Cistanche: Echinacoside mitojen bilan faollashtirilgan protein kinaz yo'li orqali apoptozni qo'zg'atish orqali oshqozon osti bezi adenokarsinoma hujayralarining o'sishini bostiradi.

Aloqa: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

WEI VANG, JINBIN LUO, YINGHUI LIANG va XINFENG LI

Abstrakt.

An'anaviy xitoy tabobatidan olingan tabiiy mahsulotlarning klinik qo'llanilishi saraton kimyoterapevtikasida e'tiborni tortdi.Echinacoside(ECH), feniletanoidlardan biri, poyasidan ajratilganCistanche(Xitoy o'simlik dorisi) markaziy asab tizimiga to'qimalarni himoya qiluvchi va antiapoptotik ta'sir ko'rsatadi. Biroq, ECH o'simtani bostiruvchi faollikka egami yoki yo'qmi, ko'p jihatdan tushunarsizligicha qolmoqda. Ushbu tadqiqotda ECH reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarish va mitoxondriyal membrana potentsialining buzilishi va shu bilan apoptozni qo'zg'atish orqali oshqozon osti bezi adenokarsinoma hujayralarining ko'payishini sezilarli darajada inhibe qilishi mumkinligi ko'rsatildi. Bundan tashqari, ECH aniqlandi(Echinacoside)MAPK faolligini modulyatsiya qilish orqali o'simta hujayralari o'sishini bostiradi. Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot ECH ning yangi funktsiyasini ochib beradi (Echinacoside) saraton rivojlanishining oldini olishda va ECH dan foydalanish saraton uchun potentsial kimyoterapevtik strategiya bo'lishi mumkinligini anglatadi.

Kirish

P53 o'simtani bostirish yo'li o'simta bostiruvchining induktsiyasi orqali ARF onkogen E3-ligaza sichqonchaning ikki daqiqali (MDM)2-vositachiligida p53 degradatsiyasini yumshatadi (3). Bu avtomatik tartibga solinadigan, o'zini o'zi himoya qiladigan mexanizm bo'lib, hujayralarni malign transformatsiyadan saqlaydi. Ta'kidlash joizki, p53, masalan, miR-145 ni transkripsiyalash orqali faollashtirish orqali Myc faolligini bostirishi mumkin.MycTarjimani o'chirish uchun mRNK (4,5), shu bilan salbiy teskari aloqa tartibga soluvchi halqa hosil qiladi.

Saratonni davolashning eng oddiy va samarali strategiyasi saraton hujayralarini o'ldirishdir. Sisplatin (6), aktinomitsin D (7) va adriamitsin (8) kabi keng tarqalgan ishlatiladigan saratonga qarshi dorilar apoptozni rag'batlantirish orqali o'simta o'sishini inhibe qilishi ko'rsatilgan. So'nggi paytlarda o'sib borayotgan dalillar, bir qator tabiiy mahsulotlar va o'simliklardan olingan hosilalar, xususan, an'anaviy xitoy tibbiyotida (TCM) qo'llaniladigan dorivor o'simliklar saraton hujayralarining apoptozini qo'zg'atish orqali o'simtani bostirish funktsiyasini namoyon etishini va klinik qo'llash potentsialiga ega ekanligini ko'rsatdi. saratonni davolashda (9). Masalan, tabiiy antrakinon emodin saraton hujayralarining ko'p turlaridan ajratilgan (10,11). Xitoyning "baxtli daraxt" dan olingan Kamptotesin,Kamptoteka o'tkir, qimmatli tabiiy mahsulot bo'lib, topo I vositachiligidagi iplar uzilishidan keyin DNKning ligatsiyasini inhibe qiladi (12). Ko'krak bezi saratoni rivojlangan jami 729 bemorni qamrab olgan yana bir retrospektiv populyatsiyaga asoslangan kohort tadqiqotida TCM terapiyasi saraton kasalligini davolashga hissa qo'shishi mumkinligi taklif qilindi. Ushbu kogortadan 115 bemor TCM foydalanuvchilari bo'lgan, 614 bemor esa TCMdan foydalanmagan. Ko'p o'lchovli tahlil shuni ko'rsatdiki, foydalanuvchi bo'lmaganlar bilan solishtirganda, TCMdan foydalanish barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfining sezilarli darajada pasayishi bilan bog'liq (13). Yuqorida aytib o'tilgan barcha topilmalar TCM saraton kasalligini davolashda qo'llanilishi mumkin bo'lgan muhim qo'shimcha va muqobil tibbiyot ekanligini ko'rsatdi.

o'tkir o'pka shikastlanishi bo'lgan sichqonlar (16,17). Shuningdek, ECH(Echinacoside)Parkinson kasalligining sichqon modellarida asab to'qimalariga himoya ta'siri va xulq-atvor buzilishlarini yaxshilashi ko'rsatilgan (18). Shunisi e'tiborga loyiqki, ECH hujayra proliferatsiyasini rag'batlantiradi va sichqon ichak epitelial MODE-K hujayralarida apoptozni inhibe qiladi (19). Shu paytgacha ECHning saraton kasalligining oldini olishdagi potentsial roliga kamroq e'tibor qaratildi.

Ushbu tadqiqotda ECH davolash o'simta hujayralarining o'sishi va ko'payishiga ta'sir qiladimi yoki yo'qmi, ECH o'rganildi.(Echinacoside)apoptozni keltirib chiqaradi, reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishni oshiradi va mitoxondriyal membrana potentsialini (MMP) kamaytiradi va natijada o'simta hujayralari o'sishini bostiradi. Bundan tashqari, ushbu tadqiqot ECH vositachiligida hujayra o'sishini inhibe qilish uchun mas'ul bo'lgan molekulyar mexanizmlarni aniqlashga qaratilgan.

Materiallar va usullari

Hujayra chiziq, reaktiv, va antikorlar.SW1990 pankreatik adenokarsinoma hujayralari (ATCC, Manassas, VA, AQSH) 37˚C haroratda 10% homila sigir zardobi, 50 U/ml penitsillin va 0,1 mg/ml streptomitsin bilan toʻldirilgan Dulbekkoning oʻzgartirilgan Eagle muhitida yetishtirildi. 5 foiz CO2 namlangan atmosfera. ECH(Echinacoside)Jrdun Biotechnology Corp (Shanxay, Xitoy) dan sotib olindi. AKT, P-AKT, ERK, P-ERK, JNK, p-JNK, P38, p-P38 va GAPDH ga qarshi antikorlar Cell Signaling Technology (Danvers, MA, AQSh) dan sotib olingan; anti-Bax va anti-Bcl-2 Santa Cruz Biotechnology Inc.dan (Santa Cruz, CA, AQSH) xarid qilingan; va anti-Caspase-3 Abcamdan (Shanxay, Xitoy) xarid qilingan.

Hujayra hayotiyliktahlil qilish. O'simta hujayralarining o'sish tezligini baholash uchun ishlab chiqaruvchining ko'rsatmalariga muvofiq Hujayralarni hisoblash to'plami {0}} (CCK-8; Dojindo Molecular Technologies, Rockville, MD, AQSH) ishlatilgan. Hujayra suspenziyalari 0, 12, 24, 48 yoki 72 soat davomida ECH bilan ishlov berish bilan har bir quduqqa 5{3}} hujayradan 96 -quduq madaniyati plastinkalarida ekilgan. Hujayra o'sishini inhibe qilish CCK‑8 to'plamidan WST{10}} reagentini har bir quduqqa 10 foiz yakuniy konsentratsiyada qo'shish yo'li bilan aniqlandi va namunalarning absorbsiyasi mikroplata o'quvchi (Multiskan MK3; Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, AQSH).

Hoechst 33342 bo'yash.Hujayralar (60 foiz qo'shilish) Hoechst 33342 (Beyotime Biotexnologiya instituti, Xaymen, Xitoy) bilan yakuniy kontsentratsiyada 1 kontsentratsiyada ishlov berildi.µg/ml, 37˚C inkubatorda 15 daqiqa davomida inkubatsiya qilingan, ikki marta fosfat-buferli fiziologik eritma bilan yuvilgan, xona haroratida 30 daqiqa davomida 4 foizli paraformaldegidda mahkamlangan va slaydlarga o'rnatilgan. Hujayra yadrolarining morfologik o'zgarishlari floresan mikroskop (Olympus BX51, Melville, NY, AQSH) ostida kuzatildi. Oddiy yadrolar yumaloq bo'lib, ochiq ko'k rangga bo'yalgan, apoptotik yadrolar esa qisqargan va yorqin ko'k rangga bo'yalgan.

Flüoresans bilan faollashtirilgan hujayra tartiblash (FACS) tahlillar.Apoptozni baholash uchun ishlab chiqaruvchining ko'rsatmalariga muvofiq flüoresein izotiyosiyanat (FITC)-Annexin V apoptozni aniqlash to'plami (BD Biosciences, Shanxay, Xitoy) ishlatilgan. Qisqacha aytganda, 5x1{4}}4 hujayra muzdek sovuq PBS bilan yuvildi, 0,1 ml bog'lovchi buferda (Beyotime Biotexnologiya instituti) qayta suspenziya qilindi va 10 ml FITC-konjugatsiyalangan Annexin V (10 mg/ml) va 10 bilan bo'yalgan. ml propidiy yodid (PI) (50 mg / ml). Qorong'ida xona haroratida 15 daqiqa davomida inkubatsiya va 400 ml bog'lovchi bufer qo'shilgandan so'ng, hujayralar oqim sitometri (C6; BD Biosciences, Shanxay, Xitoy) tomonidan tahlil qilindi.

O'lchov ning reaktiv kislorod turlari (ROS).ROS ishlab chiqarishni baholash uchun ishlab chiqaruvchining ko'rsatmalariga muvofiq Reaktiv kislorod turlarini tahlil qilish to'plami (Vigorous Biotechnology, Pekin, Xitoy) ishlatilgan. Qisqacha aytganda, hujayralar (80 foiz qo'shilish) dihidroetidiy (DHE) eritmasi (Beyotime Biotexnologiya instituti) bilan bo'yashdan oldin PBS bilan yig'ib olingan va yuvilgan. Keyin hujayralar oqim sitometrik tahlillari bilan tahlil qilindi.

O'lchov ning mitoxondrial membrana salohiyat (MMP).

MMPdagi o'zgarishlarni aniqlash uchun tetrametilrodamin metil ester (TMRM) tahlil to'plami (ImmunoChemistry Technologies, Bloomington, MN, AQSh) ishlatilgan. Qisqacha aytganda, hujayralar (80 foiz qo'shilish) yig'ib olindi, PBS bilan yuvildi va 37˚C inkubatorda 15-20 daqiqa davomida TMRM bilan bo'yaldi. Keyin hujayralar bir marta PBS bilan yuvildi va oqim sitometrik tahlillariga duchor bo'ldi.

Immunoblottingtahlillar. Hujayralar (8{10}% qo'shilish) 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 dan tashkil topgan RIPA buferida (Jrdun Biotechnology) yig'ib olindi va parchalandi; 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 foiz NP‑40, 1 foiz natriy deoksixol kislotasi va 0,1 foiz SDS va yangi qo‘shilgan proteazoma ingibitorlari. Yuqorida aytib o'tilganidek, immunoblotting tahlili uchun teng miqdordagi shaffof hujayra lizatidan foydalanilgan (20).

Statistik tahlil.Miqdoriy ma'lumotlar o'rtacha ± standart og'ish sifatida ifodalanadi. Statistik farqlar SPSS 15.0 statistik dasturiy ta'minotidan foydalangan holda, juftlashtirilmagan Student's t-testi orqali baholandi. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Natijalar

ECH (Echinacoside)bostiradi shish hujayrao'sish. Bu ECH haqida xabar qilingan bo'lsa-da(Echinacoside)Neyron va ichak epitelial hujayralari (16-19) kabi somatik hujayralardagi apoptoz va yallig'lanish signallarini inhibe qilish orqali himoya rolini ko'rsatadi, ECH saraton hujayralari o'sishi va ko'payishini nazorat qiladimi yoki yo'qmi, bu hali ham qiyin. Buni sinab ko'rish uchun II darajali pankreatik adenokarsinomadan olingan SW1990 hujayralarini 1-rasmda ko'rsatilganidek titrlangan ECH dozalari bilan davolash orqali hujayra omon qolish tahlili o'tkazildi. Shunisi e'tiborga loyiqki, ECH dozada o'simta hujayralarining ko'payishini sezilarli darajada kechiktirishi ko'rsatildi. 5-kunlik madaniyat davrida -bog'liq usul (1-rasm).ECH tetiklarapoptoz. Apoptozning yo'qolishi oshqozon osti bezi saraton hujayralarining nazoratsiz ko'payishining asosiy sababchi mexanizmlaridan biri bo'lganligi sababli (21), ushbu tadqiqot ECH apoptozni qo'zg'atadimi yoki yo'qligini aniqlash uchun bir qator tajribalar o'tkazdi. Birinchidan, o'simta hujayralarining yadrolarini Hoechst 33342 bilan bo'yash orqali, ECH dozaga bog'liq holda apoptozga olib kelishi ko'rsatildi (2A-rasm). Bundan tashqari, FACS tahlillari ty ECH ning apoptotik ta'sirini yanada tasdiqlash uchun Annexin V / PI bo'yash yordamida o'tkazildi (2B-rasm). Apoptotik hujayralarning o'rtacha ulushi normal madaniyat sharoitida 1,1 foizni tashkil etdi, bu foiz dozaga bog'liq holda ECH davolashga javoban 10,6, 21,4 va 51,3 foizga sezilarli darajada oshdi (2C-rasm). Ushbu natijalar, 1-rasmda ko'rsatilgan hujayra hayotiyligini tahlil qilish bilan birgalikda, ECH bilan davolash apoptozni qo'zg'atish orqali o'simta hujayralarining ko'payishini bostirishini ko'rsatadi.

Ushbu tadqiqotda ROS ishlab chiqarishni baholash uchun DNK bilan o'zaro bog'langan etidium hosil bo'ldi. Boshqa saratonga qarshi dorilar singari, ECH ham dozaga bog'liq ravishda ROS ishlab chiqarishni rag'batlantiradi, chunki ECH bilan davolash paytida floresansning ko'tarilishi ko'rsatilgan (3-rasm).

ECH (Echinacoside)kamaytiradi MMP.Mitoxondriyal disfunktsiya apoptozning induksiyasiga ta'sir qilishi ko'rsatilgan. Mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish bo'shlig'ining ochilishi transmembran potentsialining depolarizatsiyasini va proapoptotik omillarning chiqarilishini keltirib chiqarishi ko'rsatilgan (23). Shu sababli, ECH TMRM tahlilini o'tkazish orqali o'simta hujayralarida MMP yo'qolishiga olib kelishi mumkinmi yoki yo'qmi, bu yaxshi tasdiqlangan yondashuvdir, chunki TMRM floresansining intensivligi membrana potentsialiga mutanosibdir. ECH bilan davolash MMPni dozaga bog'liq holda sezilarli darajada kamaytirishi ko'rsatildi (4-rasm).ECH nazorat qiladi shish hujayra o'sish orqali mitogen bilan faollashtirilgan oqsilECH vositachiligidagi o'simta hujayralari o'limining molekulyar asoslari, hujayraning omon qolishi va o'limini nazorat qiluvchi MAPK va AKT (24,25) kabi bir nechta muhim signalizatsiya yo'llarining faoliyati o'rganildi. MAPK'lar evolyutsion tarzda saqlanib qolgan, prolinga yo'naltirilgan Ser/Thr protein kinazlari, jumladan hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinazlar (ERK'lar), c-Jun NH{6}}terminal kinazlar (JNK'lar) va p38 oila a'zolari bo'lib, ular uchta hujayra orqali faollashadi. darajali kinaz signalizatsiya kaskadlari (26,27). Ushbu tadqiqotda MAPK va AKT ning, shuningdek ularning faollashtirilgan fosforlangan shakllarining ifodasi baholandi va ECH JNK va ERK1/2 faolligini sezilarli darajada bostirishi, lekin p38 faolligini oshirishi aniqlandi (5-rasm). Ta'kidlash joizki, hujayra proliferatsiyasi uchun juda muhim bo'lgan AKT faoliyati ECH bilan davolashdan ta'sirlanmasligi ko'rsatilgan (5-rasm). Bundan tashqari, ECH bilan davolash Bax va Kaspaza-3 ifodasini oshirib, Bcl-2 ifodasini kamaytiradi (5-rasm), bu 2-rasmga mos kelishi ko'rsatilgan. Shunday qilib, natijalar shuni ko'rsatadiki, ECH MAPK yo'li orqali o'simta hujayralari apoptozini qo'zg'atadi.

Munozara

Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, bu ECH apoptozni qo'zg'atish (2-rasm), ROS ishlab chiqarishni rag'batlantirish (3-rasm) va mitoxondriyal membrana potentsial depolarizatsiyasini qo'zg'atish orqali o'simtani bostirish funktsiyasiga ega ekanligini ko'rsatadigan birinchi tadqiqotdir (4-rasm). , natijada o'simta hujayralarining o'sishini inhibe qilishga olib keladi (1-rasm). Bundan tashqari, ECH vositachiligida o'simta hujayralari o'limining molekulyar asoslari MAPK signalizatsiya yo'llarini tartibga solish orqali sodir bo'lishi ko'rsatilgan (5-rasm). Ushbu topilmalar o'smaning oldini olishda ECHning yangi funktsiyasini ko'rsatadi va shuning uchun u saraton kasalligini davolash uchun nomzod agent bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

Saratonga qarshi dorilarning aksariyati o'simta hujayralari apoptozini, qarishni va / yoki hujayra siklini to'xtatishni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa o'simta hujayralarining o'sishi va ko'payishini inhibe qilishga olib keladi. Hujayra tsiklining to'xtatilishi - bu hujayralarga replikativ DNK sintezi yoki mitoz boshlanishidan oldin shikastlangan DNKni tiklashga imkon beradigan engil stress signallariga hujayra javobidir, apoptoz va qarish (doimiy hujayra siklini to'xtatish) esa tuzatib bo'lmaydigan yoki xavfli hujayralarni yo'q qiladigan stress signallariga javoban sodir bo'ladi. 28,29). Shu sababli, ushbu tadqiqotda faqat ECH ning o'simta hujayralariga apoptotik ta'siri baholandi, chunki saraton hujayralarini o'ldirish saratonga qarshi vositaning kuchini baholashning asosiy mezoni hisoblanadi. Ta'kidlash joizki, ECH ifodasini keltirib chiqarishi ko'rsatildiBax(5-rasm), pro-apoptotik gen, o'simta bostiruvchi p53 (30) tomonidan transkripsiyalangan holda faollashtirilgan. Shunday qilib, ECH p53 signalizatsiya yo'lini faollashtirishi mumkinligini sinab ko'rishga arziydi. Agar shunday bo'lsa, ECH ham p53-bog'liq bo'lgan hujayra siklini to'xtatish, qarish, apoptoz yoki autofagiyaga olib kelishi mumkin. Ushbu tadqiqotda SW1990 pankreatik adenokarsinoma hujayra chizig'ida ECH ning o'simtani bostirish funktsiyasi aniqlandi. Shu bilan birga, oshqozon osti bezi saraton hujayralarining ko'proq chizig'ini kuzatish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi. RAS onkogen oqsili va p53 o'simtasini bostiruvchi mutatsiyalar oshqozon osti bezi saratoni rivojlanishi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan (31); ammo, IARC p53 ma'lumotlar bazasiga (http://p53.iarc.fr/CellLines.aspx) ko'ra, SW1990 hujayra liniyasi hech qanday p53 mutatsiyasiga ega emas. Shunday qilib, ECH turli xil p53 mutatsiyalari bilan boshqa oshqozon osti bezi saraton hujayralarining o'sishi va ko'payishiga ta'sir qilishi mumkinligini tekshirish muhimdir. Bundan tashqari, ECH apoptozni rag'batlantirishi va boshqa turdagi o'smalarning o'sishiga to'sqinlik qilishi mumkinligini aniqlash qiziq.

ECH bilan davolash natijasida kelib chiqqan ROS ko'tarilishi va MMP kamayishi apoptoz induksiyasida muhim ahamiyatga ega ekanligi ko'rsatilgan (22). Bundan tashqari, ROS sitoxromning chiqarilishiga hissa qo'shadigan mitoxondriyal teshiklarning oksidlanishiga olib kelishi mumkinligi aniqlandi.c, apoptozda oraliq, MMP ning buzilishi tufayli (22). Shunday qilib, ECH ROS induksiyasi orqali bilvosita MMPni buzadimi yoki yo'qligini aniqlash kerak. Bundan tashqari, ROS tomonidan kelib chiqadigan oksidlovchi stress, shuningdek, p53, NF-kB, HIFs va PI3K (32) kabi hujayra o'sishini nazorat qiluvchi ko'plab signallarni modulyatsiya qilishda ishtirok etishi ko'rsatilgan. ECH ushbu muhim signalizatsiya yo'llarini qanday tartibga soladimi yoki yo'qligini aniqlash kerak. Ta'kidlash joizki, oksidlovchi stress yuqori kislorod iste'moli, zaif antioksidant tizimlar va markaziy asab tizimining terminal-differentsiatsiya xususiyatlari tufayli turli neyrodegenerativ kasalliklarni keltirib chiqaradi (33). Biroq, bir nechta tadqiqotlar ECHning asab to'qimalariga himoya va anti-apoptotik ta'sir ko'rsatishini ko'rsatdi. Shu munosabat bilan, ECH ning terminal-differensiallangan neyron hujayralarida ROS ishlab chiqarishni kamaytirishi mumkinligini taxmin qilish o'rinli. Shu sababli, ECH tomonidan ROS ishlab chiqarishni tartibga solish hujayraning differentsiatsiyasi holatiga bog'liqmi yoki yo'qligini aniqlash kerak. Shunday qilib, hozirgi natijalar boshqa tadqiqotlar bilan birgalikda keng tarqalgan bo'lib qo'llaniladigan TCM ECH nafaqat neyrodegenerativ kasalliklarni, balki malign karsinomalarni davolash uchun ham muhim kimyoterapevtik strategiya bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

So'nggi paytlarda saraton kasalligini davolashda TCMdan foydalanish tobora ko'proq e'tiborga sazovor bo'ldi. TCMda qo'llaniladigan dorivor o'simliklardan tabiiy mahsulotlarning salohiyati hatto g'arbiy dunyoda ham ilmiy jamoatchilik tomonidan e'tirof etilgan (9). Ushbu tabiiy mahsulotlarning asosiy ta'sir mexanizmlarini tushuntirish uchun harakatlar talab etiladi, bu oxir-oqibat saratonni davolash uchun samarali va xavfsiz dori-darmonlarni ishlab chiqishga olib kelishi mumkin.

Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqot ECH ning o'simtani inhibe qilish funktsiyasini ko'rsatdi va shuningdek, ECH vositachiligidagi o'smani bostirishning molekulyar asoslarini ishlab chiqdi, bu esa saraton kasalligini davolashda ECHning potentsial klinik qo'llanilishini taklif qiladi.

Minnatdorchilik

Ushbu tadqiqot FMUning asosiy ilmiy tadqiqot dasturi (grant № 09ZD014) tomonidan moliyalashtirildi va qo'llab-quvvatlandi. Mualliflar qo‘lyozmani tahrirlashda yordam bergani uchun Biomedworld (Shanxay, Xitoy)ga minnatdorchilik bildiradilar.

Ma'lumotnomalar

1. Hanahan D va Weinberg RA: Saraton belgilari: keyingi avlod. 144-uya: 646-674, 2011 yil.

2. Alderton GK: Transkripsiya: MYC ning transkripsiya ta'siri. Nat Rev Saraton 14: 513, 2014 yil.

3. Zindy F, Eischen CM, Randle DH, Kamijo T, Cleveland JL, Sherr CJ va Roussel MF: ARF o'simta bostiruvchi orqali Myc signalizatsiyasi p53-bog'liq apoptoz va o'lmaslikni tartibga soladi. Genes Dev 12: 2424-2433, 1998 yil.

4. Sachdeva M, Zhu S, Wu F, Wu H, Walia V, Kumar S, Elble R, Watabe K va Mo YY: p53 o'simta bostiruvchi miR-145 induktsiyasi orqali c-Mycni bostiradi. Proc Natl Acad Sci USA 106: 3207-3212, 2009 yil.

5. Liao JM, Cao B, Zhou X va Lu H: maqsadli mikroRNKlar orqali p53 funktsiyalari haqida yangi tushunchalar. J Mol Cell Biol 6: 206-213, 2014 yil.

6. Zamble DB va Lippard SJ: Saraton kimyoterapiyasida sisplatin va DNKni tuzatish. Trends Biochem Sci 20: 435-439, 1995 yil.

7. Kleeff J, Kornmann M, Sawhney H va Korc M: Aktinomisin D apoptozni keltirib chiqaradi va oshqozon osti bezi saraton hujayralarining o'sishini inhibe qiladi. Int J Cancer 86: 399-407, 2000.

8. Tacar O, Sriamornsak P va Dass CR: Doksorubitsin: saratonga qarshi molekulyar ta'sir, toksiklik va yangi dori vositalarini etkazib berish tizimlari bo'yicha yangilanish. J Pharm Pharmacol 65: 157-170, 2013 yil.

9. Efferth T, Li PC, Konkimalla VS va Kaina B: an'anaviy xitoy tibbiyotidan ratsional saraton terapiyasigacha. Trends Mol Med 13: 353-361, 2007 yil.