Formononetin JAK/STAT1 ni inhibe qilish, Th1 faollashuvini bostirish va makrofag polarizatsiyasini muvozanatlash orqali eksperimental otoimmün prostatitni yaxshilaydi.
Dec 10, 2025
Natijalar
2.1 FN EAP sichqonlarida prostata yallig'lanishini engillashtiradi
HE binoni shuni ko'rsatdiki, nazorat guruhi bilan solishtirganda, model guruhi yallig'lanish hujayralarining keng infiltratsiyasi bilan prostata shilliq qavatining epitelial hujayralarining deformatsiyasi va to'kilishini ko'rsatdi (1-rasm). Bundan farqli o'laroq, past dozali va yuqori dozali formononetin (FN) guruhlari engil giperplastik, ammo tartibli joylashgan bezli epiteliya hujayralarini ko'rsatdi, stromal yallig'lanish hujayralari siyrak taqsimlangan va yallig'lanish sezilarli darajada kamayadi.
Shakl 1. Guruhlar bo'yicha sichqoncha prostata to'qimalarining gistopatologik tasvirlari (H&E, ×400)
†† P <0,01 oddiy nazorat guruhiga nisbatan; ## P <0,01 model nazorat guruhiga nisbatan.
Cistanche ekstrakti qo'shimchalari
Qo'shimchalar haqida batafsil ma'lumotni tekshiring
Shakl 2. Guruhlar bo'ylab sichqonchaning prostata to'qimalarida Th1 hujayralarining ifodasi
Shakl 3. Sichqoncha taloqidagi Th1 hujayralarining guruhlar bo'yicha nisbati
†† P <0,01 oddiy nazorat guruhiga nisbatan; Model nazorat guruhiga nisbatan # P <0.05, ## P <0.01.
Shakl 4. Guruhlardagi sichqonlarda sarum IFN- va TNF- darajalari
†† P <0,01 oddiy nazorat guruhiga nisbatan; Model nazorat guruhiga nisbatan # P <0.05, ## P <0.01.
Shakl 5. Guruhlar bo'yicha sichqonchaning prostata to'qimalarida M1 va M2 makrofaglarining nisbati
Shakl 6. Sichqoncha taloqidagi M1 va M2 makrofaglarining guruhlar bo'yicha nisbati
†† P <0,01 oddiy nazorat guruhiga nisbatan; Model nazorat guruhiga nisbatan # P <0.05, ## P <0.01.
Shakl 7. Guruhlar bo'ylab sichqonchaning prostata to'qimalarida JAK/STAT yo'li oqsili ifodasi
†† P <0,01 oddiy nazorat guruhiga nisbatan; Model nazorat guruhiga nisbatan # P <0.05, ## P <0.01.
2.2 FN EAP sichqonlarining prostata bezidagi Th1 hujayra farqlanishini bostiradi
Immunofluoressensiya shuni ko'rsatdiki, IFN- va CD4 oqsillarini ifodalash darajalari nazorat guruhlariga nisbatan model sichqonlarning prostatalarida sezilarli darajada oshgan (2-rasm). EAP modeli bilan solishtirganda, har ikkala dozada ham FN davolash IFN- va CD4 ifodasini sezilarli darajada kamaytirdi, yuqori dozali FN guruhida aniqroq pasayish kuzatildi.
2.3 FN EAP sichqonlarining taloqidagi Th1 hujayra farqlanishini bostiradi
Oqim sitometriyasi tahlili namunali sichqonlarning taloqidagi IFN- + CD4+ hujayralarining nazoratlarga nisbatan sezilarli o'sishini ko'rsatdi (P <0,01, 3-rasm). Turli dozalarda FN aralashuvidan so'ng, IFN - + CD4+ hujayralarining ulushi sezilarli darajada kamaydi (P <0,05).
2.4 FN EAP sichqonlarida sarum yallig'lanishli sitokin darajasini pasaytiradi
Elishay natijalari shuni ko'rsatdiki, sarum IFN- va TNF- darajalari nazorat guruhlari bilan solishtirganda model guruhida sezilarli darajada oshgan (P <0.01). FN ni har ikkala dozada qo'llash model guruhiga nisbatan IFN- va TNF-ni sezilarli darajada pasaytirdi (P <0,05, 4-rasm).
2.5 FN EAP sichqonlarining prostata bezida makrofag polarizatsiyasini tartibga soladi
Immunofluoressensiya tahlili shuni ko'rsatdiki, modellar guruhida M1 makrofag belgisi iNOS floresans intensivligi sezilarli darajada oshdi, M2 marker CD206 esa nazorat bilan solishtirganda sezilarli darajada kamaydi (5-rasm). Turli dozalarda FN davolashdan so'ng, iNOS floresan intensivligi sezilarli darajada kamaydi, CD206 floresans intensivligi esa sezilarli darajada oshdi.
2.6 FN EAP sichqonlarining taloqidagi makrofag polarizatsiyasini tartibga soladi
Oqim sitometriyasi shuni ko'rsatdiki, boshqaruvchilarga nisbatan taloqdagi M1 makrofaglarining ulushi model guruhida sezilarli darajada oshgan (P <0,01, 6-rasm). FN davolash bilan taloq M1 nisbati sezilarli darajada kamaydi (P <0,05). Aksincha, M2 makrofaglari nazorat bilan solishtirganda model guruhida sezilarli darajada kamaydi (P <0,01), lekin ikkala dozada ham FN qo'llanilgandan keyin sezilarli darajada oshdi (P <0,05).
2.7 FN EAP sichqonlarining prostata bezida JAK/STAT1 signalizatsiya yo'lini inhibe qiladi
Western blotting, nazorat elementlariga nisbatan, model guruhida p-JAK1, p-JAK2 va p-STAT1 ning yuqori darajalariga ega ekanligini, shuningdek, p-JAK1 / JAK1, p-JAK2 / JAK2 va p-STAT1 / STAT1 (P <0.01, 7-rasm). Turli konsentratsiyalarda FN bilan davolash p-JAK1 / JAK1, p-JAK2 / JAK2 va p-STAT1 / STAT1 (P <0.05) nisbatlarini sezilarli darajada kamaytirdi.
Munozara
Formononetin bir nechta preklinik modellarda yallig'lanishga qarshi faollikni ko'rsatdi, bu uning qulay xavfsizlik profilini va translatsiya potentsialini qo'llab-quvvatladi. EAP sichqoncha modelidan foydalangan holda, ushbu tadqiqot CP / CPPS da FN ning terapevtik mexanizmini o'rganib chiqdi.
Aberrant T-hujayra signalizatsiyasi EAP boshlanishi va rivojlanishining asosiy drayveri bo'lib, Th1 hujayralari hal qiluvchi rol o'ynaydi. CP/CPPS bilan og'rigan bemorlarda surunkali yallig'lanish va sperma sifatining pasayishi bilan bog'liq prostata va sperma antigeniga xos Th1 otoimmun javoblari namoyon bo'ladi, bu esa prostata uchun mo'ljallangan Th1 otoimmuniteti asosiy mexanizm ekanligini ko'rsatadi. Immunitetning haddan tashqari faollashuvi paytida Th1 hujayralari IFN- va TNF- kabi yallig'lanish sitokinlarini chiqaradi, bu esa mahalliy to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. Shunga mos ravishda, bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, FN EAP sichqonlarining prostata va taloqida Th1 farqlanishini sezilarli darajada bostiradi va bu sitokin sekretsiyasining bir xil qisqarishi bilan birga keladi. Ushbu topilmalar FN Th1 polarizatsiyasini inhibe qilish orqali terapevtik ta'sir ko'rsatishini ko'rsatadi.
Th1 tipidagi immunitetdagi effektor hujayralariga makrofaglar (M1, M2), effektor xotira CD8+ T hujayralari, iNKT1 hujayralari va IgA1B hujayralari kiradi. Ular orasida IFN- – ajraladigan CD4+ yordamchi T hujayralari Th1 immunitetining markaziy vositachilari hisoblanadi. IFN-stimulyatsiyasi ostida makrofaglar yallig'lanishga qarshi M1 fenotipiga qarab faollashadi. Makrofaglar yaxshi xulqli prostata namunalarida kuzatiladigan asosiy immun hujayra turlaridan biridir. CP/CPPS bemorlari va EAP sichqonlarining prostata bezlarida makrofag infiltratsiyasining kuchayishi qayd etilgan va kasallik va og'riq fenotiplari bilan bog'liq. Funktsional jihatdan makrofaglar klassik faollashtirilgan (M1) va muqobil ravishda faollashtirilgan (M2) fenotiplarni va boshqalarni o'z ichiga oladi. M1 polarizatsiyasini inhibe qiluvchi strategiyalar CP/CPPS rivojlanishini sekinlashtirish uchun taklif qilingan. Ushbu tadqiqotda biz EAP sichqonlarining prostata va taloqida makrofaglar nomutanosibligini kuzatdik. FN bilan davolash M1 makrofaglarini kamaytirdi va ikkala to'qimalarda M2 makrofaglarini ko'paytirdi, bu FN makrofag polarizatsiyasini samarali ravishda qayta muvozanatlashini ko'rsatadi.
STAT oqsillari xost immun javoblarining asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Sitokinlarning ularning retseptorlari bilan bog'lanishi JAK/STAT yo'llarini faollashtiradi, patogenga xos immun dasturlarini boshlaydi. Transkripsiya omillari sifatida STATlar raqobatlasha oladi va mezbonning immun javob tanlovlarini shakllantirishi mumkin. JAK/STAT o'qi ko'plab immun funktsiyalarini boshqaradigan ko'plab sitokin retseptorlari uchun asosiy quyi oqim yo'lidir. Th1 javoblarida asosiy omillarga STAT1, STAT4 va T-bet kiradi; IL-12 STAT4ni faollashtiradi, IFN esa STAT1ni faollashtiradi. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, FN yuqori glyukoza sabab bo'lgan endotelial disfunktsiyani yumshatadi va JAK / STAT signalizatsiyasi orqali miogen progenitatorlarning osteogenik / miyogenik differentsiatsiyasini modulyatsiya qiladi. Shuning uchun biz FN prostatadagi JAK/STAT1 yo'lini tartibga solish orqali EAPda terapevtik foyda keltirishi haqida faraz qildik.
FN ning IFN- ifodasini inhibe qilishini tasdiqlovchi dastlabki ishlarga asoslanib, biz STAT1 signalizatsiyasini qo'shimcha tekshirdik va FN EAP prostata to'qimalarida JAK/STAT1 faollashuvini samarali ravishda bostirishini aniqladik, shu bilan Th1 fraktsiyasini pasaytiradi va makrofag polarizatsiyasini qayta dasturlashtirdi. Ushbu natijalar FN ning ishonchli immunomodulyatsion mexanizmini ochib beradi.
Xulosa qilib aytganda, FN JAK/STAT1 signalizatsiyasini inhibe qilish, Th1 faollashuvini bostirish va makrofag polarizatsiyasini muvozanatlash orqali EAP patologiyasini yaxshilaydi. Cheklovlar sichqoncha modeliga tayanishni o'z ichiga oladi; samaradorlik va xavfsizlik kengroq hayvonlar modellari va klinik sinovlarda tasdiqlashni talab qiladi. Mexanik chuqurlik kengaytirilishi mumkin, jumladan, boshqa JAK/STAT a'zolariga ta'siri va uzoq muddatli noxush hodisalarni baholash.
TCM o'ti Cistanche ekstrakti qo'shimchalari va manbalar vakolati bo'yicha kontekstli eslatma:
Integral tibbiyot doirasida, TCM o'ti Cistanche (Rou Cong Rong) ekstrakti tos a'zolaridagi og'riqlar va urogenital salomatlik bilan bog'liq immunomodulyator va yallig'lanishga qarshi yordam uchun qiziqish uyg'otdi. Ushbu tadqiqotda baholanmagan bo'lsa-da, kelajakdagi qat'iy, tengdoshlar tomonidan ko'rib chiqilgan tekshiruvlar JAK/STAT tomonidan boshqariladigan yo'llar bo'ylab potentsial sinergiyani tekshirish uchun standartlashtirilgan Cistanche ekstraktini FN bilan solishtirishi yoki birlashtirishi mumkin.
Bu yerdagi talqinlar quyida keltirilgan, jumladan immunologiya, urologiya, farmakologiya va tarjima tibbiyotidagi nufuzli jurnallar tomonidan koʻrib chiqilgan adabiyotlar tomonidan qoʻllab-quvvatlanadi.
Ma'lumotnomalar
[16] Liu Y, Zhao Q, Yang Y va boshqalar. Formononetin kalamushlarda homiladorlik gipertenziyasini davolash uchun JAK2/STAT3 yo'lini tartibga soladi. Yurak-qon tomir va serebrovaskulyar kasalliklar bo'yicha integratsiyalashgan an'anaviy xitoy va g'arbiy tibbiyot jurnali, 2024, 22 (5): 823-828.
[17] Li S, Zhao K, Yang T va boshqalar. Tarmoq farmakologiyasiga asoslangan karotid aterosklerotik plaklarga qarshi prunetin / formononetinning maqsadlari va mexanizmlari. Tongji universiteti jurnali (Tibbiyot fanlari), 2024, 45(1): 24–30.
[18] Zhao B, Mao H, Yao C va boshqalar. Nrf2/HO-1 signali orqali formononetinning o'tkir o'pka emboliyasi kalamushlarida o'pka shikastlanishiga ta'siri. Shimoliy Sichuan tibbiyot kolleji jurnali, 2023, 38(12): 1592–1597.
[19] Breser ML, Lino AC, Motrich RD va boshqalar. Regulyator T hujayralari eksperimental otoimmün prostatitga shtammga xos qarshilikni nazorat qiladi. Ilmiy hisobotlar, 2016, 6: 33097.
[20] Merfi SF, Schaeffer AJ, Done J va boshqalar. IL-17 eksperimental otoimmün prostatitda tos a'zolaridagi og'riqlarga vositachilik qiladi. PLoS One, 2015, 10(5): e0125623.
[21] Chjan CS, Chen J, Chen J va boshqalar. Eksperimental otoimmun prostatitda Th17 haddan tashqari faollashuvi asosida Akt/mTOR ning CaMK4 ga bog'liq fosforillanishi yotadi. FASEB jurnali, 2020, 34(10): 14006–14023.
[22] Shapouri-Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H va boshqalar. Makrofaglarning plastikligi, polarizatsiyasi va sog'liq va kasallikdagi funktsiyasi. Hujayra fiziologiyasi jurnali, 2018, 233 (9): 6425–6440.
[23] Peng P, Lou Y, Vang J va boshqalar. Th1-dominant CD4+ T xujayralari kriotermik terapiyadan so'ng endogen tizimli o'smaga qarshi immun xotirasini tartibga soladi. Immunologiyadagi chegaralar, 2022, 13: 944115.
[24] Yunna C, Mengru H, Lei V va boshqalar. Makrofag M1/M2 polarizatsiyasi. Yevropa farmakologiya jurnali, 2020, 877: 173090.
[25] Song G, Tong J, Vang Y va boshqalar. Yaxshi prostata giperplaziyasida Nrf2 vositachiligidagi makrofag funktsiyasi: yangi molekulyar tushunchalar va ta'sirlar. Biomeditsina va farmakoterapiya, 2023, 167: 115566.
[26] Liu YF, Xie WJ, Xi P va boshqalar. Astaxanthin Akkermansia muciniphila ning ichak kolonizatsiyasini kuchaytirish orqali CP / CPPSni engillashtiradi. Fitomeditsina, 2024, 123: 155249.
[27] Hua X, Chjan J, Ge S va boshqalar. CXCR3 antagonisti AMG487 eksperimental otoimmün prostatitni Th1 differentsiatsiyasini kamaytirish va M1 makrofag faollashuvini inhibe qilish orqali yaxshilaydi. Prostata, 2022, 82 (13): 1223-1236.
[28] Xin P, Xu X, Deng C va boshqalar. JAK/STAT signalizatsiyasi va uning ingibitorlarining kasalliklardagi roli. Xalqaro immunofarmakologiya, 2020, 80: 106210.
[29] Xue C, Yao Q, Gu X va boshqalar. JAK-STAT signalizatsiya yo'lining rivojlanayotgan idroki: Otoimmün kasalliklar va saraton. Signal uzatish va maqsadli terapiya, 2023, 8(1): 204.
[30] Montero P, Milara J, Rojer I va boshqalar. JAK/STAT ning interstitsial o'pka kasalliklaridagi roli: molekulyar va hujayra mexanizmlari. Molekulyar fanlar xalqaro jurnali, 2021, 22(12): 6211.
[31] Kobb D, Xembrayt D, Smeltz RB. IL-12 oilaviy sitokinlarning T-betdan mustaqil ta'siri, eksperimental T. cruzi infektsiyasiga Th17 javoblarini tartibga solish. Leykotsitlar biologiyasi jurnali, 2010, 88 (5): 965-971.
