Diabetik buyrak kasalligi va undan tashqarida buyrakni himoya qilishda endotelin retseptorlari antagonistlari? Ⅱ

4|ENDOTELIN RESEPTORLARI ANTAGONISTLARI FARMAKOLOGIYASI

1-jadvalda hozirda klinik foydalanish uchun mavjud bo'lgan selektiv ETA retseptorlari ERA va selektiv bo'lmagan ETA/ETB retseptorlari ERA ro'yxati keltirilgan.48–68 Ikkala ERA klassi ham yarim yemirilish davri va boshlanish vaqti bo'yicha farqlanadi, garchi ularning og'iz orqali qabul qilingan bioavailability to'g'risidagi ma'lumotlar cheklangan. Ularning aksariyati CYP ga bog'liq bo'lmagan metabolizmga uchragan aprotsitentan (selektiv bo'lmagan ERA) dan tashqari sitoxrom P450 (CYP) 3A4 va/yoki 2C9 tomonidan metabollanadi. Umuman olganda, endotelin retseptorlari uchun selektivligidan tashqari, ERA ning ikkita klassi ularning farmakokinetikasi yoki xavfsizlik profili jihatidan sezilarli darajada farq qilmaydi. Klinikadan oldingi ma'lumotlar ham shuni ko'rsatadibuyrakni himoya qilishERA dan asosan ETA retseptorlarini inhibe qilish orqali amalga oshiriladi va shunga ko'ra, ERA ning buyrak so'nggi nuqtalariga ta'siri haqida xabar beruvchi ko'pchilik RCTlar ETA retseptorlari inhibitörlerini baholagan (2-jadval).

2-rasm Natriy va suv gomeostazini ET-1 ning yig'ish kanallaridagi harakatlari bilan tartibga solish. ET-1-vositalangan ETB retseptorlari faollashuvi kortikal yig‘uvchi kanalda natriyning reabsorbtsiyasini inhibe qilish va medullar yig‘uvchi kanalda suv reabsorbtsiyasini inhibe qilish orqali natriurezga sabab bo‘ladi. Kortikal yig'uvchi kanal (yuqori rasm): ET{3}} vositachiligida ETB retseptorlari faollashuvi quyidagilarga olib keladi: (1) epitelial natriy kanali (ENaC) faoliyat ko'rsatish faolligini (azot oksidi va MAPKga bog'liq yo'llar) inhibe qiladi, (2) ENaC endositozini rag'batlantiradi. Medullar yig'uvchi kanal (pastki rasm): ET{6}}vositachiligida ETB retseptorlari faollashuvi quyidagilarga olib keladi: (1) vazopressin faolligini inhibe qilish va (2) aquaporin-2 (AQP2) vositasida suvning reabsorbtsiyasini inhibe qilish. Shuning uchun selektiv bo'lmagan ERA (ayniqsa, ETB antagonizmini inhibe qilish) natriyni ushlab turish va suv rezorbsiyasiga olib kelishi mumkin.31 Biorender bilan yaratilgan. com. AC, adenilil siklaza; 1Pix, beta 1 Pix; DAG, diatsilgliserin; ENaC, epiteliya natriy kanali; IP3, inositol trisfosfat; MAPK, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz; PKA, protein kinaz A; PKC, protein kinaz C; PLC, fosfolipaza C.

BUYRAK KASALLIKLARINI DAVOLASH UCHUN CISTACHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

5|BUYRAK NATIJALARI HAQIDA HESABAT ETGAN ENDOTELIN RESEPTORI ANTAGONİSTLARINING HOZIRGI RKTLARI

Biz tadqiqot davomiyligi kamida 12 hafta bo'lgan barcha RCTlarni ko'rib chiqdik, ularda ERA ning buyrak so'nggi nuqtalariga ta'siri, masalan, qon zardobida kreatininning ikki baravar ko'payishi yokibuyrak etishmovchiligi, yoki o'zgartirish kabi so'nggi nuqtalarbuyrak funktsiyasiyoki albuminuriya. Biz DKD bo'yicha to'rtta sinovni, yurak-qon tomir kasalliklarining ikkita sinovini va ERAlarni platsebo bilan solishtirganda chidamli gipertoniya bo'yicha bir sinovni o'z ichiga oldik. O'rtacha yosh 61,8 yoshni tashkil etdi va kuzatuvning o'rtacha davomiyligi 16 hafta (kvartal oralig'i 38). (2-jadval). Atrasentan (RADAR) bilan diabet va nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda qoldiq albuminuriyani kamaytirish (RADAR) ko'p markazli, ikki tomonlama ko'r RCT bo'lib, selektiv ETA retseptorlari inhibitori atrasentanning T2DM, eGFR, eGFR tufayli CKD bilan kasallangan 211 ishtirokchida 12 hafta davomida albuminuriyaga ta'sirini baholaydi. RAAS blokadasiga qaramay 30–75 ml/min/1,73 m2 va siydik albumin-kreatinin nisbati (UACR) 300–3500 mg/g. 2-toifa qandli diabet va diabetik nefropatiya (ASCEND) bilan og'rigan bemorlarda selektiv ETA retseptorlari inhibitori avosentanni sarum kreatininning ikki baravar ko'payishi natijasida baholandi,buyrak etishmovchiligiyoki T2DM, sarum kreatinini 106–265 mkmol/l va UACR RAAS blokadasiga qaramay 309 mg/g dan yuqori yoki unga teng boʻlgan KKD bilan kasallangan 1402 ishtirokchining oʻlimi. T2DM tufayli CKD bilan og'rigan barcha 5117 ishtirokchi, 25-75 ml/min/1,73 m2 gacha bo'lgan eGFR, RAAS blokadasiga qaramay, UACR 300-5000 mg/g atrasentan qabul qilgan davr, 2648 respondent (30% dan ko'proq yoki unga teng kamayadi) UACRda sezilarli darajada suyuqlik saqlanmagan va sarum kreatinin darajasi 44 mkmol/l dan kam yoki unga teng va boshlang'ich darajadan 20% dan kam yoki teng) ko'tarilgan va 1020 ta javob bermaganlar atrasentan yoki platsebo bilan randomizatsiyalangan.11 Endotelin antagonisti Bosentan va Lowering of Events (ENABLE) sinovi Nyu-York yurak assotsiatsiyasining III va IV sinf yurak etishmovchiligi bo'lgan diabetik yoki diabetga chalingan bo'lmagan 1613 ishtirokchida tanlanmagan ETA/ETB retseptorlari inhibitori bosentanni ejeksiyon fraktsiyasi kamaygan holda baholadi.70 Reriani va boshq.71 6 oy davomida koronar arter kasalligi bo'lgan 47 ishtirokchida atrasentan yoki platseboning koronar arteriya qon oqimiga ta'sirini baholadi. Weber va boshq.72 selektiv ETA retseptorlari inhibitori atrasentanning 14 hafta davomida chidamli gipertenziyasi bo'lgan 379 ishtirokchida qon bosimiga ta'sirini o'rganib chiqdi. Nihoyat, Wenzel va boshq.73 diabetik nefropatiya bilan og'rigan 286 ishtirokchida avosentanning albuminuriyaga 12 hafta davomida ta'siri haqida xabar berdi.saqlanib qolgan buyrak funktsiyasi, va RAAS blokadasiga qaramasdan makroalbuminuriya.

6|ENDOTELIN RESEPTORI ANTAGONİSTLARI TARAFINDAN BUYRAKNI HIMOYA QILGANLIGINI DALOLLARI

6.1|ERA ning albuminuriyaga ta'siri

RADAR, ASCEND, SONAR, Weber va boshqalar va Wenzel va boshqalarda atrasentan yoki avosentandan foydalangan holda tanlangan ERA. tadqiqotlar 12 haftadan 2,2 yilgacha bo'lgan davrda platsebo bilan solishtirganda albuminuriyani 34% -58% ga sezilarli darajada kamaytirdi (3-rasm).11,12,69,72,73

6.2|ERA ning buyraklar faoliyatiga ta'siri (eGFR yoki kreatinin klirensi)

RADARda Weber va boshqalar. va Wenzel va boshqalar, selektiv ERA (atrasentan, atrasentan va avosentan) platsebo bilan solishtirganda 12-14 hafta davomida eGFR yoki kreatinin klirensiga umumiy o'tkir ta'sir ko'rsatmadi.69,72,73 ASCENDda eGFR avo sentan bilan sezilarli darajada tezroq pasaydi. 6 oy davomida platsebo bilan solishtirganda kuniga 50 mg (4,1 va 2,5 ml/min/1,73 m2), ammo avosentan 25 mg kunlik va platsebo o'rtasida farq yo'q edi.12 Taqqoslash uchun, Reriani va boshq.71kreatinin klirensikuniga 10 mg atrasentan va 6 oy davomida platsebo o'rtasida.

Aksincha, SONAR 2,2 yil davomida platsebo bilan solishtirganda eGFR pasayish tezligini sezilarli darajada sekinlashtirishda uzoq muddatli foyda ko'rsatdi (yiliga 2,4 va 3,1 ml/min/1,73 m2).11 Bemor populyatsiyalari RADAR va SONARda ham o'xshash edi. yosh, albuminuriyaning og'irligi, qon bosimi va glyukemik nazoratni o'z ichiga oladi, ammo SONARda asosiy eGFR RADAR bilan solishtirganda pastroq bo'lgan (43,8 ga nisbatan 49,3 ml/min/1,73 m2). Aksincha, ASCEND ishtirokchilari boshlang'ich eGFR (33,1 ml / min / 1,73 m2) va yuqori albuminuriya (671-878 mg / g ga nisbatan o'rtacha 1425-1531 mg / g), Reriani va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqotlar ishtirokchilari. , Weber va boshqalar, Wenzel va boshqalar. yuqoriroq bazaga ega edibuyrak funktsiyasi(eGFR 76-81 ml/min/1,73 m2 va kreatinin klirensi 58-84 ml/min).

6.3|ERA ning qon bosimiga ta'siri

RADARda atrasentan 12 hafta davomida dozaga bog'liq holda ambulator sistolik qon bosimini (boshlang'ichdan 4,5 dan 5,4 mm simob ustuniga) va diastolik qon bosimini (boshlang'ichdan 4,2 dan 4,6 mm simob ustuniga) ham sezilarli darajada pasaytirdi.69 SONAR da , atrasentan platsebo bilan solishtirganda sistolik qon bosimining kichikroq, ammo sezilarli darajada uzoq muddatli pasayishini ko'rsatdi (guruhlar orasidagi o'rtacha farq 1,6 mmHg). 4,4 mmHg gacha), ammo ta'sir dozaga bog'liq bo'lmasa-da.12 Atrasentanning antigipertenziv ta'siri kattaroq ko'rinadi, 24-ambulator sistolik qon bosimini (boshlang'ichdan 17 dan 18 mmHg gacha) va diastolik qon bosimini pasaytiradi. (asosiy qiymatdan 10 dan 11 mmHg gacha) 14 hafta davomida, garchi bu farqlar Weber va boshq. tomonidan olib borilgan tadqiqotning o'rganilayotgan populyatsiyasida yuqori boshlang'ich qon bosimi va CKD yo'qligini aks ettirishi mumkin.72 ENABLE da bosentan sistolik va diastolik qon bosimini pasaytirdi 78 hafta davomida platsebo bilan solishtirganda 1-2 mmHg.70

6.4|ERA ning buyrak so'nggi nuqtalariga ta'siri (kreatininning ikki baravar ko'payishi yoki eGFR ning 50% ga pasayishi bilan belgilanadi,buyrak etishmovchiligidializ yoki transplantatsiyani talab qiladigan yoki buyrak kasalligi tufayli o'lim)

RCTlarda ERA ning buyrak kompozitsion so'nggi nuqtalariga doimiy foydali ta'siri mavjud. Buyrakning oxirgi nuqtalari SONAR, ASCEND va ENABLE sinovlarida aniqlangan. SONAR ERA ning bemor darajasidagi buyrak so'nggi nuqtalariga ta'sirini baholashga qaratilgan yagona tadqiqot edi. Kutilgandan past bo'lgan klinik hodisalarga qaramay, SONAR zardobdagi kreatininning ikki baravar ko'payishi xavfini 35% ga kamaytirganini ko'rsatdi.yakuniy bosqich buyrak kasalligiatrasentan bilan 2,2 yil davomida platsebo bilan solishtirganda, bu javob beruvchidan farq qilmadi (xavf darajasi [HR] 0.65, 95% ishonch oraligʻi [CI] 0.49–{7}} .88) va javob bermaydigan guruh (HR {{10}}.75, 95% CI 0,55–1,03).11 ENABLE ichida,buyrak etishmovchiligibosentan guruhining 7 foizida va platsebo guruhining 9 foizida jiddiy noxush hodisalar qayd etilgan.buyrak etishmovchiligi24% ga (4-rasm) uchta tadqiqotda o'xshash davolash effektlari bilan. Biroq, ushbu dalillarning sifati tadqiqotlarning kamligi va hisobot natijalarining heterojenligi bilan cheklangan.

7|ENDOTELIN RESEPTORLARI ANTAGONISTLARI XAVFSIZMI?

ASCEND sinovi avosentan bilan yurak-qon tomir kasalliklarining ko'pligi tufayli muddatidan oldin tugatildi, bu asosan ishtirokchilarning 4% -6% da yurak etishmovchiligining kuchayishi bilan bog'liq bo'lib, avosentan guruhida 20% ni tashkil etgan tadqiqotdan voz kechdi.12 Boyitishga qaramay. davr, yurak etishmovchiligi bo'lgan ishtirokchilarni istisno qilish va SONAR sinovida diuretiklardan erkin foydalanish, platsebo bilan solishtirganda atrasentan hali ham suyuqlikni ushlab turish xavfi (38% ga nisbatan 33%), anemiya (18% ga nisbatan 11%) bilan bog'liq edi. ) va statistik ahamiyatga ega bo'lmagan yurak etishmovchiligining kuchayishi tendentsiyasi (6% ga nisbatan 4%). Anemiya mexanizmi noaniq, ammo suyuqlikni ushlab turish natijasida yuzaga keladigan gemodilyutsiya deb taxmin qilinadi.74 Atrasentan guruhida javob berganlarning 10% va javob bermaganlarning 14% nojo'ya ta'sirlar tufayli qabul qilishni to'xtatgan, ammo bu platsebo guruhidan farq qilmagan. 11 Xuddi shunday, RADARda atrasentanning yuqori dozasini qabul qilgan bemorlarning 42 foizida yangi yoki kuchaygan periferik shish haqida xabar berilgan, ammo bu platsebo bilan solishtirganda farq qilmagan.69

Qizig'i shundaki, ENABLE faqat NYHA III yoki IV toifadagi yurak etishmovchiligi bo'lgan, ejeksiyon fraktsiyasi kamaygan ishtirokchilarni o'z ichiga oldi va yurak etishmovchiligi uchun kasalxonaga yotqizish uchun bosentan yoki platsebo o'rtasida hech qanday farq topmadi (38% va 39%), ammo periferik shish paydo bo'lish xavfi ortdi (10). % ga nisbatan 8% va kamqonlik (10% ga nisbatan 5%).70 SONAR yoki ENABLE ham yurak-qon tomir o‘limi, o‘limga olib kelmaydigan miyokard infarkti yoki o‘limga olib kelmaydigan insult, kasalxonaga yotqizish natijasida ERA va platsebo o‘rtasida farq aniqlamadi. yurak etishmovchiligi yoki har qanday sababdan o'lim.

Selektiv ERA (atrasentan, atrasentan va avosentan) va selektiv ERA larning (bosentan) nisbiy xavfsizligini ENABLE ning o‘rganilayotgan populyatsiyalaridagi farqlar tufayli KKDda selektiv ERA larning buyraklarga ta’siri haqida hisobot beruvchi boshqa sinovlar bilan solishtirish qiyin. oxirgi nuqtalar (2-jadval). Tanlangan ETA retseptorlari ingibitorlarining nisbiy o‘ziga xosligiga kelsak, SONAR da (HR 2.76, 95% CI 1).{{ 6}}.54 ga nisbatan HR 1.33, 95% CI 0.85- 2.07).11,81 Yurak yetishmovchiligi xavfidagi farq ikki agentning turli ETA selektivligi bilan bogʻliq boʻlishi mumkin ( avosentan atrasentanga qaraganda kamroq selektiv), ASCEND tadqiqotida atrasentanning ancha past dozasi bilan solishtirganda ishlatilgan avosentanning yuqori dozasi va SONAR sinovi loyihasiga kiritilgan ehtiyot choralari, shu jumladan bemorni sinchiklab tanlash. ASCEND va SONAR sinovlaridan olingan saboq shundan iboratki, suyuqlikni ushlab turish va yurak etishmovchiligi xavfi sezilarli darajada kamayishi mumkin, ammo zararni kamaytirish bilan birga foyda ko'rish ehtimoli yuqori bo'lgan bemorlarni aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

8|ENDOTELIN RESEPTORLARI ANTAGONISTLARI QANDLI BO'LMAGAN SURUNLI BUYRAK KASALLIKLARINI DAVOLASH UCHUN?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >8 hafta davomida irbesartan bilan solishtirganda spartan bilan proteinuriyaning 40% ga kamayishi (28% va 9%). irbesartan asosiy FSGS bo'lgan ishtirokchilarda 108-haftada eGFR yonbag'rida. Yaqinda chop etilgan press-relizda DUPLEX tadqiqoti oʻzining protokol boʻyicha oraliq tahliliga javob berdi, bu 36-haftadagi faol nazorat bilan solishtirganda spartanning FPRE statistik jihatdan sezilarli darajada yuqori ekanligini koʻrsatdi (42% va 26%, p=.0094). 76 Parallel davom etayotgan 3-bosqich sinovida PROTECT tadqiqoti (NCT03762850) 400 mg spartanning xavfsizligi va samaradorligini 300 mg irbesartan bilan solishtirganda, biopsiya bilan tasdiqlangan IgA nefropatiyasi bo'lgan 404 nafar kattalardagi proteinuriya bilan davom etayotganiga qaramay, o'rganadi. RAAS inhibisyonu. 280 PROTECT ishtirokchilarining protokoli bo'yicha oraliq tahlili irbesartan bilan solishtirganda 36 haftalik davolashdan keyin proteinuriyaning boshlang'ich darajasidan uch baravar kamayganini ko'rsatdi (p <.0001). hozirgi kunga qadar xavfsizlik profili. DUPLEX va PROTECT sinovlari ishga qabul qilishni yakunladi va davom etmoqda, yakuniy tadqiqot natijalari 2023 yilda kutilmoqda. FDA IgA nefropatiyasini davolash uchun spartanni tezlashtirilgan tasdiqlash uchun ruxsat berdi.78

IgA nefropatiyasi (ALIGN) bo'lgan bemorlarda atrasentanning 3-bosqichdagi yana bir tadqiqoti (NCT04573478) UP/C va eGFR o'zgarishiga maksimal darajada bardoshli RAAS inhibisyonini olgan shaxslarda atrasentanning platsebo bilan solishtirganda ta'sirini baholashda davom etmoqda. Kuniga 1 g dan ortiq yoki unga teng bo'lgan doimiy proteinuriya bilan IgA nefropatiyasi bo'lgan ishtirokchilar. ERA ning kengaytirilgan ko'rsatkichlari boshqa 2-bosqich, ochiq yorliqli, savatli tadqiqotda Proteinurik glomerulyar kasalliklari (AFFINITY) bilan og'rigan bemorlarda Atrasentan yordamida tekshirildi (NCT04573920). Har bir guruhda to'rtta bemorlar guruhi mavjud (har bir guruhda n=20), xususan (1) UP/C nisbati 0,5 dan 1,0 g/g gacha bo'lgan IgA nefropati, (2) FSGS, (3) Alport sindromi , va (4) DKD RAAS inhibitori va SGLT2 inhibitori fonida parvarish qilish. AFFINITY sinovi IgAN kogortasining protokol asosida belgilangan oraliq tahlili 2022-yilda Yevropa Buyrak Assotsiatsiyasi yig‘ilishida ushbu kogortaning asosiy xarakteristikasi haqida ma’lum qildi. Atrasentan bilan 12 va 24-haftalik davolashdan so‘ng, o‘rtacha natija qayd etildi. 24-soat siydikda oqsil miqdorini boshlang'ich qiymatdan mos ravishda 50% va 59% ga kamaytirish, sezilarli vazn ortishi yoki eGFRda keskin o'zgarishsiz.79 Nihoyat, og'iz orqali faol, kunlik dozalash, selektiv bo'lmagan ERA bo'lgan aprocitentan davom etuvchi fazaga ega. 3 ta randomizatsiyalangan klinik sinov (PRECISION) ko'plab antihipertenzivlarni qabul qiluvchi davolashga chidamli gipertenziyasi bo'lgan bemorlarda uning samaradorligi va xavfsizligini baholaydi (NCT03541174). Yaqinda press-relizda aytilishicha, PRECISION tadqiqoti platsebo bilan solishtirganda aprositentan 12,5 mg (p < .005) va 25 mg (p < .005) guruhlarida 4 haftada sistolik qon bosimining pasayishining asosiy yakuniy o'lchoviga erishgan va yaxshi natijalarga erishgan. chidadi.80

9|MUHOKAZA

Endotelin tizimining ETA va ETB retseptorlari orqali faollashishi, asosiy etiologiyasidan qat'i nazar, CKD patogenezi va rivojlanishi bilan bog'liq. ERAlar, ayniqsa selektiv ETA antagonizmi og'iz orqali mavjud bo'lib, diabetik va diabetik bo'lmagan CKDda tekshirilgan istiqbolli terapevtik vositalardir. ERAlarning chop etilgan RCTlaridan olingan ushbu sharhda jamlangan tahlilbuyrak natijalariBuyrak so'nggi nuqtalarining doimiy qisqarishini ko'rsatdi (kreatininning ikki baravar ko'payishi yoki eGFR ning 50% pasayishi,buyrak etishmovchiligidializ yoki transplantatsiyani talab qilish yoki o'lim tufaylibuyrak kasalligi), albuminuriyani kamaytirishga izchil ta'sir ko'rsatadi. Bir nechta davom etayotgan keng ko'lamli klinik sinovlar FSGS va IgA nefropatiyasida ERA ning uzoq muddatli samaradorligi va xavfsizligini aniqlaydi.

Bularga qaramaybuyrakni himoya qilish ta'siri, ERA ning kelajakda klinik qo'llanilishi ularning xavfsizligiga, xususan, suyuqlikni ushlab turish va yurak etishmovchiligi xavfiga bog'liq bo'ladi. SONAR sinovi shuni ko'rsatdiki, boyitish dizaynidan foydalangan holda bemorlarni ehtiyotkorlik bilan identifikatsiyalash suyuqlikni ushlab turish xavfini minimallashtirishi mumkin, ammo butunlay yo'q qilmaydi. Kardiyak etishmovchilik tez-tezligi statistik ahamiyatga ega bo'lmasa-da, atrasentan guruhida platsebo bilan solishtirganda (5,5% ga nisbatan 3,9%) yuqori bo'lgan.

Suyuqlikni ushlab turishning oldini olish bo'yicha joriy strategiyalar orasida ASCEND sinovida avosentan olgan ishtirokchilarda tana vaznini kamaytiradigan diuretiklardan oqilona foydalanish81 va yurak etishmovchiligi xavfi past bo'lgan bemorlarni ehtiyotkorlik bilan tanlash kiradi. SONAR sinovida yurak yetishmovchiligi xavfi nisbatan past bo‘lgan ishtirokchilar tanlab olindi11 va keyingi ERA sinovlari FSGS va IgA nefropatiya kabi diabetga chalingan bo‘lmagan KKD populyatsiyalariga qaratilgan bo‘lib, ular odatda yoshroq, kamroq komorbiddirlar va shuning uchun ham kasallik xavfi past bo‘ladilar. yurak etishmovchiligi.76-78 Yana bir strategiya engil diuretik ta'sirga ega bo'lgan SGLT2 inhibitori qo'shilishi bo'ladi. SONAR tomonidan olib borilgan post hoc tahlillari shuni ko'rsatadiki, atrasentan va SGLT2 ingibitorini qo'shma qabul qilgan ishtirokchilar 6-haftalik boyitish davrida atrasentan bilan solishtirganda kamroq vazn ortishi va albuminuriyaning ko'proq pasayishiga ega bo'lib, bu kombinatsiya terapiyasining potentsial rolini ko'rsatadi. .82 Biz CKD davolash uchun Zibotentan va Dapagliflozin (ZENITH-CKD) 2-bosqich sinovi (NCT04724837) diabetik bo'lmagan CKDni davolash uchun ERA va SGLT2 ingibitorlarining kombinatsiyalangan terapiyasining samaradorligi va xavfsizligini baholovchi natijalarini sabrsizlik bilan kutamiz.

Boshqa tomondan, sparsentan (PROTECT va DUPLEX sinovi) va atrasentan (AFFINITY) FSGS va IgA nefropatiyasi bo'lgan bemorlarda yaxshi muhosaba qilinadi. Qandli diabet bilan og'rigan populyatsiyadan farqli o'laroq, IgAN va FSGS bilan kasallanganlar yurak-qon tomir xavfi past bo'lgan yoshroq bo'ladi. Shunga qaramay, ushbu tadqiqotlar yakunlanib, yaqin kelajakda nashr etilgach, suyuqlikni ushlab turish va vazn ortishi haqida ko'proq ma'lumotlar kutilmoqda. Oddiy yoki me'yorga yaqin bo'lgan ishtirokchilarning gipertenziya tadqiqotidabuyrak funktsiyasi, periferik shish paydo bo'lish chastotasi selektiv bo'lmagan ETA/ETB antagonisti aprotsitentan (1,2%) bilan pastroq ko'rinadi.63,83 Shuning uchun ERA bilan davolangan tanlangan populyatsiyalarda diuretiklarni diqqat bilan kuzatish va oqilona foydalanish foydali bo'lishi mumkin.32 Amilorid kabi kaliyni saqlovchi diuretiklar ETB antagonizmi tomonidan faollashtirilgan suyuqlikni ushlab turish uchun mas'ul bo'lgan natriy epiteliya kanalini to'plash kanallarini inhibe qilganligi sababli, ERA ni kaliy saqlovchi diuretiklar bilan birlashtirishning potentsial sinergik ta'siri bo'lishi mumkin, ayniqsa selektiv bo'lmagan ETA/ETB antagonistlarida. Biroq, bu etarli quvvatga ega RCTda qo'shimcha mustahkam sinovni talab qiladi.

Biz ma'lumotlarning cheklovlarini tan olishimiz kerakbuyrakni himoya qilish, biz buni ehtiyotkorlik bilan izohlaymiz, chunki ko'pchilik sinovlar qisqa muddatli bo'lib, o'rtacha 16 hafta davom etadi. Albominuriyaga ta'siri barcha sinovlarda izchil bo'lsa-da, eGFR ta'siri barcha ettita sinovda mos kelmaydi. Faqat SONAR va ENABLE sinovlari buyrakning so'nggi nuqtalari haqida uzoq muddatli ma'lumotlarni taqdim etadi va ENABLE sinovidagi buyrak etishmovchiligi haqidagi ma'lumotlar jiddiy noxush hodisalar haqida hisobotdan olingan. DUPLEX, PROTECT va ALIGN sinovlari proteinuriyaning kamayishi va eGFRning pasayishi bo'yicha muhim uzoq muddatli ma'lumotlarni beradi.ERA ning buyrakni himoya qilish ta'siri

Umuman olganda, bu progressiv CKDni kechiktirishda yangi terapevtik strategiyalarni kashf qilish uchun hayajonli davr. Antialbuminurik ta'sirni ko'rsatadigan va istiqbolli kuchli klinik ma'lumotlar mavjuduzoq muddatli buyrak himoyasiERA ta'siri, ayniqsa parvarish standartiga qo'shilganda tanlangan ERAlar, bu uni ikkalasi uchun ham jozibali davolashga aylantiradi.diabetik va diabetik bo'lmagan CKD.

ADABIYOTLAR

1. Ortiz A, Cozzolino M, Duivenvoorden R va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligi jiddiy COVID-19 uchun asosiy xavf omilidir: ERA EDTA tomonidan harakatga chaqiruv.Nefrol dial transplantatsiyasi. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligining global, mintaqaviy va milliy yuki, 1990-2017: 2017 yilgi kasalliklarning global yukini o'rganish uchun tizimli tahlil.Lancet. 2020;395(10225):709-733. 

3. Vang H, Naghavi M, Allen C va boshqalar. Global, mintaqaviy va milliy o'rtacha umr ko'rish, barcha sabablarga ko'ra o'lim va 249 ta o'lim sabablari bo'yicha maxsus o'lim, 1980 yil–2015: 2015 yildagi kasalliklarni o'rganishning global yuki uchun tizimli tahlil.Lancet. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR va boshqalar. 2-toifa diabet tufayli nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda angiotensin retseptorlari antagonisti irbesartanning renoprotektiv ta'siri.N Engl J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D va boshqalar. 2-toifa diabet va nefropatiya bilan og'rigan bemorlarda losartanning buyrak va yurak-qon tomir natijalariga ta'siri.N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. Rayt JT Jr, Bakris G, Greene T va boshqalar. Qon bosimini pasaytirish va antihipertenziv dori sinfining gipertenziv buyrak kasalligining rivojlanishiga ta'siri: AASK sinovi natijalari.JAMA. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. Perkovich V, Jardine MJ, Neal B va boshqalar. 2-toifa diabet va nefropatiyada kanagliflozin va buyrak natijalari.N Engl J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefansson BV, Correa-Rotter R va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda dapagliflozin.N Engl J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

Yordamchi xizmat:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Do'kon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop