Ⅰ QISM: Buyrak uchun mo'ljallangan epoksiikosatrienoik kislota analogi, EET-F01, yallig'lanishni, oksidlovchi stressni va sisplatindan kelib chiqqan nefrotoksiklikni kamaytiradi

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Jon D. Imig, Md Abdul Xye Xon va boshqalar.

1.Kirish

Saraton kasalligi va omon qolganlarda buyrak kasalligi asosiy sog'liqni saqlash muammosi sifatida paydo bo'ldi va keskin o'sishda davom etmoqda [1-3]. Yangi saraton terapiyalari davolanish tezligini va omon qolish vaqtini oshirdi, ammo terapiya bilan bog'liq suyuqlik va elektrolitlar anormalliklari va surunkali buyrak kasalligiga o'tadigan o'tkir buyrak shikastlanishi keng tarqalgan oqibatlardir [3-5]. Saratonga qarshi dorilar, qon tomir endotelial o'sish omili retseptorlari tirozin kinaz inhibitörleri (VEGFRI) va platina hosilalari buyrakning og'ir shikastlanishiga olib kelishi mumkin, bu ularning samarali va xavfsiz ishlatilishini sezilarli darajada buzadi [3-5]. Saraton kasalliklarida buyrak kasalligini samarali davolash va to'xtatish uchun yangi davolash usullariga jiddiy klinik ehtiyoj bor. Ushbu sog'liqni saqlash muammosi Onko Nefrologiya ixtisosligining rivojlanishi, evolyutsiyasi va paydo bo'lishiga olib keldi [5]. Amaldagi muolajalar faqat buyrak funktsiyasining yo'qolishini sekinlashtiradi yoki umuman foyda keltirmaydi [2,5,6]. Yangi yondashuvlar zudlik bilan talab qilinadi. Bizning davom etayotgan izlanishlarimiz ushbu rivojlanayotgan saraton arenasiga hujum qilmoqda va biz buyrakni saraton terapiyasi bilan bog'liq toksiklikdan himoya qilish uchun epoksiikosatrienoik kislota (EET) analoglarini ishlab chiqishga qaratilgan.

bioflavonoid tabletkalarivacistancheuchunbuyrak funktsiyasi

EET analoglari EETlarning farmakoforik qismiga asoslanadi va yaxshilangan eruvchanligi va avtooksidlanish va eruvchan epoksid gidrolaza (sEH) tomonidan metabolizmga chidamliligi bilan ishlab chiqilgan [7,8]. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sintetik EET analoglari bir nechta patologik sharoitlarda buyrakni himoya qiladi, masalan, gipertenziya, dori-darmonlar bilan bog'liq.nefrotoksiklik, va qizil yuguruk nefrit [9-13]. EET analoglari vazodilatator, diuretik, yallig'lanishga qarshi, oksidlanishga qarshi va apoptotik ta'sirlar [10-13] orqali ushbu kasallik holatlarida buyrak shikastlanishini kamaytiradi. Ushbu tadqiqotlar EETga asoslangan yondashuv turli xil etiologiyalarning patologik holatlarida buyrak shikastlanishiga qarshi kurashayotganini aniq ko'rsatdi. So'nggi paytlarda buyrakni nishonga olish uchun noyob xususiyatga ega bo'lgan EET analoglarini ishlab chiqishga urinishlar qilindi. Buyrak uchun mo'ljallangan EET analogining yangi shakli EET farmakoforini foliy kislotasi bilan konjugatsiya qilish orqali ishlab chiqilgan va sintez qilingan.EET-F01). Ushbu tadqiqotda biz qobiliyatini tekshirdikEET-F01EET analogi, EET-A bilan solishtirganda buyrakni nishonga olish. EET-FO1 va EET-A sisplatin bilan bog'liq buyrak shikastlanishini kamaytirish qobiliyati uchun taqqoslandi. Va nihoyat, ushbu tadqiqot buyraklarni himoya qiluvchi yallig'lanishga qarshi va oksidlanishga qarshi ta'sirini yanada aniqladi.EET-F01.

cistanche foydalariuchunbuyrak

2. Natijalar

2.1. EET-F01Buyrak to'qimasini nishonga oladi

EET-A va EET-FO1 uchun kimyoviy tuzilmalar 1-rasmda keltirilgan. EET-A uchun tozalik vaEET-F01 was >NMR tomonidan aniqlanganidek 95 foiz. O'tkir hayvonlarni o'rganishda EET-A va og'irligi bo'yicha teng dozalarEET-F016 soat davomida tomir ichiga yuborilgan, so'ngra plazma va buyrak to'qimalari to'plangan. Biz plazmadagi 5-baravar yuqori darajasini ko'rsatdikEET-F016-soat uzluksiz boshqarishdan keyin EET-A bilan solishtirganda (1-rasm). Qizig'i shundaki, biz 6-soat uzluksiz qabul qilingandan so'ng EET-A ning buyrak tarkibidagi moddalar bilan solishtirganda deyarli aniqlanmasligini ko'rsatdik.EET-F01buyrakdagi tarkib (1-rasm). Bu ma'lumotlar shundan dalolat beradiEET-F01buyrakni nishonga oladi.

Shakl 1. 6 soat davomida tomir ichiga yuborishdan keyin plazma va buyrak EET-F01 va EET-A ni solishtirish.Yuqori panel: EET-A uchun kimyoviy tuzilmalar vaEET-F01. Chap panel: EET-FO1 va EET-A ning plazma kontsentratsiyasi. O'ng panel: Buyrak darajalariEET-F01va EET-A. Maʼlumotlar oʻrtacha±SEM, n=3/guruh sifatida ifodalangan.

2.2. EET-F01Sisplatindan himoya qiladiNefrotoksiklik

Alohida tajribalar to'plamida kalamushlar guruhlari bilan oldindan davolash qilinganEET-F01va EET-A sisplatin nefropatiyasini qo'zg'atishdan ikki kun oldin va keyin yana 5 kun davomida sinov birikmalari bilan davolanadi. Buyrakning himoya harakatlariEET-F01va EET-A BUN darajasi, siydikdagi NAG miqdori va siydikdagi KIM-1 darajalari asosida aniqlangan.EET-F01Sisplatin qabul qilingandan keyin besh kun o'tgach, BUN, NAG, KIM-1 va buyrak gistologik shikastlanishini kamaytirishda EET-A kabi samarali bo'ldi.nefrotoksiklik(2-rasm). Keyinchalik, sisplatinning nefrotoksikligini baholash uchun gistologik tekshiruv o'tkazildi. Sisplatinni qo'llash buyrak epiteliya hujayralarining vakuolatsiyasi va desquamatsiyasi bilan namoyon bo'ladigan naycha shikastlanishiga olib keldi, shuningdek buyrakning kortikal va medullar mintaqalarida kuchli intra-naychali oqsilli quyma hosil bo'ldi. EET-A vaEET-F01davolash buyrakni sisplatindan himoya qildinefrotoksiklikkalamushlarda (2-rasm).EET-F01EET-A bilan solishtirganda foliy kislotasi tufayli deyarli 2x kattaroq molekulyar og'irligiga qaramay, 20 mg/kg/kun va 10-2 mg/kg/kun marta kam dozada samarali bo'lgan. Bu ma'lumotlar buni yaqqol ko'rsatib turibdiEET-F01buyrakni nishonga oladi va pastroq, ammo hali ham samarali dozani osonlashtiradi. Shunday qilib, biz buyraklarga mo'ljallangan EET analogini ishlab chiqdik,EET-F01, bu buyrak kasalliklari uchun terapevtik sifatida ajoyib salohiyatni namoyish etadi.

cistanche deserticola foydalari

Shakl 2. Sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan buyrak shikastlanishi EET-F01 va EET-A muolajalari bilan kamayadi.Chap panel: qon karbamid azoti (BUN), o'rta panel: siydik N-atsetil- -(D)-glyukosaminidaza (NAG), o'ng panel: buyrak shikastlanishi molekulasi-1 (KIM-1) transport vositasi, EET-FO1 yoki EET-A bilan davolash qilingan kalamushlarda sisplatin yuborilgan. Pastki panel: Davriy kislota-Schiff (PAS) binoni vakuolatsiyasi va buyrak epiteliya hujayralarining desquamatsiyasi hamda turli xil eksperimental guruhlarning buyrak bo'limlarida kuchli intra-naychali oqsilli quyma quvurli quyma shakllanishi tasvirlangan fotomikrograflar.*p.<0.05 vs.="" control-vehicle="" group;t=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.data="" expressed="" as="" mean="" ±sem,="" n="">

2.3. EET-F01 va EET-A sisplatindagi buyrak yallig'lanishi va oksidlanish stressini kamaytiradiNefrotoksiklik

Buyrak IL-6 va TNFo mRNK ifoda darajalari sisplatin ta'sirida 4 dan 5- barobar ortganini aniqladi.nefrotoksiklik. EET-F01va EET-A bilan davolash sisplatinda buyrak yallig'lanish genlari IL-6 va TNFni 30-50 foizga kamaytirdi.nefrotoksiklik(3-rasm). Sisplatin qabul qilingan kalamushlarda NADPH oksidaza subbirliklari p47phox, p67phox, gp91phox va NOX4 oksidlovchi marker genlarining buyrak ekspressiyasining kuchayishi kuzatiladi. Buyrak to'qimalarida TBARS darajasi sisplatin bilan qo'llanganda ortdinefrotoksiklik. Oksidlanish stressining sisplatin ta'sirida kuchayishi 60-100 foizga pasaygan.EET-F01va EET-A davolash (4 va 5-rasmlar). Ushbu ma'lumotlar buyraklarga qaratilganligini ko'rsatadiEET-F01sisplatindagi yallig'lanish va oksidlovchi stressni kamaytirishda EET-A kabi samaralinefrotoksiklik.

Shakl 3. Sisplatin nefrotoksikligida buyrak yallig'lanishi EET-F01 va EET-A muolajalari bilan kamayadi.IL-6(chap panel) va TNF (oʻng panel) ning mRNK ifodalari uchun RT-PCR tahlili.*p<0.05 vs.="" control-vehicle="" group;=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.="" data="" expressed="" as="" mean±sem,="" n="">

2.4. EET-A o'simta o'sishini kuchaytirmaydi

EET analoglaridan foydalanish uzoq vaqt davomida qo'llanilganda saraton metastaziga yordam berishi mumkin [14,15]. Garchi hozirgi terapevtik yondashuv sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan kasallikning oldini olish uchun qisqa vaqt davomida EET analoglarini qo'llashi mumkin.nefrotoksiklik, biz EET-A ning atimik sichqonlarda MBA-MB -231 ko'krak saratoni hujayra chizig'ining o'simta o'sishiga uzoq muddatli ta'sirini baholadik. O'simta hajmi va og'irligi transport vositasida yoki EET-A bilan davolash qilingan sichqonlarda uch hafta davomida bir xil tezlikda oshdi (6-rasm). O'simtalarni gistologik baholash EET-A bilan davolash qilingan sichqonlarda hujayra giperplaziyasi yoki proliferatsiyadagi o'zgarishlarni ko'rsata olmadi. Ushbu ma'lumotlar EET-A o'simta o'sishini kuchaytirmasligini ko'rsatadi.

Shakl 4. Sisplatin nefrotoksikligida buyrak oksidlovchi stressi EET-F01 va EET-A muolajalari bilan kamayadi.(a)p47phox, (b)p67phox, (c)gp91phox, (d) NOX4.*p ning mRNK ifodalari uchun RT-PCR tahlili.<0.05 vs.control-vehicle=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.="" data="" expressed="" as="" mean="" ±="" sem,="" n="">	5-rasm. Sisplatin nefrotoksikligidagi buyrak tiobarbiturik kislota reaktiv moddalari (TBARS) EET-F01 va EET-A muolajalari bilan kamayadi.*p<0.05 vs.control-vehicle=""><0.05 vs.="" cisplatin-vehicle="" group.="" data="" expressed="" as="" mean="" ±="" sem,="" n="">

Shakl 6. Atimik sichqonlarda MBA-MB-231 bo'lgan inson ko'krak saratoni hujayra chizig'ining o'simta o'sishi EET-A davolash bilan o'zgarmaydi.Chap panel: o'simta hajmi, o'ng panel: transport vositasi (nazorat) yoki EET-A bilan davolash qilingan MBA-MB-231 o'simtali sichqonlardagi o'simta og'irligi. Pastki panel: Odamning ko'krak o'smalarida o'xshash o'simta giperplaziyasi va proliferatsiyasini tasvirlaydigan davriy kislota-Schiff (PAS) bo'yashining vakili fotomikrograflari. Ma'lumotlar o'rtacha ± SEM, n =5 sichqon va n =10 o'simta/guruh sifatida ifodalangan.

QISM Ⅱ UCHUN SHU YERGA BOSING

hind tilida cistanche