Neyrodegenerativ kasalliklarda dori vositalarining o'zaro ta'siri va o'rni va ta'sirini o'lchash 1-qism

ANTRACT

Neyrodegenerativ kasalliklar (SH) juda keng tarqalgan bo'lib, miya hududida neyronsinning bosqichma-bosqich yo'qolishi bilan tavsiflanadi.

Miya nafaqat fikrlash, ong va harakatlarimizni boshqaradigan, balki ajoyib xotiraga ega bo'lgan sehrli organdir. Miyaning asosiy funktsiyalari miyaning asosiy birliklari bo'lgan neyronlarning faoliyatidan kelib chiqadi. Har bir neyron miyada murakkab tarmoqni tashkil etuvchi ko'plab sinapslar va hujayra tanalariga ega. Ushbu neyronlar xotira bilan chambarchas bog'liq, chunki bizning xotiramiz neyron tarmoqlarda ma'lumotni saqlash, qayta ishlash va olish jarayonidir.

Neyronlar asosan uch qismga bo'linadi: hujayra tanasi, dendritlar va akson. Dendritlar - boshqa neyronlardan signallarni qabul qiluvchi neyronlarning shoxlari, aksonlar esa boshqa neyronlarga ma'lumot uzatuvchi neyronlarning o'tkazuvchi tayoqchalari. Miya mintaqalaridagi neyronlar har xil turdagi ma'lumotlarni qayta ishlaydigan va saqlaydigan maxsus neyron zanjirlarga birlashadi.

Miyada neyronlarning faoliyati biz elektroensefalogramma (EEG) deb ataydigan narsada o'lchanadigan va qayd etilishi mumkin bo'lgan elektr signallarini ishlab chiqaradi. EEG turli sohalardagi neyronlar o'zlarining javoblaridan muvofiqlashtirilgan signallarni qanday hosil qilishini ko'rsatishi mumkin. Bu signallar turli nerv faoliyati bilan bog'liq, jumladan idrok, fikrlash va xotira.

Miyaning turli sohalari turli funktsiyalar va xususiyatlarga ega. Misol uchun, hipokampus uzoq muddatli xotira bilan bog'liq bo'lgan miyaning muhim hududidir. Gippokampda neyronlar yangi ma'lumotlarni saqlash va olish uchun yangi neyron davrlarini yaratishi mumkin. Boshqa hududlar, masalan, frontal va oksipital loblar, ishlaydigan xotira va fazoviy navigatsiya kabi vazifalar bilan bog'liq.

Xotira miyaning eng qiziqarli funktsiyalaridan biridir. Xotiraning kuchi miya sohalaridagi neyronlarning faolligiga bog'liq. Ushbu neyronlarning faolligini asosan jismoniy mashqlar orqali oshirish mumkin. Masalan, yangi bilim va ko'nikmalarni o'rganish miyada yangi neyron zanjirlarning shakllanishiga yordam beradi va shu bilan xotira va kognitiv qobiliyatlarni oshiradi. Bundan tashqari, jismoniy mashqlar qilish, etarlicha uxlash va sog'lom ovqatlanish ham xotirani yaxshilashga yordam beradi.

Muxtasar qilib aytganda, miya mintaqalaridagi neyronlar va xotira o'rtasida ajralmas aloqa mavjud. Neyronlar miyaning asosiy birliklari bo'lib, turli neyronlar turli xil murakkab funktsiyalarga erishish uchun turli neyron davrlarini hosil qiladi. Shuning uchun biz miyamizni qadrlashimiz va xotirani va kognitiv qobiliyatlarni yaxshilash uchun turli xil mos usullar orqali uning faoliyatini targ'ib qilishimiz va mashq qilishimiz kerak. Keling, birgalikda miyamizdan baquvvat foydalanaylik! Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola an'anaviy xitoylik dorivor material bo'lib, u juda ko'p noyob ta'sirga ega, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche deserticola samaradorligi uning tarkibidagi ko'plab faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar miya sog'lig'ini turli yo'llar bilan yaxshilashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

SHni mavjud bo'lgan klinik belgilarga (masalan, kognitiv pasayish, giperkinetik va gipokinetik harakatlar buzilishi) yoki to'plangan patologik oqsilga (masalan, amiloid, tau, alfa-sinuklein, TDP-43) qarab tasniflash mumkin.

Parkinsondan oldingi Altsgeymer kasalligi butun dunyo bo'ylab SHning eng keng tarqalgan shakli hisoblanadi. Qarish, irsiy mutatsiyalar, atrof-muhit omillari, ichak mikrobiotasi, qon-miya to'sig'ining mikrovaskulyar asoratlari va boshqalar kabi ko'plab omillar NDga moyillikni oshirishi mumkin. Genetik mutatsiya NDga sezuvchanlikni oshirishga asosiy hissa qo'shadi, bitta kasallik - bitta gen tushunchasi eskirgan va hozirda bir nechta genlar ma'lum bir kasallikni keltirib chiqarishda ishtirok etadilar.

Bundan tashqari, oksidlovchi stress, neyroinflamasyon, mitoxondrial disfunktsiya va boshqalar kabi ko'p patologik mexanizmlarning ishtiroki murakkablikka hissa qo'shadi va ularni an'anaviy mono-maqsadli ligandlar bilan davolashni qiyinlashtiradi.

Shu nuqtai nazardan, bir vaqtning o'zida bir nechta patologik yo'llarga yo'naltirilgan polifarmakologik dori yondashuvi bunday murakkab tarmoqli CNS kasalliklarini davolashning eng yaxshi usulini ta'minlaydi.

Ushbu sharhda biz Altsgeymer, Parkinson, Multipl skleroz (MS), Amyotrofik lateral skleroz (ALS), Xantington kabi ko'plab kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan turli genlarning qisqacha tavsifi bilan birga SH va ularning patologik kelib chiqishi haqida umumiy ma'lumot berdik. Polifarmakologik yondashuv (MTDL va qat'iy dozali kombinatsiyalar) an'anaviy bir maqsadli dori-darmonlarga nisbatan afzalliklari bilan birga taqdim etiladi. Ushbu sharh, shuningdek, tartibga solish nuqtai nazaridan joriy qayta ishlash strategiyalari haqida tushuncha beradi.

1.Kirish

Neyronlar inson tanasida mavjud bo'lgan hujayralarning eng maxsus turlaridan biridir. Ularning fiziologik roli, shuningdek, akson va dendritlardan tashkil topgan hujayra tuzilishi inson tanasidagi boshqa hujayralarga nisbatan juda noyobdir.

Ular butun tanada mavjud, ammo ularning aksariyati miyadagi millionlab sinapslar va hujayra tanalaridan iborat murakkab tarmoqni hosil qilish uchun birlashadi. Inson miyasi kichik o'lchamli va og'irligi 1300-1400 g oralig'ida bo'lsa ham, boshqa organ tizimlariga qaraganda ko'p energiya va kislorod iste'mol qiladi (Gallagher va boshq., 1998; Heymsfild va boshq., 1985).

Bizning miyamiz dam olishda energiya iste'molining deyarli 20 foizini tashkil qiladi (Gallagher va boshq., 1998). Ushbu energiyaning katta qismi neyronlar tomonidan neyrotransmitterlarni chiqarish, vesikulalarni qayta ishlash, neyrotransmitterlarni qayta qabul qilish va membrana potentsiallarini saqlab qolish va tiklash kabi sinapslardagi funktsiyani saqlashga sarflanadi (Wattset boshq., 2018).

Bundan tashqari, sog'lom neyronlar glyukozani glikogen shaklida saqlamaydilar va shuning uchun glyukoza ehtiyojlari uchun miya qon oqimiga butunlay bog'liqdirlar (Rai va boshq., 2018). Bunday yuqori energiya talablari tufayli, hatto engil mitoxondrial disfunktsiya oksidlanish stressini keskin oshiradi va ularni shikastlanishga moyil qiladi.

Garchi miyaning bir nechta mintaqalari boshqalarga qaraganda neyronaldegeneratsiyaga ko'proq moyil bo'lsa-da, buning sababi hali ham aniq emas. Bundan tashqari, qayta tiklash qobiliyatining etishmasligi tufayli zarar doimiydir.

Atrof-muhitning ifloslanishi ND rivojlanishidagi asosiy xavf omillaridan biridir (Calderon-Garciduenas va boshq., 2016). Hozirgi zamonaviy turmush tarzi va ortib borayotgan atrof-muhit ifloslanishini hisobga oladigan bo'lsak, ND tez orada ko'payadi. Hozirgi vaqtda Altsgeymer kasalligi (AD) eng keng tarqalgan SH bo'lib, undan keyin Parkinson kasalligi (PD).

Bunday kasalliklar o'nlab yillar davomida mavjud bo'lsa ham, ularning aniq farmakoterapiyasi hali ham mavjud emas.

Natijada, hozirgi stsenariyda, polifarmakologiya sohasidagi yangi innovatsiyalar bunday ko'p mexanizmli ND bilan kurashishda umid nuri kabi ko'rinadi. Polifarmakologiyadan tashqari, dori vositalarini qayta ishlatish ham turli xil SHni davolashda rivojlanayotgan sohadir.

2. ND turlari

Umuman olganda, SHni kuzatilgan klinik simptomlar yoki mavjud patologik oqsil asosida tasniflash mumkin (Kovacs, 2017; Dugger va Dickson, 2017).

2.1. Klinik belgilar asosida tasniflash

Neyronlarning shikastlanishi sodir bo'lgan fokal mintaqa/mintaqalar kasallik bilan bog'liq klinik belgilarni aniqlaydi.

2.1.1. Kognitiv kasalliklar

Kognitiv qobiliyatning sezilarli darajada pasayishiga olib keladigan kasalliklar ushbu guruh ostida tasniflanadi. Misol - AD va frontotemporal demans (FTD). ADda kuzatilgan kognitiv pasayish zararlanishlar/neyronlarning o'limiga xos bo'lgan neyroanatomik joylashuvlar, masalan, Gippokampus, Entorhinal kompleks va ular bilan bog'liq kortikal hududlar bilan bog'liq bo'lsa, FTDda neyron degeneratsiyasi birinchi navbatda frontal va temporal loblarda kuzatiladi.

Neyroimaging tizimlarining rivojlanishi va avtomatlashtirilgan segmentatsiya texnikasining rivojlanishi Gippokampusning global va subfield tafsilotlarini yoritib berdi. MRI tadqiqotlarining meta-tahlili shuni ko'rsatadiki, AD bilan og'rigan bemorlarda normal qarish nazorati bilan solishtirganda o'rtacha 23-24% ikki tomonlama hipokampus hajmining pasayishi kuzatilgan (Shi va boshq., 2009; deFlores va boshq., 2015).

2015 yilda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatadiki, hipokampal hajm (HV) va hipokampal atrofiratni birlashtirgan metrik tizim kasallikning engil kognitiv buzilishdan (MCI) ADgacha o'tishini yaxshiroq tushunishga yordam beradi (McRae-McKee va boshq., 2019).

2.1.2. Gipokinetik harakat buzilishi

Bunday buzilishlar harakatdagi qiyinchilik, bradikineziya va qattiqlik kabi belgilar bilan belgilanadi. Eng klassik misol PD. Substantia Nigradagi dopaminerjik neyronlarning yo'qolishi nigrostriatal yo'lda dofamin etishmovchiligini keltirib chiqaradi, bu esa kuzatilgan gipokinetik vosita belgilariga olib keladi. PD bilan bog'liq klinik alomatlar har qanday vaqtda, Substantia Nigradagi neyron degeneratsiyasi uning umumiy populyatsiyasining 30-70% ga etganida ko'rish mumkin (Cheng va boshq., 2010).

2.1.3. Giperkinetik harakat buzilishi

Giperkinetik buzilishlar o'z-o'zidan paydo bo'ladigan yoki ixtiyoriy harakatlar ustiga qo'shiladigan ixtiyoriy bo'lmagan harakatlar bilan misoldir. Misol- Xantington kasalligi (HD). Bu tasniflashning an'anaviy soddalashtirilgan usuli bo'lib, hozirgi stsenariyda ND barcha uch turdagi klinik belgilarni qamrab olishi mumkin.

2.2. Mavjud patologik oqsilga asoslangan tasnif

Deyarli barcha NDlar g'ayritabiiy oqsil yig'ilishi bilan tavsiflanadi. Bu erimaydigan oqsil agregatlari turli anatomik joylarda to'planadi va neyronlarning o'limiga olib keladigan ko'plab sabablardan biri hisoblanadi. Amiloid beta, Tau, TDP-43, alfa-sinuklein va Huntingtin ishtirok etgan asosiy patologik oqsillardir.

2.2.1. Amiloid asosidagi tasnif

Ushbu toifadagi neyrodegenerativ sharoitlar birinchi navbatda amiloid oqsilining cho'kishi bilan tavsiflanadi. Amiloid gipotezasi nazariyasiga ko'ra, A ADda mavjud bo'lgan qarilik plitalaridagi asosiy patologik oqsilli cho'kmadir (Dugger va Dikson, 2017). A "Amiloid prekursor oqsili" (APP) deb ataladigan transmembraneproteinning noto'g'ri bo'linishi natijasida hosil bo'ladi.

APP inson tanasida turli xil fiziologik funktsiyalarga ega, ulardan ba'zilari neyron rivojlanishi, gomeostaz va xolesterin kabi lipidlarning intraneyronal tashishini o'z ichiga oladi (Muller va Zheng, 2012). APPni qayta ishlash 2 yo'l bilan amalga oshiriladi (Kojro va Fahrenholz, 2005; Chen va boshqalar, 2017).2.2.1.1. Amiloidogen bo'lmagan yo'l.

Ushbu yo'lda amiloid prekursor oqsili peptid3 (p3) va APPlarni hosil qilish uchun -sekretaz, so'ngra -sekretaz bilan parchalanadi. Bu himoya yo'lidir, chunki chiqarilgan APP-alfa neyroprotektiv va neyrotrofik faollikka ega. Bu yo'l amiloid beta hosil bo'lishini istisno qiladi.

2.2.1.2. Amiloidogen yo'l. Bu erda APP dastlab -sekretaz, keyin esa -sekretaz bilan parchalanadi, buning natijasida A 42 va A 40 fragmentlari hosil bo'ladi. A 40 erkin eriydi va shuning uchun agregatsiyaga qarshilik ko'rsatadi, A 42 fragmenti esa juda erimaydi va oligomerlarga agregatsiyaga moyil bo'ladi. Bunday oligomerlar sinapseshamper neyrotransmissiyasida to'planib, keyinchalik neyrodegeneratsiyaga olib keladi.

ADda APP oqsilining A (1-42) qayta ishlanishi APP, PSEN1, PSEN2 va APOEdagi genetik mutatsiyalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Genetik mutatsiyalar bilan bog'liq tafsilotlar sharhda oldin muhokama qilinadi.

2.2.2. Tau asosidagi tasnif

Tau - neyronlarning aksonlarida mavjud bo'lgan mikrotubulani barqarorlashtiruvchi oqsil. Anormal tau oqsili agregatlari AD, frontal-temporal demans va PD kabi turli kasalliklarda ko'rsatiladi (Pirscoveanu va boshq., 2017).

Ilgari, ADda tau oqsilining agregatsiyasi A cho'kmasi uchun ikkinchi darajali hisoblangan. Biroq, AD bilan bog'liq so'nggi adabiyotlar shuni ko'rsatadiki, Tau patologiyasi A plaketlariga qaraganda Gippokamp va Entorinal korteks kabi hududlar bilan bog'liq bo'lgan neyron degeneratsiyasiga ko'proq o'xshaydi.

Muxtasar qilib aytganda, A ni ADdagi yagona patologik oqsil sifatida ko'rsatadigan qadimiy istiqbol endi haqiqiy emas va A va Tau ham ADning murakkab patofiziologiyasi uchun javobgardir (Musiek va Holtzman, 2015).

Hujayra ichida Tau mikronaychalar tuzilishini saqlash va aksonal transportni tartibga solish kabi muhim fiziologik funktsiyalarga ega. Bunday funktsiyalarni bajarish uchun optimal tau fosforillanishi muhim ahamiyatga ega.

Biroq, turli SHda tau giperfosforilatsiyasi kuzatiladi. ADda A ning cho'kishi tau fosforillanishini va uning quyi oqimidagi patologik jarayonlarini kuchaytiradi. Bunday giperfosforilatsiya mikrotubulalar-tau o'zaro ta'sirini zaiflashtiradi va neyrofibrilyar chigallar (NFT) shaklida intraneyronal sitotoksik oqsil agregatlariga olib keladi.

2.2.3. Alfa-sinuklein

-Sinuklein Lyui tanasining asosiy tarkibiy qismidir (Stefanis, 2012). Ushbu tur bo'yicha tasniflangan ND Lyui jismlari shaklida oqsil agregatining xarakterli cho'kmasini ko'rsatadi. -sinuklein PDda asosiy protein patologiyasi hisoblanadi, ammo uning ADda keksalik blyashka shakllanishidagi roli ham yaxshi hujjatlashtirilgan.

PD va ko'p tizimli atrofiya (MSA) bilan bog'liq bo'lgan miyaning mikroskopik tahlili mos ravishda neyron va oligodendrositlarda Lewy tanasi qo'shimchalarini ko'rsatadi (Dikson, 2012). Bunday Lyui jismlari neyrotoksikdir va oksidlovchi stress va katlanmagan oqsil reaktsiyasi (UPR) kabi ko'plab mexanizmlar orqali PD bilan bog'liq neyrodegeneratsiyaga hissa qo'shadi.

Glyukozani tartibga solish, kalmodulin modulyatsiyasi va pufakchalar savdosini tartibga solish -sinuklein tomonidan bajariladigan asosiy rollardan bir nechtasi (Emamzadeh, 2016). SNCA genidagi genetik mutatsiya (duplikatsiya, triplikatsiya va nuqta mutatsiyasi) patologik noto'g'ri katlanmış -sinuklein va PD hosil bo'lishiga olib keladi.

2.2.4. TDP-43

ALS - bu TDP-43 oqsilining patologik neyron qo'shilishi bilan bog'liq bo'lgan asosiy kasallik. TARDBP TDP-43 ni kodlovchi gendir. TARDBP genidagi amissens mutatsiyasi TDP-43 ning patologik sitoplazmatik to'planishi uchun javobgardir.

Oddiy sharoitlarda TDP{0}} yadroda lokalizatsiya qilinadi va ss-DNK, ss-RNK va oqsillar bilan bog'lanadi va neyronlarning plastikligini tartibga soladi (Prasad va boshq., 2019). TDP{4}} ham infrontotemporal lobar demansning asosiy patologik roliga ega deb hisoblanadi.

2.2.5. Trinukleotidlarni takrorlash ketma-ketligi (Huntingtin/Ataxin)

Bunday kasalliklarda atrinukleotidli genning g'ayritabiiy kengayishi mavjud. Eng keng tarqalgan trinukleotid kengayishi CAG hisoblanadi. Anormal CAG kengayishi HD, Spinal, Bulbar MuscularAtrophy va Spino-Cerebellar ataksiyalarida kuzatiladi.

Bu takrorlash poli-glutaminli traktlarga ega bo'lgan aberrant uzun oqsillarning transkripsiyasini keltirib chiqaradi. Bunday oqsillar o'zlarining normal hujayra funktsiyasini yo'qotadilar va buning o'rniga sitotoksik protein agregatlarini hosil qiladi, bu esa oxir-oqibat neyrodegeneratsiyaga olib keladi (Paulson, 2018). Tasniflash tizimining umumiy ko'rinishi 1-rasmda ko'rsatilgan.

3. Multifaktorial patologik kelib chiqishi

3.1. Qarish

Qarish ND bilan bog'liq asosiy xavf omilidir. Qarish, irsiy moyillik va atrof-muhit omillari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik yuzaga kelishi mumkin bo'lgan neyrodegeneratsiya turini belgilaydi (Wyss{0}}Coray, 2016). Parkinson va Altsgeymer kabi sporadik NDning eng keng tarqalgan shakllari kech boshlanadi va odatda 65 yoshdan keyin alomatlarni ko'rsata boshlaydi.

Qarish genetik beqarorlik, DNKni tiklash mexanizmining buzilishi, past darajadagi surunkali neyroinflamasyon, endoplazmatik retikulum stressining kuchayishi, mikrotomirlarning parchalanishi, antioksidant fermentlarning pasayishi va otofagiyaning pasayishi kabi turli mexanizmlar orqali neyrodegeneratsiyaga hissa qo'shishi taxmin qilingan.

Genetik beqarorlik (GI) DNKda kuzatilgan mutatsiyalar, asosning noto'g'ri ulanishi va iplarning uzilishini anglatadi. Bunday hodisalar odatda DNKni tiklash yo'llari bilan tuzatiladi. Biroq, keksa odamlarda DNKni tiklash mexanizmlari buzilganligi sababli bunday zarar doimiy bo'lishi mumkin. Bu oksidlovchi stressning kuchayishi, mitoxondriyal disfunktsiya va hujayra qarishiga olib keladigan hodisalar kaskadiga olib keladi, bu esa neyrodegeneratsiyaga olib keladi. (Hou va boshq., 2019). Oldindan nevrologik asoratlari bo'lmagan keksa miyalarning otopsi tadqiqotlari, shuningdek, amiloid, Lyui jismlari va TDP-43 kabi oqsil agregatlari mavjudligini ko'rsatadi.

Biroq, bunday oqsillar patologik bo'lmagan konsentratsiyada mavjud (Wyss-Coray, 2016; Hou va boshq., 2019). Avtofagiyani noto'g'ri qatlamlangan oqsillar va boshqa hujayra qoldiqlari autofagosoma hosil bo'lishi orqali lizosomal degradatsiyaga uchragan jarayon sifatida aniqlash mumkin.

Yoshi bilan mikro-avtofagiyaning buzilishi bunday noto'g'ri qatlamlangan oqsillarning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu esa surunkali past darajadagi neyro-yallig'lanishni va keyingi neyrodegeneratsiyani keltirib chiqarishi mumkin (Metaxakis va boshq., 2018; Walker, 2018). Avtofagiya bilan bog'liq jarayonlarning bunday buzilishi mTOR yo'lining giperaktivatsiyasi va lizosomal membranada joylashgan LAMP2A oqsilining beqarorligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, keksa miyada yig'ilgan oqsil yukining ortishi katlanmamış protein reaktsiyasining (UPR) faollashishiga olib keladi.

Oddiy gomeostatik sharoitda UPR autofagiya jarayonini faollashtirish, oqsil translatsiyasini kamaytirish va endoplazmikretikulum bilan bog'liq bo'lgan chaperonlarni ko'tarish orqali hujayralar hayotini oshirishga intiladi. Biroq, keksa odamlarda UPR ning doimiy faollashishi hujayra o'limiga va neyrodegeneratsiyaga olib keladigan proapoptotik hodisalarning faollashishiga olib kelishi mumkin (Cirone, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com