Neyrodegenerativ kasalliklarda sirkadiyalik buzilishlarni aniqlash

Neyrodegenerativ kasalliklar klinik va patologik jihatdan xilma-xil bo'lgan, ammo noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning umumiy patologiyasi bilan bog'liq bo'lgan katta guruhni o'z ichiga oladi. Erimaydigan agregatlarning to'planishi zaif neyronlarning progressiv yo'qolishi bilan birga keladi. Ba'zi bemorlarda simptomlar motorga yo'naltirilgan (ataksiya), boshqalari esa kognitiv va psixiatrik simptomlarni (demanslar) boshdan kechiradilar.

Neyrodegenerativ kasalliklar - bu Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi, Xantington kasalligi va boshqalar kabi umumiy asab tizimi kasalliklari guruhidir. Ushbu kasalliklarning paydo bo'lishi va rivojlanishi immunitet bilan chambarchas bog'liq.

Avvalo, immunitet tananing sog'lom bo'lishi uchun muhim kafolatdir. Immun tizimi tanaga kiradigan patogenlarni tanib, ularga hujum qilish orqali tanani infektsiyadan himoya qiladi. Immunitet tizimining salomatligi tanadagi turli tizimlarning normal ishlashi bilan chambarchas bog'liq.

Ikkinchidan, neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishi va rivojlanishi immunitet bilan chambarchas bog'liq. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, immunitet immunitet reaktsiyasiga va neyronlarning tiklanish qobiliyatiga ta'sir qilishi mumkin, bu asab tizimining salomatligiga muhim ta'sir ko'rsatadi. Immunitetning pasayishi asab tizimini patogenlar va otoimmün hujumlarga qarshi zaiflashishi mumkin, bu esa neyrodegenerativ kasalliklarga olib kelishi mumkin.

Va nihoyat, immunitetni oshirish va neyrodegenerativ kasalliklarning boshlanishi va rivojlanishini oldini olish va kechiktirish uchun biz ko'rishimiz mumkin bo'lgan qadamlar mavjud. Masalan: sog'lom turmush tarzini saqlash, masalan, to'g'ri mashq qilish, muvozanatli ovqatlanish, chekmaslik va spirtli ichimliklarni iste'mol qilmaslik; o'z vaqtida emlash, tez-tez qo'l yuvish va boshqalar kabi patogenlardan faol himoya qilish; immunitetni mustahkamlash, masalan, oqilona vitamin qo'shimchalari, ko'proq meva va sabzavotlar iste'mol qilish, Shu Chang kayfiyatini saqlash va hokazo.

Xulosa qilib aytganda, neyrodegenerativ kasalliklar immunitet bilan chambarchas bog'liq. Immunitetni faol ravishda yaxshilash neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishi va rivojlanishini samarali ravishda oldini olish va kechiktirishi mumkin. Ishonchim komilki, birgalikdagi sa'y-harakatlarimiz orqali biz nevrologik salomatlik uchun yorqin kelajakka erisha olamiz. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki go'sht pastasi ko'plab noyob ta'sirga ega an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Qiymaning samaradorligi uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan, karboksilik kislota, polisakkaridlar, flavonoidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar turli kanallar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

10 ways to improve memory

Qisqa muddatli xotirani qanday yaxshilashni bilish tugmasini bosing

Neyrodejenerativ kasalliklarning umumiy belgilari orasida kasallikning dastlabki traektoriyasida yuzaga keladigan va kasallikning rivojlanishi uchun xavf omili bo'lishi mumkin bo'lgan uyqu / uyg'onish davrining buzilishi mavjud. Ko'pgina hollarda, uyqu vaqti va boshqa ritmik fiziologik belgilarning buzilishi neyrodegeneratsiyaga asoslangan sirkadiyalik vaqt tizimining buzilishi ehtimolini darhol oshiradi. Ushbu sharh sirkadiyalik buzilish neyrodegenerativ kasalliklar, jumladan Altsgeymer kasalligi, Xantington kasalligi va Parkinson kasalligining asosiy belgisi ekanligi haqidagi gipotezani qo'llab-quvvatlovchi dalillarni umumlashtirish va bu sohadagi so'nggi yutuqlarni muhokama qilishga qaratilgan.

Sharh neyrodegenerativ jarayonlar sirkadiyalik tizimning tuzilishi va funktsiyasini buzishi mumkin bo'lgan dalillarni muhokama qiladi va neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq simptomlarning keng doirasini yaxshilashi mumkin bo'lgan sirkadiyaga asoslangan aralashuvlar hamda o'z vaqtida dori-darmonlarni davolash usullarini tavsiflaydi. Shuningdek, u bizning bilimimizdagi asosiy kamchiliklarni aniqlaydi.

Kirish

"Neyrodegenerativ kasallik" (NDD) atamasi klinik va patologik jihatdan xilma-xil bo'lgan kasalliklarning katta guruhini o'z ichiga oladi. Shunga qaramay, umumiy biologiya mavjud, chunki bu kasalliklar noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning erimaydigan agregatlarga to'planishi va neyronlarning progressiv yo'qolishi bilan tavsiflanadi. Bu oqsil agregatlari Xantington kasalligida (HD) mutant xantingtin tomonidan hosil bo'ladi; Altsgeymer kasalligida (AD) amiloid- va tau; Parkinson kasalligi (PD) va tegishli kasalliklarda noto'g'ri katlanmış -sinuklein (1). Bu kasalliklar oqsil agregatlarining toksik tabiati tufayli umumiy elementlarga ega. Noto'g'ri katlanmış oqsillar hujayradan hujayraga uzatilishi mumkinligi to'g'risida dalillar mavjud bo'lib, ular qabul qiluvchi hujayralarda ularning shakllanishi uchun kimyoviy shablon bo'lib xizmat qiladi (2).

Tanlangan zaiflik va tarqalishning kombinatsiyasi NDDlarning hujayralarning turli tarmoqlariga qanday ta'sir qilishini tushuntirishi mumkin.

NDDning umumiy simptomlari orasida kasallikning rivojlanishining boshida sodir bo'ladigan uyqu/uyg'onish davrining buzilishi mavjud. Ko'p hollarda uyqu vaqti va ritmik fiziologik belgilar buziladi, bu NDD tomonidan boshqariladigan sirkadiyalik vaqt tizimining buzilishi ehtimolini oshiradi. Sirkadiyalik soat - bu vaqtinchalik dastur bo'lib, u genlarning ifodalanishidan xulq-atvorigacha bo'lgan 24-soatlik tuzilmani yaratadi. Sirkadiyalik soatlar avtonom bo'lib, kundalik atrof-muhit signallari bo'lmagan taqdirda ham ritmlarni ishlab chiqaradi va miya va tanada keng tarqalgan. Sutemizuvchilarning sirkadiyalik vaqtini hisoblash tizimi supraxiazmatik yadrodagi (SCN) markaziy soatni o'z ichiga oladi, u maxsus yo'l orqali yorug'lik ma'lumotlarini, shuningdek, oziq-ovqat vaqti kabi boshqa tegishli atrof-muhit belgilari haqida ma'lumot oladi. SCN miyaning qolgan qismlari bilan bir nechta yo'llar, jumladan, qo'zg'alish markazlari, avtonom nerv tizimi va gipotalamus-gipofiz-adrenal (HPA) o'qi orqali aloqa qiladi. Chiqish yo'llarining bunday kuchli aralashmasini hisobga olgan holda, markaziy soat butun tanadagi ritmlarni tartibga solishi mumkin va ko'pchilik to'qimalarda hujayra-avtonom molekulyar soatlar mavjud. Natijada barcha biologik tizimlarga ta'sir qiluvchi keng vaqtinchalik tuzilma paydo bo'ladi. Sirkadiyalik sohaning asosiy tamoyillaridan biri shundaki, bu vaqtinchalik tuzilma bizning sog'lig'imiz uchun zarurdir (3, 4) va uning buzilishi tanamizda sezilarli xarajatlarga olib keladi.

Hujayra va molekulyar darajada molekulyar soat mexanizmi bir nechta genlarning ritmik transkripsiyasini boshqaradi (4). Ushbu sirkadiyalik soat mexanizmi oqsillarni qayta ishlash bilan bog'liq bo'lgan asosiy biologik jarayonlarning vaqtinchalik tartibga solinishiga olib keladi, bu agregatlarning shakllanishiga ta'sir qilishi mumkin (5), shuningdek, noto'g'ri katlanmış oqsillarni uzatish (6). Muhimi shundaki, noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni tozalash glimfa oqimini tartibga solish orqali uyqu orqali amalga oshiriladi (7). Shu sabablarga ko'ra, ko'plab tadqiqotchilar (8, 9) davom etayotgan kasallik patologiyasi sirkadiyalik ritmlarga ta'sir qilishi va buzilgan sirkadiyalik ritmlar patologiyani tezlashtirishi mumkin bo'lgan ikki tomonlama modelni ma'qullaydi (1-rasm).

"Sirkadiyalik buzilish" atamasi NDD kontekstida keng qo'llaniladi, ammo tadqiqotchilar tomonidan yaxshi ta'riflanmagan (10). Sirkadiyalik tizim tomonidan boshqariladigan bir nechta asosiy ritmik parametrlar (masalan, amplituda, faza, davr) mavjud bo'lsa-da, genetiklar birinchi navbatda endogen tsikl uzunligiga e'tibor berishadi va biz asosiy molekulyar mexanizmlarni batafsil tushunamiz. Doimiy sharoitlarda o'lchanadigan bo'lsa, sirkadiyalik vaqtni hisoblash tizimi tomonidan yaratilgan tsikl uzunligi aniq va miqdoriy jihatdan aniq bo'ladi, ya'ni mutatsion va teskari genetik strategiyalar orqali o'rganish uchun ajoyib natijadir (11). Eng tor ta'rifga ko'ra, biz bemorlarning sirkadiyalik buzilishi va hayvonlar modellari haqidagi munozarani cheklashimiz mumkin, shu jumladan amplitudaning pasayishi, parchalanish (odatda konsolidatsiyalangan uyqu/uyg'onish holatining yo'qolishi) va kunlik ritmlarning tsikldan tsiklgacha o'zgaruvchanligining ortishi. Afsuski, bu alomatlar bir nechta mumkin bo'lgan muqobil tushuntirishlarga ega. Masalan, ritm amplitudasining pasayishi sirkadiyalik vaqtni hisoblash tizimining quyi oqimidagi ko'plab jarayonlardagi nuqsonlar tufayli yuzaga kelishi mumkin. Bu, ayniqsa, HD va PD holatlarida tashvish uyg'otadi, bunda asosiy simptom bazal gangliya davrlari orqali vosita chiqishining buzilishi hisoblanadi. Biz talqin qilishda ehtiyot bo'lishimiz kerak bo'lsa-da, xulq-atvorning yoki fiziologik ritmlarning vaqtinchalik tuzilishidagi buzilishlar, hech bo'lmaganda, sirkadiyalik vaqtni hisoblash tizimida nuqsonlar ehtimolini oshiradi.

improve memory

Sirkadiyalik vaqtni hisoblash tizimida NDD tomonidan boshqariladigan kamchiliklar

Klassik tarzda, sirkadiyalik vaqtni hisoblash tizimi yorug'lik kiritish yo'lidan iborat; SCNda joylashgan markaziy soat; va bir nechta chiqish yo'llari (2-rasm). Molekulyar sirkadiyalik soatlar keng tarqalgan bo'lib, mahalliy transkripsiyaning vaqtinchalik naqshini boshqaradi. Ushbu komponentlarning har birida NDD tomonidan boshqariladigan mumkin bo'lgan disfunktsiyani hisobga olish foydali bo'lishi mumkin.

Sirkadiyalik yorug'likni aniqlashda NDD tomonidan boshqariladigan kamchiliklar

Kundalik yorug'lik / qorong'u (LD) tsikli yorug'likning bevosita ta'siri va endogen sirkadiyalik soatning sinxronlashuvi orqali xatti-harakatlarning kuchli regulyatoridir (21). Yorug'lik melanopsindan fotopigment sifatida foydalanadigan o'ziga xos fotoretseptiv retinal ganglion hujayralari (ipRGC) tomonidan aniqlanadi (22, 23). IPRGClar novda va konus orqali boshqariladigan signallarga ham javob bera oladi (24). IPRGClar bu yorug'lik ma'lumotlarini (25) birlashtiradi va markaziy sirkadiyalik soatga to'g'ridan-to'g'ri proektsiyani yuboradi, bu signal sirkadiyalik tebranishlarni sinxronlashtiradi. IPRGCs, shuningdek, qisman yorug'likning kayfiyat va idrokga bevosita ta'siri ostida yotadi (26, 27).

PD va AD bilan og'rigan bemorlarda dendritik murakkablik kamaygan ipRGClar kamroq ekanligi haqida dalillar mavjud (28, 29). Tayoqchalar, konuslar va ipRGClarning ko'z qorachig'ining yorug'lik refleksiga qo'shgan hissasini pupillometriya yordamida baholash mumkin. Xususan, yorug'likdan keyingi o'quvchi javobi (PIPR) ipRGC funktsiyasining ishonchli ko'rsatkichi bo'lib, PD va AD bemorlarida buziladi (30-32). AD xavfi ostida bo'lgan bemorlar sog'lom nazoratchilarga nisbatan PIPRda sezilarli o'zgaruvchanlikka ega, bu yorug'lik uyg'otadigan refleksning bashoratli bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi (32, 33). Ko'proq ish kerak bo'lsa-da, bu nisbatan oddiy tahlil sirkadiyalik tizimga yorug'lik kiritish yo'lini buzish uchun muhim klinik chora bo'lishi mumkin.

ways to improve memory

HD sichqoncha modellarida ipRGClarning degeneratsiyasi kasallikning rivojlanishining boshida sodir bo'ladi (34, 35). Nurning sirkadiyalik tizimga qanday ta'sir qilishini tekshirishning bir necha yo'li mavjud. Ehtimol, eng aniq o'lchov sichqonlar doimiy zulmatda ushlab turilganda yorug'lik uyg'otadigan faza siljishlarining kattaligidir. Muhimi, HD modellari yorug'likdan kelib chiqadigan faza kechikishlarining kattaligida sezilarli pasayishlarni ko'rsatadi, shuningdek, LD siklidagi o'zgarishlarga qayta kirish uchun ko'proq vaqtni ko'rsatadi (35-37). Birgalikda, jiddiy preklinik ma'lumotlar HD da sirkadiyalik tizimga yorug'lik kiritish buzilganligini ko'rsatadi. PD va ADdagi vaziyat unchalik aniq emas. Xulq-atvor ma'lumotlari aralashtiriladi, ba'zi guruhlar PD (38) yoki AD (39) uchun yaxshi tasdiqlangan sichqoncha modellarida yorug'lik kiritish yo'liga hech qanday ta'sir ko'rsatmaydi. Boshqa tomondan, AD modeli bo'lgan apolipoprotein E4 nokaut (APOE{11}}KO) liniyasi yorug'lik ta'sirida faza siljishining (40) sezilarli darajada qisqarishini, shuningdek yorug'lik paytida faollikni ko'rsatdi. LD siklining fazasi (39, 41). Boshqa mexanizmlar mumkin bo'lsa-da, yorug'likning sirkadiyalik soatni qayta o'rnatish qobiliyatining pasayishi LD sharoitida ritm amplitudasining qisqarishini, shuningdek, tsikldan tsiklga o'zgaruvchanlikning oshishini tushuntirishi mumkin.

boost memory

SCNda NDD tomonidan boshqariladigan defitsitlar

Gipotalamusning SCN tarkibida butun tanadagi sirkadiyalik ritmlarni muvofiqlashtirish uchun zarur bo'lgan asosiy tebranish tarmog'i mavjud. Bir nechta tadqiqotlar NDDda SCNda o'limdan keyingi tarkibiy o'zgarishlarni ko'rib chiqdi (42-47). Ushbu tadqiqotlar hujayralar soni va hajmining qisqarishini, shuningdek, SCNda vazoaktiv ichak peptidini ifodalovchi (VIP-ekspressiv) va arginin vazopressinni ifodalovchi (AVP-ekspressiv) hujayralarining qisqarishini ko'rsatadi. Bir nechta ta'sirli tadqiqotlar AD bilan og'rigan bemorlarning kunlik ritmlarini o'lchashga muvaffaq bo'ldi va keyin bemorlarning o'limdan keyingi SCNlarini tekshirdi. Birinchi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, SCN neyrotensin neyronlarining o'ziga xos yo'qolishi AD bemorlarida faollik va harorat amplitudasining yo'qolishi bilan bog'liq (48). Saper laboratoriyasining ishi (49) AD bilan og'rigan bemorlarda sirkadiyalik ritm amplitudasi VIP ifodalovchi SCN neyronlari soni bilan bog'liqligini aniqladi. AD qo'shimcha ravishda kognitiv jihatdan sog'lom sub'ektlar bilan solishtirganda kechiktirilgan sirkadiyalik faza bilan bog'liq edi. Ushbu ma'lumotlar birgalikda NDDda sirkadiyalik uzilishlar asosida, hech bo'lmaganda kasallikning keyingi bosqichlarida SCN ning shikastlanishi ehtimoliga mos keladi.
NDD ning sichqoncha modellarida SCNda anatomik o'zgarishlarning ba'zi dalillari mavjud. Misol uchun, HD modellarida SCNda VIP ifodasining qisqarishi haqida xabarlar mavjud (50, 51). Bundan tashqari, HD modelida Nissl tomonidan belgilangan erkak, lekin ayol emas, SCN hajmining qisqarishi mavjud (51). Ehtimol, SCN patologiyasi uchun eng aniq holat APOE4-KO modelida ishlashdan kelib chiqadi (40). Mualliflar mutant SCNda amiloidoz va tau cho'kishi, shuningdek, mitoxondriyal va sinaptik buzilishlar uchun dalillarni topdilar. Tauopatiya, shuningdek, Tg4510 yoshidagi sichqonlarning SCN (AD uchun model) (52) da kuzatildi, bu yoshning o'zgaruvchan sifatidagi ahamiyatini ta'kidladi. Sichqoncha modellaridagi bu nuqsonlar asosan yosh va o'rta yoshli hayvonlarda (12 oy yoki undan kam) kuzatiladi, inson ma'lumotlari esa o'limdan keyingi hisoblanadi. Ehtimol, sichqonlarda etishmovchilik ularning umrining oxiriga kelib aniqroq bo'lishi mumkin.

SCN neyronlarining o'ziga xos xususiyati shundaki, ular kunduzi tunga qaraganda yuqori spontan faollik bilan asabiy faoliyatning sirkadiyalik ritmini yaratadilar. Ushbu asabiy faoliyat ritmi SCN pallasida hujayralar sinxronizatsiyasi, shuningdek, ushbu yadroning butun tanadagi chiqishlarni boshqarish qobiliyati uchun juda muhimdir. SCN elektr faolligidagi bu ritmlar yoshga ta'sir qiladi va allaqachon amplitudaning qisqarishini va o'rta yoshga kelib o'zgaruvchanlikni ko'rsatadi (53). SCN nerv faolligi ritmlari NDDning boshida buziladi va SCN neyronlarida dam olish membranasi potentsialidagi normal kunlik o'zgarishlarning yo'qolishi bilan birga keladi (36, 38, 51, 54). Shunday qilib, NDD ning sichqoncha modellarida SCN darajasida patofizyologiya uchun dalillar mavjud.

SCN tomonidan boshqariladigan chiqishlarda NDD tomonidan boshqariladigan o'zgarishlar

Aktigrafiya bilan o'lchanadigan bo'lsak, NDD bilan og'rigan ko'plab bemorlar uyqu/uyg'onish siklining ko'payishi bilan kechasi uyg'onishning kuchayishi va kunduzi uyquning ko'payishi bilan o'lchanadi (8, 9, 55, 56). SCN tayanch-harakat faoliyatini boshqaradigan sxema yaxshi tushunilmagan, lekin, albatta, bazal ganglion zanjirining dopaminerjik regulyatsiyasi orqali o'tadi. Ushbu mintaqadagi hujayra populyatsiyalari PD va HD tomonidan qo'zg'atilgan patologiyaga nisbatan zaifdir. NDDlarning vosita nazorati mintaqalarining sirkadiyalik regulyatsiyasiga qanday ta'sir qilishini tushunish kelajakdagi tadqiqotlar uchun muhim yo'nalishdir.

Melatonin. Eng yaxshi tushunilgan sirkadiyalik davrlardan biri bu melatonin sekretsiyasini vaqtinchalik nazorat qilishdir. Melatonin sekretsiyasi va vegetativ funktsiyaning tungi ko'tarilishi bilan bog'liq bo'lgan davrlar nisbatan aniq belgilangan (57). Melatonin retseptorlari butun tanada ifodalanadi (58) va biologik tizimlarga keng ta'sir ko'rsatadi. SCNning o'zi melatonin retseptorlarining yuqori darajasini ifodalaydi va SCN va pineal bez o'rtasidagi o'zaro ta'sir neyroendokrin geribildirim halqasini hosil qiladi (59). Klinik nuqtai nazardan, xira nurda melatonin boshlanishi (DLMO) sirkadiyalik tsiklning fazasini aniqlash uchun laboratoriya o'lchovi sifatida ishlatilishi mumkin (60). Melatonin darajasi odatda plazma yoki tupurikda o'lchanadi, chunki bu fazani aniqroq aniqlash uchun tez-tez namuna olish imkonini beradi.

HD bilan kasallangan bemorlarda melatonin sekretsiyasining kechikish bosqichi borligi xabar qilingan, bu kasallikning rivojlanishi bilan kechikadi (61). Boshqa bir tadqiqotda HD dan oldingi bemorlarda melatonin darajasi pasaygan (62), HD ga o'tishi bilan melatonin darajasi yanada pasaygan. Ikkala guruhda ham sub'ektlararo DLMO nazorat guruhlari bilan solishtirganda ko'proq o'zgaruvchan edi. Biroq, HD allel tashuvchilarning yana bir tadqiqoti, hatto tungi uyg'onishlari ko'paygan odamlarda ham DLMOda hech qanday o'zgarish topmadi (63). PD bilan og'rigan bemorlarda melatonin sekretsiyasi amplitudasining kamayishi haqida dalillar mavjud, ammo fazalardagi farqni aralash qo'llab-quvvatlaydi (64-66). Murakkablashtiruvchi omil shundaki, PDni davolash uchun ishlatiladigan dopaminerjik dorilar ham melatonin sekretsiyasiga ta'sir qiladi (67). AD bilan og'rigan bemorlarda dastlabki ish melatonin darajasining pasayishi haqida dalillarni topdi (65-70). Yaqinda olib borilgan ishlar shuni ko'rsatdiki, DLMO engil kognitiv buzilishlari bo'lgan bemorlarda amplitudaning pasayishi bilan kechiktirilgan (71). O'lchovlar tupurik namunalaridan amalga oshirilishi mumkinligini hisobga olsak, NDD bilan og'rigan bemorlarda melatonin sekretsiyasi vaqti haqida ma'lumotlarning nisbiy etishmasligi hayratlanarli. NDD bilan og'rigan bemorlar uchun DLMOdagi sub'ekt ichidagi o'zgaruvchanlikni ko'rib chiqish qiziq bo'lar edi, chunki faoliyat ma'lumotlari kunlik o'zgaruvchanlik nazorat guruhiga qaraganda yuqori bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. NDD ning melatonin ritmikligiga ta'siri haqida bizning bilimimiz yo'qligi sichqoncha modellariga taalluqlidir, chunki ularning aksariyati C57 fonida va shuning uchun ritmik melatonin ishlab chiqarmaydi.

Asosiy tana harorati. Asosiy tana harorati (CBT) odamlarda kunduzi yuqori va kechasi past bo'lgan sirkadiyalik ritmiklikning yana bir yaxshi qabul qilingan belgisidir. CBTdagi sirkadiyalik ritmlar tayanch-harakat faoliyatidan mustaqil, ammo buzilmagan SCNga bog'liq (72-74). Proyeksiyalar SCN dan subparaventrikulyar zonaga o'tadi va bu neyronlar CBT ning sirkadiyalik ritmlarini boshqarish uchun zarurdir (75). Yangi texnologiyalar CBTni simsiz kapsulalar va hatto bemorlar populyatsiyalarida o'lchashni osonlashtiradigan taqiladigan qurilmalar orqali doimiy ravishda o'lchash imkonini beradi.

Presimptomatik HD bo'lgan bemorlarda kunduzgi KBT ko'tarilganligi haqida xabar berilgan (76), ammo ritmlar o'lchanmagan. PDda CBT ritmining amplitudasi tez ko'z harakati uyqu xulq-atvori buzilishi (RBD) va Lyui jismlari bilan demans bo'lgan bemorlarning bir qismida kamaydi (77). RBD va CBT ritmlarining kamaygan amplitudasi o'rtasidagi munosabat boshqa ishlarda ham ko'rilgan (78, 79). ADda dastlabki tadqiqotlar CBT ritmining amplitudasida hech qanday farqni topmadi, ammo AD bilan og'rigan bemorlarda faza kechiktirildi (80). "Quyoshga botish harakati" deb nomlanuvchi tungi qo'zg'aluvchan bemorlarning bir qismi aslida yuqori amplitudali ritmni ko'rsatdi, bu ham fazada kechikdi (81). E'tiborga loyiq bir tadqiqotda CBT keksa odamlarda o'lchandi, ular sog'lom qarish yoki ehtimoliy AD va yosh sub'ektlarga (82) guruhlangan. Mualliflar yoshlar bilan solishtirganda har ikkala keksa guruhda CBTda sirkadiyalik ritmlarning amplitudasi kamayganligini aniqladilar. Faza kechikishi AD bo'lishi mumkin bo'lgan sub'ektlarda kuzatildi, ammo yoshga mos keladigan nazoratlarda emas. Umuman olganda, ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, NDD bilan og'rigan bemorlarning barchasida emas, balki ba'zilarida bu ritmlarda amplitudaning pasayishi yoki faza kechikishi kuzatiladi.

KBT ritmlari NDD kasalligining rivojlanishining dastlabki bosqichida deyarli saqlanib qolishi va keyingi bosqichlarda bu ritmlar to'mtoq bo'lib, fazaga qarab o'zgarishi haqidagi gipotezani hayvonlarni o'rganishda osongina sinab ko'rish mumkin. Misol uchun, HD sichqoncha modellarini sinchkovlik bilan bo'ylama o'rganish kasallikning rivojlanishining dastlabki bosqichida buzilmagan CBT ritmlarini topdi va bu ritmlar kasallikning rivojlanishi bilan amplitudaning kamayishi va sikldan tsiklning o'zgaruvchanligini ko'rsatdi (83-85). Boshqa bir tadqiqot telemetriyadan yosh va o'rta yoshli AD sichqonlarida (3xTgAD) (86) CBT ritmlarini o'lchash uchun ishlatilgan. CBT ritmlari yosh hayvonlarda bosqichma-bosqich rivojlangan va o'rta yoshga kelib, amplitudaning o'sishini ko'rsatdi. SCN tomonidan boshqariladigan ishlab chiqarish o'lchovi sifatida CBT, ehtimol NDD sichqoncha modellarida kam qo'llaniladi.

Kortizol. Adrenal korteksdan kortizolning chiqarilishi HPA o'qining regulyatsiyasi ostida va bu o'qning ko'p darajalari sirkadiyalik nazorat ostida (59, 87). Eng mustahkam sirkadiyalik ritmlardan biri bu aylanib yuruvchi kortizol ritmi bo'lib, u uyg'onishdan oldin eng yuqori darajaga etadi. Bu gormon universal "uyg'onish" signaliga qanchalik yaqin bo'lsa, u tanani kelgusi faoliyatga tayyorlashi mumkin. Glyukokortikoid va mineralokortikoid retseptorlari keng tarqalgan. Qizig'i shundaki, glyukokortikoid retseptorlari SCN ichida topilmaydi, bu kortizol kontsentratsiyasining kunlik o'sishi SCNdan bir tomonlama chiqish signali sifatida harakat qilishi mumkinligini ko'rsatadi. Kortizolni o'lchash odatiy holdir, garchi asosan sarumda bo'lsa ham, bu tez-tez namuna olishni qiyinlashtiradi. Kortizolni tupurikda ham o'lchash mumkin, ammo ertalab ko'tarilish uyg'onishdan oldin sodir bo'ladi, shuning uchun ritmni ushlab turish uchun tez-tez namuna olish uyqu/uyg'onish davrini buzadi.

Ushbu qiyinchiliklarga qaramay, bir nechta tadqiqotlar NDD ning kortizol ritmlariga ta'sirini o'rganib chiqdi. Dastlabki tadqiqot erta bosqichdagi, dori-darmonlarsiz HD bemorlarda 24-soatlik kortizol sekretsiyasini o'rganib chiqdi va HD populyatsiyasida yuqori amplitudali ritmlarni aniqladi (61). Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, HD tashuvchilarda ertalab kortizol sekretsiyasining engil buzilishi yoki yo'qligi motor belgilarining boshlanishidan oldin sodir bo'lgan (63, 88, 89). Keyinchalik HD holatlarida qarish (90) va kortizolning ko'tarilishi (91) bilan kuzatilganga o'xshash fazalar avj olishi haqida xabar berilgan. Muhim tadqiqotda Hartmann va uning hamkasblari (92) har 15 daqiqada 24-soatlik namuna olish bilan PD va AD bilan og'rigan bemorlarni yoshiga mos keladigan nazorat guruhi bilan to'g'ridan-to'g'ri solishtirdilar. AD va PD bilan og'rigan bemorlarda umumiy plazma kortizol konsentratsiyasi sezilarli darajada yuqori edi. PD bilan og'rigan bemorlarda kortizol sekretsiyasi ritmining amplitudasi pasaygan, AD bilan og'rigan bemorlarda esa ritm bosqichma-bosqich rivojlangan. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, PD bilan og'rigan bemorlarda kortizolning boshlanish yoki ofset vaqti o'zgarmagan holda umumiy plazma kortizol kontsentratsiyasi (93) sezilarli darajada oshgan. Biroq, bir nechta PD bemorlari (41%) aritmik kortizol profillarini ko'rsatdilar. Boshqa tadkikotlar kortizol sekretsiyasidagi ritmlarning buzilmaganligini, hatto faoliyati buzilgan bemorlarda ham aniqladi (94). Umuman olganda, ko'plab tadqiqotlar NDD bilan og'rigan bemorlarda kortizolning ko'payishi haqida dalillarni topdi, ammo ritmik sekretsiya odatda buzilmagan.

memory enhancement

Molekulyar soat mexanizmida NDD tomonidan boshqariladigan nuqsonlar

SCNdagi asabiy faoliyatdagi ritmlar hujayra-avtonom molekulyar teskari aloqa halqalari tomonidan boshqariladi (96, 97). Qarish inson korteksida soat genining ifodalanishiga ta'sir qilishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. McClung laboratoriyasining batafsil tadqiqotida odamning prefrontal korteksidan genlarni ifodalashning vaqtinchalik naqshini o'rganish uchun o'lim vaqti ma'lumotlaridan foydalangan (17). Mualliflar, keksa odamlar PER1 ifoda naqshlarini buzganliklarini aniqladilar, PER2 ifodasi esa fazaning rivojlanishini ko'rsatdi. Umuman olganda, ko'plab genlarning transkripsiyasi keksa populyatsiyada fazalar siljishi yoki ritmiklikning yo'qolishini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, yosh kattalardagi to'qimalarda ritmik bo'lmagan genlarning bir qismi keksa populyatsiyada ritmik bo'lib qoldi. Genlarni ifodalashdagi bunday murakkablik biz NDD bilan og'rigan bemorlardan kutgan narsadir. Boshqa bir tadqiqot o'limdan keyingi to'qimalarda (oldingi miya va pineal) soat genining ekspressiyasini o'rganib chiqdi va nazorat bilan solishtirganda AD bilan og'rigan bemorlarning miyasida soat gen ritmlari fazasining o'zgarishiga dalil topdi (16). Xuddi shunday, bir necha soat genlarini ifodalashda kunlik ritmik naqsh AD bemorlarida epifiz bezida yo'qolgan (98). Nihoyat, BMAL1 ning ritmik metilatsiyasi ADda buziladi va bu tau patologiyasi, kognitiv buzilish va tunda uyg'onish bilan bog'liq (99, 100). Ushbu natijalar AD bilan og'rigan bemorlarda soat genini ifodalashda ritmlar buzilganligi haqidagi fikrni qo'llab-quvvatlaydi, ammo bu sohada ko'proq ishlash kerak.

Soat genining ekspressiyasini ko'pchilik hujayra populyatsiyalaridan o'lchash mumkin, shuning uchun periferik to'qimalarda davr va fazadagi kasallik bilan bog'liq o'zgarishlarni ko'rish mumkin. Bu juda istiqbolli strategiya bo'lib ko'rinadi va bir tadqiqot erta PD bilan og'rigan bemorlardan olingan periferik qon mononuklear hujayralarida soat genining ekspressiyasini o'rganib chiqdi va BMAL1da ritmlarning yo'qolishini va PER2 va REV-ERB ifodalarining o'zgarishini aniqladi (93). Yana bir misol keltirish uchun, BMAL1 ning ritmik metilatsiyasi AD bemorlarining fibroblastlarida o'zgargan (99). Periferik to'qimalardan ritmik soat geni ifodasini o'lchash o'limdan keyingi to'qimalarga nisbatan bir qator afzalliklarni beradi. Bu hech bo'lmaganda ba'zi to'qimalarda fazaga oziqlanish/tezkorlik sikli katta ta'sir ko'rsatishi bilan cheklanishi mumkin.

HD sichqoncha modellarida soat genining ifodasi ba'zi tafsilotlar bilan o'rganildi. Keyinchalik jiddiy ta'sirlangan R6/2 modelida SCN va striatumda PER2 va BMAL1 ritmlarining buzilishi in vivo (101) kuzatilgan. Qizig'i shundaki, soat geni ifodasi PER{5}}boshqariladigan bioluminesans bilan o'lchanganda, asosiy ta'sirlar ritmlar fazasida bo'lgan, SCNda o'lchangan bioluminesans nisbatan buzilmagan ko'rinadi (102, 103). Ekspress ritmlari in vitro dan ko'ra yomonroq ekanligi haqidagi bu kuzatuv SCNdagi molekulyar soatning nisbatan buzilmasligi ehtimolini oshiradi, ammo SCNdan tashqari signallar in vivo ritmni buzadi. AD modellari bilan bog'liq ba'zi ishlar ham mavjud. Misol uchun, APOE4 KO da SCNda yadro soati genini ifodalashning sirkadiyalik sxemasi buzilgan (40). Shuningdek, AD modellarida SCN dan tashqarida soat genini ifodalashda buzilgan ritmlar haqida dalillar mavjud (52, 104, 105). Umuman olganda, sichqoncha modellarining gen ifodasi ma'lumotlari NDD da SCN va periferik soatlar o'rtasida ichki desinxronizatsiya mavjudligini ko'rsatadi.

NDDlarda sirkadiyalik uzilishlar asosidagi mumkin bo'lgan mexanizmlar

Sirkadiyalik tebranishlarni boshqaradigan molekulyar soat mexanizmi butun tanada joylashgan. Neyronlar va glial hujayralar NDD ta'sir qiladigan barcha asosiy markaziy asab tizimining transkripsiyasi, hujayra biologiyasi va tarmoq xususiyatlarining vaqtinchalik tuzilishini ta'minlaydigan kundalik tebranishlarni ifodalaydi. Genom bo'yicha tahlillar transkripsiya, xromatinni o'zgartirish va qayta qurish, metabolizm, yallig'lanish va hujayra signalizatsiyasi kabi funktsional muhim yo'llar bilan bog'liq jarayonlar ustidan global sirkadiyalik nazoratni ochib beradi (3-rasm). Shu sababli, sirkadiyalik buzilish NDD belgilari va patologiyasini tezlashtirishi mumkin bo'lgan mexanizmlarni tushunishga harakat qilganda, bir nechta mumkin bo'lgan vositachilik yo'llari (8, 9, 55, 106, 107) mavjud va sirkadiyalik ritmlar va NDD o'rtasidagi uchta ayniqsa istiqbolli kesishish qisqacha bo'ladi. bu erda ko'rib chiqiladi.

Proteostaz

Proteostaz yo'llari oqsillarning biogenezini, katlamalarini, savdosini va parchalanishini nazorat qiladi. Ushbu yo'llar patologiyasi xarakterli oqsillarni yig'ish bilan belgilanadigan NDDlarda ishtirok etadi. Umumiy gipoteza shundan iboratki, hayotning boshida noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning surunkali ifodalanishi proteostazni bostiruvchi noto'g'ri katlanmış turlar va agregatlarning to'planishiga olib keladi (108). Protein sifatini nazorat qilish tizimlari, jumladan molekulyar şaperonlar, ubiquitin-proteazoma tizimi va miyadagi autofagiya-lizosomal degradatsiya yo'lini sirkadiyalik tartibga solish uchun ba'zi dalillar mavjud. Masalan, SCNdagi transkriptlarning gen ontologiyasi tahlili hujayra turlari bo'yicha ritmik tarzda ifodalangan oqsillarni barqarorlashtirish va katlamada ishtirok etadigan genlar uchun boyitishni aniqladi (5). Nisbatan o'rganilmagan bo'lsa-da, proteostaz tarmoqlari sirkadiyalik disfunktsiya va NDDlar o'rtasidagi aloqalarni tushunishda muhim bo'lishi mumkin. Jigarda avtofagiyaning sirkadiyalik regulyatsiyasi uchun yaxshi dalillar mavjud (109), fibroblastlarda esa proteazoma faolligining ritmlari kuzatilgan (110). Bundan tashqari, bir nechta molekulyar şaperonlar, shu jumladan issiqlik zarbasi oqsillari (Hsp70, Hsp90) oqsillarni katlama va ochishda muhim rol o'ynaydi (111). Issiqlik zarbasi omili 1 (HSF1) ning DNK bilan bog'lanishi juda ritmik (112) va faollik boshlanishida issiqlik zarbasi oqsillarining ifodalanishini boshqaradi. HD sichqoncha modellarida in vivo issiqlik zarbasi reaktsiyasining HSF1-bog'liq regulyatsiyasi buzilganligi haqida dalillar mavjud (113). Drosophila HD modelidan foydalangan holda mutant huntingtin (mHtt) agregatsiyasi va toksikligi (114) ni tartibga solishda Hsp70/90 tashkil etuvchi oqsil haqida dalillar mavjud. CNSdagi proteostaz tarmog'ini tartibga solishda sirkadiyalik tizimning rolini aniqlash bo'yicha tajribalar kelajakdagi ish uchun ayniqsa istiqbolli yo'nalish bo'lib ko'rinadi.

Miyaning glimfa tizimidagi noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni tozalashning uyqu/uyg'onish bilan tartibga solinishi, astrogliya vositachiligidagi interstitsial suyuqlikning massa oqimi (7) bo'yicha dalillar ortib bormoqda. Yuqorida ta'riflanganidek, NDDlar uyquni buzadi va uyquning qisqarishi miya chiqindilarini tozalashning pasayishiga olib kelishini taklif qilish mantiqan to'g'ri keladi. Glimfatik tizimning faolligi uyqu paytida yuqori, uyg'onish paytida esa past bo'ladi (115). Tauning amiloid- (A ) va hujayradan tashqari darajalarida kunlik ritmlar mavjud (116). Ushbu ritmlarning uyquga asoslanganligi haqidagi argument, behushlik uyquning ta'sirini keskin taqlid qilishi mumkinligi haqidagi kuzatuvlardan kelib chiqadi (117), uyqusiz uyqu esa blyashka cho'kishini, shuningdek, tau patologiyasini oshiradi (118, 119). Buzilgan uyqu A ishlab chiqarishni ko'paytiradigan dalillar ham mavjud (120). Shunday qilib, mavjud ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, uyqu A ni ham yaratish, ham olib tashlashni tartibga solishi mumkin.

Uyqu to'g'ridan-to'g'ri haydovchi bo'lishi mumkin bo'lsa-da, sirkadiyalik tizimning ham ishtirok etishiga shubha qilish uchun yaxshi sabablar mavjud. Masalan, Bmal1 ning yo'q qilinishi og'ir sirkadiyalik parchalanishga olib keladi, A ritmlarini sezilarli darajada to'xtatadi va AD ning transgenik sichqon modelida amiloid blyashka cho'kishini oshiradi (121). Bundan tashqari, ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, glimfatik oqim va tozalash sichqonlarning o'rta dam olish bosqichida eng yuqori darajaga etadigan sirkadiyalik ritmlarni namoyish etadi. Muhimi shundaki, astrositlarning qon tomir so'nggi oyoqlarida lokalizatsiya qilingan aquaporin-4 (AQP4) suv kanalining yo'qolishi limfa tugunlariga glimfa oqimi va drenajidagi kun va tun farqini yo'q qiladi (122). Nihoyat, sirkadiyalik tizim CNSning ko'plab mintaqalarida asabiy faoliyatni tartibga soladi va bu ritmlar blyashka cho'kishiga ta'sir qilishi mumkin.

Noto'g'ri katlanmış oqsillarni uzatish

NDD bilan bog'liq ko'plab patologik oqsillar aniq bo'lmagan mexanizmlar orqali hujayradan hujayraga o'tadi. Sintetik A fibrillalari yoki sinukleinning anatomik ravishda aniqlangan zanjirlar orqali kiritilishi va tarqalishi noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning sinaptik uzatilishini ko'rsatadi (2). Sirkadiyalik tizim asabiy faoliyatni, shuningdek, sinaptik uzatishni tartibga soladi, shuning uchun sirkadiyalik tizimning buzilishi ushbu mexanizm orqali noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning tarqalishini o'zgartirishi mumkin. Oxirgi ishlar sirkadiyalik ritmlar, uyqu va sichqonlarning oldingi miyasida sinaptik uzatish o'rtasidagi bog'liqlikni ta'kidladi (6, 123). Ushbu tadqiqotlarda mualliflar LD sikli davomida oldingi miya sinaptoneurosoma preparatlarida sinaptik uzatishda ishtirok etadigan molekulalarning transkripsiya, translatsiya va posttranslasyonel regulyatsiyasini o'rganib chiqdilar. Sinaptik signalizatsiya bilan bog'liq bo'lgan genlarning ko'pchiligi mustahkam kundalik ritmlarni namoyish etdi. Ushbu transkriptlar ikkita o'tkir to'lqinni hosil qildi, transkriptlar tongdan oldin (uyquning ko'tarilishi) metabolizm bilan bog'liq va tushni kutayotganlar (uyg'onish ko'tarilishi) sinaptik uzatish bilan bog'liq. Sichqonlar vaqtincha uyqusiz qolganda, sinaptik signalizatsiyada ishtirok etadigan oqsillarning tarjimasi ritmik bo'lib qoldi, metabolizm bilan bog'liq genlar esa bostiriladi. Uyqusizlik sinaptonevrosomalarda deyarli barcha fosforlanish davrlarini bekor qildi. Mualliflar sirkadiyalik soat sinaptik uzatishda ishtirok etuvchi genlar tarmog'ining transkripsiyasini bevosita tartibga soladi va xulq-atvor holati orqali tarjimani bilvosita tartibga soladi, degan xulosaga kelishdi. Shunday qilib, NDDda ko'rinib turganidek, uyqu/uyg'onish siklining buzilishi kortikal zanjirlarda ko'rinadigan elektr faolligi va sinaptik uzatishning vaqtinchalik naqshini buzishi va noto'g'ri katlanmış oqsillarning uzatilishini o'zgartirishi kutiladi.

Yallig'lanish

Immunitet tizimi turli xil hujayralar, to'qimalar va organlardan (masalan, oq qon hujayralari, taloq, timus va suyak iligi) iborat bo'lib, ular o'zaro funktsiyalari bilan bog'langan va vaqt o'tishi bilan sinxronlashtiriladi. Immun funktsiyasining vaqtinchalik tuzilishi umumiy xususiyat bo'lib, sirkadiyalik tizim organizm uyg'oq bo'lganda faolroq immunitet tizimini boshqaradi va uxlash vaqtida uni susaytiradi (124, 125). Periferik organlarda sirkadiyalik soat va immunitet tizimi o'rtasidagi molekulyar o'zaro ta'sirlarni tushunishimiz ancha rivojlangan. Masalan, COVID-19 davrida juda ko'p e'tibor berilgan o'pkaning yallig'lanish reaktsiyalari sirkadiyalik nazorat ostida. Oxirgi ishlar REV-ERB ni mezenximal hujayralardagi fibrozning muhim regulyatori sifatida ko'rsatdi (126). Boshqa tadkikotlar molekulyar sirkadiyalik soat immunitet genlarini ifodalash yoki bostirishga yordam berishining aniq dalillarini topdi (127). Bundan tashqari, gistonlarning ritmik atsetilatsiyasi yoki metilatsiyasi yallig'lanish genlarining transkripsiyasini tartibga soladi. Hatto sirkadiyalik soat oqsillari NF-kB oqsillari oilasi a'zolari kabi asosiy yallig'lanish yo'llarining tarkibiy qismlari bilan to'g'ridan-to'g'ri jismoniy ta'sir o'tkazishi mumkinligi haqida dalillar mavjud. Sirkadiyalik ritmiklik va immunitet funktsiyasi o'rtasidagi bu yaqin bog'liqlik, ehtimol, biz dunyoda bo'lgan kun davomida himoyani oshirishga xizmat qiladi va uxlash vaqtida ortiqcha stimulyatsiya xarajatlarini cheklaydi.

Astrositlar va mikrogliyalarning surunkali faollashuvi bilan o'lchanadigan neyroinflamasyon NDD ning asosiy hissasi hisoblanadi (128-130). Neyronlar singari, astrositlar ham mustahkam sirkadiyalik soat funksiyasini namoyish etadi (131). Miyaga xos bo'lgan BMAL1ni yo'q qilish qon-miya to'sig'ini zaiflashtirdi, bu peritsitlarning yo'qolishiga, astrogliozga, mikrogliya faollashishiga va yallig'lanish genining ifodalanishining oshishiga olib keldi (132-134). Xuddi shunday, mikrogliyada funktsional sirkadiyalik soatlar mavjud va mikrogliyaning yallig'lanish reaktsiyasi sirkadiyalik o'zgarishlarni ko'rsatadi (135, 136). Bu sohadagi asosiy kashfiyotlardan biri miyaga xos BMAL1 KO mikrogliyaning keskin faollashishiga va sinaps degeneratsiyasiga olib kelishidir (137). Oxirgi ishlar REV-ERB sirkadiyalik soat komponentini mikroglial faollashuv va neyroinflamatsiyaning muhim vositachisi sifatida ko'rsatadi. Sichqonlarda Rev-erbni yo'q qilish hipokampusda o'z-o'zidan mikroglial faollashuvga va proinflamatuar transkriptlarning ko'payishiga, shuningdek, ikkilamchi astrogliozga olib keldi. Birlamchi Rev-erb -/- mikrogliya proinflamatuar fenotiplarni namoyish etdi va bazal NF-kB faolligini oshirdi (138). Mikroglial sinaptik fagotsitozdagi kundalik ritmlar Rev-erb ifodasi bilan boshqariladi. Shunday qilib, astrositlar va mikrogliyadagi NDD tomonidan boshqariladigan buzilish sirkadiyalik buzilish miyada yallig'lanishni keltirib chiqaradigan mexanizmni ta'minlaydi.

Kelajakdagi ish

Yuqorida ta'riflanganidek, NDD bilan og'rigan bemorlarning uyqu / uyg'onish siklida buzilishlar va sirkadiyalik tizimdagi funktsiyalarni yo'qotish bu alomatlarga hissa qo'shishi mumkinligi haqida aniq dalillar mavjud. Sichqoncha va Drosophila modellari bemorlarda kuzatilgan sirkadiyalik disfunktsiyani takrorlaydi va mexanik tadqiqotlar uchun imkoniyat yaratadi. Sirkadiyaga asoslangan aralashuvlar sirkadiyalik buzilish kasallikning ajralmas qismi ekanligi haqidagi gipotezaning muhim sinovidir (139-141). Hech bo'lmaganda, biz uyqu/uyg'onish siklining pasayishiga qarshi tura olamiz deb umid qilamiz. Eng optimistik tarzda, proteostazning sirkadiyalik regulyatsiyasini yaxshilash yoki yallig'lanishni kamaytirish orqali biz simptomlarning boshlanishini kechiktirishimiz mumkin. Albatta, NDD bilan og'rigan bemorlarning hayot sifatini kasallikning asosiy patologiyasini o'zgartirmasdan yaxshilash mumkin bo'lishi mumkin. Ushbu populyatsiyadagi alohida muammolardan biri sirkadiyalik tizim o'zgarishidagi o'zgaruvchanlikning yuqori darajasidir. Bu ish o'zining dastlabki kunlarida (142), chunki biz hali ham sirkadiyalik vaqt va NDD patologiyasi o'rtasidagi o'zaro ta'sir mexanizmlarini ishlab chiqmoqdamiz. Shunday bo'lsa-da, yorug'lik, ovqatlanish va mashqlarni o'z vaqtida davolash NDDni boshqarishning arzon usullarini taklif qilishi mumkin. Bemorlar boshdan kechirgan simptomlarning heterojenligini hisobga olsak, muvaffaqiyatning kaliti, ehtimol, klinik sinovlardagi sub'ektlarning ma'lum bir davolashdan foyda ko'rish ehtimoli yuqori bo'lganlarga tabaqalanishidadir.

increase brain power

Misol uchun, melanopsinning yorug'lik kiritish yo'lidagi rolini yaxshi tushunishimiz bilan, kunduzi melanopsin stimulyatsiyasini kuchaytiradigan va kechasi uni minimallashtiradigan yorug'lik aralashuvlari juda istiqbolli. Ushbu turdagi dinamik yorug'lik tungi uyquni yaxshilashi va boshqariladigan muhitda yashovchi demansli bemorlarda depressiya va ajitatsiyani kamaytirishi mumkin (143). Ushbu tadqiqot uyqu buzilishini boshdan kechirayotgan keksa bemorlarning kichik guruhiga qaratilgan. Kelajakdagi ishlarda PIPR sirkadiyalik yorug'likni aniqlash buzilgan sub'ektlarni istisno qilish uchun ekran sifatida ishlatilishi mumkin. Xuddi shunday, melatonin, gistamin, oreksin yoki glyukokortikoid signalizatsiyasini boshqaradigan farmakologik vositalarni o'z vaqtida qo'llash allaqachon o'rnatilgan dori vositalaridan ko'proq foydalanish usullarini taklif qiladi. Dozalash vaqti terapevtik indeksni maksimal darajada oshirish uchun optimallashtirilishi mumkin (144-146). Misol uchun, gistamin darajasini oshiradigan dori bilan tungi davolanish HD sichqoncha modelida bir nechta xatti-harakatlar choralarini yaxshilagan (147). Nihoyat, to'g'ridan-to'g'ri sirkadiyalik vaqt tizimiga ta'sir qiluvchi farmakologik vositalarning yangi sinflari mavjud. Misol uchun, ko'proq ish kerak bo'lsa-da, NDD uchun davolash sifatida nobiletin, sitrus flavonoidi kabi soatni kuchaytiruvchi kichik molekulalar taklif qilingan (148, 149). Bundan tashqari, REV-ERB agonistlari sichqonlarda uyg'onishni kuchaytiradi va uyquni, shuningdek, tashvishga o'xshash xatti-harakatlarni kamaytiradi (150, 151). Sirkadiyalik tibbiyot (4) haqida real gapirish uchun biz NDD bilan og'rigan ko'plab bemorlarda ko'riladigan past amplitudali, parchalangan, tartibsiz ritmlarni davolash uchun qo'llashimiz mumkin bo'lgan ishchi vositalar to'plamiga ega bo'lishimiz kerak.

Xat yozish manzili: Kristofer S. Kolvell, Psixiatriya va bioxulq-atvor fanlari bo'limi, Intellektual va rivojlanish nogironlik tadqiqot markazi, Devid Geffen tibbiyot maktabi, UCLA, 760 Westwood Plaza, Los-Anjeles, Kaliforniya 90095, AQSh. Email: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com

Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarning hayot sifatini yaxshilash uchun multidisipliner yondashuvning ahamiyati

Parkinson kasalligining in vitro modelida yuqori aniqlik va samaradorlik bilan neyrit degeneratsiyasini miqdoriy aniqlash 1-qism