Gender va buyrak etishmovchiligi: ularni terapevtik boshqarish imkoniyatlari?
Aug 14, 2023
Annotatsiya:O'tkir buyrak shikastlanishi(AKI) kasallanish va o'limning ortishi bilan bog'liq bo'lgan asosiy klinik muammodir. Intensiv tadqiqotlarga qaramay, klinik natija yomon bo'lib qolmoqda va qo'llab-quvvatlovchi terapiyadan tashqari, boshqa yo'qmaxsus terapiya mavjud. Bundan tashqari,o'tkir buyrak shikastlanishini oshiradisurunkali buyrak kasalligi rivojlanish xavfi(CKD) vayakuniy bosqich buyrak kasalligi. O'tkir quvurli shikastlanishOKI ning eng keng tarqalgan ichki sababi hisoblanadi. Shikastlanishning asosiy joyi yuqori ish yuki tufayli proksimal tubuladir vaenergiya talabi. Shikastlanganda proksimal epiteliya hujayralarining intratubulyar subpopulyatsiyasiproliferatsiya qiladi va quvurli butunlikni tiklaydi. Shunga qaramay, kuchli regenerativ qobiliyatiga qaramay, buyrak har doim ham emasoldingi yaxlitligiga erishadivafunktsiyasiva to'liq bo'lmagan tiklanish doimiy va olib keladiprogressiv CKD. Klinik va eksperimental ma'lumotlar buyrak anatomiyasi, fiziologiyasi va buyrak kasalliklariga, shu jumladan, lekin ular bilan cheklanmagan holda, sezuvchanlikdagi jinsiy farqlarni ko'rsatadi.ishemiya-reperfuziya shikastlanishi. Ba'zi ma'lumotlar ayol jinsiy gormonlarining himoya rolini ko'rsatadi, boshqalari esa buyrak ishemiyasi-reperfuziya shikastlanishida erkak gormonlarining zararli ta'sirini ta'kidlaydi. Jinsiy gormonlarning muhim roli aniq bo'lsa-da, aniq asosiy mexanizmlar hali ham ochib berilishi kerak. Ushbu sharh jinsiy dimorfizm haqidagi mavjud bilimlarni to'plashga qaratilganbuyrak shikastlanishirezident buyrak progenitori ildiz hujayralariga e'tibor qaratgan holda terapevtik manipulyatsiya imkoniyatlari.potentsial yangi terapevtik strategiyalar.
Kalit so‘zlar:buyrak etishmovchiligi; jins/jinsiy farqlar; gormonlar;buyrak shikastlanishi
BUYRAK KASALLIKLARIGA MUVOFIQ O'TKAZIB SISTANCHI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING
1. Fon
O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) o'z-o'zini cheklaydigan hodisa emas, ammo adabiyotda ko'payib borayotgan dalillar shuni ko'rsatadiki, har qanday shikastlanish turli darajadagi rivojlanishga olib keladi.surunkali buyrak kasalligi(CKD) [1,2]. Patofiziologik sabablar, hujayra va molekulyar mexanizmlar bilan bir qatorda, CKD rivojlanishini qo'zg'atuvchi yagona, o'zini-o'zi cheklovchi, o'tkir hodisaning qobiliyatiga asos bo'lgan sabablar hali tushuntirilmagan. Bundan tashqari, oldingi tadqiqotlar [3-5] OKI zo'ravonligi, davomiyligi va chastotasi KBH rivojlanish xavfining ortishi bilan bog'liqligini ko'rsatdi. An'anaga ko'ra, ayol jinsi yurak-qon tomir jarrohligi, aminoglikozid antibiotiklarini qo'llash natijasida nefrotoksiklik, rabdomiyoliz va rentgenologik tekshiruvlarni o'tkazish uchun kontrastli vositalarni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan OKI ning KBB rivojlanishi xavfini bashorat qilish uchun ishlab chiqilgan modellarga xavf omili sifatida kiritilgan. AKI bilan kasallanishning gender-stratifikatsiyasini ta'minlaydigan bir qator tadqiqotlarni jamlagan meta-tahlil shuni ko'rsatdiki, ayol jinsi OKI boshlanishiga nisbatan himoya rolini o'ynaydi. Ushbu meta-tahlil natijalari ilmiy dunyoni ayol jinsi AKI uchun muhim xavf omili ekanligi haqidagi yaxshi tasdiqlangan dalillarni qayta ko'rib chiqishga undadi. O'tkir ishemik quvurli nekroz ko'pincha OKI ning eng tez-tez uchraydigan tomoni bo'lib, aynan shu nuqtai nazardan ayol jinsi tomonidan taklif qilinadigan renoproteksiya yanada mustahkamroq ko'rinadi [6]. Bundan tashqari, an'anaviy nashrlar tomonidan ilgari ko'rib chiqilgan barcha kogortalardan uch baravar kattaroq namunali kasalxonaga yotqizilgan bemorlarning populyatsiyasiga asoslangan tadqiqot buyrak funktsiyasi pasayishining keyingi bosqichlarida dializga bo'lgan ehtiyojni o'rganib chiqdi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, erkak jinsi kasalxonada AKI bilan kasallanishning ko'payishi bilan bog'liq bo'lib, AKIda ayol jinsining himoya rolini qayta baholaydi va erkaklarda dializdan ayollarga qaraganda ko'proq foydalanishni tasdiqlaydi [7]. Ba'zi ma'lumotlar [8-10] ayol jinsi buyrak shikastlanishidan ko'proq himoyalanganligini tasdiqlaydi va bu hodisaning tushuntirishi sifatida ayol jinsiy gormonlarining himoya rolini taklif qiladi, boshqalari esa buyrak shikastlanishiga hissa qo'shishda erkak gormonlarining zararli ta'sirini ta'kidlaydi. Jinsiy gormonlarning roli aniq bo'lsa-da, bu moddalar ayollarda o'zlarining himoya rolini va erkaklarda ularning ekspozitsion rolini o'tkazishning asosiy mexanizmlari hali ham aniqlanmagan. Ushbu sharh molekulyar mexanizmlar va potentsial terapevtik strategiyalarga e'tibor qaratib, AKIda jinsiy dimorfizm haqida mavjud bilimlarni to'plashga qaratilgan.
2. Usullar
Klinik sinovlar PubMed-da 2022-yil 28-sentabrgacha aniqlandi. Qidiruv kalit so‘zlari jins/jinsiy farqlar,o'tkir buyrak shikastlanishi, vasurunkali buyrak kasalligi. Tadqiqotlar tanlab olindi va ularning havolalari potentsial qo'shilish uchun ko'rib chiqildi. Ingliz tilidan boshqa tillarda yozilgan tadqiqotlar chiqarib tashlandi. Ikki muallif (PC, TC) barcha tadqiqot tezislarini ko'rib chiqdi. Barcha tanlangan tadqiqotlar sifat jihatidan tahlil qilindi.
3. Buyrak shikastlanishi evolyutsiyasi bosqichlari
O'tkir buyrak shikastlanishining surunkali buyrak shikastlanishiga evolyutsiyasi shikastlanishning og'irligiga qarab to'liq yoki qisman tiklanish jarayonlarigacha ketma-ket turli bosqichlarni o'z ichiga oladi. Bu jarayonlar bir-biridan kelib chiqib, ehtimollik va vaqtga bog'liq mexanizmlar bilan turli bosqichlarni o'z ichiga oladi:
• Endoteliy;
• Endotelial shikastlanishga yallig'lanish reaktsiyasi;
• fibroz rivojlanishi;
• Zararni tuzatish va funksional tiklashga urinishlar.
Patofiziologik nuqtai nazardan mikrovaskulyar yaxlitlik, leykotsitlar va peritsitlar xulq-atvoridagi o'zgarishlar, yashash qobiliyati va quvurli hujayralar faoliyatini tiklashga urinish - bularning barchasi OKI va surunkali buyrak etishmovchiligining xususiyatlari hisoblanadi. AKI dan CKD ga o'tishni tushuntirishga yordam beradigan asosiy patologik mexanizmlarga quyidagilar kiradi:
(i) endoteliy disfunktsiyasi, vazokonstriksiya va qon tomirlarining tiqilishi [11];
(ii) interstitsial yallig'lanish va monositlar / makrofaglar, neytrofillar, T va B hujayralarining u bilan bog'liq infiltratsiyasi [12,13];
(iii) miyofibroblastlarni jalb qilish va matritsani cho'ktirish orqali fibroz [14,15];
(iv) Naychali epiteliya shikastlanishi va tartibga solinmagan tiklanish [16]. Shunday qilib, ishemik shikastlanishdan so'ng, qoldiq nefronning giperfiltratsiyasi bilan nefron massasining yo'qolishi, renin-angiotenzin tizimining (RAS) faollashishi, tizimli gipertenziya va keyingi glomeruloskleroz AKI dan surunkali buyrak etishmovchiligiga yo'l ochish uchun tasvirlangan [17] –20].
Dastlabki haqoratdan qat'i nazar, quvurli hujayralar yo'qolishi va chandiqlari, kollagen almashinuvi va infiltratsiya qiluvchi makrofaglar buyrak funktsiyasining keyingi yo'qolishi va buyrak etishmovchiligining oxirgi bosqichiga o'tishi bilan bog'liq. Eksperimental modellar shuni ko'rsatdiki, tanlangan epiteliya shikastlanishi kapillyarlarning kamayishi, interstitsial fibroz, glomeruloskleroz va surunkali buyrak etishmovchiligiga olib kelishi mumkin, bu shikastlangan epiteliya hujayralarining (TEC) bevosita rolini tasdiqlaydi [19]. Shuning uchun quvurli epiteliya hujayralari ko'proq e'tiborni tortdi. Endotelial hujayralar, makrofaglar va boshqa immun hujayralar, peritsitlar va fibroblastlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir ko'pincha markaziy rol o'ynaydigan quvurli epiteliya hujayralarida birlashadi [19]. So'nggi dalillar shikastlangan tubulalar o'tkir quvurli nekrozga ikkita asosiy mexanizm orqali javob berishini ko'rsatib, bu tushunchani mustahkamladi:
Naychali hujayralarning poliploidizatsiyasi;
• O'z-o'zidan yangilanadigan buyrak progenitatorlarining kichik populyatsiyasining ko'payishi [19]
3.1. Endotelial disfunktsiya va qon tomirlarining tiqilishi
Endotelial disfunktsiya tizimli qon oqimining o'zgarishini o'z ichiga olgan vazomotor stimullarga javoban endoteliyga bog'liq faollik va azot oksidi (NO) ta'sirida vazodilatatsiya va vazokonstriksiyani tartibga soluvchi mexanizmlarning yo'qolishi bilan tavsiflanadi. Endoteliyadan olingan NO fiziologik ravishda eNOS (endotelial azot oksidi sintaza) faolligi bilan ishlab chiqariladi [19,20]. NO ning chiqarilishi vazodilatatsiyani qo'zg'atish, trombotsitlar agregatsiyasini inhibe qilish va leykotsitlar faollashuvini rag'batlantirish orqali tomirlarning silliq mushaklari ohangini kamaytirish orqali ko'p darajali javobni o'z ichiga oladi. Buyrak shikastlanishining etiopatogenezida kapillyarlarning kamayishi va shuning uchun NO ishlab chiqarishning yo'qolishi an'anaviy ravishda surunkali buyrak shikastlanishining potentsial rivojlanishi bilan bog'liq bo'lgan muhim element hisoblanadi. Aslida, kislorod ta'minotining pasayishi yallig'lanish reaktsiyasi, ishemiya va nekrozga olib keladi, bu esa buyrak hujayralarini zaif holga keltiradi, bu esa gipoksiya tutqichida asosan mitoxondriyal faollik blokirovkasi tufayli o'z funktsiyalarini yo'qotadi [19,21]. Ushbu zarardan kelib chiqadigan yallig'lanish infiltratsiyasi, keyinchalik fibrotik to'qimalar bilan funktsional faol hujayralarni qayta joylashtirishni keltirib chiqaradi [22]. Biroq, kapillyarlarning kamayishi qaysidir ma'noda, xususan, epiteliya hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan va endotelial hujayralarga yo'naltirilgan endogen sitokin - tomir endotelial o'sish omili (VEGF) vositachiligida reparativ javobni keltirib chiqaradi. Uning ishlab chiqarilishi nefrondagi mikrovaskulyar disfunktsiyalar va morfologik o'zgarishlarga kompensatsion javob bo'lishi mumkin, ammo bu jarayonni boshqaruvchi mexanizmlar hali ma'lum emas [23,24]. Endoteliyga xos transformator o'sish omili (TGF-) va o'sish omili peritsitlari, jumladan PDGF (trombotsitlardan kelib chiqadigan o'sish omili), angiopoietin, TGF-, VEGF va sfingozin{15}}fosfat ishlab chiqarish va faolligining oshishi. interstitsial fibrozga va shuning uchun surunkali shikastlanishga hissa qo'shishi kuzatilgan [25]. Peritsitlar endotelial hujayralarni qisman o'rab turgan kontraktil funktsiyaga ega bo'lgan, tabaqalanmagan mezenximali hujayralardir (19). Differentsiatsiyalanmagan mezenximal hujayra elementlari sifatida ular zararga javoban perivaskulyar joyni tark etib, miyofibroblastlarga aylanib, qon tomirlarining kamayishi va fibrozning kuchayishiga yordam beradi [26].
3.2. Interstitsial yallig'lanish va monositlar / makrofaglar, neytrofillar, T va B hujayralari bilan bog'liq infiltratsiyaning roli
Dastlabki bosqichdan keyino'tkir buyrak shikastlanishi, erta yallig'lanishdan keyin peritsitlar vositasida infiltratsiya kuzatiladirezidentlar va infiltratsiya qiluvchi aylanma hujayralar, biz aytganimizdek, kasallikning rivojlanishiga hissa qo'shadi [27,28]. Yallig'lanishni tartibga solishdagi faolligini hisobga oladigan bo'lsak, neytrofillar quvurli epiteliya hujayralariga parakrin ta'siri tufayli va makrofaglar OKI natijalarini belgilovchi omillar sifatida muhim rol o'ynashi mumkin. Darhaqiqat, tartibga soluvchi T hujayralarining bir qismi (Treg) immunitet gomeostazini yaxshilash orqali o'z-o'zidan bardoshlik induktori bo'lib, yallig'lanishni bostirishi mumkin. CD4 + va CD{4}} T limfotsitlari ham himoya rolini o'ynashi va AKIning tabiiy tarixiga ta'sir qilishi mumkin, ammo bu faqat sichqoncha modellarida ko'rsatilgan [29,30]. Aksincha, B-limfotsitlar va makrofaglar buyrak shikastlanishining rivojlanishiga yordam beradigan va uni yanada og'irlashtiradigan, o'tkir buyrak shikastlanishidan surunkali holatga o'tishga yordam beradigan elementlar sifatida tavsiflangan [31]. Shuning uchun makrofaglarning ko'payishi ham fibroz va salbiy oqibatlarga bog'liq [32].
3.3. Fibroz
Faollashgan makrofaglar, shikastlangan hujayralar, endotelial hujayralar va zarar bilan bog'liq o'sish omillari o'rtasidagi o'zaro ta'sir pro-fibrotik muhitning rivojlanishi uchun javobgardir. Bu muhit peritsitlarning ko'payishi va miyofibroblastlarga aylanishi uchun faollashtiradi, bu esa hujayradan tashqari matritsaning cho'kishini, kollagen, fibronektin va boshqa glikoproteinlarning cho'kishini qo'zg'atadi va shuning uchun buyrak fibrozini kengaytiradi va keyingi CKD evolyutsiyasini rag'batlantiradi [33]. KKH uchun asosiy prognostik omil sifatida tan olingan bo'lsa-da, hozirgi tadqiqotlarga ko'ra, fibroz uning jarayonida o'z-o'zidan barqaror deb hisoblanadi va surunkali buyrak shikastlanishida ECM cho'kishi, fibroz va shikastlanish o'rtasidagi sababiy bog'liqlik hali aniqlanmagan [34] . Ba'zi tadqiqotlarga ko'ra, dastlabki shikastlanishdan keyin fibrozning erta mavjudligi shikastlangan hujayra elementlari va zarardan saqlanib qolgan yoki zarar ko'rmaganlar o'rtasidagi chegara zonasini ifodalash orqali shifo jarayonlarini rag'batlantirishga qodir ijobiy element bo'lishi mumkin [35]. Shu sababli, fibroz AKI dan CKD ga o'tishda unchalik muhim element emasligi va buyrak shikastlanishining rivojlanishi fibrotik to'qimalarning joylashishiga bog'liq bo'lmagan keyingi hodisalarni talab qiladi. Eksperimental modellar asosida, boshqa mualliflar interstitsial fibroz va glomerulosklerozni qo'zg'atuvchi epiteliyning selektiv shikastlanishi surunkali buyrak etishmovchiligining rivojlanishiga olib kelishini ko'rsatdi, bu buyrak funktsiyasining yo'qolishida fibrozning bevosita rolini tasdiqlaydi [19]. Bundan tashqari, shuni ta'kidlash kerakki, hatto miofibroblastlarning roli buyrak shikastlanishi evolyutsiyasida bir oz noaniq. Buning sababi shundaki, agar ular tabiiy ravishda fibrozning og'irligi va darajasini qo'zg'atuvchi va tartibga soluvchi asosiy hujayrali elementlar bo'lsa, aksincha, ular epiteliyning yaxlitligi va tiklanishini qo'llab-quvvatlovchi va yallig'lanishga qarshi faolligini kamaytiradigan retinoik kislota ishlab chiqarish qobiliyatiga ega bo'lishi mumkin. makrofaglar [36]. Ba'zi tadkikotlar [37,38] AKI ning KBHga o'tishini to'xtatish uchun terapevtik strategiyalarni ishlab chiqish uchun AKIda fibrozning asosini tashkil etuvchi hujayrali va molekulyar jarayonlarni yaxshiroq tushunish zarurligini ko'rsatadi. Biroq, birinchi navbatda, fibrozning aniq rolini aniqlash, shuningdek, buyrak hujayralarining o'tkir shikastlanishga chidamliligi asosida yotgan elementlar yoki mexanizmlarni aniqlash foydali bo'ladi.
3.4. Quvurlar shikastlanishi va shikastlanishga qarshilik ko'rsatish qobiliyati
Hozirgacha ta'riflangan barcha molekulyar va hujayrali mexanizmlar quvurli epiteliya hujayralarining disfunktsiyasiga olib keladi, bu buyrak shikastlanishining CKD tomon rivojlanishining haqiqiy sababidir [39]. Darhaqiqat, quvurli strukturaning yaxlitligini tiklay olmaslik CKD rivojlanishi va rivojlanish xavfi bilan to'g'ridan-to'g'ri proportsionaldir, bu o'z navbatida o'tkir epizodning og'irligi bilan chambarchas bog'liqdir [39]. Biroq, o'tkir epizodning og'irligi kasallikning rivojlanishining yagona hal qiluvchi omili emasbuyrak shikastlanishi. Ta'sirlangan odamning yoshi ham muhim bo'lishi mumkin, deb ishoniladi, ayniqsa buyrak hujayralarining omon qolish va qarshilik ko'rsatish jarayonlarida, shuningdek, normal faoliyatni qayta tiklashda [40]. Buyrak hujayralarining eng o'tkir shikastlanishi tashqi shnur chizig'ining proksimal S3 segmentidagi quvurli epiteliya hujayralarida sodir bo'ladi. Ushbu hujayralar intensiv faoliyatni amalga oshiradilar va faqat cheklangan tarzda ATP ishlab chiqarishdan kelib chiqadigan ulkan metabolik va energiya potentsialini talab qiladilar va shuning uchun anaerobiozda yoki alternativ metabolik yo'llardan olingan energiya substratlaridan foydalanadilar [19]. Aynan shu sababli, bu hujayralar gipoperfuziya, buyrak gipoksiyasi va mitoxondriyal shikastlanishga juda zaifdir [19]. O'tkir shikastlanishdan so'ng, buyrak jarohatni engib, to'g'ri holatda uning funksionalligini tiklashi mumkin [41-43]. Darhaqiqat, engil shikastlanish hodisasidan so'ng, buyrak odatdagidan farq qilmaydigan tizimli va funktsional holatga qaytishi mumkin. Buyrak to'qimalarining korteksi ham, medullasi ham qarigan bo'lishi mumkin, shu jumladan buyrak tubulyar epitelial hujayralari (TEC), podotsitlar, tomirlarning silliq mushaklari hujayralari, endotelial hujayralar va mezenxima hujayralari, ular orasida buyrak TEClari qariydigan eng keng tarqalgan hujayralardir [41] ,42]. Bu etuk buyrak hujayralarining kuchli kompensatsiya qobiliyati bilan bog'liq bo'lib, ular jarohatdan keyin 24 soat ichida dam olish holatidan hujayra tsikliga tezda kirishlari mumkin. Agar buyrak jiddiy darajada buzilgan yoki shikastlangan bo'lsa, u turli xil patologik o'zgarishlar va interstitsial fibrozni keltirib chiqaradi [41,42]. Ma'lum bo'lishicha, eng zaif hujayra elementlari bir marta zararlanganda, deferentsiyalanish jarayonidan o'tadi. Bu ularga ajratilmagan holatga qaytishga imkon beradi va shuning uchun o'tkir jarohatlarda tez tiklanishni amalga oshiradigan yangi hujayra elementlarini yaratishga imkon beradi va shu bilan surunkali shikastlanishning oldini oladi [44]. Ma'lumki, hujayralarni qayta dasturlash differentsiatsiyalangan hujayralarni pluripotent holatga qaytarish jarayonidir va pluripotent holatni turli funktsional hujayralarga ajratish mumkin [45]. Qayta dasturlashning turli usullari mavjud. Hujayralar birinchi navbatda pluripotent holatga qaytishi va keyin kerakli nasllarga differensiallashishi mumkin. Shu bilan bir qatorda, bir hujayra turi o'ziga xos omillarni ifodalash orqali bevosita boshqa hujayra avlodiga aylanishi mumkin [45]. Qarish davrini qayta dasturlashni boshlash orqali yaxshilash mumkin, bu AKI ning CKDga rivojlanishini blokirovka qilishda hal qiluvchi rol o'ynaydi. O'tkir qarish hujayra tsiklining vaqtincha bloklanishiga olib keladi, bu hujayralarga nazoratsiz mitozdan qochishga yordam beradi va DNKni tiklash uchun ko'proq vaqt beradi [46]. Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, AKI proliferatsiyasi va tiklanishi jarayonida hujayra qarishi qaytarilmas jarayon emas va uning hujayra fenotipi dinamik ravishda o'zgaradi. To'qimalarning shikastlanishi va tiklanishi jarayonida shikastlanishdan keyin hujayraning qarishi hujayralarni qayta dasturlashiga olib keladigan muhim omil hisoblanadi [47,48]. Naychali epiteliya hujayralarining yangilanishi, asosan, proksimal tubulaning S3 segmentida kattaroq buyrak progenitori populyatsiyasi bilan bog'liq. Bu ushbu sohada kuzatilgan quvurli epiteliya hujayralarining yuqori proliferatsiyasini tushuntiradi, ammo bunday faollik proksimal tubulaning S2 segmentida va nefronning boshqa shikastlanmagan joylarida ham kuzatilgan [49-51]. Biroq, bu hujayralarning qarish bosqichiga kirishi qayta qabul qilishni va shuning uchun ikkita yangi differentsiatsiyalangan qiz hujayralarni shakllantirishni o'z ichiga olmaydi. Shunga qaramay, ular endoreplikatsiya dasturidan o'tadilar, bu orqali hujayralar o'z genomlarini bo'linmasdan ko'paytiradi va poliploidga aylanadi. Poliploidizatsiya ortib borayotgan metabolik talablarga javoban gen replikatsiyasini oshiradi, doimiy ravishda differentsiatsiyalangan va ixtisoslashgan hujayra funktsiyalarini saqlaydi. Bu gipertrofiya va funksional tiklanish imkonini beradi [49,52].
Mualliflar, AKIning erta bosqichidan keyin TC (naychali hujayralar) poliploidizatsiyasini maqsad qilib qo'yish, AKI o'limga ta'sir qilmasdan, AKI-CKD o'tishini oldini olishi mumkinligini xabar qildi. Senolitik davolash takroriy TC poliploidizatsiya davrlarini blokirovka qilish orqali CKDni oldini oladi [53].
4. Buyrak zararlanishida gender farqlari
Buyrak shikastlanishida jinsiy dimorfizm 1940-yillardan beri e'tirof etilgan va jinsiy gormonlarning mumkin bo'lgan roli so'nggi o'n yilliklarda intensiv ravishda o'rganilgan [8]. Buyrak kasalliklarining patogenezi, klinik belgilari va prognozi erkaklar va ayollar o'rtasida har xil ekanligi ma'lum bo'ldi. Xususan, erkaklar, ayniqsa qarilikda, AKI xavfi yuqori bo'lishi mumkin, ammo bu assotsiatsiya glomerulyar filtratsiya tezligining pastligi holatlari bilan cheklangan [54]. Yaxshilash bo'yicha klinik amaliyot bo'yicha ko'rsatmalarBuyrak kasalligining umumiy natijalari(KDIGO) o'tkir buyrak shikastlanishi uchun ayol jinsi, ayniqsa, yurak jarrohligi, rabdomiyoliz va nefrotoksik moddalar yoki dorilar bilan bog'liq bo'lganida, OKI xavfini oshiradigan sezuvchanlik omili ekanligini ma'lum qildi [55].
4.1. Buyrak anatomiyasi va fiziologiyasidagi jinsiy farqlar
Buyrak shikastlanishining etiopatogenezidagi gender farqlari va uning keyingi tiklanishi buyrakning turli konstitutsiyalari va anatomik tuzilmalaridan boshlanadi. Darhaqiqat, odamlarda organning o'lchami kattaroqdir, ammo buyrak uzunligi va tana balandligi o'rtasidagi nisbat ikki jins o'rtasida bir hil bo'ladi. Funktsional birliklar soni bo'yicha qarama-qarshi ma'lumotlar mavjud, chunki ba'zi tadqiqotlarda glomeruliyalar sonida farq yo'q, boshqalari uchun ayollarda glomeruliya ulushi 15% gacha kamaygan [8]. Hutchens va boshqalar. [56] ayollarning glomerulyar zichligi organlarning og'irligiga nisbatan erkaklarnikiga qaraganda yuqori ekanligini ta'kidladi. Munger va boshqalar. [57] ayollarda erkaklarnikiga qaraganda yuqori renovaskulyar qarshilik, past mutlaq GFR va past buyrak plazmasi oqimi borligini xabar qildi. Ushbu ma'lumotlar buyrak gemodinamikasida ham, vazodilatator stimuliga buyrakning javobida ham funktsional jinsiy farqni ko'rsatadi. Endotelial NO sintaza (eNOS) va superoksid dismutaza ifodasi ayollarda yuqori ekanligi aniqlandi. Ushbu oqsillardagi jinsiy dimorfizm odamlarda hujjatlashtirilmagan bo'lsa-da, ular buyrak shikastlanishiga qarshi himoya ta'sirida muhim rol o'ynashi mumkin [8]. Organizmning ehtiyojlariga qarab, turli xil birikmalar nefronlarning hujayra membranasidan o'tib, quvurli suyuqlikdan chiqariladi va qonga qayta so'rilishi uchun quvurli darajaga etadi yoki ajralish uchun quvurli suyuqlikka chiqariladi. siydik [8]. Bu faoliyatga nafaqat organizmning ehtiyojlari, balki turli xil quvurli tashuvchilarning turli xil faoliyati ham ta'sir ko'rsatadi. Shuni ta'kidlash kerakki, erkak kemiruvchilarda sekretor funktsiyasi bo'lgan transport oqsili komplekslarining ifodasi yuqori, reabsorbtsiya tashuvchilarning ifodasi esa past bo'ladi. Bu shuni ko'rsatadiki, erkaklarda asosan sekretor faollik tubula darajasida, ayollarda esa rezorbsiya funktsiyasi tubulyar darajada ustunlik qiladi [8].
4.2. Jinsiy gormonlarning buyraklar faoliyatiga ta'siri
Buyrak faoliyatining ko'p jihatlari ikki jins o'rtasida mavjud bo'lgan turli gormonal tuzilmalarga bog'liq. Jinsiy gormonlar tomonidan boshqariladigan potentsial mexanizmlar:
Ekzogen va endogen hodisalarga javoban buyrak gemodinamikasidagi o'zgarishlar; • Yallig'lanish reaktsiyasi bilan bog'liq bo'lgan vazoaktiv omillarning chiqarilishining buzilishi (transkripsiya omillari, yallig'lanishga qarshi va pro-fibrotik sitokinlar) [58]; • Antioksidant xususiyatga ega moddalar ishlab chiqarish [59]; • qarshi himoya roli bilan moddalar ishlab chiqarishbuyrak shikastlanishi va infektsiyalari
Sog'lom endoteliyning o'ziga xos belgisi azot oksidining (NO) tegishli sintezi va vazodilatator stimuliga javoban tomir endotelial hujayralari tomonidan bo'shashishdir. NO sintezi va NO vositachiligida kengayish normal endotelial funktsiya uchun zaruriy talablar bo'lsa-da, qon tomir reaktivligidagi jinsiy farqlar endotelin-I (ET-I) hech bo'lmaganda qisman ET-I retseptorlari ifodasi va joylashuvidagi farqlar bilan bog'liq. kichik turlari. Umuman olganda, ayollarda tomirlarning silliq mushaklaridagi ET{4}} retseptorlariga qaraganda endotelial ET~R ulushi ko'proq bo'lib, tizimli vazokonstriktor stimullarini susaytirish uchun ko'proq kengayishni ta'minlaydi. Ayollarda sikloksigenaza-2 koʻproq ifodalanadi va buyrak medullar qatlamida koʻproq prostaglandinlar va tromboksan ishlab chiqariladi [59]. Bundan tashqari, prostaglandinlar ishlab chiqarilishi erkaklarda testosterondagi fiziologik o'zgarishlarga sezgir bo'lganidan farqli o'laroq, ayollarda estrogenlarning qon kontsentratsiyasiga nisbatan hech qanday o'zgarish yo'q [60]. Bundan tashqari, prostanoidlarning ishlab chiqarilishi qon tomir tonusini nazorat qilishning ko'plab mexanizmlarining asosi bo'lib, ular jinsga ta'sir qiladi [61]. Estrogenlar ayollarda vazomotor ohangni tartibga solishga sezilarli hissa qo'shadi va NO sintazasining (eNOS) endotelial faollashuvi orqali azot oksidi (NO) chiqarilishiga yordam beradi; aksincha, androgenlar endotelial NO ning chiqarilishini oshira olmaydi. Odatda, ayollarda estradiolga ta'sir qilish qon oqimini oshirish orqali qon tomirlarining gevşemesi va endotelial vazodilatatsiyani oshiradi. Estradiol, shuningdek, atsetilxolin yoki prostaglandinlar kabi vazodilatator omillarga sezuvchanlikni oshirishi mumkin va shu bilan shunga o'xshash vazodilatatsion reaktsiyalarni keltirib chiqarish uchun zarur bo'lgan kontsentratsiyalarni kamaytiradi [62]. Ammo menopauzadan keyin ayol jinsiy gormonlarining adrenergik retseptorlarga foydali ta'siri kamayadi, bu postmenopozal ayollarda gipertenziya xavfini oshiradi [63]. Shunday qilib, estradiol tomonidan qon tomirlarining bo'shashishiga hissa qo'shadigan mexanizmlar adrenergik sezgirlik bilan bog'liq bo'lgan NO ning yuqori bioavailabilitydan iborat [63].
Yallig'lanish va pro-fibrotik javob va antioksidantlarni ishlab chiqarishga kelsak, eksperimental hayvonlar va odamlardagi ba'zi kuzatuvlar buyrak kasalliklarining rivojlanish tezligiga jinsga bog'liqligini ko'rsatdi. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda buyrak funktsiyasining yomonlashishi ayollarga qaraganda erkaklarda tezroq. Ushbu hodisaning potentsial mexanizmlari orasida jinsiy gormonlar retseptorlari vositachiligida glomerulyar gemodinamikaga, mezangial hujayralar proliferatsiyasiga va matritsa to'planishiga, shuningdek, sitokinlar, vazoaktiv moddalar va o'sish omillarining sintezi va chiqarilishiga ta'siri kiradi. Bundan tashqari, estrogenlar mezangial mikro muhitda kuchli antioksidant ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa toksikozga qarshi himoya ta'siriga hissa qo'shishi mumkin.buyrak shikastlanishifaqat ayol jinsiga xos [64]. Estradiolni qabul qilish, shuningdek, ayollarda atsetilxolinga qarshi qon tomirlarining javoblarini susaytiradi va estrogen qo'shimchasi ayollarda nitrit / nitrat darajasini oshirish orqali endoteliy bilan bog'liq kengayishni yaxshilaydi. Bu topilmalar erkaklarda kuzatilmagan [59].
Estradiolni yuborish glomeruloskleroz va tubulointerstitial fibrozni susaytiradi va shuning uchun kasallikning rivojlanishini cheklash uchun foydali ta'sir ko'rsatadi.surunkali buyrak shikastlanishi[65]. Bundan tashqari, estrogen o'tkir yuqumli jarayonlarda himoya bo'lishi mumkin. Aksincha, testosteron buyrak hujayralarining TNF-ga faolligi va sezgirligini oshirish orqali pro-fibrotik va pro-apoptotik xususiyatlarga ega va immunosupressiv ta'siridan farqli o'laroq, o'tkir yallig'lanish jarayonining alomatlarini yomonlashtirishi mumkinligi taxmin qilingan. og'ir infektsiyalar [66-68] holatida yanada samarali immun javob ko'rsatadigan ayollar. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda reanimatsiya bo'limidagi raqamlar va kasalxonada o'lim ko'rsatkichlari tizimli sepsis bilan bog'liq bo'lgan AKI bilan og'rigan erkaklar va ayollar o'rtasida taqqoslangan, bu buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan og'ir bemorlarning klinik kursiga ta'sir qilishda gender farqlarining ahamiyatsiz rolini ta'kidlaydi. sepsis [69].
4.3. Apoptoz va jins
Buyrak tubulyar hujayralarining o'limi AKI davridagi asosiy jarayon bo'lib, buyrak funktsiyasining yo'qolishi bilan bog'liq [70]. Yuqorida aytib o'tganimizdek, quvurli hujayralarning o'limi bir vaqtning o'zida omon qolgan quvurli hujayralarning dedifferentsiyasi va o'z-o'zidan ko'payishi bilan bog'liq [70]. Apoptoz AKIda davom etayotgan hujayra o'limining etakchi shakli sifatida tasvirlangan. Biroq, so'nggi o'n yil ichida, ortib borayotgan dalillar AKI ham tartibga solinadigan nekroz mexanizmiga asoslanganligini ko'rsatdi [70]. Apoptoz va nekroz o'zaro bog'liq bo'lib, birining inhibisyonu boshqasini faollashtirishi mumkin [70]. Umuman olganda, tartibga solinadigan nekroz buyrak shikastlanishiga hissa qo'shadi va potentsial ravishda AKI dan CKD ga o'tishga yordam beradi, ammo bu apoptoz bilan birga buyrak parenximasini tiklashda birinchi qadamdir. Bundan tashqari, apoptoz va dasturlashtirilgan nekroz jarayonlari gormonal mexanizmlar bilan tartibga solinadigan ba'zi jinsiy ta'sirlarga duch kelishi mumkin. Darhaqiqat, testosteron kaspaza faollashuvi, Fas regulyatsiyasi va Fas ligand ifodasini qo'zg'atish orqali buyrak tubulali hujayralardagi apoptozni rag'batlantirishi ko'rsatilgan [71,72]. Fosfatidilinositol 3-kinaz/Akt yoʻlining faollashuvi hujayra oʻlim mexanizmini bostirish orqali organlar yoki hujayralarni oʻtkir shikastlanish va gipoksiyadan himoya qiladi va bir qancha molekulyar yoʻllarda hujayraning omon qolishi uchun muhim vositachi hisoblanadi [73] . Ba'zi mualliflar ayol sub'ektlarda bazal Akt darajasi yuqori ekanligini va shuning uchun buyrakning og'ir shikastlanishi paytida juda himoyalanganligini kuzatgan. Bundan tashqari, o'tkir shikastlanishga javoban, Aktning uzoq muddatli faollashuvi estrogenlar tomonidan qo'zg'atiladi va ularning qon kontsentratsiyasiga to'g'ridan-to'g'ri proportsional bo'lib, testosteron tomonidan kamayadi [74,75].
4.4. Qarish va jins
Buyrakda hujayraning qarishi buyrakni tiklash va qayta tiklashning bir necha holatlarida, jumladan, erta AKI, OKI dan CKD ga o'tish va CKD rivojlanishida tasvirlangan jarayondir. Ba'zi tadqiqotlarga ko'ra, qarigan hujayralarbuyrak kasalliklarida to'planadi, va quvurli hujayralardagi qarish mexanizmlarining faollashishi AKI yoki AKI-dan CKDga o'tishdan keyin regeneratsiyaning muvaffaqiyatsizligiga olib keladi [76,77]. Boshqa mualliflar uchun [78], yuqorida ko'rsatilganidek, qarilik, buning o'rniga, hujayra tiklanishiga hissa qo'shish uchun shikastlangan quvurli hujayralarni qayta dasturlashga qaratilgan jarayondir. Potensial ravishda, o'tkir shikastlanishdan so'ng quvurli hujayralar hujayra siklini to'xtatish muhim himoya bilan ta'minlanishi mumkin bo'lgan potentsial shikastlangan hujayralar bo'linishini oldini olish orqali buyrak parenximasining tiklanishiga yordam beradi, bu esa rezident buyrak progenitor hujayralarini prekursorlar, ildiz hujayralar va qarilik hujayralariga ega bo'lishi bilan ta'minlaydi [70]. Biz buyrak tubulyar epiteliya hujayralarining dedifferentsiyasi o'tkir shikastlanishdan keyin regenerativ proliferatsiya uchun zaruriy shart ekanligini kuzatdik. Qayta tiklash jarayonida omon qolgan buyrak hujayralari mezenximal fenotipga ajratilgan va keyin ko'paygan va yo'qolgan hujayralarni almashtirish uchun ko'chib ketgan, odatda mezenxima-epitelial o'tish jarayoni sifatida qabul qilinadi [49,52]. Ba'zi mualliflar sichqoncha modellarida to'qimalarni qayta qurish yoki regeneratsiya qilishning ikkita belgisi, vimentin va proliferatsiya qiluvchi hujayra yadro antijeni (PCNA) ifodasining o'zgarishini o'rganib chiqdilar, ikki kunlik o'tkir buyrak shikastlanishidan keyin maksimal cho'qqini kuzatdilar va intensiv mitogen faollikni namoyish etdilar. Bundan tashqari, PCNA va vimentinning ifodasi erkak kalamushlarda urg'ochi kalamushlarga qaraganda yuqori bo'lganligi, bu natijani buyrakning katta shikastlanishi bilan bog'liqligi kuzatildi [79,80]. Ushbu natijalar erkak kalamushlarda ustun bo'lgan asosiy to'qimalarni qayta qurish buyrak shikastlanishining og'irligi bilan bog'liq degan gipotezani qo'llab-quvvatlaydi. Ajablanarlisi shundaki, ayollar guruhidagi shikastlanishdan o'n besh kun o'tgach, ikkita markerning pasayishi va konsensual ravishda quvurli funktsiyaning yaxshilanishi kuzatildi, erkaklarda esa bu belgilar asosiy quvurli kasalliklarning davom etishi bilan bog'liq holda yuqori bo'lib qoldi. Bu o'tkir buyrak shikastlanishidan keyin buyrak naychalari o'zgarishi va to'qimalarni qayta qurishdagi gender farqlarini ta'kidlaydi [80]. Mitoxondriyalar AKI dan keyin reparativ mexanizmlarda markaziy rol o'ynashi to'g'risida dalillar ortib bormoqda, holbuki vimentin ifodasi bilan bog'liq holda mitoxondrial ferment vimentin va translokator oqsil (TSPO) faolligi erkak kalamushlarning proksimal kanalchalarida ham aniqroq namoyon bo'ladi. 24 soatlik reperfuziya [80]. Erkak kalamushlarda mavjud bo'lgan bu faollik urg'ochilarga qaraganda buyrak shikastlanishining og'irligi bilan bog'liq bo'lib tuyuladi, bu ikki jins o'rtasida mavjud bo'lgan turli xil gormonal sozlamalar ta'sirisiz [80].
Yaqinda AKIda o'sish omili- 1 (TGF- 1) chiqarilgandan so'ng uning retseptorlari bilan bog'lanishi va buyrak fibrozi bilan bog'liq genlarni tartibga solish uchun quyi oqim SMAD2 va SMAD3 ni faollashtirishi kuzatildi. Estrogenlarni qabul qilish Smad2 va Smad3 ning degradatsiyasini rag'batlantirish orqali TGF-signalizatsiya yo'llarini bostiradi, javobni yaxshilaydi.buyrak shikastlanishi[81]. Shu bilan birga, TGF- 1 ning buyrak AKIdagi roli haligacha noaniq. Ba'zi tadqiqotchilar TGF- 1 o'tkir jarohatlarda himoya rolini o'ynashini aniqladilar, boshqalari esa TGF- 1 to'planishi OKI ni keltirib chiqarishini ko'rsatdi [82-84]. Bizning fikrimizcha, hozirgacha tasvirlangan dalillarni hisobga olgan holda, buyrakning o'tkir shikastlanishini cheklash va shikastlangan parenximaning yallig'lanish va fibrotik faolligini cheklashda ayol jinsiy gormonlarining himoya roli aniq ko'rinadi. Reparativ jarayonlar bilan bog'liq gender farqlari haqidagi dalillar zaifroq ko'rinadi va hozirda ushbu protsesslarda gormonal ishtirokni istisno qiladi.to'siqlar.
Yordamchi xizmat:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Do'kon:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
