Ponce De Leon tabletkasini topish: qarishga qarshi molekulalarni tekshirishdagi qiyinchiliklar

Abstrakt

Qarish degenerativ o'zgarishlarning progressiv to'planishi bilan tavsiflanadi, bu funktsiyaning buzilishi va o'lim ehtimolining oshishi bilan yakunlanadi. Bu ko'plab inson patologiyalari uchun muhim xavf omili, shu jumladan saraton,2-toifa diabet, vayurak-qon tomirvaneyrodegenerativ kasalliklar- va natijada katta ijtimoiy va iqtisodiy zarar keltiradi. Qarish tadqiqotining asosiy maqsadi mumkin bo'lgan tadbirlarni ishlab chiqishdirko'plab yoshdagi kasalliklarning boshlanishini kechiktirishvasog'lom umrni uzaytirish(sog'liqni saqlash muddati). Kuzatish shuni ko'rsatadiki, uzoq umr ko'rish va salomatlikni oshirishga model organizmlarda erishish mumkindietani cheklash yoki oddiy genetika bilan manipulyatsiyalarumrini uzaytirishi mumkin bo'lgan kimyoviy birikmalarni ovlashga undadi. Sutemizuvchilarning qarish tezligini modulyatsiya qiluvchi yo'llarning ko'pchiligi xamirturush, chivinlar va qurtlarda homologlarga ega, bu esa umurtqasiz modellar yordamida bunday farmakologik aralashuvlarni aniqlash uchun dastlabki skriningni o'tkazish mumkinligini ko'rsatadi. So'nggi yillarda bir nechta birikmalar aniqlandiumurtqasiz hayvonlarning umrini uzaytiradi, va hatto kemiruvchilarda ham. Bu erda biz umurtqasiz hayvonlardan sichqonchagacha bo'lgan organizmlarning umrini uzaytirishga qodir bo'lgan birikmalarni aniqlashda qo'llaniladigan strategiyalar va erishilgan yutuqlarni umumlashtiramiz va bu ishni insoniy terapiyaga o'tkazishda katta qiyinchiliklarni muhokama qilamiz.

Cistanche-dagi qarishga qarshi molekulalar haqida ko'proq ma'lumot olish uchun shu erni bosing

Kalit so'zlarqarilik,qarishga qarshi dori, yoshga bog'liq kasalliklar

Kirish

Qarishorganizmning fiziologik yaxlitligini saqlab qola olmasligi bilan yakunlanadigan molekulyar, hujayrali va organizmdagi o'zgarishlar bilan tavsiflanadi.1. Odamlarda qarish saraton, 2-toifa diabet (T2D), neyrodegeneratsiya va yurak-qon tomir kasalliklarini o'z ichiga olgan turli xil kasalliklarga moyillikning sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq bo'lib, kasallanish va o'limning oshishiga olib keladi.1,2. Qarish bo'yicha tadqiqotlarning uzoq muddatli maqsadi yoshga bog'liq kasalliklarning boshlanishini kechiktiradigan va uzoq umr ko'rishga yordam beradigan tadbirlarni ishlab chiqishdir. Shu maqsadda biogerontologiya sohasidagi tadqiqotlar qarishning asosiy mexanizmlarini yoritishga qaratilgan. Mavjud dalillar shuni ko'rsatadiki, bu mexanizmlarning ko'pchiligi eukariotlarda, xamirturushdan tortib sut emizuvchilarigacha saqlanib qolgan.

So'nggi o'n yilliklarda turli xil organizmlardagi ish qarish tezligini modulyatsiya qiluvchi uyali signalizatsiya yo'llarini aniqladi.3,4. Ushbu yo'llarning aksariyati odatda organizmning ozuqaviy holatini his qilish uchun ishlaydi (1-rasm) va hujayralararo va hujayra ichidagi maxsus yo'llarni modulyatsiya qiluvchi va maqsadli hujayra fiziologiyasini mos ravishda o'zgartiradigan signal kaskadlarini ishga tushiring.2. Insulin va insulinga o'xshash o'sish omili (IGF) signalizatsiyasini (IIS) o'z ichiga olgan bu oziq moddalarni sezuvchi yo'llar5 , rapamisin (mTOR) signalizatsiyasining maqsadi6, adenozin monofosfat (AMP) bilan faollashtirilgan protein kinaz (AMPK) signalizatsiyasi7, va sirtuinlar8, hujayra o'sishi va metabolizm bilan bog'liq jarayonlarni muvofiqlashtiradi va ularni ozuqa moddalari, energiya, o'sish omillari va stress darajalari bilan birlashtiradi. Oziq moddalar darajasi va o'sish belgilari pasayganda, bu yo'llar orqali signal o'zgaradi. Ushbu yo'llarning genetik yoki ba'zi hollarda farmakologik manipulyatsiyasi umr ko'rish davomiyligini uzaytirishi mumkin, yoshga bog'liq tartibsizlik esa organizmning qarishiga yordam berishi mumkin.

Oziqlanishni cheklash (DR), to'yib ovqatlanmasdan umumiy kaloriya iste'molini kamaytirish yoki o'ziga xos oziq-ovqat iste'molini kamaytirishni o'z ichiga olgan parhez rejimiparhez tarkibiy qismlarikabiechinakoside, eng yaxshi xarakterli aralashuv hisoblanadiqarishni sekinlashtiradi va turlarning keng doiradagi kasalliklarini kechiktiradi9,10. DR ning ajoyib ta'sirida vositachilik qilishda ishtirok etadigan molekulyar effektorlar ushbu ozuqa moddalarini sezish yo'llarini o'z ichiga oladi9. Dastlabki dalillar shuni ko'rsatadiki, xuddi shu yo'llarning ba'zilari odamlarda qarish va kasalliklarga ham ta'sir qilishi mumkin. Masalan, irsiy variantlarFOXO3AIIS ning quyi oqimidagi transkripsiya omilini kodlaydigan gen insonning uzoq umr ko'rishi bilan bog'liq.11–16. Laron mittiligi bo'lgan odamlar juda ko'psarum IGF1 darajasini pasaytiradi va T2D va saraton kasalligidan chuqur himoya qiladi17. Oziq moddalarni sezish yo'llarining faoliyatini modulyatsiya qilish orqali DR ni qisman taqlid qiluvchi farmakologik aralashuvlar salomatlikni yaxshilash va uzoq umr ko'rish imkoniyatiga ega. Misol uchun, mTOR ning o'ziga xos inhibitori bo'lgan rapamisin standart oziqlantirish va oziq moddalar sharoitida DR ning ba'zi foydali ta'sirini qo'zg'atish uchun taklif qilingan.18. Xuddi shunday, metformin va resveratrol kabi bir hovuch boshqa molekulalar ozuqaviy signalizatsiyani modulyatsiya qilish va bir nechta model organizmlarda salomatlikni mustahkamlash uchun ko'rsatildi va keyinchalik batafsil muhokama qilinadi.

1-rasm.Qarishga yordam beradigan turli omillarning qisqacha mazmuni.Oziq moddalarni sezuvchi yo'llarning disregulyatsiyasi, mitoxondriyal disfunktsiya, proteostazning yo'qolishi, ildiz hujayralarining yo'qolishi, to'plangan DNK shikastlanishi, avtofagiyaning kamayishi, qarigan hujayralar to'planishi va steril yallig'lanishning kuchayishi qarishni qo'zg'atadigan muhim yo'llardir.1.

Oziq moddalarni sezish yo'llarining disregulyatsiyasiga qo'shimcha ravishda, qarishning zararli ko'rinishlariga ta'sir qiluvchi boshqa saqlanib qolgan mexanizmlar quyidagilarni o'z ichiga oladi:1-rasm) i)nafas olish metabolizmining buzilishiga olib keladigan mitoxondriyal disfunktsiya, reaktiv kislorod turlarining (ROS) ko'payishi, shuningdek, potentsial boshqa oqibatlar,ii)ekzogen ta'sirlar va endogen xavf-xatarlar, shu jumladan DNK replikatsiyasi xatolari va ROS tufayli kelib chiqqan DNK shikastlanishining ko'payishi;iii)oqsilning noto'g'ri qatlamlanishi va agregatsiyasining kuchayishi bilan bog'liq proteostazning pasayishi;iv)hujayralarning qarishi, to'qimalarning disfunktsiyasiga hissa qo'shadi;v)steril yallig'lanishning kuchayishi,vi)ildiz hujayralarining yo'qolishi vavii)epigenetik o'zgarishlar1,19. Konservalangan qarish mexanizmlarini to'liqroq muhokama qilish uchun o'quvchi boshqa joyga murojaat qiladi1. Ushbu o'zgarishlarning ba'zilariga mo'ljallangan farmakologik vositalar nomzodga qarishga qarshi dorilarni anglatadi. Ushbu sharhda biz qarishni kechiktirish va sog'lig'ini yaxshilash uchun ma'lum yoki potentsial qobiliyatlarga ega bo'lgan farmakologik aralashuvlar haqida umumiy ma'lumot beramiz. Birinchidan, biz umurtqasizlar model tizimlarida olib borilgan tadqiqotlarning kichik molekulali qarishga qarshi dori-darmonlarni aniqlash bo'yicha skrining harakatlariga qo'shgan asosiy hissalarini umumlashtiramiz. Keyin biz o'rganilayotgan molekulalarning umrini uzaytirish va kasallikni kechiktirish potentsialiga chuqurroq e'tibor qaratamiz. Nihoyat, qarishga qarshi yangi dorilarni skrining qilish va bu ishni odamlarga tarjima qilishdagi qiyinchiliklar muhokama qilinadi.

Umurtqasizlar uzoq umr ko'radigan kichik molekulalarni ekranlash uchun namunaviy tizim sifatida

Turli omillar, xususan, genetik manipulyatsiya qulayligi va odamlarnikiga o'xshash fiziologiya tufayli sichqon qarigan biologiyada sutemizuvchilarning eng nufuzli modeliga aylandi.20. Biroq, yuqori uy-joy xarajatlari va sichqonlarning nisbatan uzoq umr ko'rishini hisobga olgan holda, bu organizmda qarishga qarshi dori-darmonlarni aniqlash uchun keng ko'lamli xolis skrining o'tkazish mumkin emas. Qarish bilan bog'liq ko'plab yo'llar, hatto keng tarqalgan turlar orasida ham evolyutsion tarzda saqlanib qolganligini anglash bilan, bunday skrining uchun qisqa umr ko'radigan umurtqasiz modellar qo'llanildi. NematodaCaenorhabditis elegans- ~3 haftalik qisqa umr ko'rish, madaniyat va genetik manipulyatsiya qulayligi va yaxshi tavsiflangan qarish biologiyasi bilan - umr ko'rish davomiyligi va yoshga bog'liq fenotiplarni modulyatsiya qiluvchi birikmalarni aniqlash uchun kimyoviy skrining uchun juda jozibali model tizimini ifodalaydi. Haqiqatan ham, bir nechta tadqiqotlar qarishga qarshi bir qator nomzodlarni aniqladiC. elegansnamunali organizm sifatida. Bugungi kunga kelib, eng keng qamrovli kichik molekulalarning ishlash muddati ekranidan foydalaniladiC. elegansPetrascheck tomonidan olib borilganva boshqalar.88,{1}} kimyoviy moddalarni uzoq umr ko'rish qobiliyatini baholagan21. Ular qurtlarning umrini sezilarli darajada oshiruvchi 115 ta birikmani aniqladilar. Qizig'i shundaki, ulardan biri neyrotransmitter serotonin tomonidan signalizatsiyaga ta'sir qiluvchi inson antidepressantlariga tizimli o'xshashlikni ko'rsatdi. Keyinchalik ular odamlarda antidepressant sifatida ishlatiladigan serotonin retseptorlari antagonisti mianserinning tarqalishini aniqladilar.C. elegans50 mkM da qo'llanilganda umr ko'rish muddati, ehtimol DR bilan bog'liq mexanizmlar orqali21. Inson fiziologiyasiga ma'lum ta'siri bo'lgan 19 ta birikmani baholashda Evasonva boshqalar.etosuksimid (2 va 4 mg/ml dozada), trimetadion (4 mg/ml) va 3,{4}}dietil{5}}pirolidinon (2 mg/ml) antikonvulsanlar yoshga bog‘liq o‘zgarishlarni kechiktirishini xabar qildi. va ortdiC. eleganshayot davomiyligi22

DR mimetikasini aniqlash uchun bioinformatika yondashuvidan foydalanish, Calvertva boshqalar.DR bilan bog'liq bo'lganlarga o'xshash gen ekspressiyasi o'zgarishlarini keltirib chiqaradigan dorilarni tahlil qildi va bu xususiyatga ega 11 ta kichik molekulani aniqladi.23. Qizig'i shundaki, sinovdan o'tgan beshta dori orasida to'rttasi - rapamisin (10 mkM da yuboriladi), allantoin (250 mkM), trikostatin A (100 mkM) va LY-294002 (100 mkM) yovvoyi tabiatda umr ko'rish va salomatlik muddatini uzaytirdi. turi (WT)C. elegans. Aksincha, uzoq umr ko'rish effektlari kuzatilmadiovqatlaning-2mutant fon, genetik DR modeli, bu dorilarning umrini uzaytiruvchi ta'siri haqiqatan ham DR bilan bog'liq mexanizmlar orqali sodir bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.23. 

Alavezning tadqiqotiva boshqalar.amiloid bog'lovchi birikmalar oqsil gomeostazini saqlaydi va umrini uzaytiradiC. elegans24. WT qurtlarining amiloidni bog'laydigan bo'yoq Thioflavin T (ThT) bilan balog'at yoshida 50 yoki 100 mkM ta'siri o'rtacha umr ko'rishni 60 foizga va maksimal umrini 43-78 foizga oshirdi.24. ThT davolash kamayadi A - agregatsiya va mushaklarning yaxlitligi saqlanib qoladiC. elegansAltsgeymer kasalligi (AD) modellari, natijada falaj qurtlarning nisbati kamayadi. ThT administratsiyasi mutant qurtlardagi metastabil oqsillar bilan bog'liq toksiklikni ham bostirdi24. Protein to'planishini ThT vositachiligida bostirish va umr ko'rish muddatini uzaytirish molekulyar shaperonlarga, autofagiyaga, proteazomal funktsiyaga, proteostaz regulyatorining issiqlik zarbasi omili 1 (HSF-1) va stressga chidamliligi va SKN -1 uzoq umr ko'rish transkripsiya omiliga bog'liq edi.24. Strukturaviy jihatdan ThT ga oʻxshash birikmalar qurtlarning umrini 40 foizgacha uzaytirdi, ammo konsentratsiyalari ThTga qaraganda ancha past. Bundan tashqari, kurkumin (100 mkM) va rifampitsin (10-100 mkM) kabi oqsilni birlashtiruvchi boshqa birikmalarga ta'sir qilish qurtlarning umrini 45 foizga uzaytirdi.24. Ushbu natijalar proteostazning gijjalarning sog'lig'i va umr ko'rish davomiyligidagi ahamiyatini ta'kidlaydi va qarish va yoshga bog'liq kasalliklarni bostirish uchun proteostazni saqlab turishga qodir bo'lgan tadbirlarni ishlab chiqish uchun qo'shimcha turtki beradi.

Milliy qarish instituti yaqinda farmakologik aralashuv dasturiga homiylik qildiKaenorhabditsichqonchada davom etayotgan shunga o'xshash harakatlarga o'xshash model tizim sifatida. TheKaenorhabditIntervention Testing Program (CITP) ko'p institutsional sa'y-harakatlardan iborat bo'lib, umr ko'rish muddatini uzaytirish va salomatlik muddatini uzaytirish qobiliyatiga ega birikmalarni aniqlashga qaratilgan.Kaenorhabditturlari va bir nechta shtammlariC. elegans. Genetik jihatdan xilma-xil qurt populyatsiyalarida samarali bo'lgan birikmalarni aniqlash boshqa turlarda, shu jumladan odamlarda ham umr ko'rish / salomatlik muddatini uzaytirishi mumkin bo'lgan tadbirlarni kashf qilishni tezlashtirishi mumkin.

Meva chivinlariDrosofila melanogasterqarishga qarshi aralashmalarni skrining qilish uchun mos keladigan boshqa modelni ifodalaydi25. ning genetik shtammlarining xilma-xilligiD. melanogasterTurli xil o'rtacha umr ko'rish muddati mavjud bo'lib, ular bir nechta genetik fonlarda birikma samaradorligini tekshirish uchun foydalidir. O'xshashC. elegans, Drosophilaqisqa umrga ega va bu organizmda mavjud bo'lgan ko'plab genetik vositalar qo'rg'oshin birikmalarini mexanik jihatdan o'rganishni osonlashtiradi.25. Birinchi tadqiqotda umr ko'rish muddati uzaytirildiDrosofilaKang tomonidan preparatni qo'llash orqali amalga oshirildiva boshqalar,bu ovqatlanishni kim ko'rsatdiDrosofila4-5–10 mM fenilbutirat – ko‘p faollikka ega dori, jumladan, histon deasetilazni inhibe qilish – harakatlanish, stressga chidamlilik yoki ko‘payish qobiliyatiga salbiy ta’sir ko‘rsatmasdan o‘rtacha va maksimal umrni sezilarli darajada oshirdi.26. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda protein kinaz inhibitörlerinin ta'siri uchun skrining tasvirlanganDrosofilahayot davomiyligi27. Ushbu tadqiqotda sinovdan o'tgan 80 ta inhibitordan 17 tasi sezilarli darajada oshdiDrosofilaoziq-ovqat iste'moli yoki iste'moliga ta'sir qilmasdan umr ko'rish, bu inhibitorlarning ta'sirini ko'rsatadiDrosophilaumr ko'rish DRni o'z ichiga olmaydi27. Shu munosabat bilan, Slack tomonidan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotva boshqalar.RAS-Erk-ETS signalizatsiyasining susayishi IISning qisqarishiga olib keladi va hayot davomiyligini uzaytiradi.Drosofila28. Trametinib (1,56-15,6 mkM), RASning quyi oqimida signalni susaytiradigan yuqori o'ziga xos MEK inhibitori, ayolning o'rtacha umrini uzaytirishi mumkin.Drosofila12 foizgacha (p=1,92 × 10-10) va undan yuqori dozalarda (156 mkM), kech hayotning omon qolishini yaxshilaydi28. Trametinib qo'llanilishi hatto o'rta yoshli hayvonlarga qo'llanganda ham chivinlarning uzoq umr ko'rishini ta'minlashda samarali bo'ldi. Ushbu va shunga o'xshash topilmalar boshqa dorilar bilan -qarang. o'rta yoshda boshlangan rapamitsin bilan davolash sichqonchaning umrini uzaytirish, pastga qarang - odamlarda qarishga qarshi dorilar hatto keksa odamlarga qo'llanganda ham samarali bo'lishi ehtimolini oshiring va shu bilan ushbu dorilarning rivojlanishdagi mumkin bo'lgan nojo'ya ta'siridan qoching.

Sutemizuvchilarda qarish va yoshga bog'liq fenotiplarni modulyatsiya qiluvchi birikmalar

mTOR inhibitori rapamisin

mTOR konservalangan serin/treonin kinaz bo‘lib, ozuqa moddalarining mavjudligi, o‘sish omillari va atrof-muhit stressini sezadi va ularga javob beradi hamda o‘sishni boshlashda asosiy rol o‘ynaydi.6,29. Ko'p hujayrali eukaryotlarda mTOR ikkita alohida ko'p oqsilli komplekslarda mavjud: mTORC1 va mTORC2, mos ravishda mTOR ning tartibga soluvchi oqsili (RAPTOR) va rapamitsinga sezgir bo'lmagan mTOR (RICTOR) oqsili bilan bog'lanishi bilan ajralib turadi.30,31. Rapamitsin FKBP12 oqsili bilan kompleks hosil qiladi, u mTORC1 bilan bog'lanadi va uning faolligini inhibe qiladi 32. Muhimi, rapamisin bilan surunkali davolash mTORC2 ni ham inhibe qiladi.33. mTORC1 faolligi ozuqa moddalari (glyukoza vaechinacoside), sitokinlar, gormonlar (insulin yoki IGF1), energiya (ATP darajalari) va PI3K, AKT va AMPK signalizatsiyasi orqali oksidlovchi stress6. mTORC1 signalizatsiyasining asosiy vositachilari hujayra o'sishi, ko'payishi, stressga javob berish va avtofagiyani boshqaradigan yo'llardir.29,34. Shuning uchun mTORC1 hujayra o'sishi va parvarishini ozuqa moddalarining mavjudligi, gormonal signallar va boshqa atrof-muhit stimullari bilan tanqidiy birlashtiradi.

Bir qator tadqiqotlar xamirturushdan tortib sutemizuvchilargacha bo'lgan organizmlarda mTOR signalizatsiya yo'llari va uzoq umr ko'rish o'rtasidagi bog'liqlikni o'rnatdi. mTOR signalini genetik yoki farmakologik vositalar bilan inhibe qilish xamirturushning umrini uzaytiradi35–37, nematodalar38,39, mevali chivinlar40, va sichqonlar33,41–47. Xuddi shunday, quyi oqimdagi mTORC1 effektori, S6 kinaz 1 ning sichqonlarida genetik yo'q qilinishi oksidlovchi metabolizmni oshiradi, yoshga va dietaga bog'liq semirishdan himoya qiladi va ayolning umrini uzaytiradi.47,48. Doimiy ravishda skelet mushaklaridagi mTORC1 maqsadli 4E-BP1 faolligi oksidlanish metabolizmining kuchayishiga olib keladi va sichqonlarni dietadan va yoshga bog'liq metabolik disfunktsiyadan himoya qiladi.49.

Muhim tadqiqotda, NIA Intervention Testing Program (ITP) genetik jihatdan heterojen sichqonchani mTOR inhibitori rapamisin bilan davolash (14 mg/kg oziq-ovqat; 2,24 mg/kg tana vazniga/kun) bilan davolash 9 oy yoki 20 oylik yosh har ikki jinsdagi hayotni uzaytiradi43,50. Keyingi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, rapamitsin tomonidan qo'zg'atilgan sichqonchaning umr ko'rish davomiyligi dozaga va jinsga bog'liq. Rapamitsinning ma'lum bir konsentratsiyasida urg'ochi sichqonlarning umr ko'rish davomiyligi erkaklarnikiga qaraganda ko'proq o'sgan, bu erkaklarnikiga nisbatan urg'ochilarda erishilgan rapamitsinning yuqori qon darajasi bilan bog'liq.51. Rapamitsin bilan davolash erkak va urg'ochi genlarda mutlaqo aniq o'zgarishlarni keltirib chiqardi, bu esa mTOR inhibisyoniga jinsga xos javoblarning mavjudligini anglatadi.51. Bundan tashqari, rapamisin bilan davolash qilingan (14 mg/kg oziq-ovqat) sichqonlarining jigarida ksenobiotik-metabolizuvchi fermentlarning ekspressiyasi 12 oylik bo'lgan DR ta'siriga uchragan hayvonlardagidan keskin farq qilgan.51. Darhaqiqat, DR hayotning keyingi davrida boshlangan bo'lsa, umrini uzaytirishda samarasiz52–54, Rapamitsin bilan davolash o'rta yoshda boshlangan bo'lsa ham, sichqonlarning umrini uzaytiradi43,55. Eng muhimi, sichqonlarda rapamitsin ta'sirida umr ko'rish davomiyligi turli genetik fonlarda ham kuzatilgan.41,42,44,56. 

Rapamitsin bilan uzoq umr ko'rish mexanizmlari qarish biologiyasida qizg'in muhokama qilinadigan mavzu bo'lib qolmoqda 56,57. Rapamitsin anti-neoplastik xususiyatlarga ega58–60, va saraton ko'pchilik sichqon shtammlarida o'limning asosiy sababi bo'lib, rapamisin vositachiligida umr ko'rish davomiyligini uzaytiradi.43,61. Shu nuqtai nazardan, rapamitsin tomonidan sichqonchaning umrini uzaytirishning ishonchli tushuntirishlaridan biri shundaki, bu preparat o'limga olib keladigan saraton kasalliklarining boshlanishini va / yoki tajovuzkorligini bostiradi. Biroq, ba'zi tadqiqotchilar rapamisin neoplaziyadan tashqari yoshga bog'liq fenotiplarni ham inhibe qilishini xabar qilishdi.62,63, bu dori kengroq anti-aging ta'sirga ega ekanligini qat'iy taklif qiladi. Aksincha, Neff tomonidan yaqinda olib borilgan to'liq tadqiqotva boshqalar.rapamisinning qarish fenotiplariga ta'sirini da'vo qildio'z-o'zidanancha cheklangan edi56. Shu munosabat bilan, AD ning sichqoncha modellarida rapamisin bilan davolashning ta'siri bo'yicha qarama-qarshi kuzatishlar qilingan.64. Rapamitsinni uzoq muddatli davolash sichqonchaning AD modellarida xatti-harakatlarning yaxshilanishiga olib keldi va A ning otofagiya vositachiligida kamayishiga olib keldi. va giperfosforilangan tau darajalari65,66. Aksincha, rapamisin A ni rag'batlantirishi ko'rsatilgan ishlab chiqarish67,68va A ning ko'payishiga olib keldi - hujayra o'limiga olib keladi69.

Rapamitsinning sezilarli yon ta'siri bor - metabolik disfunktsiya, katarakt va moyak atrofiyasi - bu uning odamlarda qarishga qarshi davolash sifatida uzoq muddatli foydasini cheklashi mumkin.70,71. Eng muhimi, mTOR ingibitorlarining immunomodulyatsion ta'siri tufayli inson bemorlarini rapamitsinga o'xshash dori everolimus/RAD001 bilan davolash saraton kabi kasalliklarga chalingan odamlarda infektsiyaning yuqori chastotasi bilan bog'liq.72,73va tuberous skleroz kompleksi (TSC)74. Aksincha, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, everolimus/RAD001 ni sog'lom keksa odamlarga qisqa muddatli qo'llash grippga qarshi emlashga immunologik javobni kuchaytirdi va kamtarona yon ta'sir ko'rsatdi 75. Grippga qarshi vaktsina reaktsiyasining pasayishi keksa populyatsiyalarda asosiy klinik muammo hisoblanadi.76. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, rapamisin yoki boshqa mTOR inhibitörlerinin vaqti-vaqti bilan yoki qisqa muddatli qo'llanilishi qarishning ba'zi funktsional muhim ta'sirini bostirishi mumkin, masalan, zaif immunizatsiya reaktsiyasi va shu bilan birga ushbu agentlarni surunkali qo'llash bilan bog'liq salbiy oqibatlarning oldini oladi. Sichqonlarda o'tkazilgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shu nuqtai nazarga mos keladi, sichqonlarda metabolik disfunktsiyani minimallashtiradigan va boshqa to'qimalarda bo'lmasa-da, surunkali mTORC1 bostirilishini saqlaydigan sichqonlarda intervalgacha rapamitsinni qo'llash rejimini aniqlaydi 77. yoshga bog'liq fenotiplarning keng doirasi va umr ko'rish davomiyligi bo'yicha bunday intervalgacha dozalash rejimlari.

Metformin va boshqa biguanidlarMetformin, og'iz orqali qabul qilinadigan biguanidga qarshi antiglisemik vosita, metabolik sindrom va T2Dni davolashda eng ko'p qo'llaniladigan preparatdir. Metforminning ta'sir qilish mexanizmi to'liq tushunilmagan va ko'p faktorli bo'lishi mumkin. Gepatotsitlarda nafas olish zanjiri I kompleksini inhibe qilish orqali qon zardobidagi glyukoza darajasini pasaytirishi xabar qilingan.78, natijada ATP ishlab chiqarish kamayadi va LKB1 va AMPK kinazlarini faollashtiradi, jigar glyukoneogenezini bostiradi.79,80. Metformin ko'plab boshqa to'qimalarda, shu jumladan yog ', skelet mushaklari, yurak, oshqozon osti bezi kabi AMPK ni faollashtirishi haqida xabar berilgan. -T2D bilan og'rigan bemorlarda potentsial foydali fiziologik ta'sirga ega bo'lgan hujayralar va gipotalamus81,82. Shu bilan birga, metformin AMPK va LKB1 dan mustaqil ravishda muhim ta'sir ko'rsatadi83, e.g.glyukagon ta'sirini antagonizatsiya qilish orqali84. Yaqinda metformin uchun AMPK-dan mustaqil boshqa mexanizm aniqlandi. Madiraju tomonidan o'tkazilgan tadqiqotva boshqalar.metformin raqobatbardosh bo'lmagan holda mitoxondrial glitserofosfat dehidrogenazni redoks-qaytarilish fermentini inhibe qilishini ko'rsatdi, sitozolik redoks holatini oshiradi va mitoxondriyal redoks holatini pasaytiradi.85. Bu laktat va glitserinning glyukoza 85 ga aylanishini kamaytirish orqali jigar glyukoneogenezini bostiradi. Metformin hozirda T2D ni davolash uchun tasdiqlangan bo'lsa-da, katta adabiyotlarda metforminning boshqa holatlarga, xususan, yurak-qon tomir kasalliklari va saratonga qarshi samaradorligi ko'rsatilgan.78. Shu munosabat bilan, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, metformin saraton hujayralarida mitoxondrial kompleks I ni inhibe qilish orqali o'simta hosil bo'lishini kamaytiradi.86.

AMPK faollashuvi chivin va qurtlarning uzoq umr ko'rishiga olib keladi 87,88. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, metformin bilan davolash DR ning kechki ba'zi ta'sirini tiklashi mumkin. Shu nuqtai nazardan, bir nechta tadqiqotlar metformin va boshqa biguanidlarning hayot davomiyligiga ta'sirini o'rganib chiqdi va turli natijalar haqida xabar berdi. Metformin va boshqa biguanidlar tarqaladiC. eleganhayot davomiyligi dozaga bog'liq89–91. ning ortishiC. elegansMetforminning umr ko'rish davomiyligi bakterial folat va metionin metabolizmini inhibe qilish orqali amalga oshiriladi, bu o'z navbatida qurtda metionin almashinuvini o'zgartiradi, natijada S-adenosilmetionin kamayadi va S-adenozilhomosistein darajasi ko'tariladi.89. Biroq, metformin uzoq umr ko'rmaydiD. melanogaster92,93. Darhaqiqat, AMPK kuchli faollashishiga qaramay, metforminning yuqori dozalari erkak va urg'ochi chivinlarning umrini qisqartiradi.93, ehtimol ichak suyuqligi gomeostazining buzilishi tufayli93. Biroq, metformin bilan davolash o'rta ichakning ildiz hujayralarida yoshga bog'liq fenotiplarni bostirdi.94va shuningdek, chivinli semizlik modelida foydali ta'sir ko'rsatdi95. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, metformin bilan davolash kriketning ikkala jinsida ham o'rtacha va maksimal umrni sezilarli darajada uzaytiradi.Acheta domesticus96. Metformin va boshqa biguanidlarning hayot davomiyligiga ta'sirini tekshirish uchun kemiruvchilarda bir nechta tadqiqotlar o'tkazildi; natijalar genotip, jins va doza va davolanish muddatiga qarab o'zgarib turadi97. Metformin bilan surunkali davolash (ichimlik suvida 100 mg/kg) saraton kasalligiga moyil HER{2}}/neu transgenik, o‘tgan SHR va tug‘ma 129/Sv urg‘ochi sichqonlarning o‘rtacha umrini 8 foizga uzaytirdi (p.<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin bilan davolash, shuningdek, HER{0}}/neu transgen va SHR urg'ochi sichqonlarning maksimal umrini mos ravishda 9 foizga va 10,3 foizga uzaytirdi, shu bilan birga tug'ilgan 129/Sv urg'ochi sichqonlarning maksimal umriga hech qanday ta'sir ko'rsatilmagan.98–100. Aksincha, inbred 129/Sv erkak sichqonlarni metforminning xuddi shunday dozasi bilan davolashkamayadio'rtacha umr ko'rish 13,4 foizga100. Biroq, Xantington kasalligining (HD) transgen sichqon modelida metformin bilan davolash (ichimlik suvida 2 mg/ml) erkaklarning o'rtacha umrini 20,1 foizga uzaytirdi (p=0.017), lekin ayollarning omon qolishiga ta'sir qilmadi.101. SHR sichqonlarining 3 oyligida boshlangan metformin bilan davolash (ichimlik suvida 100 mg / kg) o'rtacha umr ko'rish tendentsiyasini keltirib chiqardi.102. Metformin bilan davolash, shuningdek, yosh yoki o'rta yoshda boshlanganida aniqlangan o'smalarning boshlanishini kechiktirdi, lekin keksalikda emas.102. Neonatal metformin bilan davolash 129/Sv sichqonchani (teri ostiga yuborish orqali 100 mg/kg) 20 foizga (p) olib keldi.<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. Biroq, ayollarda metformin bilan davolash qilingan guruhlarda o'rtacha va maksimal umr ko'rish mos ravishda 9,1 va 3,8 foizga qisqardi.103. Martin Montalvo tomonidan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotdava boshqalar., Ratsionga 0.1 foiz metformin qoʻshilgan erkak C57BL/6 sichqonlarining oʻrtacha umr koʻrish davomiyligi 5.8 foizga oshgan (p=0.02, Gehan-Breslou omon qolish testi), qoʻshimcha esa 1 foizga oshdi. metformin zaharli edi va o'rtacha umrini 14,4 foizga qisqartirdi104. Biroq, B6C3F1 erkak sichqonlariga 0,1 foiz metformin qo‘shilishi o‘rtacha umr ko‘rish davomiyligini atigi 4,2 foizga uzaytirdi (p=0,064, Gehan-Breslou)104. Boshqa biguanid, fenformin (0,2 ml ichimlik suvida 2 mg/sichqoncha) bilan davolash ayol C3H/Sn sichqonlarida spontan o'sma rivojlanishini sezilarli darajada kamaytirdi va o'rtacha umrini 21 foizga yoki undan ko'proqqa uzaytirdi (p).<0.05)105,106va maksimal ishlash muddati 26 foizga105. ITP konsorsiumi tomonidan sichqonlarda metforminning umr ko'rish ta'sirini baholash davom etmoqda va natijalar tez orada e'lon qilinishi kerak.

Sichqonlarda buformin bilan davolash (1 ml ichimlik suvida 5 mg / kalamush) urg'ochi LIO hayvonlarining o'rtacha umrining sezilarli bo'lmagan 7,3 foizga o'sishiga olib keldi, fenformin esa (1 ml ichimlik suvida 5 mg / kalamush) ta'siri yo'q105. Shu bilan birga, buformin va fenforminni qo'llash ayol LIO kalamushlarining maksimal umrini mos ravishda 5,5 va 9,8 foizga oshirdi.105. Metformin (kuniga 300 mg/kg) bilan davolash erkak F344 kalamushlarining maksimal umrini ham oshirmadi.107. Biroq, xuddi shu hisobotda, DR ga duchor bo'lgan erkak F344 kalamushlarining parallel guruhi ham umr ko'rish davomiyligini ko'rsata olmadi.107, bu tadqiqotda metformin natijalarini biroz noaniq qoldirish. Mexanik jihatdan metformin bilan davolash DR ning ba'zi ta'sirlarini taqlid qilish uchun taklif qilingan, xususan, AMPK faolligini oshirish va antioksidant javoblarni faollashtirish, bu ham oksidlovchi shikastlanishning to'planishi, ham surunkali yallig'lanishning kamayishiga olib keladi.104.

Hech qanday tadqiqot metformin bilan uzoq muddatli davolanishning sog'lom odamlarning umriga ta'sirini rasmiy ravishda tahlil qilmagan bo'lsa-da, tasodifiyMetforminning klinik sinovlari yurak-qon tomir kasalliklari va saraton kasalliklarining kamayishi va umumiy o'limning kamayishi bilan ko'rsatilgandek, ortiqcha vaznli / semirib ketgan T2D bilan og'rigan bemorlarning sog'lig'iga va omon qolishga foydali ta'sir ko'rsatdi.108–110. Biroq, sulfoniluriya bilan birlashganda, metforminortdiT2D bilan og'rigan va ortiqcha vaznli / semiz odamlarning aralash guruhida diabet bilan bog'liq o'lim va barcha sabablarga ko'ra o'lim xavfi78,108. Bannister tomonidan yaqinda o'tkazilgan tadqiqot ushbu kuzatishlarga mos keladiva boshqalar.Metformin bilan davolangan T2D bilan og'rigan bemorlarning omon qolish darajasi diabetga chalingan bo'lmagan bemorlarga nisbatan yaxshilanganligini, sulfoniluriya preparatlari bilan davolangan bemorlarda esa omon qolish darajasi pasayganligini xabar qilishdi.111.

Nisbatan istiqbolli kemiruvchilar ma'lumotlari, metformin odamlarda saraton va boshqa yoshga bog'liq kasalliklarni bostirishi mumkin bo'lgan maslahatlar va metforminning nisbatan xavfsiz xavfsizligini hisobga olgan holda, ushbu preparatning yoshga bog'liq kasallikni kechiktirish qobiliyatini rasmiy ravishda sinab ko'rishga katta qiziqish mavjud. odamlarda112. Darhaqiqat, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) yaqinda metforminni qarishga qarshi dori sifatida baholash uchun Metformin bilan qarishni maqsad qilish (TAME) deb nomlangan tadqiqotni tasdiqladi. TAME loyihasi 70 yoshdan 80 yoshgacha bo'lgan 3000 ga yaqin ishtirokchilarni o'z ichiga oladi, ularda bir, ikkita yoki uchta shart mavjud: saraton, yurak kasalligi yoki kognitiv buzilishlar yoki ularni rivojlanish xavfi mavjud. Sud jarayoni Qo'shma Shtatlar bo'ylab taxminan 15 markazda 5-7 yil davomida bo'lib o'tadi va taxminan 50 million dollar turadi.113. Tadqiqotning maqsadi metforminning yoshga bog'liq kasallikning boshlanishini oldini olish mumkinligini aniqlashdir. Ushbu muhim sinov odamlarda qarishga qarshi nomzodning birinchi sinovini ifodalaydi.

Resveratrol va boshqa sirtuinni faollashtiruvchi birikmalar

Sirtuinlar NAD oilasiortiqcha- bog'liq bo'lgan deatsetilazlar / ADP ribosiltransferazlar / deasetilazlar, oziq moddalar reaktsiyalarini va hujayra biologiyasining ko'plab boshqa jihatlarini tartibga solishda ishtirok etadilar.8. Sirtuinlar oilasining asoschisi bo'lgan Sir2 ning haddan tashqari ifodalanishi kurtaklari paydo bo'lgan xamirturushda replikativ umrni uzaytiradi.Sakcharomyces cerevisiaexromosomadan tashqari rDNK plazmidlarining to'planishini bostirish, shikastlanmagan proteomaning qiz hujayraga ajralishini rag'batlantirish, subtelomerik jimlikni qo'llash va ehtimol boshqa mexanizmlar114,115. Bir qancha tadqiqotchilar qurtlar va pashshalarda sirtuinlarning haddan tashqari ko'payishi bu organizmlarning umrini kamtarona uzaytirishini aniqladilar.116–123. Qizig'i shundaki, Sir2 homologi Sir-2.1 kengaytirilishi mumkinC. eleganuning deasetilaza faolligiga bog'liq bo'lmagan tarzda umr ko'rish116. Darhaqiqat, sirtuin faolligi mahsuloti bo'lgan nikotinamid (NAM) va uning metaboliti 1-metil nikotinamid (MNK) vaqtinchalik ROS signalini keltirib chiqarish orqali qurtlarning umrini uzaytirishi mumkin.116. Sutemizuvchilarda SIRT1 eng yaqin Sir2 gomologidir; bu oqsilning miyada (lekin butun organizmda emas) haddan tashqari ko'payishi umrini uzaytiradi124, ehtimol qarish davrida gipotalamus funktsiyasini kuchaytirish orqali125. Boshqa sirtuin, SIRT6 ning global haddan tashqari ifodalanishi erkaklarda sichqonchaning umrini uzaytiradi, hech bo'lmaganda qisman o'pka saratonini bostirish orqali, ishlatiladigan sichqon zoti erkaklarida o'limning asosiy sababidir.126,127. SIRT2 haddan tashqari ifodasi progeroidda BubR1 mitotik nazorat nuqtasi proteini darajasini barqarorlashtiradi.BubR1H/H sichqonlar va bu shtammning erkak sichqonlarida o'rtacha va maksimal umrni uzaytiradi128. WT hayvonlarida surunkali SIRT2 haddan tashqari ekspressiyasining potentsial ta'siri haqida hech qanday ma'lumot yo'q. To'plangan dalillar NAD ekanligini ko'rsatadiortiqchaQarish jarayonida sirtuin faolligini pasaytirishi mumkin va sirtuinning haddan tashqari ekspressiyasining umr ko'rish muddatini ko'paytirish qobiliyati bu ta'sirga qisman NAD pasayishi sharoitida sirtuin funktsiyasini saqlab turish orqali qarshi turadi.ortiqchaeski organizmlardagi hovuz129.

Resveratrol va boshqa ba'zi polifenollar dastlab xamirturushning o'rtacha va maksimal umrini uzaytiradigan Sir2/SIRT1 faollashtiruvchilari sifatida aniqlangan.130. Shuni ta'kidlash kerakki, resveratrol juda bema'ni dori bo'lib, ko'plab hujayra maqsadlariga funktsional jihatdan muhim ta'sir ko'rsatadi.131. Qurtlar va pashshalarni res veratrol bilan davolash (qurtlarda 100 mkM va pashshalarda 10–100 mkM dozada) ham mos ravishda Sir-2.1 va dSir2 funktsional mavjudligiga bog'liq holda umrini uzaytirishi haqida xabar berilgan.132. Biroq, Bass tomonidan o'tkazilgan tadqiqotva boshqalar.resveratrol bilan davolash (1-1000 mkM) sezilarli ta'sir ko'rsatmaganligini da'vo qildiDrosofilahayot davomiyligi133. Xuddi shu tadqiqot shuni ko'rsatdiki, resveratrolni 100 mkM da davolash faqat bir oz va vaqti-vaqti bilan o'sishiga olib keldi.C. elegansham WT, ham umr ko'rishjanob-2.1mutant hayvonlar, bu kichik o'sishda ekanligini ko'rsatadiC. elegansresveratrol tomonidan qo'zg'atilgan umr ko'rish mumkinJanob-2.1mustaqil133. Resveratrol qurtlarni oksidlovchi stressdan, radiatsiya ta'siridan va amiloid toksikligidan himoya qiladi.134–136va shuningdek, chivinlarda radioprotektivlikni keltirib chiqaradi137. Resveratrol bilan davolash asalarilarning o'rtacha va maksimal umrini oshiradi138va qisqa umr ko'radigan baliqlarNothobranchius furzerivaNothobranchius guntheri139–141.

Resveratrol va boshqa sirtuinni faollashtiruvchi funtlar (STAC) Sir2/SIRT1 ni allosterik tarzda faollashtirishi xabar qilingan.130. Biroq, boshqa guruhlar ushbu birikmalar SIRT1 faolligini mahalliy peptidlarga nisbatan kuchaytira olmasligini aniqladilarin vitro142,143. Shu nuqtai nazardan, resveratrol tomonidan qo'zg'atilgan SIRT1 faolligini oshirish, dastlab SIRT1 faollashtiruvchilarini skrining qilishda ishlatilgan peptidlar ketma-ketligiga konjugatsiyalangan mahalliy bo'lmagan ftorfor mavjudligiga bog'liqligi taxmin qilingan.142,143. Biroq, so'nggi hisobotlar shuni ko'rsatdiki, resveratrol va boshqa STAClar to'g'ridan-to'g'ri SIRT1 bilan bog'lanadi va uning deasetilaza faolligini belgilanmagan peptid substratlariga nisbatan allosterik ravishda oshiradi.144,145. Resveratrol, shuningdek, inson tirozil transferi-RNK (tRNK) sintetazasining (TyrRS) katalitik faolligini inhibe qilishi, bu uning yadroviy translokatsiyasiga va NAD ni stimulyatsiyasiga olib kelishi haqida xabar berilgan.ortiqcha-poli (ADP-riboza) polimeraza 1 (PARP1) ning bog'liq faollashuvi146. PARP1 ham DNKni tiklashda, ham transkripsiyada muhim rol o'ynaydi147.

Sichqonlarda resveratrol yuqori yog'li/yuqori kaloriyali parhezlarning ba'zi zararli ta'siridan himoya qiladi.148–151, ko'plab saraton turlarining o'sishi va rivojlanishini sezilarli darajada kamaytiradi152–154, va AD boshlanishini kechiktiradi yoki oldini oladi155,156. Bundan tashqari, kemiruvchilar va odamlarda resveratrol 1-toifa diabet va T2D dan himoya qiladi.157,158 va yurak-qon tomir kasalliklari159va yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega160 va virusga qarshi tadbirlar161. Resveratrol qo'shimchasi (xunning {0}},016-0,1 foizi yoki kuniga 25 mg/kg) semirib ketgan sichqoncha modellarida umr ko'rishni uzaytirishi haqida xabar berilgan.148% 2c A Seriya162% 2c HD163, va amyotrofik lateral skleroz164,165. Resveratrol bilan davolash (2-8 mg / kg / kun) LPS bilan davolash qilingan sichqonlarning umrini oshiradi.166 va semiz kalamushlarda katexolamindan kelib chiqqan o'limni susaytiradi (20 mg / kg / kun)167. Bundan tashqari, resveratrol (10 mg/ml, intraperitoneal in'ektsiya) sichqoncha modelida sepsisdan kelib chiqqan o'tkir buyrak shikastlanishida omon qolishni uzaytiradi va buyrak mikrosirkulyatsiyasini tiklaydi.168. Resveratrolni qabul qilish (ratsionda kuniga 18 mg / kg) ham kalamush gipertenziya modelida omon qolishni yaxshilaydi.169. Eng muhimi shundaki, resveratrol bilan davolash (100-1200 mg / kg oziq-ovqat) oddiy chov bilan oziqlangan sichqonlarning umrini uzaytirmaydi.50,170,171. Resveratrol qo'shimchasi sichqonlarda kaloriya cheklanishi bilan bog'liq bo'lganlarga o'xshash bir nechta to'qimalarda gen ekspressiyasini o'zgartiradi.171,172.

Odamlarda, semirib ketgan erkaklarda 30-kunlik resveratrol (kuniga 150 mg) qo‘shilishi metabolik o‘zgarishlarga, jumladan, uxlash va dam olishda metabolizm tezligi, jigar ichidagi lipidlar miqdori, aylanma glyukoza darajasi, yallig‘lanish belgilari va sistolik qon bosimining pasayishiga olib keldi.173. Resveratrol bilan ishlov berilgan ob'ektlarning skelet mushaklari AMPK faolligini oshirdi, SIRT1 va PGC ni oshirdi-1 oqsil darajasi va yog 'kislotalarining mitoxondrial nafas olishini yaxshilaydi173. Bundan farqli o'laroq, semiz bo'lmagan, normal glyukoza bardoshliligi bo'lgan postmenopozal ayollarda 12 hafta davomida resveratrol (kuniga 75 mg) qo'shilishi tana tarkibida, insulin sezgirligida, dam olish metabolizm tezligida, plazma lipidlarida yoki yallig'lanish belgilarida sezilarli o'zgarishlarga olib kelmadi.174. Bundan tashqari, resveratrol qo'shimchasi uning taxminiy molekulyar maqsadlariga, shu jumladan AMPK,SIRT1, NAMPT, vaPPARGC1A, skelet mushaklari yoki yog 'to'qimalarida174.

Cai tomonidan yaqinda olib borilgan muhim tadqiqotva boshqalar.odamlar va sichqonlarda resveratrolning himoya ta'siri uchun chiziqli bo'lmagan doza reaktsiyasini ko'rsatdi175. Yuqori yog'li parhez (HFD) bilan bir vaqtda qo'llanilganda, past dozadagi resveratrol (~0,07 mg/kg/kun) yuqori dozaga (kuniga 14 mg/kg) qaraganda samaraliroq bo'lib chiqdi. adenoma sonini kamaytirish va umumiy o'sma yukini kamaytirishdaApkminsichqonlar, ichak karsinogenezi modeli. Qizig'i shundaki, resveratrolning past dozasidagi urg'ochi sichqonlar yuqori dozali guruhdagilarga qaraganda ichak shilliq qavatida AMPK ning sezilarli darajada yuqori ifodalanishi va faollashishini ko'rsatdi.175. Doimiy ravishda insonning yo'g'on ichak to'qimalari resveratrolning past konsentratsiyasiga ({0}},01 dan 0,1 mkM) ta'sir qiladi.ex vivopast konsentratsiyalarda tez AMPK faollashishi va avtofagiyaning kuchayishi va yuqori dozalarda (1 dan 10 mkM gacha) kamroq aniq yoki hatto ta'sir ko'rsatmaydi.175. Ushbu noodatiy ta'sir odamlarda resveratrolning samaradorligi to'g'risidagi qarama-qarshi hisobotlarni mantiqiylashtirishga yordam beradi va resveratroldan foydalangan holda kelajakdagi insoniy tadqiqotlar doza va sarum darajalariga diqqat bilan e'tibor qaratilishi va resveratrolning taxminiy molekulyar maqsadlariga ta'sirini to'liq baholash bilan ishlab chiqilishi kerak.

Boshqa STAClar sintez qilingan va sichqonlarning sog'lig'ini yaxshilaydi va umrini uzaytiradi. STAC SRT1720 (kuniga 100 mg/kg) standart parhez bilan oziqlangan kattalar erkak C57BL/6J sichqonlarining o‘rtacha umrini 8,8 foizga (p=0,096) va 21,7 foizgacha uzaytirishi haqida xabar berilgan. p=0.0193) HFDda, har ikkala kontekstda ham maksimal xizmat muddatini oshirmasdan176,177. SRT1720 davolash HFD bilan oziqlangan hayvonlarda fiziologik parametrlarni yaxshiladi, jigar steatozini kamaytiradi, insulin sezgirligini oshiradi, tayanch-harakat faolligini oshiradi, shuningdek, standart dietaga o'xshash gen ekspresyon profilini qo'zg'atadi.176. SRT1720 qo'shimchasi standart chow dietasi bilan oziqlangan sichqonlarning jigari va mushaklarida yallig'lanishga qarshi gen ekspressiyasini inhibe qildi va yoshga bog'liq metabolik kasallikning boshlanishini kechiktirdi.177. Xuddi shunday, SRT2104, boshqa sintetik STAC bilan oziq-ovqat qo'shimchasi (100 mg / kg) chow dietasi bilan oziqlangan erkak C57BL/6J sichqonlarining o'rtacha va maksimal umrini 9,7 foizga oshirdi (p).<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. SRT2104 bilan qisqa muddatli davolash eksperimental atrofiya modelida suyak va mushak massasini saqlaydi.178. Bu topilmalar shuni ko'rsatadiki, resveratrol va boshqa STAClar salomatlikka, ayniqsa HFD kontekstida foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin va ba'zi STAClar normal oziqlantirish sharoitida umrini kamtarona uzaytirishi mumkin; ammo, ularning urg'ochi va sichqonlarning boshqa shtammlarida uzoq umr ko'rishga ta'sirini yaxshiroq baholash uchun qo'shimcha tadqiqotlar kafolatlanadi. Shu munosabat bilan, NAD ta'sirini baholashga katta qiziqish mavjudortiqchaMetabolik kasalliklarni davolash va qarishga qarshi nomzodlar sifatida prekursorlar129.

Ko'proq so'rang:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950