Endokannabinoid tizimi va buyraklar: buyrak fiziologiyasidan shikastlanish va kasalliklargacha
Mar 10, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Janice T. Chua1 va boshqalar
Abstrakt
Kirish:Tarqalishi sifatidabuyrakkasallik dunyo bo'ylab o'sishda davom etmoqda, to'plangan dalillar mavjudbuyrakjarohatvadisfunktsiya, o'tkir yoki surunkali bo'ladimi, asosiy salbiy oqibatlar, jumladan, o'lim bilan bog'liq. Ayni paytda, o'tkir davolashda samarali terapevtik variantlaribuyrakshikastlanish (AKI) va surunkalibuyrakkasallik(CKD) siyrak bo'lgan. Buyrak kasalligi bo'lmagan bemorlarda turli patologiyalar uchun muntazam ravishda qo'llaniladigan ko'plab samarali davolash usullari buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda samaradorlikni ko'rsata olmadi. Shu sababli, buyrak kasalligi holatlarida innovatsion va samarali klinik davolanishga yo'naltirilishi mumkin bo'lgan yangi yo'llarni kashf etishga shoshilinch ehtiyoj bor.
Muhokama: Endi endokannabinoid (EK) tizimining normal buyrak gomeostazasi va funktsiyasida muhim rol o'ynashi haqida to'plangan dalillar mavjud. Bundan tashqari, so'nggi paytlarda olib borilgan ko'plab tadqiqotlar EC tizimidagi o'zgarishlar buyrak shikastlanishi va kasalliklariga yordam berishi mumkin bo'lgan mexanizmlarni tasvirlab berdi. Bularga kannabinoid retseptorlarining tubuloglomerulyar shikastlanish va fibrozdagi potentsial roli kiradi, bular AKI, interstitsial nefrit, glomerulopatiya va AKI va CKDga olib keladigan boshqa holatlarning umumiy belgilaridir.
Xulosa: Ushbu topilmalar EK tizimini manipulyatsiya qilish kasallikni davolash uchun samarali terapevtik strategiya bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.buyrakkasallikvajarohat. Biroq, ushbu tizimning turli xil sharoitlarda rolini to'liq aniqlash uchun qo'shimcha mexanik tadqiqotlar talab etiladibuyraklar. Bundan tashqari, hozirgi adabiyotlarning ko'pchiligi buyrak patofiziologiyasida butun EK tizimining roliga qaratilgan bo'lsa-da, kelajakdagi tadqiqotlar ushbu tizimning har bir komponentining, shu jumladan EK mediatorlarining patogenezidagi hissasini aniqlashtirishi kerak.buyrakkasallikva ularning terapevtik strategiyaning bir qismi sifatida potentsial roli.
Kalit so'zlar: o'tkirbuyrakJarohat; surunkalibuyrakkasallik; endokannabinoid; fibroz;yallig'lanish; nefropatiya
Surunkali buyrak kasalligining oldini olish
Kirish
Buyraklar metabolizmning yon mahsulotlarini olib tashlash, toksinlarni tozalash, tana hajmining holatini, elektrolitlar va tizimli gemodinamikani tartibga solish, eritropoetin va faol D vitamini kabi gormonlar ishlab chiqarish kabi turli funktsiyalar orqali normal tana gomeostazida markaziy rol o'ynaydi. Demak, buyrakning shikastlanishi sezilarli kasallanish va o'lim bilan bog'liq bo'lishi ajablanarli emas. Buyrak funktsiyasining pasayishi o'tkir jarayonlarning bir qismi bo'ladimi, masalan, quvurli nekroz tufayli o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) yoki gipertoniya (HTN) yoki diabet tufayli kelib chiqqan surunkali buyrak kasalligi (CKD) kabi surunkali jarayon. Bundan tashqari, buyrak shikastlanishi uchun javobgar bo'lgan mexanizmlar murakkab va har xil bo'lishi mumkin. Ushbu mexanizmlar muntazam ravishda shikastlanish turiga (o'tkir yoki surunkali) va ta'sirlangan nefronning anatomik qismiga (shu jumladan glomerulus, tubulalar, mezangium, tomirlar) qarab tasniflangan bo'lsa-da, bu toifalar o'rtasida ahamiyatsiz o'xshashlik mavjud. Masalan, AKI KBHga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadigan dalillar mavjud. Bundan tashqari, ma'lum vaqt davomida nefronning bir qismining shikastlanishi boshqa joylarning shikastlanishiga olib kelishi mumkinligini hisobga olsak, shikastlanishning turli anatomik joylari o'rtasida tez-tez bir-biriga mos keladi. Misol uchun, diabetik buyrak kasalligi ko'pincha glomerulyar shikastlanish va proteinuriya bilan namoyon bo'lsa-da, uzoq vaqt davomida u tubulointerstitial shikastlanish va fibrozga olib keladi, bu esa progressiv CKD va oxirgi bosqichli buyrak kasalligiga olib keladi. Shu sababli, o'zgarishi buyrak shikastlanishi va shikastlanishining turli shakllariga olib kelishi mumkin bo'lgan asosiy yo'llarni tushunish buyrak kasalliklarining oldini olish va davolash uchun samarali davolash usullarini ishlab chiqishda muhim rol o'ynashi mumkin. Shu munosabat bilan, endokannabinoid (EK) tizimining normal buyrak fiziologiyasida katta rol o'ynashini ko'rsatadigan to'plangan dalillar mavjud. Bundan tashqari, ushbu yo'lning o'zgarishi ham o'tkir, ham surunkali buyrak kasalliklarining patogeneziga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadigan ma'lumotlar mavjud. Shu sababli, tizimni baholash istiqbolli kashfiyot sohasi bo'lishi mumkin, bu esa buyrak kasalliklarining turli shakllarini davolashga qaratilgan potentsial yangi davolash usullarini yaratishga olib kelishi mumkin.
EK tizimi yog 'kislotalaridan olingan endogen ligandlar, ularning retseptorlari va biosintezi va degradatsiyasi uchun zarur bo'lgan fermentlarni o'z ichiga oladi.1 Eng yaxshi tavsiflangan EKlar N-araxidonoil etanolamiddir, anandamid (AEA) va {{4} }arachidonoyl sn-glitserol (2-AG).2 Ushbu lipidlardan olingan molekulalar turli stimullarga javoban membrana fosfolipidlari metabolizmi orqali talab bo'yicha hosil bo'ladi, shu jumladan hujayra ichidagi kaltsiy yoki metabotropik retseptorlarning faollashuvi.3 Ishlab chiqarilgandan so'ng, ular mahalliy kannabinoid retseptorlari bilan avtokrin yoki parakrin tarzda bog'lanadi, garchi bu ligandlarning o'lchanadigan kontsentratsiyasi qonda, miya omurilik suyuqligida va limfada ham bo'lishi mumkin. Ular keng o'rganilgan ikkita kannabinoid retseptorlari, kannabinoid pastki turi-1 (CB1) va-2 (CB2) subtiplari bilan bog'lanib, mahalliy ta'sir ko'rsatishi yaxshi tasdiqlangan.5 AEA va 2-AG keyinchalik ta bo'lishi mumkin. hujayralar tomonidan yuqori yaqinlikdagi qabul qilish mexanizmi6,7 orqali so'riladi va mos ravishda yog' kislotasi amid gidrolaza (FAAH) va monoatsilgliserol lipaz (MGL) fermentlari ta'sirida tez parchalanadi.1
EK tizimining roli dastlab markaziy asab tizimidagi keng qamrovli tadqiqotlarning markazida bo'lgan bo'lsa-da, so'nggi yigirma yil davomida uning periferik organlarda, shu jumladan buyraklarda mavjudligi va ahamiyatini ko'plab tadqiqotlar tasdiqladi. Shu munosabat bilan buyrak to'qimalarida EK larning sezilarli kontsentratsiyasi, ularning biosintezi va degradatsiyasi uchun zarur bo'lgan mexanizmlar, shuningdek, CB retseptorlari aniqlangan.8,9 Bu tizimning normal va patologik sharoitlarida ta'siri buyrak, ammo EK ligandlarini ishlab chiqarish va parchalash bilan bog'liq bo'lgan ko'plab murakkabliklarni hisobga olgan holda, to'liq aniqlanmagan.8-11 Bundan tashqari, CB1 va CB2 retseptorlarining turli tuzilmalarda va buyrakdagi hujayra kichik tiplarida differentsial taqsimlanishi va ta'siri mumkin. oxir-oqibat, umumiy ta'sirini oldindan aytish qiyin bo'lgan turli xil signal natijalariga olib keladi. Shunga ko'ra, nefrologiya sohasida tizimning fiziologik va patofizyologik rollarini aniqlash faol tadqiqot sohasi bo'lib qolmoqda.
EK tizimi va normal buyrak fiziologiyasi
CB1 va CB2 funksional ravishda geterotrimerik Gi/G0 oqsillarining faollashuviga bogʻliq boʻlgan yettita transmembran domenli G-oqsil bilan bogʻlangan retseptorlari sinfiga mansubligi koʻrsatilgan.11 Garchi ikkala retseptorning faollashuvi natijasida adenilil siklaza fermentini inhibe qilish va mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) faolligini oshirish, CB1 faollashuvi ham azot oksidi sintazasini rag'batlantirishi va ion kanallarining faollashuvini bevosita nazorat qilish uchun ko'rsatildi. Ikkinchisiga ichkariga kiruvchi va A tipidagi tashqi kaliy kanallari, D tipidagi tashqi kaliy kanallari va N tipidagi va P/Q tipidagi kaltsiy kanallari kiradi.10,12,13CB1 va CB2 retseptorlari o'rtasida umumiy G-oqsil bo'linmasiga qaramasdan, ularning faollashuvi normal va kasal holatlarda, qisman bu kannabinoid retseptorlari va ularning EC ligandlarining ko'pligi va lokalizatsiyasi tufayli qarama-qarshi biologik ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin.
CB1 retseptorlari dastlab markaziy va periferik asab tizimida lokalizatsiya qilingan deb taxmin qilingan bo'lsa-da,12,14u buyraklar kabi periferik organlarda mavjudligi ko'rsatilgan.15,16 Masalan, inson buyragidagi proksimal konvolyutsiyali kanalchalar, distal kanalchalar va to'plovchi kanalning interkalatsiyalangan hujayralarida funktsional CB1 retseptorlari mavjudligi ko'rsatilgan13 ( 1-rasm). Bundan tashqari, CB1 retseptorlari ifodasi kemiruvchilarda nefronning boshqa qismlarida ham topilgan, masalan, afferent va efferent arteriolalar, 17 Henle halqasining qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llari (TAL), 18 va glomeruli,19–23shuningdek, buyrak hujayralarining turli xil subtiplarida, masalan, glomerulyar podotsitlar, 24,25 quvurli epiteliya hujayralari, 13,15,20,21,24,26-29 va madaniy mezangial hujayralar.30,31Xuddi shunday, CB2 retseptorlari ifodasi, ilgari asosan immun hujayralarida bo'ladi deb o'ylangan bo'lsa-da,32 buyrak to'qimalarida ham namoyon bo'lgan.33 Masalan, CB2 retseptorlari ifodasi podotsitlarda lokalizatsiya qilingan,25proksimal tubula hujayralari,26,33,34, va inson va kalamush buyrak korteksining namunalarida mezangial hujayralar31.
Turli to'qimalar va hujayralardagi CB retseptorlarining differentsial ifodalanishidan tashqari, quyi oqim fermentlari orqali buyrakning yuqori bazal darajadagi EKs biosintezi va degradatsiyasining kompleks tartibga solinishi bu ligandlarning turli xil signal ta'siriga yordam beradi.20,31,35–39Buyrak po'stlog'i AEA va 2-AG ning o'xshash darajalarini ko'rsatgan bo'lsa-da, AEA korteks bilan solishtirganda buyrak medullasida boyitilganligi ko'rsatildi, medulladagi 2-AG darajalari esa o'xshash edi. korteksdagi ikkala EK.39 Bundan tashqari, AEA past darajada madaniyatli buyrak endotelial va mezangial hujayralarida mavjud bo'lib, araxidon kislotasi va etanolamindan sintezlanishi va buyrak hujayralarining ushbu subtiplarida AEA amidazasi tomonidan katabolizatsiya qilinishi mumkin.31FAAH ifodasi buyrak korteksida (masalan, glomerulusda, quvurli tizimda va yig'uvchi kanallarda) medulladagi past ifoda darajalariga nisbatan ko'payganligi ko'rsatilgan.39
EK va ularning retseptorlarining xilma-xil lokalizatsiyasini, shuningdek, ularning sintezi va katabolizmidagi murakkablikni hisobga olgan holda, bu tizim buyraklar faoliyatida turli xil rollarni o'ynashi mumkin.funktsiyasi. Oddiy sharoitlarda EK tizimi buyrak gemodinamikasini, natriyning quvurli reabsorbtsiyasini va siydik oqsilining chiqarilishini nazorat qilish orqali ko'rsatilgandek, buyrak gomeostazini tartibga solishga qodir. Bu ta'sirlar asosan CB1 retseptorlarini faollashtirish orqali berilgan.
Buyrak gemodinamikasi
Oddiy fiziologik sharoitda EC tizimi buyrak gemodinamikasini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Masalan, AEA ni tomir ichiga yuborish qon bosimining o'zgarishiga bog'liq bo'lmagan holda kemiruvchilarda glomerulyar fi-filtratsiya tezligini kamaytirishi va buyrak qon tarkibini oshirishi ko'rsatilgan. Glomerulyar filtratsiya tezligini (GFR) tartibga solish uchun odatda azot oksidi sintaza31 tomonidan inhibe qilingan CB{4}}bog'liq jarayon. AEA signalizatsiya tizimining harakatlari, ehtimol, AEA ishlab chiqarish va metabolizatsiya qilish qobiliyatiga ega bo'lgan mezangial hujayralar orqali, shuningdek, kaliy kanallarini faollashtirish orqali silliq mushak hujayralarining giperpolyarizatsiyasi orqali amalga oshiriladi.42. CB1 retseptorlariga bog'liq bo'lmagan mexanizmlar, ular orqali EK vazodilatator ta'sirga vositachilik qilishi va shuning uchun buyrak gemodinamikasini tartibga solishi mumkin.43 Kelajakdagi tadqiqotlar normal buyrak fiziologik gomeostazasida oxirgi mexanizmlarning rolini yanada yoritishi kerak.
Natriyning quvurli tashilishi
AEA natriyning quvurli transportida tartibga soluvchi ta'sirga ega ekanligi ko'rsatilgan. Henle halqasining medulyar TALida AEA (CB1 retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali) azot oksidi ishlab chiqarishni rag'batlantirishi ko'rsatildi, bu apikal Na plyus / H plyus tashuvchi va Na plyus / K plyus / 2 Clco orqali natriyning transportini inhibe qilishga olib keladi. - tashuvchi. Bu, shuningdek, nefronning TAL qismida kislorod iste'molining kamayishi bilan bog'liq edi.18Bu shuni ko'rsatadiki, AEA orqali CB retseptorlarining faollashishi buyrak qon oqimini, shuningdek, erigan moddalarning quvurli ishlashini tartibga solishi mumkin, natijada buyrak tuzi va suvning tozalanishiga ta'sir qilishi mumkin.
Siydik bilan oqsillarni ajralishi va modulyatsiyasi
Glomerulyar CB1 retseptorlarining siydik bilan oqsil chiqarilishini modulyatsiya qilishdagi rolini o'rganish uchun Hsu va boshqalar. selektiv CB1 agonisti bilan davolash qilingan CB1 transgen sichqonlari va kalamushlar ishlatilgan.40 Buyrakda, xususan, glomerulusning podotsitlari va mezangial hujayralarida CB1 retseptorlari faollashishi siydik bilan oqsilning chiqarilishini oshiradi.40CB1 ning faollashuvi va haddan tashqari ko'payishi qon tomir endotelial o'sish omili (VEGF) ifoda darajasini oshirishi va keyinchalik nefrin geni va oqsil darajasini pasaytirishi aniqlandi, bu podotsitlar disregulyatsiyasi va proteinuriya uchun potentsial yo'lni taklif qiladi.40
EC tizimi va buyrak kasalligi
Buyrak patologiyasi va disfunktsiyasida EK tizimining roli, birinchi navbatda, CB retseptorlari kontekstida o'rganilgan, rivojlanayotgan tadqiqot yo'nalishidir. CB retseptorlari ifodasi va faolligining o'zgarishi diabetik nefropatiya, CKD va turli xil buyrak shikastlanishlari kabi turli xil buyrak kasalliklarida aniqlangan (2-rasm). Birgalikda, buyrak patofiziologiyasi bo'yicha ushbu tadqiqotlar EK tizimini maqsadli aniqlash diagnostik va terapevtik ahamiyatga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi (1 va 2-jadvallar).
Diabetik nefropatiya
Ma'lumki, diabetning asosiy buyrak asoratlari, jumladan, progressiv buyrak kasalligi va patologiyasi, diabetik nefropatiya deb ataladigan holat. Diabetik nefropatiya glomerulyar gipertrofiya va giperfiltratsiya bilan tavsiflanadi, buning natijasida albuminuriya, buyrak fibrozi, GFR pasayishi va buyrak kasalligining so'nggi bosqichi bo'lishi mumkin.44,45Bir nechta tadqiqotlar diabet bilan bog'liq podotsit, mezangial va quvurli hujayralar shikastlanishida EK tizimining rolini, shuningdek, diabetik nefropatiyaning salbiy oqibatlarida CB retseptorlarini faollashtirish funktsiyasini o'rganib chiqdi (2-rasm).
Diabetik nefropatiya bilan og'rigan odamlarda diabetik buyrak kasalligi va buyrak to'qimalarining sichqoncha modellarini baholash buyrakda, xususan, glomerulyar podotsitlarda va mezangial hujayralarda CB1 retseptorlari ifodasining yuqori darajasini ko'rsatdi.19,30Bundan tashqari, in vitro tadqiqotlar CB1 retseptorlarining yuqori regulyatsiyasini ko'rsatdi, bu esa mos ravishda mezangial hujayralar30 va proksimal tubula hujayralarida glyukoza va albumin kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi.15 Bundan tashqari, diabetik nefropatiya bilan og'rigan eksperimental sichqonlarda CB1 retseptorlari glomerulyar podotsitlarda haddan tashqari ifodalanganligi aniqlandi.19,24Oxirgi o'zgarishlarning mumkin bo'lgan oqibatlari diabetik nefropatiya tomonidan qo'zg'atilgan giperlipidemiya proksimal naycha hujayralarida palmitik kislota qo'zg'atadigan apoptoz bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini aniqlagan boshqa tadqiqotda ko'rsatilgan. Ushbu harakatlar yuqori tartibga solingan CB1 retseptorlari ifodasi orqali amalga oshiriladi.29
Diabetik nefropatiyada CB1 retseptorlari uchun zararli rolni ko'rsatadigan dalillarni hisobga olgan holda, bir nechta tadqiqotlar CB1 antagonisti / teskari agonistlarining diabetik buyrak kasalligi uchun potentsial terapevtik variant sifatida foydasini o'rganib chiqdi.15,20,24,46,47
Diyabetik nefropatiyaning streptozototsin (STZ) bilan qo'zg'atilgan sichqoncha modelida selektiv CB1 retseptorlari antagonisti orqali CB1 retseptorlari blokadasi natijasida albuminuriya kamaydi.19 Shunga o'xshash topilmalar diabetik nefropatiyaning genetik sichqon modellarida ham xabar qilingan.23,24Proteinuriyaning sezilarli kamayishi glomerulyar podotsitlarning saqlanishi va podotsitlar oqsillari nefrin, podotsin va zonula okkludenslarining ekspressiyasini tiklash orqali sodir bo'lganligi aniqlandi-1.19,24 Bundan tashqari, CB1 antagonizmi ham aniqlandi. glomerulyar va proksimal tubulyar apoptozning pasayishi bilan bog'liq bo'lib, natijada buyrak funktsiyasining yaxshilanishiga olib keladi.19,21,29
Disfunktsional leptin retseptorlari tufayli semizlik tufayli 2-toifa qandli diabetga chalingan Suker qandli yog'li (ZDF) kalamushlarda CB1 retseptorlari teskari agonistini surunkali qo'llash GFRni tikladi, proteinuriyani kamaytiradi va renin modulyatsiyasi orqali podotsitlar sog'lig'i belgilarini yaxshilaydi. -angiotensin tizimi va apoptozni inhibe qilish.24
Diabetik buyrak kasalligi nefronning turli qismlarida CB1 retseptorlari ekspressiyasining ko'payishi bilan bog'liq bo'lsa-da, CB2 retseptorlari ifodasi sezilarli darajada kamayganligi haqida dalillar ham mavjud. Misol uchun, sichqonlarda STZ qo'zg'atadigan diabetik nefropatiya glomerulyar podotsit CB2 retseptorlari ekspressiyasining pasayishi bilan bog'liq.48 Xuddi shunday, albumin va glyukozaning yuqori konsentratsiyasiga ta'sir qilgandan keyin proksimal tubula hujayralarida CB2 retseptorlari ekspressiyasi kamayadi.34Bundan tashqari, CB2 Semizlik bilan bog'liq nefropatiyaga ega kalamushlarda retseptorlarning faollashuvi albuminuriyani yaxshilash, podotsitlar oqsili ifodasini tiklash, monotsitlar infiltratsiyasini kamaytirish va buyrak profibrotik belgilarning ifodasini kamaytirishi ko'rsatilgan25,33. Obez diabetik nefropatiyada CB2 agonizmi BTBR ob/ob sichqoncha shtammi ham albuminuriyani kamaytirdi, podotsitlarda disfunktsional nefrin ifodasini yaxshiladi va mezangial matritsaning kengayishini, fibronektin to'planishini va sklerotik shikastlanishni kamaytiradi.49
Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, CB1 retseptorlari antagonizmi va selektiv farmakologik ligandlar yordamida CB2 retseptorlarining faollashishi diabetik nefropatiyaning genetik va eksperimental modellarida buyraklar tuzilishi va funktsiyasini tiklash, xususan albuminuriya va yallig'lanish belgilarining namoyon bo'lishi bilan bog'liq.
Semirib ketish bilan bog'liq buyrak kasalligi
Semirib ketish diabetik nefropatiya rivojlanishi bilan bog'liq va xavf omili bo'lib xizmat qiladi,50 semiz odamlarda buyrak kasalligining oxirgi bosqichiga o'tish xavfi yuqori.51Jenkin va boshq.33 tomonidan olib borilgan tadqiqot CB2 retseptorlari faollashuvining proteinuriya, kreatinin klirensi va buyrak fibrotik belgilarini kamaytirish orqali semirish bilan bog'liq buyrak disfunktsiyasining rivojlanishini kamaytirishdagi rolini ochib berdi. Bundan farqli o'laroq, CB1 teskari agonisti bilan davolash qilingan ZDF kalamushlari buyrak tuzilishi va funktsiyasi yaxshilanganligini ko'rsatdi.24Ajablanarlisi shundaki, bu kalamushlar nazorat sichqonlarining vazni barqarorligi bilan solishtirganda tana vaznining sezilarli o'sishini ham ko'rsatdilar, bu transport vositasida davolangan nazoratchilarda haddan tashqari giperglikemiya rivojlanishi bilan bog'liq edi.24 Alohida tadqiqotda CB1 antagonizmi ko'rsatilgan. albumin uriyasini kamaytirish, mezangial kengayishni kamaytirish va yog'siz va semiz diabetik sichqoncha modellarida profibrotik va yallig'lanishga qarshi buyrak oqsillarining ifodasini yaxshilash.23Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, diabetdagi CB1 modulyatsiyasining oqibatlari eksperimental modelga, semirishning mavjudligiga va giperglikemiya mavjudligiga qarab farq qilishi mumkin.
Ratsionga bog'liq semirib ketgan kalamushlarda qo'llanilgan boshqa tadqiqotlarda buyrakdagi CB1 retseptorlari ifodasi sezilarli darajada oshadi va CB1 retseptorlari antagonisti bilan davolash og'irlikni, sistolik qon bosimini, plazma leptinini, albuminuriyani va plazma kreatinin darajasini pasaytiradi. Bu glomerulopatiyaning yaxshilanishi bilan bog'liq.16Bundan tashqari, semirib ketgan Tsuker kalamushlari yordamida olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CB1 teskari agonisti, rimonabant, semizlikdan kelib chiqqan nefropatiyaning hayvon modelida proteinuriyani yaxshilagan.21Rimonabant bilan davolash kreatinin klirensini qisman tikladi, glomeruloskleroz va tubular-interstitsial fibroz pasayadi va buyraklar shikastlanishi va buyrak gipertrofiyasini kamaytiradi.21Shuni ham ta'kidlash kerakki, bu topilmalar EC tizimi bilan bog'liq bo'lmagan rimonabant ta'siri bilan vositachilik qilgan bo'lishi mumkin. Fa/fa Zuker kalamushlarida semirish leptin retseptorlari mutatsiyasidan kelib chiqqan bo'lsa-da, rimonabant buyraklar tomonidan leptinning so'rilishini kuchaytiradi, bu proksimal kanalchalar metabolik faolligini kamaytiradi.52Shunday qilib, buyrak funktsiyasining yaxshilanishi proksimal tubula hujayralari metabolizmida leptinning roli bilan bog'liq mexanizmlar tufayli yuzaga kelgan bo'lishi mumkin.52–54EC tizimidagi to'g'ridan-to'g'ri harakatdan farqli o'laroq.
Buyrak proksimal tubula hujayralarida CB1 retseptorlari bo'lmagan sichqonchaning yangi shtammidan foydalanib, Udi va boshqalar.55CB1 retseptorlarini yo'q qilish sichqonlarni semirish bilan bog'liq zararli metabolik ta'sirlardan himoya qilmasligini aniqladi, lekin buyrakda semirib ketgan lipidlar to'planishini sezilarli darajada kamaytirdi. Bundan tashqari, buyrak proksimal tubula hujayralarida CB1 retseptorlarining stimulyatsiyasi jigar kinaz B1 faollashuvining pasayishi va AMP bilan faollashtirilgan protein kinaz faolligining pasayishi, shuningdek, yog 'kislotasi beta-oksidlanishining kamayishi bilan bog'liq ekanligi aniqlandi.55Bu topilmalar buyrak proksimal tubular epitelial hujayra CB1 retseptorlari va semizlikdan kelib chiqqan buyrak lipotoksikligi va nefropatiyaning patologik ta'siri o'rtasidagi potentsial aloqani ko'rsatadi.
Xulosa qilib aytganda, CB1 retseptorlari bilan bog'liq topilmalar semizlikdan kelib chiqqan buyrak kasalligi uchun terapevtik maqsad sifatida harakat qilishda uning qisman potentsialini ta'kidlaydi. Buyrak disfunktsiyasini uning vazniga ta'siridan qat'iy nazar yaxshilash uchun buyrakdagi CB1 modulyatsiyasining samaradorligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.
Buyrak interstitsial kasalligi va fibroz
CB1 retseptorlari o'tkir interstitsial nefritni o'z ichiga olgan interstitsial yallig'lanish va fibroz bilan ifodalangan boshqa buyrak kasalliklarida ko'tarilishi ko'rsatilgan.20Sichqonlarda buyrak fibrozi uchun eksperimental model sifatida bir tomonlama ureteral obstruktsiyadan (UUO) foydalanish, Lecruet al.20UUO hayvonlarida CB1 retseptorlari ifodasi nazorat bilan solishtirganda ko'tarilganligini ko'rsatdi. Bu, shuningdek, 2-AG ning haqiqiy tarkibining sezilarli o'sishi bilan bog'liq. UUO sichqonlarini rimonabant bilan davolash monotsitlar kemoatrakant oqsili sintezini-1 kamaytiradi va makrofag infiltratsiyasini kamaytiradi.20Bundan tashqari, CB1 retseptorlari faollashuvi VEGF darajasining oshishiga olib kelganligi ko'rsatilgan, bu esa keyinchalik nefrin ifodasi va oqsil darajasini pasaytirgan.40
O'tkir buyrak shikastlanishi
CB1 va CB2 retseptorlarining muhim rolini ko'rsatadigan to'plangan dalillar mavjud va ularning turli xil shakllarining patogenezida modulyatsiyasi mavjud. Ishemik AKI bilan bog'liq holda, selektiv CB1 va CB2 retseptorlari agonistlari sichqon buyraklarida buyrak ishemiyasi / reperfuzion shikastlanishidan keyin naycha shikastlanishining oldini olishda dozaga bog'liq ta'sirga ega ekanligi aniqlandi.56Biroq, alohida tadqiqotda, farmakologik xususiyatlarga ega bo'lmagan kannabisning psixoaktiv bo'lmagan tarkibiy qismi bo'lgan kannabidiolni qo'llash ikki tomonlama buyrak ishemiyasi / reperfuziyasidan keyin kalamushlarda buyrak naychalarining shikastlanishini kamaytirishga olib keldi.57Cannabidiol bu holat bilan bog'liq bo'lgan sarum kreatinin va buyrak malondialdegid va azot oksidi darajasini sezilarli darajada susaytirdi.57 Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda triazol pirimidindan olingan CB2 retseptorlari agonisti ikki tomonlama buyrak ishemiyasi/reperfuziyasidan keyin yallig'lanish jarayonida buyrak shikastlanishida himoya rolini o'ynashi ko'rsatildi.58
Bir qator tadqiqotlar CB1 ning zararli rolini va CB2 faollashuvining sisplatin bilan bog'liq buyrak shikastlanishida AKI ning nefrotoksik modeliga himoya ta'sirini ko'rsatdi. va sisplatin bilan qo'zg'atilgan AKI bo'lgan hayvonlarning buyraklarida tubulyar shikastlanishning kamayishi. Bundan tashqari, CB2 retseptorlarining tabiiy agonisti bo'lgan ß-Caryophyllene dozaga bog'liq bo'lib, sisplatin keltirib chiqaradigan nefrotoksiklikning zararli ta'siridan himoyalangan.61
Muhim kasallanish va o'lim bilan bog'liq bo'lgan AKI ning yana bir asosiy hissasi bu sepsis bilan bog'liq buyrak shikastlanishi (SA-AKI).62,63 Sepsisning ko'r ichakni bog'lash va ponksiyon (CLP) modelidan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqotda CB2 retseptorlari nokauti. sichqonlar o'lim, o'pka shikastlanishi, bakteriemiya, neytrofillarni jalb qilish va infektsiya joyida p38 MAPK faolligini oshirishni ko'rsatdi.64Selektiv CB2 retseptorlari agonisti bilan davolash yallig'lanish, o'pka shikastlanishi va neytrofillarni jalb qilish kabi CLP ta'sirini kamaytirdi va oxir-oqibat omon qolishni yaxshiladi.64Ushbu topilmalar leykotsitlarda CB2 lokalizatsiyasidan so'ng, ularning faollashuvi leykotsitlar o'simtasi nekrozi omili - endotelial hujayralar faollashishini, yopishishini va leykotsitlarning migratsiyasini, shuningdek yallig'lanishga qarshi modulyatorlarni yumshatishini ko'rsatadigan dalillarga mos keladi.65–68Shuning uchun, CB2 retseptorlari modulyatsiyasi SA-AKI davolashda yangi terapevtik maqsad bo'lishi mumkin.5,69,70
Kannabinoid retseptorlari o'tkir shikastlanishdan keyin quvurli hujayralar omon qolishini modulyatsiya qiladigan yoki tiklaydigan mexanizm(lar) hozircha yaxshi aniqlanmagan. Biroq, kannabinoid retseptorlari mRNK va oqsil darajasidagi molekulyar farqlar20,35,71, shuningdek, retseptorlarni faollashtirishning fiziologik natijalaridagi farqlar, ehtimol, AKI turiga va retseptorlarning ko'pligi va lokalizatsiyasiga bog'liq.
Buyrak salomatligi va kasalliklarida EC ligandlari. Buyrak gomeostazasi va patofiziologiyasida EK tizimining rolini baholaydigan ko'plab tadqiqotlar CB retseptorlari va ularning modulyatsiyasiga qaratilgan bo'lsa-da, EK tizimining faollashishi va inhibisyonining umumiy ta'siri turli omillarga bog'liqligini yodda tutish kerak. faqat bir qismi CB retseptorlari faoliyati bilan bog'liq. Masalan, CB retseptorlarining asosiy endogen faollashtiruvchilari, AEA va 2-AG, buyrakda sezilarli konsentratsiyalarda mavjud8,9; ammo bu ligandlar tomonidan normal yoki patologik sharoitda yuzaga keladigan fiziologik javoblar to'liq ochib berilmagan. Bundan tashqari, ushbu ligandlar darajasining ko'tarilishi yoki kamayishi buyrak funktsiyasi va patologiyasiga qanday ta'sir qilishi haqida batafsil tadqiqotlar kam. Masalan, AEA buyrak gemodinamikasini modulyatsiya qilishda rol o'ynashi yaxshi ma'lum.17,31 Ushbu ligandning infuzioni in vitroda juxtamedullar afferent arteriolalarning vazorelaksatsiyasi bilan bog'liq ekanligi aniqlandi,31 kemiruvchilarda buyrak qonining kuzatilishining ko'payishi,17 va Natriyning quvurli tashilishining o'zgarishi.18 Garchi bu ta'sirlar qisman CB1 va CB2 retseptorlarining faollashuvi orqali amalga oshirilishi mumkin bo'lsa-da, shuni ta'kidlash kerakki, bu topilmalar ushbu ligandning umumiy ta'sirini ko'rsatadi va har birida qaysi retseptorlar faollashtirilganligini aniqlash qiyin. nefron segmenti. Bundan tashqari, CB retseptorlariga bog'liq bo'lmagan ta'sirlar mavjud bo'lib, ular ushbu ligandlarning roli faqat CB retseptorlari kontekstida baholanishi kerak bo'lganda hisobga olinmaydi.
Yaqinda olib borilgan tadqiqotlar ushbu ligandlarning buyrak kasalligi holatlariga ta'sirini aniqlashga urinib, ushbu muhim nuqtani hal qilishni boshladi. Biernacki va boshq.72 birlamchi va ikkilamchi HTNda EK tizimidagi o'zgarishlarni ta'riflab, bu sharoitlar reaktiv kislorod turlarining (ROS) ko'payishi va antioksidant fermentlar darajasining pasayishi orqali buyrak oksidlovchi stressiga olib kelganligini ta'kidladi. Birlamchi va ikkilamchi gipertenziv kalamushlarda FAAH va MGL faolligiga qaramasdan, buyrakdagi AEA va 2-AG darajalari sezilarli darajada oshdi.72 Uning parchalanuvchi fermenti FAAHni farmakologik jihatdan inhibe qilish orqali AEA ning endogen darajasini oshirish. selektiv FAAH inhibitori, URB597, har ikkala turdagi gipertenziv kalamushlarda ROS hosil bo'lishini inhibe qilishga olib kelganligi aniqlandi. Bu ta'sirlar Nrf2 yo'li orqali birlamchi spontan gipertenziv kalamush (SHR) buyragida antioksidant himoyani yaxshilash, shuningdek, ikkilamchi gipertenziv (DOCA-tuz) kalamushlarda yallig'lanishga qarshi javoblarni kamaytirish orqali vositachilik qildi.72 Bundan tashqari, URB597 ROS-ni kuchaytirdi. Fosfolipid peroksidatsiyasiga bog'liq bo'lgan mahsulotlar va har ikkala turdagi gipertenziv buyraklardagi EKs darajalari, bu SHR kalamushlarida CB retseptorlari ekspressiyasini kuchaytirdi va DOCA-saltratsda CB2 va TRPV1 retseptorlari ekspressiyasini kuchaytirdi. Buyrakdagi fosfolipid oksidlanishi, uni DOCA-tuz kalamushlarini qo'llash bilan solishtirish mumkin.72 Shunday qilib, EK tizimi HTNda himoya rolini o'ynaydigan bo'lsa-da, aFAAH inhibitori qo'llanilishi birlamchi HTN sabab bo'lgan proinflamatuar yoki oksidlovchi sharoitlarni sezilarli darajada o'zgartirmadi. , va faqat ikkilamchi HTN, potda EKs, oksidantlar va yallig'lanishga qarshi omillar o'rtasida nomutanosiblik yaratdi. buyrak disfunktsiyasining rivojlanishiga olib keladi.
AKI kabi boshqa buyrak kasalliklari bilan bog'liq holda, tadqiqotlar buyrak shikastlanishi inEC ifoda darajalariga turli xil javoblarni ko'rsatdi. Moradi va boshq.73 buyrak ishemiyasi/reperfuziya shikastlanishi AKI ning ikki tomonlama ishemiya/reperfuzion sichqoncha modeli yordamida buyrak 2-AG tarkibining sezilarli darajada oshishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi. MGL ingibitorini qabul qilgandan so'ng buyrak 2-AG kontsentratsiyasining ortishi qon zardobida BUN, kreatinin va tubula zarar ko'rsatkichlarining yaxshilanishiga olib kelishi aniqlandi; ammo, buyrak yallig'lanishi va oksidlovchi stress belgilarining mRNK geni ifodasi o'zgarmadi. Aksincha, sisplatin qo'zg'atgan nefrotoksik AKI modelida sisplatin AEA ni kuchaytirdi, ammo buyrak to'qimalarida 2-AG darajasini oshirmadi.35
Bugungi kunga kelib, CB retseptorlari buyrakdagi EK tomonidan faollashtirilgan mexanizmlar va shartlar - va keyinchalik bu faollashuv natijasida paydo bo'lgan signal kaskadlari - to'liq tavsiflanmagan. Tadqiqotlar glomerulyar podotsitlar shikastlanishiga vositachilik qilishda AEA va CB1 retseptorlari faollashuvining rolini tavsiflovchi qarama-qarshi natijalarni ko'rsatdi. Jourdan va boshq.74 shuni ko'rsatdiki, inson yetishtirilgan podotsitlarning yuqori glyukozaga surunkali ta'siri CB1 retseptorlari geni ekspressiyasida sezilarli darajada yuqori regulyatsiyaga olib keldi, bu ham hujayrali AEA va 2-AG ning oshishi bilan bog'liq. Bu yallig'lanish belgilari va podotsitlar shikastlanishi bilan bog'liq bo'lib, bu podotsin va nefrinning kamayishi va desmin genining ekspressiyasining kuchayishi bilan namoyon bo'ladi.74 Bundan farqli o'laroq, Li va boshq.75 L-homosistein (Hcys) sabab bo'lgan podotsit shikastlanishidan keyin AEA ning himoya funktsiyalari haqida xabar berdi. AEA madaniyatli podotsitlarda Hcysinduced NLRP3 yallig'lanish faollashuvini blokladi va podotsitlar disfunktsiyasini yaxshilaydi, natijada glomerulyar zararni oldini oladi.75 Shu sababli, avvalgi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, CB1 retseptorlari geni ekspressiyasining oshishi AEA va regulyatsiya bilan birga 2- podotsitlar shikastlanishi bilan bog'liq bo'lsa, oxirgi tadqiqot AEA podotsitlarda himoya va yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatishini ko'rsatadi. Buyrak salomatligi va kasalliklarida turli sharoitlarda CB retseptorlarini faollashtirishda EK ligandlarining rolini o'rganish uchun kelajakdagi tadqiqotlar zarur.
Xulosa
EC tizimi buyrak salomatligi va kasallik holatlarida turli funktsiyalarni tartibga solishi aniqlangan. EK tizimining turli komponentlari, ya'ni CB1 va CB2 retseptorlari va ularning asosiy fiziologik faollashtiruvchilari (AEA va 2-AG) turli turlarda buyrak hujayralarining turli kichik tiplarida lokalizatsiya qilingan. Shunday qilib, CB1 va CB2 faollashishi yoki inhibisyonu foydali yoki salbiy ta'sirlar bilan buyrak funktsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi mumkin. O'zgartirilgan CB retseptorlari ekspressiyasi bir qator buyrak kasalliklarida, jumladan, nefropatiya, CKD va AKIda namoyon bo'ldi. Ushbu topilmalar farmakologik vositalar yordamida CB retseptorlari manipulyatsiyasini o'rganishga olib keldi, ular qisman CB retseptorlarini buyrak disfunktsiyasi uchun potentsial terapevtik maqsadlar sifatida ko'rsatdi. Ushbu tadqiqotlarning muhim natijasi CB1 va CB2 retseptorlari alohida yo'llar orqali harakat qilishini va buyrak tizimida asosan bir hil taqsimlanishiga qaramay, buyrakda aniq quyi oqim maqsadlarini modulyatsiya qilishini namoyish qilish edi.
Yaqinda EC tizimi turli xil buyrak kasalliklari holatlari bilan bog'liqligi uchun o'rganildi. Birgalikda, ushbu tadqiqotlar faollikni ularning CB retseptorlari bilan o'zaro ta'siridan alohida tekshirish kerakligini ko'rsatadi, chunki EK tomonidan qo'zg'atilgan biologik javoblarda va ularning retseptorlarining faollashuvida qarama-qarshi natijalar ko'rindi.
Xulosa qilib aytganda, buyrak funktsiyasi, gomeostaz va patofiziologiyada CB retseptorlarining rolini baholashga katta e'tibor qaratilgan. Bu urinishlar EK tizimining buyrakdagi rolini tushunishimizga sezilarli hissa qo'shgan bo'lsa-da, kelajakdagi tadqiqotlar uchun muhim imkoniyatlar sohalari, ayniqsa EK tizim faoliyati vositachilari sifatida EC ligandlarining roli. Hozirgi vaqtda ularning buyrak fiziologiyasi va patofiziologiyasidagi roli to'liq aniqlanishi kerak. Bundan tashqari, EK tizimi o'zgarishining klinik ta'siri va dolzarbligini qo'shimcha baholash kerak bo'ladi.76 Shunday qilib, joriy ma'lumotlar EK tizimining funktsiyasi va faolligini modulyatsiya qilish buyrak disfunktsiyasi uchun hayotiy terapevtik aralashuvni ta'minlashi mumkinligini ko'rsatsa-da, kelajakdagi tadqiqotlar ushbu kasallikni qo'shimcha tushuntirish uchun zarurdir. EC va CB retseptorlari buyrak fiziologiyasi va kasalliklarida ishtirok etadigan mexanizmlar, shuningdek, ularning stimulyatsiyasi yoki bostirilishi buyrakda foydali yoki zararli ta'sirga olib kelishi mumkin bo'lgan klinik kontekst.
Minnatdorchilik
Ushbu maqolaning mazmuni faqat mualliflarning javobgarligidir va hech qanday holatda AQSh Veteranlar ishlari departamenti yoki AQSh hukumati tomonidan rasmiy siyosat yoki talqin sifatida qaralmasligi kerak. HM faxriylar ishlari bo'yicha departamentining tadqiqot va rivojlantirish boshqarmasi tomonidan 1 IK CX 001043-01A2 martaba oshirish mukofoti bilan qo'llab-quvvatlanadi.
Muallifni oshkor qilish bayonoti
Raqobat qiluvchi moliyaviy manfaatlar mavjud emas.
Ma'lumotnomalar
1. Howlett AC. Kannabinoid retseptorlari. Prostaglandinlar Boshqa lipid vositachilari. 2002;68–69:619–631.
2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Tejamkor lipidlar: endokannabinoidlar va energiyani tejashning neyron nazorati. Neurosci tendentsiyalari. 2012;35:403–411.
3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Endokannabinoid tizimi farmakoterapiyaning rivojlanayotgan maqsadi sifatida. Pharmacol Rev. 2006;58:389–462.
4. Hillard CJ. Aylanma endokannabinoidlar: ular qayerdan keladi va qayerga boradi? Neyropsixofarmakologiya. 2018;43:155–172.
5. Munro S, Tomas KL, Abu-Shaar M. Kannabinoidlar uchun periferik retseptorning molekulyar tavsifi. Tabiat. 1993;365:61–65.
6. Fauler CJ. Kannabinoid tizimining farmakologiyasi - samaradorlik va selektivlik masalasi. Mol neyrobiol. 2007;36:15–25.
7. Beltramo M, Stella N, Calignano A va boshqalar. Selektiv inhibisyon bilan aniqlangan yuqori afinitetli anandamid transportining funktsional roli. Fan. 1997 yil; 277:1094–1097.
8. Kondo S, Kondo H, Nakane S va boshqalar. 2-Araxidonoylglitserol, endogen kannabinoid retseptorlari agonisti: turli kalamush toʻqimalarida monoatsilgliserollarning asosiy turlaridan biri sifatida identifikatsiya va uning CA2 plyusga bogʻliq va mustaqil mexanizmlar orqali hosil boʻlishining isboti. FEBS Lett. 1998;429:152–156.
9. Ritter JK, Li G, Xia M va boshqalar. Anandamid va uning metabolitlari: ularning buyrakdagi roli qanday? Front Biosci (Schol Ed). 2016;8:264–277.
10. Hryciw DH, McAinch AJ. Buyrakdagi kannabinoid retseptorlari. Curr Opin Nefrol Gipertenziyalari. 2016;25:459–464.
11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. CB (1) kannabinoid retseptorlari va ular bilan bog'liq oqsillar. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.
12. Pertvi RG. Kannabinoid retseptorlari va ularning ligandlarining farmakologiyasi: umumiy ko'rinish. Int J Obes (Lond). 2006;30 Suppl 1:S13–S18.
13. Larrinaga G, Varona A, Peres I va boshqalar. Inson buyragida kannabinoid retseptorlarining ifodasi. Histol Histopatol. 2010;25:1133–1138.
14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P va boshqalar. Jigar CB1 retseptorlarida endokannabinoid faollashuvi yog 'kislotalari sintezini rag'batlantiradi va dietadan kelib chiqqan semirishga yordam beradi. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.
15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y va boshqalar. Proksimal tubula hujayralarida va diabetik sharoitlarga duchor bo'lgan butun buyrakda ko'tarilgan kannabinoid retseptorlari 1 va G protein bilan bog'langan retseptorlari 55 ifodalari. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.
16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC va boshqalar. AM251 ning surunkali qo'llanilishi semirib ketgan kalamushlarda albuminuriya va buyrak naychalari tuzilishini yaxshilaydi. J Endokrinol. 2015;225:113–124.
17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y va boshqalar. Anandamid kalamush buyraklarida efferent arteriolalarning ustun vazodilatatsiyasi orqali glomerulyar filtratsiya tezligini pasaytiradi. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.
18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI va boshqalar. Anandamid CB1 retseptorlarini faollashtirish orqali Henle halqasida transport bilan bog'liq kislorod iste'molini inhibe qiladi. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F376–F381.
19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R va boshqalar. Kannabinoid retseptorlari 1 blokadasi eksperimental diabetik nefropatiyada albuminuriyani yaxshilaydi. Qandli diabet. 2010;59:1046–1054.
20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S va boshqalar. Kannabinoid retseptorlari 1 buyrak fibrozining asosiy vositachisi hisoblanadi. Buyrak Int. 2015;88:72–84.
21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP va boshqalar. Kannabinoid CB1 retseptorlarini blokirovka qilish buyrak funktsiyasini, metabolik profilni yaxshilaydi va semirib ketgan Zucker kalamushlarining omon qolishini oshiradi. Buyrak Int. 2007;72:1345–1357.
22. Lin CL, Hsu YC, Li PH va boshqalar. PPARgamma2 ning kannabinoid retseptorlari 1 buzilishi buyrak glomeruliyasida mezangial yallig'lanish va fibrozning giperglikemiya indüksiyasini kuchaytiradi. J Mol Med (Berl). 2014;92:779–792.
23. Nam DH, Li MH, Kim JE va boshqalar. Kannabinoid retseptorlari 1 blokadasi db/db sichqonlarida insulin qarshiligini, lipid metabolizmini va diabetik nefropatiyani yaxshilaydi. Endokrinologiya. 2012;153:1387–1396.
24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ va boshqalar. Podositlardagi haddan tashqari faol kannabinoid 1 retseptorlari 2-toifa diabetik nefropatiyani qo'zg'atadi. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111: E5420–E5428.
25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S va boshqalar. 2-toifa kannabinoid retseptorlarining diabetik nefropatiyaning sichqoncha modelidagi himoya roli. Qandli diabet. 2011; 60:2386–2396.
26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E va boshqalar. Odam proksimal quvur gipertrofiyasida kannabinoid retseptorlarining roli. Hujayra fiziol biokimyosi. 2010;26:879– 886.
27. Tam J, Cinar R, Liu J va boshqalar. Periferik kannabinoid{1}} retseptorlari teskari agonizmi leptin qarshiligini bartaraf etish orqali semirishni kamaytiradi. Hujayra Metab. 2012; 16:167–179.
28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D va boshqalar. Buyrak hujayralaridagi endokannabinoid tizimi: CB1 retseptorlari tomonidan Na (plyus) tashishni alohida hujayra signalizatsiya yo'llari orqali tartibga solish. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.
29. Lim JC, Lim SK, Han HJ va boshqalar. Kannabinoid retseptorlari 1 inson buyrak proksimal tubula hujayralarida endoplazmatik retikulum stressi orqali palmitik kislota qo'zg'atadigan apoptozga vositachilik qiladi. J hujayra fiziol. 2010;225:654–663.
30. Lim JC, Lim SK, Park MJ va boshqalar. Kannabinoid retseptorlari 1 asosiy yetishtirilgan kalamush mezangial hujayralarida endoplazmatik retikulum stressi orqali yuqori glyukoza sabab bo'lgan apoptoza vositachilik qiladi. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179– F188.
31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC va boshqalar. Sichqon buyragining qon tomirlarida anandamidning ishlab chiqarilishi va fiziologik ta'siri. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.
32. Li SF, Nyuton C, Widen R va boshqalar. Kannabinoid CB (2) retseptorlari mRNK ning sichqonchaning immun hujayralari subpopulyatsiyalarida va B hujayra stimulyatsiyasidan keyin differentsial ifodasi. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.
33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC va boshqalar. Diyetdan kelib chiqqan semirib ketgan kalamushlarda CB2 retseptorlarining surunkali farmakologik manipulyatsiyasining buyraklarga ta'siri. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.
34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF va boshqalar. Inson proksimal tubula hujayralarida kannabinoid retseptorlari 2 ifodalari ERK1/2 signalidan mustaqil ravishda albumin tomonidan boshqariladi. Hujayra fiziol biokimyosi. 2013;32:1309–1319.
35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M va boshqalar. CB1 kannabinoid retseptorlari sichqon nefropatiyasi modelida oksidlovchi/nitrozativ stress, yallig'lanish va hujayra o'limiga yordam beradi. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.
36. Koga D, Santa T, Fukusima T va boshqalar. Suyuq xromatografik-atmosfera bosimi kimyoviy ionlashuvi anandamid va uning analoglarini kalamush miyasi va periferik to'qimalarda massa spektrometrik aniqlash. J Chro-motor B Biomed Sci Appl. 1997;690:7–13.
37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A va boshqalar. Giperglikemiya va semirishda periferik endokannabinoid darajalarining disregulyatsiyasi: yuqori yog'li dietalarning ta'siri. Mol hujayrali endokrinol. 2008;286 (1-2 Suppl 1): S66-S78.
38. Long JZ, LaCava M, Jin X va boshqalar. Yog 'kislotasi amid gidrolaza uchun fiziologik substratlarning anatomik va vaqtinchalik portreti. J Lipid Res. 2011; 52:337–344.