Buyrak kasalligida uremik toksinlar to'planishini kamaytirishda najas mikrobiota transplantatsiyasi: hozirgi tushuncha va kelajak istiqbollari
Aug 08, 2023
Xulosa: O'tgan o'n yilliklar davomida ichak mikrobiomasi asosiy o'yinchi sifatida paydo bo'ldibuyrak kasalligi. Disbiyoz bilan bog'liq uremik toksinlar yallig'lanishga qarshi vositachilar bilan birgalikda kasallikning asosiy omillari hisoblanadi.buyrak funktsiyasining yomonlashishi. Uremik birikmalarning toksikligi ko'plab patofizyologik mexanizmlarda yaxshi hujjatlashtirilgan.buyrak kasalligi, masalan, yurak-qon tomir shikastlanishi (CVI), metabolik disfunktsiya va yallig'lanish. Buyrak kasalliklarida uremik eritmalarning zararli ta'siri to'g'risidagi ma'lumotlarni to'plash eubiozni tiklash uchun ko'plab strategiyalarni ishlab chiqishni qo'llab-quvvatladi. Fekal mikrobiota transplantatsiyasi (FMT) disbiyoz bilan bog'liq bo'lgan turli xil kasalliklar uchun rag'batlantiruvchi davolash sifatida tarqaldi. Ushbu stsenariyda, gullab-yashnagan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, najas transplantatsiyasi uremik toksinlar to'planishini kamaytirish uchun yangi davolash usuli bo'lishi mumkin. Bu erda biz eubiozni tiklash va uremik toksinlarni ushlab turishni bartaraf etish uchun buyrak kasalliklarida FMTni qo'llash bo'yicha eng zamonaviy texnologiyalarni taqdim etamiz.
Kalit so'zlar: najas mikrobiota transplantatsiyasi; PBUTlar;surunkali buyrak kasalligi; o'tkir buyrak shikastlanishi; buyrak transplantatsiyasi; uremik toksinlar; og'zaki FMT
Asosiy hissa: Uremik toksinlar o'tkir yoki surunkali davrda uremik asoratlarning rivojlanishiga asosiy hissa qo'shadi.buyrak etishmovchiligi, va ular bir nechta fiziologik funktsiyalarga zarar etkazadi. Ushbu dalillarga asoslanib, FMT ning bandligibuyrak kasalligiPBUTni kamaytirish uchun istiqbolli strategiyani ko'rsatishi mumkin.
BUYRAK KASALLIKLARIGA QO'SHIMCHA CISTACHE QO'SHIMLARINI BILISH UCHUN SHU YERGA BOSING
1. Sog'lik va buyrak kasalliklarida ichak mikrobiomasi
Sog'lom ichak mikrobial ekotizimi trillionlab mikroorganizmlardan iborat bo'lib, ular metabolik, oksidlovchi va kognitiv holatga va patogen infektsiyalarga qarshi immunitetga ta'sir qilish orqali gomeostazni saqlashda muhim rol o'ynaydi. Har bir inson o'zining tug'ilgan sanasi, tug'ish turi, sut bilan oziqlantirish usullari, jinsi va jinsiga qarab erta hayotda noyob mikrobial profilni ko'rsatadi. Voyaga etganida, bu sog'lom mahalliy mikrobiota, uning tarkibini o'zgartirishi mumkin bo'lgan tana massasi indeksi (BMI), jismoniy mashqlar, ovqatlanish odatlari, farmakologik terapiya (masalan, antibiotiklar) va qarish kabi bir qator omillarga qaramay, nisbatan barqaror bo'lib qoladi [1]. Keng miqyosli tadqiqotlarga ko'ra, mikroblarning yuqori xilma-xilligi va fila, avlod va oilalarning boyligi sog'lom va foydali ichak holati bilan bog'liq [2,3]. Aniqroq aytganda, Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus yoki Streptococcus thermophilus kabi ba'zi enterotiplarning ko'pligi samarali immun javob uchun foydali ekanligi keng ta'riflangan [4,5]. Bundan tashqari, Clostridiaceae, Bififidobacteriaceae va Bacteroidaceae oilalariga mansub bakteriyalar yuz yilliklarning mikrobial jamoalarida topilgan bo'lib, bu hodisa immunitet tizimining yoshga bog'liq disfunktsiyasini kamaytirishi mumkinligini ko'rsatadi [6].
Ushbu stsenariyda disbiyoz mikrobiomaning o'ziga xos kasallik bilan chambarchas bog'liq bo'lgan tizimli va funktsional o'zgarishini anglatadi. Muhimi, qiyosiy metagenomik tahlil ichak mikrobiomalari profilidagi patologik va patologik bo'lmagan holatlar o'rtasidagi farqni ko'rsatadi. Misol uchun, surunkali kasalliklar (ya'ni, revmatoid artrit, yallig'lanishli ichak kasalligi (IBD), diabet va boshqalar) past mikrobial xilma-xillik va boylik, yuqori darajadagi zararli bakteriyalar va anormal Firmicutes/Bacteroidetes nisbati bilan tavsiflanadi [7-9] . Boshqa tomondan, ushbu tadqiqotlar, shuningdek, mikrobioma profilidagi farqlar kasalliklar o'rtasida paydo bo'lishini ko'rsatadi.
So'nggi o'n yillikda ichak mikrobiomasi va inson kasalliklari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik surunkali yallig'lanish kasalliklari, metabolik disfunktsiya, nevrologik kasalliklar va yurak-qon tomir kasalliklari kabi ko'plab ichak va ichakdan tashqari kasalliklarga tobora ko'proq e'tibor qaratmoqda [10]. Buyrak kasalliklari kontekstida ichak disbiyozi sabab yoki oqibatmi ekanligini hali ham aniqlab olish kerak, chunki uremiya va ichak mikrobiomasi o'rtasida zararli tsikl tan olingan [11]. Ko'p ma'lumotlar mikrobioma tuzilishidagi o'zgarishlarning natijasi ekanligini aniqladibuyrak shikastlanishiva ko'p bakterial kelib chiqadigan toksinlarning to'planishi tufayli uning kuchayishiga kuchli ta'sir qiladi [11,12].
Umuman olganda, uremik ichak jamoasi odatda sog'lom sharoitda kamdan-kam ta'riflangan Actinobacteria, Bacteroides va Firmicutesning yuqori ulushi bilan ajralib turadi [13]. Ko'pgina metagenomik tadqiqotlarga ko'ra, CKD bilan kasallangan bemorlar Enterobacteriaceae oilasi (masalan, Enterobacter, Klebsiella va Escherichia avlodlari) bilan bog'liq bo'lgan 16S rRNK ifodasida o'zgarishlarni ko'rsatadi, bu Gram-manfiy Proteobakteriyalar uremik floraning asosiy tarkibiy qismi ekanligini ko'rsatadi [13, 14]. Triptofanase-tirozin finosinasi finozinasi, mikrokokka, psilloadceae, mikrokvokatlar, mikrokhinalar, halomadadaceae, psudomadanladiya, psudomadadadadaceae bilan birga u urreat disbiozining belgisi sifatida tan olingan uremik toksinlarni ishlab chiqarishda uning proteolitik faolligi [15,16]. Bundan tashqari, Bacteroidaceae va Clostridiaceae o'sishining ko'payishi tizimli yallig'lanish bilan bog'liq [17]. Boshqa tomondan, laktobakteriyalar va aktinobakteriyalar filumining nisbiy ulushining kuchli qisqarishi Prevotellaceae va Bacteriidacee oilalarining kam ko'payishi qisqa zanjirli yog 'kislotalari (SCFAs) ishlab chiqarishning pasayishini aks ettiradi [17,18]. Shunisi e'tiborga loyiqki, ichak mikrobiomalari profilidagi farqlar nafaqat KBH bosqichlarida, balki o'rtasida ham sodir bo'lishi ko'rsatilgan.buyrak kasalliklariturli fenotip naqshlari bilan tavsiflanadi. Masalan, gemodializ (HD) bilan og'rigan bemorlar dializdan oldingi bemorlar bilan solishtirganda Gammaproteobakteriyalar va Firmikutlarda nomutanosiblik ko'rsatishi ko'rsatilgan [13,19]. Bundan tashqari, IgA nefropatiyasi (IgAN) ko'plab mikrobial guruhlar, jumladan streptokokklar va paraprevotellalarning yuqori miqdori bilan tavsiflanadi [20,21]. Qizig'i shundaki, bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Escherichia-Shigella ning boyitilganligi ortib bormoqdadiabet bilan bog'liq buyrak shikastlanishi[22]. Boshqa tomondan, Anaerosporobacter va Blautia ning haddan tashqari ko'payishi diabetik nefropatiyada (DN) metabolik disfunktsiyalar bilan bog'liq edi [23,24]. Qizig'i shundaki, so'nggi ma'lumotlarga ko'ra, ichak disbiyozi ham sodir bo'ladio'tkir buyrak shikastlanishi(AKI) [25]. Masalan, Andrianova va boshqalar. In vivo tadqiqot shuni ko'rsatdiki, mikrobioma tarkibidagi o'zgarishlar buyrak ishemiyasi/reperfuziya shikastlanishi (IRI) dan keyin sodir bo'lgan va bir nechta bakteriyalar, shu jumladan Rothia va Stafilokokklar shikastlanishning yuqori darajasi bilan bog'langan [26]. Ushbu tadqiqotga muvofiq, Yang va ularning hamkasblari AKI bilan bog'liq mikrofloraning mikrobsiz hayvonlarga transplantatsiya qilinganida buyrak shikastlanishi, yallig'lanish va ichak o'tkazuvchanligining kuchayishiga yordam berishini ko'rsatdi [27]. Nihoyat, so'nggi ma'lumotlar qattiq organ transplantatsiyasidan keyin disbiyoz va uremik toksinlarning ishtirokini ta'kidladi, shu jumladanbuyrak transplantatsiyasi. Batafsil ravishda, buyrak transplantatsiyasi qilingan bemorlarning 16S tahlili Proteobacteria va Enterobacteriaceae [28,29] ishlab chiqaradigan uremik toksinlarni boyitish bilan bog'liq mikrobial xilma-xillikning chuqur buzilishini aniqladi. Ushbu dalillarga asoslanib, eubiotiklarni va mikrobioma bilan bog'liq metabolitlar darajasini tiklashga qaratilgan strategiyalar istiqbolli terapiya bo'lishi mumkin.buyrak kasalligi. Biroq, mikrobioma tarkibidagi o'zgarishlar salbiy bo'lishi shart emas; Mikrobioma tarkibini O'rta er dengizi dietasi, qo'shimchalar (probiyotiklar, prebiyotiklar va Ō{0}} yog 'kislotalari) yoki yallig'lanish holatiga ta'sir qiluvchi jismoniy mashqlar kabi aralashuvlar orqali o'zgartirish va moslashtirish mumkin, bu esa CKD rivojlanishini sekinlashtiradi [30-32].
Dysbiozning zararli ta'siri to'g'risida tobora ortib borayotgan bilimbuyrak kasalligiuremik toksinlar darajasini tiklash uchun bir nechta maqsadli strategiyalarni ishlab chiqishni qo'llab-quvvatladi. Birinchi navbatda, biotik qo'shimchalarga asoslangan terapevtik aralashuvlar oshqozon-ichak florasi muvozanatini muvozanatlash orqali PBUT hosil bo'lishining oldini olishga qaratilgan. Shu bilan birga, qabul qilish davri, bakteriya miqdori va shtammni tanlash kabi birlashtiruvchi elementlarning ko'pligi natijalarni izohlash va usulni standartlashtirishga to'sqinlik qiladi. Ushbu stsenariyda FMT tomonidan mikrobiotani manipulyatsiya qilish CKD bilan og'rigan bemorlarda uremik toksiklikni kamaytirish uchun yangi davolash usuli bo'lishi mumkin. Shu sababli, ushbu keng ko'lamli sharh kontekstda najas transplantatsiyasining roli haqidagi hozirgi bilimlarni ta'kidlaydibuyrak kasalligi, uremik toksinlar darajasini to'g'rilash uchun FMT-ga asoslangan strategiya haqida yangi tushunchalarni taqdim etish.
2. Ichak-buyrak o'qi
Glomerulyar filtratsiya tezligi pasayganda, CKD bilan og'rigan bemorlarning qonida ko'p miqdorda azotli toksik katabolitlar (ya'ni, karbamid va uratlar) to'planadi [33]. Ushbu fonda bu toksinlarni olib tashlash ichak tomonidan qo'llab-quvvatlanadi, natijada ular ichak lümeninde saqlanadi. Natijada, uremik muhit sakkarolitik jamoalarning zarariga proteolitik bakteriyalarning nomutanosibligi bilan tavsiflangan barqaror disbiyozga yordam beradi. Binobarin, kuchli ureaza faolligi intensiv proteolitik fermentatsiya bilan birga karbamid va aminokislotalarning (masalan, tirozin, triptofan) uremik toksinlar deb ataladigan zaharli birikmalarga aylanishini kuchaytiradi [11]. Bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bunday birikmalarning saqlanishi ichakning oqishi va mahalliy yallig'lanishni qo'zg'atib, ichak shilliq qavatining yaxlitligiga kuchli ta'sir qiladi. Ushbu dalillarga muvofiq, CKD ning bir nechta hayvonlar modellarining ichak to'sig'ida CLDN, OCLN va Zonula occludens- 1 kabi epiteliya birikmalarining sezilarli darajada buzilishi kuzatildi [34-36]. Bundan tashqari, qon aylanish tizimida juda ko'p miqdordagi zaharli moddalarning ko'chishi immun javob shoxini qo'zg'atishi bilan birga tizimli giperyallig'lanishni keltirib chiqaradi va ko'p a'zolarga zarar etkazadi [37] (1-rasm).
1-rasm.Buyrak kasalligi bilan bog'liq mikrobiotadan olingan uremik toksin to'planishining zararli ta'siri.
2.1. CKDda uremik toksinlar
Uremik toksinlar buyrakning o'tkir yoki surunkali etishmovchiligida uremik asoratlarning rivojlanishiga asosiy hissa qo'shadi va ular bir qator fiziologik funktsiyalarga zarar etkazadi. Molekulyar og'irligi va xususiyatlariga ko'ra, ular odatda kichik eritmalarga bo'linadi (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with normal buyrak funktsiyasi, buyrakni yo'q qilish umumiy olib tashlashning 30-80 foizini tashkil qiladi, buyrak shikastlanishi paytida esa bunday birikmalarning chiqarilishi sezilarli darajada o'zgarishi mumkin. Uremik toksinlarning yakuniy toifasi (PBUT) nisbatan past molekulyar og'irlikdagi molekulalarni o'z ichiga oladi, ular o'ziga xos ion yoki hidrofobik xususiyatlarga ega bo'lib, ular orqali qondagi albumin bilan kuchli bog'lanadi [39,40]. Buyrak funktsiyasi normal bo'lgan bemorlarda ular odatda proksimal kanalchalardagi organik anion tashuvchilar (OATs) tomonidan chiqariladi [41]. An'anaviy gemodializ uremik toksinlarni kamaytirish uchun qo'llaniladigan asosiy usul bo'lsa-da, u suvda eruvchan kichik birikmalarni yo'q qilishda eng samarali ekanligi ko'rsatildi, shu bilan birga o'rta og'irlikdagi birikmalar va PBUTlarni olib tashlash juda cheklangan (kamaytirish darajasi).<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45].
Jadval 1. Mikrobial ishlab chiqarilgan uremik toksinlar, sinf, prekursor, xususiyat va tegishli toksik ta'sirning qisqacha mazmuni.
PBUT ning toksikligi buyrak kasalliklarida yurak-qon tomir shikastlanishi (CVI), metabolik disfunktsiya va yallig'lanish kabi ko'plab patofizyologik mexanizmlarda yaxshi hujjatlashtirilgan [64,65].
So'nggi yillarda o'tkazilgan tadqiqotlar PBUTlarning yurak-qon tomir disfunktsiyasi va kapillyarlarning kamayishidagi rolini tasdiqladi. Masalan, in vivo va in vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, indollar va fenollar apoptozni rag'batlantirish va endotelial hujayralardagi yopishgan birikmalarning yaxlitligiga ta'sir qilish orqali qon tomirlarining oqishida rol o'ynaydi [66,67]. Bundan tashqari, so'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatdiki, oksidlovchi stressning kuchayishi uremik toksinlar darajasi yuqori bo'lgan bemorlarda endotelial shikastlanishning eng muhim oqibatlaridir [68]. Yurak darajasida ichak bilan bog'liq toksinlar NADPH oksidazlar (NOX) faolligini ko'tarish orqali reaktiv kislorod turlarini (ROS) paydo bo'lishini qo'zg'atishi aniqlandi [69]. Ushbu topilma yurak mushaklari hujayralarida bo'shliq birikmalarining shikastlanishi bilan chambarchas bog'liq bo'lib, natijada kardiomiotsitlar disfunktsiyasiga olib keladi [70]. Bir nechta in vitro tadqiqotlariga ko'ra, PBUTlar endotelial/mezenximal o'tish orqali qon tomir gipertrofiyasiga olib keladigan klotho ifodasini pasaytirib, endotelial hujayralarning qarishini modulyatsiya qiladi [71,72].
Bir nechta uremik toksinlarning qon tomir disfunktsiyasiga ta'siri, shuningdek, ularning endotelial hujayralardagi ko'plab hujayra ichidagi miRNKlarning quyi oqimidagi ifodasini modulyatsiya qilish qobiliyatiga bog'liq bo'lishi mumkin [73,74]. Umuman olganda, bu dalillar uremik toksinlar endotelial shikastlanish va uremiya bilan bog'liq CVI o'rtasidagi etishmayotgan o'yinchi bo'lishi mumkinligini ta'kidlaydi. Boshqa tomondan, PBUTlar tizimli yallig'lanishda zararli oqibatlarga olib keldi. Misol uchun, Ito va uning hamkasblari E-selektinning haddan tashqari ko'payishi JNK/NF-kB yo'llari orqali PCS tomonidan vositachilik qilganligini baholadilar, bu esa endotelial hujayralarda leykotsitlar aylanishini va organlarning ekstravazatsiyasini kuchaytirdi [75]. Yaqinda bir nechta guruhlar uremik eritmalar va yallig'lanishga qarshi ma'lum sitokinlarning ifodasi o'rtasida sabab-ta'sir aloqasini topdilar [76]. Buyrak darajasida PBUTlarning to'planishi NOX faolligini oshirish orqali buyrak tubulali epiteliya hujayralari (TEC) va mezangial hujayralardagi ROS darajasini oshirishi ko'rsatildi [77-80]. Bundan tashqari, PBUTlarning yuqori darajasiga javoban AhRs, NF-kB va p53 kabi bir nechta uyali yo'llarning o'zgarishi interstitsial fibroz va renin-angiotensin tizimining (RAS) faollashishi bilan bog'liq ekanligi ko'rsatildi [49,81, 82]. Bundan tashqari, klotho pastga regulyatsiyasi AKI va CKD ning o'ziga xos belgisidir va buyrak hujayralarining qarishi bilan kuchli bog'liqdir [83]. O'sib borayotgan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, PBUTlar bir nechta metiltransferazalarning ekspressiyasiga ta'sir qilish orqali, ehtimol NF-kB vositachiligidagi mexanizm [84] orqali kloto gipermetilatsiyasida ishtirok etadilar.
Nihoyat, ko'plab eksperimental ma'lumotlar uremik disbiyoz va CKD bilan bog'liq insulin qarshiligi (IR) o'rtasida kuchli bog'liqlik borligini aniqladi [85]. IR haqiqatan ham KKH populyatsiyasida metabolik asoratlar, sarkopeniya va yurak-qon tomir shikastlanishiga ta'sir qiluvchi muhim klinik holat sifatida tan olingan. Bundan tashqari, CKDda insulin signalizatsiyasining o'zgarishi buyrak lipodistrofiyasiga aylanadi, bu esa adipotsitlar disfunktsiyasi bilan tavsiflanadi [85]. Shunisi e'tiborga loyiqki, CKD sub'ektlarining qoni bilan qo'zg'atilgan adipotsitlar glyukoza so'rilishining buzilishi bilan tavsiflangan IR fenotipini aniqladi [86]. Bundan tashqari, Stocker-Pinto va boshqalar. adipotsitlar uremik eritmalar bilan rag'batlantirilganda ROS nomutanosibligi yuzaga kelganligini ko'rsatdi [87]. Ushbu mexanizmni tushuntirish uchun Koppe va boshqalar. sog'lom sichqonlar PCS [59] bilan davolash qilinganida tana yog'ining qayta taqsimlanishi bilan birga IR aniqlanganligini ko'rsatdi. Umuman olganda, bu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, PBUTlar uremiyadagi metabolik asoratlarni kuchaytirishda etishmayotgan kalit bo'lib tuyuladi. Qizig'i shundaki, buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan ba'zi uremik vositachilar kognitiv pasayish bilan bevosita bog'liq ko'rinadi. Masalan, siydik kislotasi, guanidino birikmalari va assimetrik dimetilarginin (ADMA) kabi bir nechta kichik suvda eriydigan moddalarning yuqori to'planishi neyrotoksiklik bilan bog'liq ekanligi aniqlandi [88-90]. Bundan tashqari, ko'plab tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IS va PCS ning yuqori darajalari neyroinflamatsiyani kuchaytiradi, bu esa KKD bilan kasallangan bemorlarning kognitiv buzilishiga olib keladi [91,92]. Bundan tashqari, indol va kresol AhR faollashuvi orqali BBB buzilishiga olib kelishi mumkin, bu yallig'lanish va oksidlovchi stressga olib keladi [92]. Metioninning sisteinga ichakdagi metabolik transmetilatsiyasi natijasida hosil bo'lgan homosistein (Hcy) ko'plab nevrologik kasalliklarda neyronlarning shikastlanishi bilan bog'liq. Plazma Hcy ning yuqori kontsentratsiyasini ko'rsatadigan CKD bilan og'rigan bemorlarda kognitiv va vosita buzilishlari mavjud [93]. Taklif etilayotgan mexanizm N-metil-D-aspartat retseptorlarini (NMDAR) ortiqcha stimulyatsiya qilishni o'z ichiga oladi [94]. Neyroyallig'lanish CKD bilan bog'liq kognitiv buzilishning yana bir zararli omilidir, chunki yallig'lanishga qarshi vositachilar (IL{20}}, IL-6, TNF va TGF-) va immun hujayralar CKD bilan og'rigan bemorlarda kognitiv pasayishni kuchaytiradi [95] . Yallig'lanish jarayonida BBB ning buzilishi markaziy asab tizimidagi (CNS) sitokinlarning neyrotrofik omil (BDNF) bilan o'zaro ta'siriga imkon beradi. Yaqinda kinurenin yo'lining miya kasalliklari kontekstida kuchli ta'sir ko'rsatishi aniqlandi. Triptofandan bir qancha neyroaktiv metabolitlar, jumladan kinurenin, 3-gidroksikinurenin (3HKYN), pikolin kislotasi va xinolin kislotasi (QUIN) katabolizatsiyalanishi mumkin [96]. Yallig'lanish holati kinurenin yo'lining yuqori regulyatsiyasiga olib kelishi mumkin, bu esa triptofandan serotonin sintez qilish qobiliyatini pasaytiradi. Markaziy asab tizimidagi prooksidlovchi 3-HKYN ning yuqori darajalari superoksid va H2O2 hosil bo'lishi orqali reaktiv kislorod turlarini (ROS) hosil bo'lishida ishtirok etishi tufayli neyronal apoptozning kuchayishiga olib keladi [97,98]. QUIN mikrogliya tomonidan ishlab chiqariladi va makrofaglar tomonidan kirib boradi [99]. QUIN ning haddan tashqari sintezi NMDA retseptorini qo'zg'atish orqali ROS hosil bo'lishiga olib keladi [100,101]. Bu lipid peroksidatsiyasini, azot oksidi darajasini, oqsil parchalanishini va sitoskeletal destabilizatsiyani oshiradi [101].
2.2. AKIda uremik toksinlar
CKD bilan solishtirganda, OKIda uremik toksinlarga bo'lgan qiziqish 2009 yilda go'daklik davrida edi va AKIda ichak-buyrak o'zaro bog'lanishining mavjudligi tez-tez muhokama qilindi. Bugungi kunda hayvonlarning turli xil eksperimental tadqiqotlari va klinik sinovlar orqali yaxshi isbotlangan, bu buyrakning o'tkir shikastlanishi mikrobiota tarkibini salbiy shakllantiradi [25]. Muhimi, AKI-mikrobiota munosabatlari ikki tomonlama: bir tomondan, AKI disbiyozga olib kelishi mumkin; boshqa tomondan, mikroblarning siljishi buyrak shikastlanishining og'irligiga ta'sir qiladi. Ushbu nazariyani tasdiqlash uchun Jang va boshqalar. birinchi bo'lib IRI induktsiyasidan keyin mikrobsiz kemiruvchilar nazorat bilan solishtirganda eng yomon kreatinin va gistologik zararni ko'rsatishini ko'rsatdi [102]. Keyinchalik, buyrak IRI kontekstida gipoksiyaning o'zi aerob va anaerob populyatsiyalar o'rtasidagi nisbatni o'zgartirishi mumkin [103]. Yaqinda Andrianova va boshqalar. in vivo tadqiqot natijasida mikrobioma tarkibidagi o'zgarishlar IRIdan keyin sodir bo'lganligini ko'rsatdi [26]. Uremik toksinlar va AKI paydo bo'lishi o'rtasidagi bog'liqlik bir nechta tadqiqotlar bilan mustahkamlangan [94]. Indollar va kresollar yaxshi ma'lum bo'lgan toksinlar bo'lib, ularning aylanma darajasi CVI va buyrak kasalligining so'nggi bosqichida omon qolish darajasining pastligi bilan bog'liq [104,105]. Qizig'i shundaki, AKIdagi PBUT kontsentratsiyasining ortishi RIFLE mezonlariga muvofiq [106] og'irlik darajasi bilan bog'liq. AKI kemiruvchilarda IS va PCS ishlab chiqarishning kamayishi buyrak shikastlanishini engillashtirdi [107]. Yuqorida aytib o'tilganidek, ichak mikrobiotasi tarkibi nafaqat uremik toksinlar uchun muhim ahamiyatga ega, chunki u immunitet reaktsiyalariga ham ta'sir qilishi mumkin. Bundan tashqari, mikrobsiz AKI kemiruvchilari steril bo'lmagan nazorat bilan solishtirganda NK hujayralari va CD-8 plus hujayralarning faollashuvini ko'rsatdi. Aniqroq aytganda, "steril immunitet" Th17 populyatsiyasining haddan tashqari ko'payishini ko'rsatdi. Th17 limfotsit buyrak muhitida kuchli yallig'lanish reaktsiyasini keltirib chiqaradigan interleykin-17 ni chiqarish orqali buyrak disfunktsiyasiga ta'sir qiladi [108]. Bundan tashqari, uremik toksinlar kontsentratsiyasi ortib borayotganligi sababli, ichak to'sig'i AKI paytida ham shikastlanishi mumkin. Bundan tashqari, aylanma endotoksin darajalari tizimli va yallig'lanish ta'sirini rag'batlantiradi. Ushbu stsenariyga qarshi, uremik toksinlar / mikrobiom modulyatsiyasi orqali AKIni modulyatsiya qilishga qaratilgan eng so'nggi interventsion tadqiqotlardan biri Dong va boshqalar tomonidan amalga oshirildi. [109]. Mualliflar antibiotiklar bilan davolash o'tkir buyrak shikastlanishining og'irligini yaxshilashga qodir ekanligini ko'rsatdi.
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, uremik toksinlar AKIning muhim omillarini ifodalashi mumkin bo'lsa-da, cheklangan miqdordagi ma'lumotlar mavjud, chunki topilmalarning aksariyati jiddiy cheklovlarga ega bo'lgan eksperimental hayvonlar modellaridan olingan. Bundan tashqari, dializ texnologiyalarining rivojlanishiga qaramay, AKI bilan og'rigan bemorlarning yomon prognozi mikroflora bilan bog'liq bo'lgan birikmalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ular ko'p a'zolar funktsiyasini buzadi, ayniqsa buyraklar, bu erda uning to'planishi oldindan mavjud bo'lgan quvur va qon tomirlari shikastlanishini kuchaytiradi. buyrakni tiklashning kechikishi. Uremik toksinlar ko'p a'zolarning parchalanishida markaziy ishtirokchilar bo'lib, ular o'tkir shikastlanishdan keyin buyrakning tiklanishiga salbiy ta'sir qiladi. Shunday qilib, bakteriya metabolitlari ta'sirida o'ziga xos toksinlarni yoki farmakologik terapiyani tozalashga qodir bo'lgan optimal buyrak o'rnini bosuvchi terapiya patroni bo'yicha tadqiqotlar qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi.
2.3. Buyrak transplantatsiyasida uremik toksinlar
Buyrak transplantatsiyasi buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichi bo'lgan bemorlarni davolashning eng samarali usullaridan biridir, chunki u omon qolish darajasini sezilarli darajada yaxshilaydi va hayot sifatini yaxshilaydi. Bundan tashqari, immunosupressiv terapiyani qo'llash o'tkir rad etish epizodlarini kamaytirishi va organlarning omon qolishini oshirishi ko'rsatilgan. Boshqa tomondan, bu transplantatsiya qilingan bemorlarning immunokompetensiyasining pasayishi bilan bog'liq asoratlarning oshishiga olib keladi, masalan, infektsiyalar, keyinchalik mikroblarga qarshi terapiya talab etiladi.Buyrak transplantatsiyasiko'pincha yuqumli asoratlar bilan bog'liq bo'lib, ular qabul qiluvchilarning o'lim darajasini oshiradi. O'tgan yillar davomida buyrak transplantatsiyasi oshqozon-ichak florasida buzilishlarni keltirib chiqarishi ko'rsatildi, bu transplantatsiya bilan bog'liq infektsiyalarda asosiy rol o'ynashi mumkin [110]. Bundan tashqari, ichak disbiyozi qabul qiluvchining immunitet tizimiga ta'sir qilishi mumkin va so'nggi dalillar oshqozon-ichak tizimidagi o'zgarishlar va buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda yomon natijalar o'rtasidagi bog'liqlikni ta'kidladi [111]. Ichak disbiyozining bu holati aniq bog'liqmi yoki yo'qmi, aniqlanishi kerak.buyrak transplantatsiyasiyoki oxirgi bosqichdagi buyrak kasalligi bo'lgan barcha bemorlar uchun umumiy element bo'lsa, sog'lom sub'ektlar bilan taqqoslaganda sezilarli farqlar qabul qiluvchilarning mikrobial naqshini tavsiflaydi [29,111]. Xususan, buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarning ichak mikroblari populyatsiyasi Firmicutes tarqalishi bilan tavsiflanadi, proteobakteriyalarning ko'payishi esa transplantatsiya qilinganidan keyin o'n besh kun ichida aniqlangan [29]. Ichak disbiyozi buyrak transplantatsiyasining optimal ishlashi uchun xavf omilidir va mezbonning immun tizimining o'zgarishi va yallig'lanish sitokinlari ishlab chiqarish orqali buyrak transplantatsiyasi natijalariga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin [111]. Darhaqiqat, ichak disbiyozi oshqozon-ichak to'sig'ining yaxlitligining buzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu yallig'lanishga qarshi reaktsiyani qo'zg'atadigan tizimli qon aylanish tizimiga bakterial joy o'zgartirishi mumkin. Ushbu shartlar greftning yallig'lanishiga va oxir-oqibat, avtoreaktiv va alloreaktiv limfotsitlar orqali transplantatsiya rad etilishiga olib kelishi mumkin [111,112]. Mikrob metabolizmi PBUTlar kabi uremik saqlovchi eritmalarni ishlab chiqarishda muhim ahamiyatga ega. PBUTlarning toksikligi buyrak kasalliklarida ko'plab patofizyologik mexanizmlarda yaxshi hujjatlashtirilgan [113-115]. Biroq, buyrak transplantatsiyasining ushbu toksinlarga ta'siri hozirgacha to'liq o'rganilmagan. Liabeuf va boshqalar. IS miqdori 12 oydan keyin transplantatsiya qilingan retsipiyentlarda xuddi shunday taxmin qilingan glomerulyar filtratsiya tezligiga ega bo'lgan transplantatsiya qilinmagan CKD sub'ektlariga qaraganda sezilarli darajada past ekanligini xabar qildi [116]. Bundan tashqari, buyrak transplantatsiyasi ko'p miqdordagi PBUTs, shu jumladan fenollar va kichikroq indollarda qon darajasini sezilarli darajada pasaytirdi [117]. HA, PHS, IAA va kinureninlar kabi bir qator boshqa uremik birikmalar ham transplantatsiyadan keyingi birinchi haftada sezilarli darajada kamayadi [118], ammo ularning kamayishi neyrokognitiv funktsiyalarning yaxshilanishi bilan bog'liq emas. Birgalikda olingan bu natijalar buyrak transplantatsiyasi uremik toksinlar darajasiga ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatdi, chunki ularning to'planishi buyrakni singdirishdan keyin sezilarli darajada kamaydi. Shunday qilib, transplantatsiyaning o'zi mikrobioma xilma-xilligiga, ichakning oqishi va natijada bunday toksinlarning adsorbsiyasiga ta'sir qilishi mumkin deb taxmin qilish mumkin [117]. Bu holat immunosupressiya va profilaktik antimikrobiyal terapiyaga bog'liq bo'lishi mumkin, natijada PBUT ishlab chiqarishning kamayishi va/yoki o'zgarishi.
Mikrobiotadan olingan metabolitlar greftning omon qolishi va faoliyati natijalariga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, chunki PCS va IS ning yuqori darajalari buyrak naychalari hujayralaridan pro-fibrotik molekulalar va yallig'lanish sitokinlarini ishlab chiqarishga olib kelishi mumkin, natijada tubulointerstitial fibroz, hujayra shikastlanishi kuchayadi. , va nefrotoksiklik [58,119]. Korytowska va boshqalar. 2021 yilda so'lak IS buyrak transplantatsiyasidan keyingi bir yildan ko'proq vaqt davomida transplantatsiya funktsiyasining (DoGF) yo'qolishini / yomonlashishini aniqlash uchun invaziv bo'lmagan diagnostika belgisi sifatida ishlatilishi mumkinligini ko'rsatdi [120]. Tadqiqot 92 buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda o'tkazildi va tavsiya etilgan modelga ba'zi cheklovlar qo'ygan bo'lsa-da, ushbu tadqiqot ISning DoGF ning potentsial bashoratchisi va transplantatsiya etishmovchiligining oldini olish uchun foydali marker sifatida rolini baholadi. omon qolish va transplantatsiya qilingan buyrakning ishlashi [120]. Shunga qaramay, ba'zi uremik toksinlar holatida, ilgari tasvirlanganlarga nisbatan boshqacha va qarama-qarshi natijalar haqida xabar berilgan. Masalan, o'rta molekulyar uremik toksin fibroblast o'sish omili 23 (FGF23) darajasi hatto buyrak transplantatsiyasidan keyin ham yuqori bo'lib qoladi [121]; muqobil ravishda, kichik molekulali assimetrik dimetilargininning (ADMA) plazma kontsentratsiyasi buyrak transplantatsiyasidan so'ng darhol oshadi va uning darajalari haftalar davomida kamayadi, bu esa buyrak transplantatsiyasi funktsiyasining yaxshilanishida aks ettirilmaydi [122]. Ushbu topilmalar asosidagi biologik mexanizmlarni tushunish hali ham qisman, qisman bu mavzu bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar soni cheklanganligi sababli. Shunday qilib, bu natijalar buyrak transplantatsiyasi natijalarini yaxshilash uchun maxsus terapevtik tadbirlarni amalga oshirish maqsadida uremik toksinlar buyrak transplantatsiyasiga va aksincha, qanday ta'sir qilishi mumkinligini qo'shimcha tekshirish zarurligini ta'kidlashi aniq.
Yordamchi xizmat:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp% 2fTel: plus % 7b{0}}
Do'kon:
https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop
