Buyrak kasalliklarida endotelin retseptorlari antagonistlari

Annotatsiya:Endotelin (ET) giperglikemiya, gipertenziya, atsidoz va insulin yoki proinflamatuar sitokinlarning mavjudligi tufayli ikkilamchi buyrak kasalliklarida ko'payadi. Shu nuqtai nazardan, ET, A tipidagi endotelin retseptorlari (ETA) faollashishi afferent arteriolalarning doimiy vazokonstriksiyasini keltirib chiqaradi, bu giperfiltratsiya, podotsitlarning shikastlanishi, proteinuriya va oxir-oqibat GFRning pasayishi kabi zararli ta'sirlarni keltirib chiqaradi. Shuning uchun endotelin retseptorlari antagonistlari (ERA) proteinuriyani kamaytirish va buyrak kasalliklarining rivojlanishini sekinlashtirish uchun terapevtik strategiya sifatida taklif qilingan. Preklinik va klinik dalillar shuni ko'rsatdiki, ERA qo'llanilishi buyrak fibrozisi, yallig'lanishi va proteinuriyani kamaytiradi. Hozirgi vaqtda buyrak kasalliklarini davolash uchun ko'plab ERAlarning samaradorligi randomizatsiyalangan nazorat ostida sinovlarda sinovdan o'tkazilmoqda; ammo ulardan ba'zilari, masalan, avosentan va atrasentan, ulardan foydalanish bilan bog'liq noxush hodisalar tufayli tijoratlashtirilmagan. Shuning uchun, ERAlarning himoya xususiyatlaridan foydalanish uchun ETdan foydalanishA Retseptorlarga xos antagonistlar va/yoki ularni natriy-glyukoza kotransporter 2 ingibitorlari (SGLT2i) bilan birlashtirish ERA bilan bog'liq asosiy zararli ta'sir bo'lgan shishlarning oldini olish uchun taklif qilingan. Buyrak kasalliklarini davolash uchun ikki tomonlama angiotensin-II-toifa 1/endotelin retseptorlari blokeri (spartan) dan foydalanish ham baholanmoqda. Bu erda biz ishlab chiqilgan asosiy ERAlarni va ularning buyrakni himoya qilish ta'sirining preklinik va klinik dalillarini ko'rib chiqdik. Bundan tashqari, biz ERAlarni buyrak kasalliklarini davolashda integratsiya qilish uchun taklif qilingan yangi strategiyalar haqida umumiy ma'lumot berdik.

Kalit so'zlar: endotelin; endotelin retseptorlari antagonistlari (ERA); atrasentan; spartalik; buyrak kasalligi

1. Kirish: Endotelin tizimi

Endotelin (ET) organizmning asosiy vazokonstriktori sifatida tavsiflangan 21-aminokislota polipeptididir. U asosan endotelial hujayralar tomonidan, balki epiteliy va mezangial hujayralar kabi buyrak tizimining hujayralari tomonidan ham ishlab chiqariladi [1]. Hickey va boshqalar. 1985 yilda endoteliy tomonidan ishlab chiqarilgan kapillyar siqilishga olib kelishi mumkin bo'lgan molekula mavjudligini birinchi bo'lib tasvirlagan, ammo 1988 yilda ET aniqlangan [2,3]. ET polipeptidi uchta izoformda mavjud: ET{6}}, ET-2 va ET-3, ET-1 eng katta vazokonstriktor va oqsilda topilgan yagona moddadir. buyrakdagi daraja [4]. ET-2 va ET-3 ET-1 dan N-terminal uchining mos ravishda ikki va besh qoldiqlari bilan farqlanadi (1-jadval), bu retseptorlar bilan bog‘lanish yaqinligidagi farqlarni aniqlaydi [ 5]. Bundan tashqari, ET-1 asosan endotelial hujayralar tomonidan chiqariladi, ichak va buyrak esa ET-2 va asab toʻqimalari ET-3 chiqaradi; uchta izoform parakrin yoki avtokrin tarzda harakat qilishi mumkin [5].

Jadval 1. ET1, ET2 va ET3 aminokislotalar ketma-ketligi. ET organizmda uch xil izoformda mavjud 21-aminokislota peptididir: ET-1, ET-2 va ET-3 [5]; ular orasidagi aminokislotalar ketma-ketligidagi farqlar qalin qilib ko'rsatilgan.

ET ning ta'siri ikkita membrana G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari orqali amalga oshiriladi: endotelin retseptorlari A (ETA) va B (ETB). ETA qon tomir silliq mushak hujayralarida lokalizatsiya qilingan va aminokislotalar ketma-ketligidagi farqlar tufayli ET-1 va ET-2 bilan ET-3ga ​​qaraganda ko'proq bog'lanish xususiyatiga ega (1-jadval). ETA faollashuvi kuchli vazokonstriktor reaktsiyasini keltirib chiqaradi va hujayra proliferatsiyasiga va hujayradan tashqari matritsaning to'planishiga yordam beradi. ETB qon tomir silliq mushak hujayralarida va endotelial hujayralarda mavjud. Uchta ET izoformasi ETB retseptorlari uchun bir xil yaqinlikni ko'rsatadi va uning faollashuvi antiproliferativ va antifibrotik ta'sirlarni keltirib chiqaradi, shuningdek, turli vazodilatator molekulalarni chiqaradi [6]. Ba'zi ekspertlar ET retseptorlarining kengaytirilgan tasnifini taklif qilishdi, bunda ETB ni ETB1 va ETB2 ga bo'linib, mos ravishda endotelial hujayralar va silliq mushak hujayralarida mavjud bo'lgan retseptorlarni farqlash mumkin. Shunga qaramay, ushbu ikkita hujayra turi tomonidan ifodalangan retseptorlar o'rtasidagi farqni ko'rsatadigan farmakologik dalillar yo'q [7]. ET{9}} ETA bilan bog‘lanishi G-oqsillari va fosfolipaza C (PLC) ning qo‘shilishiga olib keladi, bu esa inositol trifosfat (IP3) va diatsilgliserol (DAG) hosil bo‘lishiga olib keladi. Keyin, IP3 saqlangan Ca2+ ajralishini rag'batlantirish uchun o'ziga xos endoplazmatik retikulum retseptorlarini faollashtiradi, bu hujayra ichidagi Ca2+ ning tez ko'payishiga olib keladi, bu esa hujayra qisqarishi va keyinchalik vazokonstriksiyani ta'minlaydi. ETA retseptorlari orqali ET{15}} faoliyati, shuningdek, hujayra o'sishi yoki mitogenez kabi boshqa fiziologik ta'sirlarni amalga oshirish uchun fosfolipaza D (PLD) yoki mitogen faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) yo'li kabi boshqa signalizatsiya yo'llarini ham o'z ichiga oladi [5] . Aksincha, ETB retseptorlari o'zlarining vazodilatator ta'sirini azot oksidi sintazalari (NOS) tizimini faollashtirish va vazodilatatorlarni azot oksidi (NO) sifatida chiqarish orqali hosil qiladi [8,9].

Buyrakda ET qon oqimi va glomerulyar filtratsiyani tartibga solishda, suv-natriy va kislota-ishqor muvozanatida muhim rol o'ynaydi. ETA va ETB glomerulyar podotsitlarda, mezangial hujayralarda, afferent va efferent arteriolalarda ifodalanadi. Naychali bo'limga kelsak, ETB buyrak tubulasining barcha hududlarida, ETA esa proksimal kanalchada va pastga tushuvchi Henle halqasida kam ifodalanadi [10]. Fiziologik sharoitda ETA orqali ET-1 afferent arteriolaning vazokonstriksiyasini keltirib chiqaradi, qon oqimini va natijada glomerulyar filtratsiya tezligini (GFR) kamaytiradi. Aksincha, ETB faollashuvi vazodilatatsiya, antiproliferativ ta'sir va ET{2}} depuratsiyasini keltirib chiqaradi [8,9]. Qandli diabet yoki gipertenziya kabi patologik sharoitlarda ET{5}} kontsentratsiyasi giperglikemiya, atsidoz va insulin, angiotensin II va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning mavjudligi tufayli ko'tariladi, bu esa doimiy vazokonstriksiyani keltirib chiqaradi. Bu giperfiltratsiya (asosan erta diabetik nefropatiya yoki boshlang'ich semizlik bilan bog'liq buyrak kasalligi [11-13]) yoki podotsitlar shikastlanishi va oxir-oqibat proteinuriya va GFR pasayishi kabi zararli ta'sirlarga yordam berishi mumkin (1-rasm) [14].

Endotelin retseptorlari antagonistlari (ERA) proteinuriyani kamaytirish va GFR pasayishining rivojlanishini kechiktirish uchun terapevtik strategiya sifatida qabul qilinadi [14]. So'nggi yillarda buyrak kasalliklarida ERA dan foydalanish istiqbolli natijalarga erishildi. Ushbu sharhning maqsadi yangilangan eksperimental tadqiqotlar va randomizatsiyalangan klinik tadkikotlarda olingan natijalarga alohida e'tibor qaratgan holda, asosiy ERA va ushbu dorilar buyrakni himoya qilish mexanizmlari haqida umumiy ma'lumot berishdir. Bundan tashqari, biz buyrak kasalliklarining oldini olish uchun ERAlarni joriy etishning asosiy yangi yondashuvlarini ko'rib chiqamiz.

Shakl 1. Endotelin tizimining sxemasi. ET-1 ETA va ETB bilan bogʻlanib, buyrakda qarama-qarshi taʼsir koʻrsatadi. ETA faollashuvi natijasida yuzaga kelgan effektlar qizil rangda, ETB faollashuvining ta'siri esa ko'k rangda ko'rsatilgan. Patologik sharoitda giperglikemiya, atsidoz va insulin, angiotensin II va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning mavjudligi ET{2}} kontsentratsiyasining oshishiga olib keladi, bu esa buyraklar faoliyatiga zararli ta'sir ko'rsatadi, masalan, vazokonstriksiya va endotelial shikastlanish, yallig'lanish, fibroz, podotsitlar. shikastlanish yoki albuminuriya.

2. Usullar

Biz PubMed, Scopus va Google Academic’ni 2022-yil noyabr-dekabr oylarida quyidagi qidiruv so‘zlari (birgalikda) ishlatib, eksperimental va inson buyrak kasalliklarida endotelin tizimi va endotelin retseptorlari antagonistlari bilan bog‘liq nashrlarni topdik: “endotelin yoki ET”, "endotelin retseptorlari antagonistlari yoki ERA", "endotelin retseptorlari A yoki ETA", "endotelin retseptorlari B yoki ETB", "buyrak", "buyrak kasalligi", "surunkali buyrak kasalligi", "buyrak shikastlanishi", "eksperimental modellar", " sichqonlar, "kalamushlar", "podositlar", "tasodifiy klinik sinovlar". Biz topilgan hisobotlarni tanqidiy ko'rib chiqdik va sharh matnini tuzish uchun tegishli tadqiqotlarni tanladik. "5. ERAning buyraklar shikastlanishiga himoya ta'sirining klinikadan oldingi eksperimental dalillari" va "6. Buyrak kasalligi rivojlanishining oldini olish uchun ERA'lardan foydalangan holda tasodifiy nazorat ostidagi sinovlar (RCTs)" bo'limlari uchun biz asosan so'nggi besh yil ichida nashr etilgan ishlarga e'tibor qaratdik. mavzu bo'yicha oldingi sharhlarni bir-biriga moslashtirish. To'liq adabiyotni ko'rib chiqish strategiyasi so'rov bo'yicha mualliflardan mavjud. Bundan tashqari, biz tegishli Milliy Klinik Sinov (NCT) raqamidan foydalanishni boshlagan e'lon qilinmagan davom etayotgan klinik sinovlar haqida ma'lumot olish uchun 2022-yil noyabr-dekabr oylarida https://clinicaltrials.gov bilan maslahatlashdik.

3. Endotelin retseptorlari antagonistlari

Endotelin retseptorlari antagonistlari (ERA) endotelin retseptorlarini blokirovka qiluvchi, endotelin ta'sirini oldini oladigan dorilar. Turli xil ERA turlari mavjud bo'lib, ular ETA yoki ETB bilan bog'lanishga yaqinligi bilan ajralib turadi. Ba'zi hollarda, bu antagonistlar selektivlikni ko'rsatmaydi va ikkala retseptor bilan o'zaro ta'sir o'tkazishga qodir. Har bir retseptor kichik turi uchun ERA ning selektivligi [125I]-ET-1 ga qarshi raqobat bogʻlovchi tahlil orqali aniqlanadi, bu esa har bir birikmaning ikkala retseptor, ETA va ETB uchun muvozanat dissotsilanish konstantasini hisoblash imkonini beradi. Selektivlik chegarasini belgilash uchun 2006 yilda Maguire va Davenport va boshqalar. [15] ERA bir yoki boshqa retseptorlar uchun selektiv deb hisoblanishi uchun ETA yoki ETB uchun 100-kattadan ortiq selektivlikni taqdim etishni taklif qildi. Selektivligi 100-kamroq bo'lganlar selektiv bo'lmagan yoki aralash antagonistlar sifatida tasniflanishi kerak [15]. Asosiy ERAlar 2-jadvalda jamlangan.

Bu erda tavsiflangan antagonistlarning aksariyati hali ham davom etayotgan klinik sinovlarda tekshirilmoqda, boshqalari esa samaradorlikning yo'qligi yoki ulardan foydalanish bilan bog'liq noxush hodisalarning mavjudligi sababli bemorlarning xavfsizligini xavf ostiga qo'yganligi sababli klinik amaliyotda qo'llanilmaydi. Shu sababli, aniq foydali ta'sirga ega bo'lgan ushbu birikmalardan foydalanish uchun (2-jadval), o'rganilayotgan terapevtik yondashuvlar ERAlarni natriy-glyukoza kotransporter 2 ingibitorlari (SGLT2i) kabi boshqa nefroprotektiv dorilar bilan birlashtirish va sparsentan kabi ikki tomonlama dorilarni qo'llashdir. Bu bir vaqtning o'zida angiotensin-II 1-toifa va endotelin retseptorlarini bloklaydi.

3.1. ETA-selektiv retseptorlari antagonistlari

ET{0}} ning ETA bilan bog‘lanishi patologik sharoitda vazokonstriksiyaga, yallig‘lanishga, hujayra shikastlanishiga, fibrozga va nihoyat proteinuriyaga va buyrak funktsiyasining yo‘qolishiga olib kelishi mumkin [31]. Ushbu ta'sirlarni bartaraf etish uchun potentsial terapevtik vositalar sifatida bir nechta selektiv ETA retseptorlari antagonistlari ishlab chiqilgan. Ulardan ba'zilari hozirgi vaqtda o'pka arterial gipertenziyasini (ambrisentan va macitentan) davolashda qo'llaniladi, boshqalari esa davom etayotgan randomizatsiyalangan klinik tadqiqotlarda o'rganilmoqda. Bugungi kunga qadar ETA-selektiv retseptorlari antagonistlarining hech biri buyrakni himoya qilish ta'siriga qaramay, buyrak kasalliklarini davolash uchun tasdiqlanmagan (2-jadval).

BQ-123 Strep tomyces misakiensis fermentatsiya mahsulotlaridan olingan birinchi ETA selektiv antagonisti peptid edi. U hayvonlarda ham, odamlarda ham molekula glomerulyar o'tkazuvchanlikni pasaytirgan tadqiqotlarda qo'llanilgan [20]. Darusentan (LU 135252) nisbiy selektivlik nisbati 170:1 ETA:ETB [32] bilan ETA retseptorlari [17] ga yuqori yaqinlikka ega boʻlgan selektiv endotelin retseptorlari antagonistidir. U inson rekombinant ETA retseptorlari kutubxonasi skriningida topilgan ikkita dastlabki qo'rg'oshin strukturasini (LU 110896 va LU 110897) optimallashtirishdan olingan [33]. Darusentan erta klinik tadkikotlarda chidamli gipertoniya bilan og'rigan bemorlarda qon bosimining pasayishiga olib kelishini va'da qilgan, ammo afsuski, III bosqich klinik tadkikotlarida samaradorlikka erisha olmadi [32]. ETA selektiv antagonistlarining boshqa misollari sitaksentan, ambrisentan, avosentan, atrasentan, macitentan va zibotentandir (2-jadval). Hozirgi vaqtda sitaksentan, ambrisentan va macitentan o'pka arterial gipertenziyasini davolash uchun tasdiqlangan [21,34,35], avosentan, atrasentan va zibotentan esa buyrak kasalliklarida terapevtik vositalar sifatida taklif qilingan [19,24,36]. Makitentan ETA ga yuqori afinitetli sulfamid bo‘lib, 2013-yilda tasdiqlanganidan beri o‘pka arterial gipertenziyasida qo‘llanilmoqda [37,38]. U antagonistlarning keyingi avlodiga tegishli, chunki u bosentan [20] ning strukturaviy asoslari asosida ishlab chiqilgan, ammo retseptorlarni uzoqroq bog'lash qobiliyati va farmakodinamikasi va farmakokinetikasining yaxshilanishi [37,38]. In vivo maksitentan P{24}}A4 sitoxromi (CYP3A4) tomonidan aprositentan deb ataladigan faol metabolitga metabollanadi (selektiv bo'lmagan ERA, quyida ko'ring) [26]. Avosentan selektiv ETA inhibitori bo‘lib, ETB retseptorlariga nisbatan ETA uchun ~500-katta selektivlikni taqdim etadi [39]. U diabetik nefropatiyani davolash uchun ishlab chiqilgan. Wenzel va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqot. 2009 yilda [23] avosentanning RAS blokerlari bilan davolash standartiga antihipertenziv terapiya qo'shilishi diabetik nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda qo'shimcha antiproteinurik ta'sir ko'rsatishini ko'rsatdi. Biroq, avosentan bilan uzoq muddatli davolanishni sinab ko'rish bo'yicha ikkinchi tadqiqot xavfsizlik muammolari tufayli muddatidan oldin to'xtatildi [36]. Atrasentan selektiv ETA: ETB blokadasi nisbati 1200:1 [40] va ETA uchun 1800-katta selektivlik [39] boʻlgan ogʻiz orqali selektiv ETA inhibitoridir. Qandli diabet va surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda atrasentan buyrak kasalliklari va albuminuriya xavfini kamaytiradi [19,22,41]. Hozirgi vaqtda u proteinurik glomerulyar kasalliklari bo'lgan bemorlarda atrasentanning samaradorligi va xavfsizligini baholash uchun davom etayotgan 2-bosqich klinik sinovida o'rganilmoqda (AFFINITY: Proteinurik glomerular kasalliklari bo'lgan bemorlarda atrasen tan - NCT04573920). Nihoyat, zibotentan selektiv ETA antagonisti bo'lib, ushbu maxsus retseptorga kuchli yaqinlikni ko'rsatadi [42]. Yaqinda o'tkazilgan klinik tadkikotda zibotentan tizimli skleroz bilan bog'liq surunkali buyrak kasalligini davolash uchun foydali bo'lishi mumkinligi ko'rsatildi, chunki uning ta'siri taxminiy GFRni yaxshilashga ta'sir qiladi va davolash paytida qon zardobida endotelin darajasini oshirmaydi [24].

3.2. ETB-selektiv retseptorlari antagonistlari

Bir nechta ETB selektiv antagonistlari ishlab chiqilgan. Buni endotelin ETB bilan bog'laganda, vazodilatatsiya kabi foydali ta'sirlarni keltirib chiqarishi bilan izohlash mumkin; shuning uchun ETB ta'sirini inhibe qilish mos terapevtik strategiya bo'lmasligi mumkin. Bundan tashqari, ETB selektiv antagonistlari odatda ETA selektiv agonistlariga qaraganda kamroq kuchliroqdir [20]. Biroq, ETB ni blokirovka qilish uchun ba'zi kichik molekulalar ishlab chiqilgan, masalan, peptid bo'lmagan RO468443 2000-katta ETB selektivligini [43] va A192621 [20] ko'rsatadi. Shunga qaramay, eng muhim ETB selektiv antagonisti BQ-788 bo'lib, u birinchi marta Ishikawa va boshqalar tomonidan tasvirlangan. 1994-yilda. BQ-788 BQ-123, ETA selektiv ERA bilan birgalikda oʻrganilgan va u albumin uchun glomerulyar oʻtkazuvchanlikni pasaytiradi, lekin BQ taʼsirini kuchaytirmaydi{{16 }} monoterapiyada [39]. Saraton kasalligida BQ{18}} hujayra o'sishini inhibe qiladi va in vivo va in vitroda melanoma hujayralarining o'limini keltirib chiqaradi [26].

3.3. Selektiv bo'lmagan endotelin retseptorlari antagonistlari

Ba'zi ERAlar ETA yoki ETB retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin. Tanlanmagan ERAlarning ba'zilari bosentan, tezosentan va aprositentandir. Bosentan - bu peptid bo'lmagan hosilaviy qo'sh endotelin retseptorlari antagonisti bo'lib, ikkala ETA va ETB retseptorlariga yaqin, ammo ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Hozirgi vaqtda u o'pka arterial gipertenziyasini davolashda [34] va bolalar idiopatik o'pka gipertenziyasida [22] qo'llaniladi. Bosentan qon tomirlarining qarshiligini pasaytiradi, natijada yurak urish tezligini buzmasdan yurak chiqishi ortadi. Shuningdek, u endotelial hujayralar proliferatsiyasini inhibe qilishda ham rol o'ynaydi [25]. Tezosentan selektivlik nisbati 30:1 ETA:ETB [44] boʻlgan ikki tomonlama endotelin retseptorlari antagonistidir. U yurak etishmovchiligini davolash uchun ishlab chiqilgan va klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bosentan kalamushlarda gemodinamikani va buyrak funktsiyasini yaxshilaydi [26], ammo dispniyani yaxshilamaydi yoki yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirmaydi [26]. Aprociten tan (ACT-132577) 1:16 selektiv nisbatga ega bo'lgan ETA/ETB qo'sh inhibitori [45–47]. U molekulalarning sulfanilamid sinfiga kiradi va macitentandan oksidlovchi depropilatsiya natijasida olinadi [45-47]. 2022-yilda yakunlangan PRECISION klinik sinovida aprositentan chidamli gipertenziyasi bo‘lgan bemorlarda qon bosimini pasaytirdi [27].

3.4. Endotelin retseptorlari antagonistlarining boshqa turlari

Spartan (BMS-346567) qo'sh endotelin retseptorlari/angiotensin-II-toifa 1 retseptorlari antagonisti (DEARA) bo'lib, ETA (~1000-katta) ga yuqori darajada yaqinlik ko'rsatadi. U ikkala irbesartan, angiotensin II-toifa 1 retseptorlari antagonisti va endotelin retseptorlari antagonisti bifenilsulfanilamidning tarkibiy elementlarini birlashtirish orqali yaratilgan. Shunday qilib, sparsentan bir vaqtning o'zida RAS va endotelin tizimini bloklaydi, nima uchun qo'shimcha renoprotektiv ta'sir ko'rsatishi kutilmoqda. Sparsentan gipertenziv bemorlarda qon bosimini pasaytiradi [28]. Spartanning antiproteinurik va mumkin bo'lgan nefroprotektiv ta'siri hozirda fokal segmental glomeruloskleroz (DUPLEX tadqiqoti) [29] va IgA nefropatiya (PROTECT tadqiqoti; NCT03762850) bo'lgan bemorlarda davom etayotgan 3-bosqich klinik sinovlarida o'rganilmoqda.

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop