviral LAMP2a ning stereotaksik in'ektsiyasini olgan holda, davolanmagan sichqonlarga qaraganda endogen aSyn darajasining pasayishi bilan bir vaqtda yuqori CMA faolligini ko'rsatdi [380]. MikroRNKlar (miRNKlar) CMA hodisalarini ham modulyatsiya qilishi mumkin.

CMA va xotira o'rtasidagi munosabatlar chambarchas bog'liq. CMA - bu sertifikatlangan boshqaruv hisobchisi qisqartmasi bo'lib, u butun dunyoda tan olingan professional moliyaviy menejment malaka sertifikatidir. Xotira inson miyasining asosiy qobiliyati bo'lib, ma'lumotni eslab qolish, saqlash va eslab qolish qobiliyatidir.

CMAga tayyorgarlik jarayonida xotiraning ahamiyatini e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi. CMA imtihonida ko'plab tushunchalar, bilim va ko'nikmalar mavjud bo'lib, bu nomzodlardan o'rganish va tushunish uchun ko'p kuch va vaqt sarflashni talab qiladi va xotira sifati o'rganish effekti va test ballariga bevosita ta'sir qiladi.

Umuman olganda, kuchli xotiraga ega odamlar CMA imtihoniga ko'proq mos keladi. Chunki ular bilim nuqtalarini tezroq o‘zlashtirib, formula va tushunchalarni eslab qolishlari, test savollariga osonroq javob berishlari mumkin. Xotirasi zaif odamlar o'zlarining bilimlarini egallashlari va test ballarini ta'minlash uchun ko'rib chiqish va o'rganish uchun ko'proq vaqt va kuchga muhtoj.

Biroq, xotira statik emas va biz ilmiy mashg'ulotlar va mashqlar orqali xotirani yaxshilashimiz mumkin. Masalan, xotirani bir nechta sezgilar orqali o'rganish, takroriy o'rganish, tarqoq amaliyot va amaliy o'rganish orqali yaxshilash mumkin. Ishonch va qat'iyat bor ekan, har bir kishi xotirasini yaxshilashi va CMA imtihonini yaxshiroq engishi mumkin.

Qisqasi, CMA xotira bilan chambarchas bog'liq. Biz xotiraning muhimligini to'liq anglab etishimiz va xotirani yaxshilashning samarali usullarini faol qo'llashimiz, CMA imtihoniga yaxshiroq tayyorgarlik ko'rish va muvaffaqiyatli o'tish uchun poydevor qo'yishimiz kerak. Chengman:

Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche an'anaviy xitoy tibbiyoti bo'lib, ko'plab noyob effektlarga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche ta'siri uning tarkibidagi turli xil faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar ko'p jihatdan miya sog'lig'ini yaxshilashi mumkin.

Xotirani yaxshilash yo'llarini bilish-ni bosing

Qizig'i shundaki, miRNKlar miR-26b, miR-106a, miR-301b va miR-21, miR-224 va miR-373, yuqori darajada PD bilan og'rigan bemorlarning SNpc da ifodalangan, mos ravishda Hsc70 va LAMP2a darajalarining pasayishi bilan bog'liq [381].

Bundan tashqari, geniposid yordamida CMA modulyatsiyasi LAMP2a ifodasini oshirish va miR-21 [382] ni inhibe qilish orqali endogen aSyn darajasini pasaytirish orqali MPTP tomonidan qo'zg'atilgan sichqon modelida dopaminerjik neyrodegeneratsiyani qutqarishda qiziqarli natijalarni ko'rsatdi.

Ushbu kuzatishlarga kelsak, avtofagiya PDda tabiiy ravishda animatsiya funktsiyasiga ega ekanligini tushunishimiz mumkin, chunki u to'g'ri yondashganda kasal neyronlarning asosiy hujayra nuqsonlarini bekor qilishi mumkin.

Shunday qilib, mitoxondriyal degradatsiyani osonlashtiradigan farmakologik aralashuv orgen terapiyasi PDni davolash yoki hech bo'lmaganda kasallikning rivojlanishini to'xtatish uchun kasallikni o'zgartiruvchi terapiyaning birinchi o'rinda turadi, chunki bu hali samarali davolash mavjud emas (5-rasm).

4.3. HD formatida makroautofagiya va mitofagiyani nishonga olish

mHTT klirensida avtofagiyaning muhim rolini hisobga olgan holda, HDda ushbu mexanizmni terapevtik o'rganish aniq. In vivo avtofagiyaning farmakologik yoki genetik terapevtik manipulyatsiyasi HD ning hayvonlar modellarida xatti-harakat anormalliklari va nevropatologiyani yaxshilash bilan ajoyib natijalarni ko'rsatdi.

Rapamitsin, simetidin va spermidin kabi ba'zi tasdiqlangan dorilar samarali autofagiya induktorlari bo'lib, bu tajribalarda qo'llanilgan. Yaqinda DNKni tahrirlash, siRNKlar, shRNKlar yoki antisens oligonükleotidlar genetik yondashuvlari orqali HTT ifodasini kamaytirish mHTT protein darajasini pasaytirish uchun farmakologik davolash bilan birga sinovdan o'tkazildi.

Ravikumar va uning hamkasblari rapamitsin, amTOR inhibitori tomonidan autofagiya faollashuvi neyroprotektiv ta'sirga ega ekanligini va HD ning chivinli modelida HTT toksikligini susaytirishini ko'rsatdi [271].

Bundan tashqari, mTOR inhibitori, CCI{0}}, rapamisin analogi, HD transgenik HD-N{2}}N82Q sichqonlarida motorfenotiplarni yaxshiladi va autofagiya faollashuvini qo'zg'atish orqali poliQ-HTT agregat yukini kamaytirdi [262]. Biroq, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mTORC1 faolligining tiklanishi N171-82Q HD sichqonlarida vosita etishmovchiligi va miya patologiyasini yaxshilagan [383].

Bundan tashqari, mTORC1 faolligi HD bilan kasallangan bemorlarning striatumida va ushbu HD sichqoncha modelining striatumida ham kamaydi. Rilmenidin, mTOR-dan mustaqil makroautofagiya induktori, zararli mHTT fragmentlari darajasini pasaytirdi va bir xil HD sichqoncha modelidagi motor fenotiplarini kuchaytirdi [384].

Bundan tashqari, HD R6/2 transgen sichqonlari trehaloza bilan davolash qilingan, makroautofagiyani qo'zg'atuvchi disaxarid, engillashtirilgan toksiklikni, yaxshilangan motor funktsiyasini va umrini uzaytirdi [385].

Trehaloza bilan davolash qilingan HD bemorning fibroblastlari UPS inhibisyonu [386] tomonidan induktsiya qilingan teskari neyrodegenerativ fenotiplarni ko'rsatdi. IP3 darajasini pasaytiradigan lityum drosophila HD modellarida mHTTni tozalashga yordam berishi ko'rsatilgan [354]. AMPK faollashuvi orqali avtofagiyani keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan Berberin N171-82QHD sichqoncha modelida samaradorlikni ko'rsatdi [387].

Klonidin, otofagiyani qo'zg'atish uchun cAMP yoki IP3 modulyatori, sutemizuvchilar hujayralari, chivinlari va zebrafish HD modellarida fenotiplarni yaxshilashga qodir bo'lgan yana bir autofagiya bilan bog'liq molekuladir [388].

Kalpain mHTT ning autofagik oqimini oshirish uchun maqsad bo'lishi mumkin; Darhaqiqat, kalpainning yiqilishi HD Drosophila modelida kamaygan mHTT agregat yukini ko'rsatdi va shunga o'xshash natijalar kalpainning endogen inhibitori bo'lgan kalpastatinni (CAST) haddan tashqari oshirib yuborgan transgen N171-82Qsichqonlarda kuzatildi [389].

Pramipeksol, dopamin retseptorlari agonisti, R6/1 HD sichqoncha modelidagi cAMP signalizatsiya yo'llarini modulyatsiyalash orqali autofagiyani faollashtirishga muvaffaq bo'ldi, bu eruvchanHTT darajasini pasaytirdi [390].

Bundan tashqari, metformin bilan davolash qilingan STHdhQ111/Q111 hujayralari [391] va 109Q/109Q sichqonchaning striatal hujayralari [392] mHTT bilan bog'liq sitotoksiklikni engillashtirdi.

Metformin II turdagi qandli diabetni davolash uchun ishlatiladi va Enroll-HD tadqiqotida (HD bo'lgan bemorlarning butun dunyo bo'ylab kuzatuv va bo'ylama tadqiqoti) kuzatilgan va allaqachon metformin qabul qilgan HD bo'lgan bemorlar metformin rejimisiz bemorlarga nisbatan kognitiv bosqichning yaxshilanganligini ko'rsatdi [393]. Akt inhibitori 10-[40-(N-dietilamino)butil]-2-xlorofenoksazin (10-NCP) dan foydalanish, shuningdek, HD sichqonchasidagi mHTT agregatlarini kamaytirdi va striatal neyronlarni kamaytiradi. o'lim [394].

Yaqinda Siddiqiy va uning hamkasblari HDN171-82Q sichqonlari felodipin, antihipertenziv dori bilan davolash qilingan, farmakokinetikasi an'anaviy qo'llanilishiga o'xshash farmakokinetikasi bilan sezilarli darajada yaxshilanganligini ko'rsatdi [395].

Ushbu kichik molekulalarning ba'zilarining in vivo bir xil yo'llarni nishonga olish samaradorligi hali tasdiqlanmagan. Shunday qilib, bir vaqtning o'zida mTORga bog'liq bo'lmagan va bog'liq yo'llar orqali autofagiyani tartibga soluvchi mHTT bilan bog'liq toksiklikni yumshatish uchun kombinatsiyalangan terapiyadan foydalanish juda jozibali ko'rinadi.

Darhaqiqat, HD modellarining trehaloza-rapamisin [396] yoki litiy-rapamitsin [354] kabi kombinatsiyalangan davolashlari ijobiy ta'sir ko'rsatdi. Bundan tashqari, yana bir strategiya ULK1 kompleksi orqali autofagiya boshlanishi faoliyatini tartibga solishdir.

WT ULK1 haddan tashqari ifodalanishi hujayra liniyalarida erimaydigan mHTT darajasini pasaytiradi, bu ULK1 kinaz faolligi mHTT ning autofagik klirensi uchun cheklovchi omillardan biri ekanligini ko'rsatadi [269].

Shunday qilib, ULK1 faolligining to'g'ridan-to'g'ri modulyatsiyasi tufayli mHTT yukidagi o'zgarishlar ULK1 faollashtiruvchilari [326] va ingibitorlarining [397] yaqinda ishlab chiqilgan rivojlanishi bilan sinovdan o'tish mumkin bo'lgan qiziqarli gipotezadir. .

Darhaqiqat, mHTT selektiv avtofagiyasini oshirish mHTT klirensi uchun samarali strategiya bo'lishi mumkin, bunga mHTT yuklarini etkazib berishni oshirish va mHTTni avtofagiya degradatsiyasi tizimida saqlaydigan birikmalarni aniqlash orqali erishish mumkin.

Yaqinda Li va uning hamkasblari noxolis skriningni o'tkazdilar va mHTT ning allel-selektiv klirensi uchun mHTTni autofagosomaga bog'lashi mumkin bo'lgan to'rtta mHTT-LC3 bog'lovchi birikmalarini aniqladilar [398].

Bundan tashqari, Xodges va uning hamkasblari HD bilan kasallangan bemorlarning kaudat yadrosida adapter oqsili OPTN darajasi sezilarli darajada kamayganligini aniqladilar, bu esa yig'ilgan oqsillarning selektiv aylanishini tanlab kamaytirilishi mumkinligini ko'rsatdi [399]. Shunday qilib, yukni adapter oqsillari orqali, ehtimol posttranslasyonal modifikatsiyalar orqali tanib olishni oshirish, qiziqarli HD terapevtik yondashuv bo'lishi mumkin.

Yuqorida aytib o'tilganidek, CMA polyQ-HTT ning eruvchan, N-terminal qismlarini afzal ko'rishi mumkin. Sitotoksik bo'lgan mHTT ning kesilgan shakllari HD bemorlarning miyasida va HD hayvon modellarida topilganligi sababli, bu kesilgan shakllarning CMA orqali tanlab degradatsiyasi HDda terapevtik imkoniyat bo'lishi mumkin.

Haqiqatan ham, sitozolik chaperoneHsc70 mHTT ni CMA orqali lizosomaga bog'lashi va to'g'ridan-to'g'ri etkazib berishi mumkin, bu mHTT ning tanlab parchalanishiga va HD sichqonlarida [400] va chivin modellarida [401] toksiklikni kamaytirishga olib keladi.

Shunga ko'ra, Hsp70 nokauti R6/2 HD sichqonlarida motor belgilarini kuchaytirdi [402], fitokopund azadiradion esa Hsp70 ifodasini oshirdi, bu esa poliQ agregatlarining kamayishiga va drozofilalarda ommatidiya morfologiyasini saqlab qolishga olib keldi [403]. Bundan tashqari, polyQ-HTTga qarshi CMA-maqsadli adapter molekulasidan foydalangan holda R6/2 HD sichqonlari yaxshilangan kasallik fenotipini ko'rsatdi [400].

HTT ning p62 va ULK1 oqsillari bilan jismoniy o'zaro ta'siri tufayli mHTT ifodasi sodir bo'lganda yukni tanib olishda xatolik yuzaga kelganligi sababli, mHTT belgilangan disfunktsional mitoxondriyalarni formautofagosomalarga etkazib berishni buzishi mumkinligi taklif qilindi. PINK1/Parkinga bog'liq mitofagiya yo'li eng yaxshi tavsiflangan mitofagiya yo'lidir; ammo, PINK1/Parkin-mustaqil mitofagiya ham paydo bo'lishi mumkin [404].

Yuqorida aytib o'tilganidek, normal HTT dinein va kinesinni tartibga solish orqali huntingtin bilan bog'liq protein 1 (HAP1) bilan birga autofagosoma dinamikasini nazorat qilishda muhim proteindir. Qizig'i shundaki, mHTT mavjudligida aksonal transport va avtofagosomalarning kamolotga yetishi samarasiz mitoxondrial degradatsiya bilan bog'liq edi [265].

Ushbu natijalar shikastlangan mitoxondriyalarning degradatsiyasini rag'batlantirish va mitoxondrial biogenezni qo'llab-quvvatlash HDni davolash uchun muhim terapevtik maqsadlar ekanligini ko'rsatadi (6-rasm).

5. Xulosalar

Zaharli hujayra ichidagi oqsil agregatlarining to'planishi (masalan, oligomerlar) bir qator neyrodegenerativ kasalliklar, jumladan, AD, PD va HD ning o'ziga xos belgisidir va proteostaz va organellalar funktsiyasida zararli rol o'ynaydi, deb ishoniladi.

Avtofagiya agregatga moyil bo'lgan oqsillarni yo'q qilishning asosiy yo'li bo'lishi mumkin yoki kasallikning rivojlanishi davomida boshqa oqsil parchalanish jarayonlari muvaffaqiyatsizlikka uchraganda, ikkinchi darajali tozalash mexanizmi sifatida paydo bo'lishi mumkin.

Shunga qaramay, oqsil agregatlarini kamaytiradigan terapiya har doim kasallikning turli modellarida simptomlarni engillashtirdi, bu esa selektiv avtofagiyaga asoslangan terapiyaga qaratilgan sa'y-harakatlar avtofagik oqimni tiklashga, lizosomal funktsiyani yaxshilashga va / yoki avtofagik tozalash uchun agregatlarni etkazib berishda selektivlikka qaratilganligini ta'kidlaydi.

Darhaqiqat, so'nggi yillarda avtofagiyaga yo'naltirilgan dori vositalarini ishlab chiqishda sezilarli o'sish kuzatildi, bu asosan insonning turli kasalliklarida autofagiya mexanizmi va tartibga solinishi to'g'risidagi bilimlarning yaxshilanishi tufayli. Barcha terapevtik strategiyalarning yutuqlariga qaramay, neyrodegenerativ kasalliklarga avtofagiya modulyatorlarining ta'sirini tahlil qilishda ehtiyot bo'lish kerak.

Garchi avtofagiya biokimyoviy va hujayra darajasida yaxshi o'rganilgan mexanizm bo'lsa-da, uning neyrodegeneratsiya va kasallikning rivojlanishidagi aniq roli tushunilmagan. Haqiqatan ham, turli xil kasallik modellarida va / yoki kasallikning turli bosqichlarida ba'zi nomuvofiqliklar mavjud. Masalan, PDda avtofagik jarayonning dastlabki o'sishi dastlabki bosqichda kuzatiladi, o'limdan keyingi namunalar esa teskari yo'nalishga ishora qiladi.

Garchi bu qarama-qarshi bo'lib tuyulishi mumkin bo'lsa-da, bir nechta autofagik oqsillarning tez-tez aSyn konlari ichida joylashishi avtofagik jarayon allaqachon o'rnatilgan patologik holatda ishlay boshlaydi va kasallikning butun rivojlanishi davomida parchalanadi. mumkin bo'lgan terapevtik yo'l.

Xuddi shunday yondashuv lizosomal gidroliz orqali qarigan va nuqsonli mitoxondriyalarni olib tashlash uchun sifatni nazorat qilish mexanizmining asosiy yo'li bo'lgan mitofagiyaga nisbatan qo'llanilishi mumkin. Mitoxondriyal disfunktsiya asosan neyron disfunktsiyasida ishtirok etishini hisobga olsak, neyronlar ichida sog'lom mitoxondriyal populyatsiyani saqlash uchun mitofagiyani yaxshilash orqali mitoxondriyal funktsiyani himoya qilish neyroproteksiyani rag'batlantirish va kasallik bilan bog'liq patologiyani o'zgartirish uchun samarali strategiya bo'lishi mumkin (1-jadval).

So'nggi o'n yillikda mitofagiya bilan bog'liq molekulyar va hujayra mexanizmlari keng miqyosda o'rganilgan bo'lsa-da, g'ayritabiiy mitofagiya neyrodegeneratsiyada ishtirok etadigan asosiy o'yinchi sifatida yaqinda tan olingan. Mitofagiya holatini o'rganish, shuningdek, batafsil mexanizmlar kasallikning patogenezidagi rolini yaxshiroq tushunish uchun muhimdir.

Masalan, mitofagiyani kuchaytirishga qaratilgan Parkinni faollashtirish istiqbolli strategiya bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, mitofagitoni qo'zg'atishi mumkin bo'lgan farmakologik vositalar shikastlangan mitoxondriyalarning tozalanishini kuchaytirishi mumkin, bu muhim terapevtik foyda olish uchun samarali strategiya bo'lishi mumkin. Haqiqatan ham, engil bioenergetik stressni kuchaytirish yoki mTOR faolligini inhibe qilish orqali mitofagiyani qo'zg'atish strategiyalari neyrodegenerativ kasalliklarni kechiktirish yoki davolashda ham foydali ekanligi isbotlangan.

Bugungi kunga kelib, avtofagiya ushbu progressiv va halokatli kasalliklar uchun terapevtik strategiya sifatida modulyatsiyalanganda klinik ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadigan juda kam tadqiqotlar mavjud. Shunga qaramay, fundamental va preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, autofagiya modulyatorlari istiqbolli terapevtik strategiyani tashkil qiladi, chunki mexanizm neyrodegenerativ kasalliklar kontekstida ochilmoqda.

Avtofagiya bilan bog'liq biomarkerning yo'qligi, boshqa noma'lum omillar qatori, avtofagiyani modulyatsiya qiluvchi vositaning klinik samaradorligini baholash uchun yoki in vivo avtofagiyani o'lchash uchun standart protokolning yo'qligi terapevtik rivojlanishni kechiktirdi.

Kelgusi yillarda avtofagiyaga yo'naltirilgan yangi dori-darmonlarni AD, PD va HDda terapevtik strategiyalar sifatida qidirish, skrining va tavsiflash uchun mantiqiy asoslar paydo bo'lishi kutilmoqda, chunki avtofagiyani boshqaradigan asosiy maqsadlarning tartibga solish mexanizmlari va tarkibiy tavsifi haqida ko'proq bilim to'planmoqda.

Avtofagiyaning selektiv modulyatorlarini loyihalash yoki avtofagiyaning asosiy oraliq vositalariga aniq yo'naltirilishi mumkin bo'lgan dori vositalarini qayta ishlatish terapevtik ta'sirni maksimal darajada oshiradi va nojo'ya ta'sirlarni kamaytiradi. Avtofagiyaga qaratilgan yangi terapevtik vositalar va genetik asoslangan metodologiyalar tez orada neyrodegenerativ kasalliklar uchun ishonchli davolash usullari paydo bo'ladi.

Muallif hissalari: Yozma-asl loyihani tayyorlash: JDM, LF, RV; yozish-ko'rib chiqish va tahrirlash: SMC, ACR; nazorat: SMC, ACR; moliyalashtirish sotib olish: SMC, ACR Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdi va rozi bo'ldi.

Moliyalashtirish: Bu ish Yevropa Mintaqaviy Rivojlanish Jamg‘armasi (ERDF) tomonidan, Centro 2020 Mintaqaviy Operatsion dasturi: CENTRO-01-0145-FEDER-000012-HealthyAging2020 loyihasi va COMPETE 2020-Raqobatbardoshlik bo‘yicha Operatsion dasturi orqali moliyalashtirildi. va POCI-01-0145-FEDER-032316, POCI-01-0145-FEDER-029621, POCI-01-0145- loyihalari doirasida FCT-Fundação para a Ciência ea Tecnologia orqali xalqarolashtirish va Portugaliya milliy fondlari FEDER030712, PTDC/MED-NEU/3644/2020 va UIDB/04539/2020. JDM va LF mos ravishda SFRH/BD/146409/2019 va SFRH/BD/148263/2019 FCT PhD stipendiyasi tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Institutsional Taftish kengashi bayonoti: Qo'llash mumkin emas.

Axborotlangan rozilik bayonoti: qo'llanilmaydi.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot: qo'llanilmaydi.

Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar hech qanday raqobatchi moliyaviy manfaatlar yoki manfaatlar to'qnashuvi haqida e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. Klionskiy, DJ; Emr, SD Autofagiya hujayra degradatsiyasining tartibga solinadigan yo'lidir. Fan 2000, 290, 1717–1721. [CrossRef][PubMed]

2. Chjan, X.; Baehrecke, EH Eaten lived: Ko'p hujayrali model tizimlaridan avtofagiyaga oid yangi tushunchalar. Trends Cell Biol. 2015,25, 376–387. [CrossRef] [PubMed]

3. Deretik, V.; Saytoh, T.; Akira, S. Infektsiya, yallig'lanish va immunitetda avtofagiya. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 722–737.[CrossRef] [PubMed]

4. Okamoto, K. Organellofagiya: Selektiv otofagiya orqali uyali qurilish bloklarini yo'q qilish. J. Cell Biol. 2014, 205, 435–445.[CrossRef]

5. Mizushima, N. Autofagiya: Jarayon va funktsiya. Genes Dev. 2007, 21, 2861–2873. [CrossRef]

6. Ahlberg, J.; Marzella, L.; Glaumann, H. Izolyatsiya qilingan kalamush jigar lizosomalari tomonidan oqsillarni qabul qilish va parchalanishi. Proteolizning amikroautofagik yo'lini taklif qilish. Laboratoriya. Tekshirish. J. Tech. Patol usullari. 1982, 47, 523–532.

7. Kaushik, S.; Cuervo, AM Chaperone vositachiligidagi avtofagiya: lizosoma dunyosiga kirishning noyob usuli. Trends Cell Biol. 2012, 22,407–417. [CrossRef]

8. Kaushik, S.; Massey, AC; Mizushima, N.; Cuervo, AM Makroautofagiya buzilgan hujayralarda chaperon vositachiligidagi otofagiyaning konstitutsiyaviy faollashuvi. Mol. Biol. Hujayra 2008, 19, 2179–2192. [CrossRef]

9. Klionskiy, DJ Autofagiya: Fenomenologiyadan molekulyar tushunishgacha o'n yildan kamroq vaqt ichida. Nat. Ruhoniy Mol. Hujayra Biol. 2007,8, 931–937. [CrossRef]

10. Kim, J.; Kundu, M.; Viollet, B.; Guan, K.-L. AMPK va mTOR avtofagiyani Ulk1 ning to'g'ridan-to'g'ri fosforlanishi orqali tartibga soladi. Nat.Cell Biol. 2011, 13, 132–141. [CrossRef]

11. Zakariy, M.; Ganley, IG Sutemizuvchilarning ULK1 kompleksi va autofagiya boshlanishi. Biokimyo insholari. 2017, 61, 585–596. [CrossRef][PubMed]

12. Xosokava, N.; Xara, T.; Kayzuka, T.; Kishi, C.; Takamura, A.; Miura, Y.; Iemura, S.; Natsume, T.; Takehana, K.; Yamada, N.; va boshqalar. Otofagiya uchun zarur bo'lgan ULK1-Atg13-FIP200 kompleksi bilan ozuqaviy moddalarga bog'liq mTORC1 assotsiatsiyasi. Mol. Biol. Hujayra 2009, 20,1981–1991. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com