Diabetik buyrak kasalligida glyukoza va glyukoza bo'lmagan mitoxondrial disfunktsiya Ⅱ

3. DKDda glyukoza sabab bo'lgan mitoxondrial disfunktsiya

Glomerulyar hujayralarda glyukoza so'riladiglyukoza tashuvchilar(GLUTs) osonlashtirilgan diffuziya tashish orqali. GLUTlarning har bir a'zosining ifoda shakli hujayraga xosdir. Mezangial hujayralar GLUT1 va 4 ni, podotsitlar GLUT1, 4 va 8 ni, endotelial hujayralar esa GLUT1 ni ifodalaydi.32]. Bundan farqli o'laroq, quvurli hujayralar glomerulyar filtratdan glyukozani asosan natriyga bog'liq bo'lgan glyukoza kotransporterlari (SGLT) orqali qayta so'riladi. Naychali hujayralar tomonidan qayta so'rilgan glyukoza bazolateral plazma membranasidagi GLUTlar bo'ylab tarqaladi va interstitsialga tarqaladi. Proksimal quvurli hujayralar glyukoneogenez orqali ham glyukoza ishlab chiqarishi mumkin, bu esa ko'payadi2-toifa diabet [33]. Giperglikemiya asosiy patogenetik omil va uning ayrim oraliq metabolitlari hisoblanadiglyukoza almashinuvihissa qo'shishda ham ishtirok etganDKDda hujayra shikastlanishi. 2000 yilda Braunli va uning hamkasblari tomonidan taklif qilingan birlashtiruvchi gipotezada OXPHOS-ga ko'paygan oqim tufayli mtROSning ortiqcha ishlab chiqarilishi taklif qilingan edi.yadroviy DNK - ta'mirlash fermentipoli(ADP-riboza) polimeraza (PARP), bu glitseraldegidning faolligini pasayishiga olib keladi.3-fosfatdehidrogenaza(GAPDH) va keyinchalik zaharli vositachilarning to'planishiglyukoza almashinuvi [11]. Biroq, keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, mitoxondriyalar disfunktsiyali va boshqa mexanizmlar substratlarning ko'payishiga qo'shimcha ravishda glikolizning kuchayishiga va keyinchalik toksik metabolitlarning to'planishiga yordam beradi.

BUYRAK FONKSIYASI UCHUN 25% EKINAKOSID VA 9% AKTEOSID BILAN TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop

3.1. Warburg effekti

Umuman olganda, saraton hujayralari glikolizni kuchaytiradi va oksidlovchi fosforlanishni buzadi. Ushbu metabolik jarayonning qisqa muddatli va teskari o'zgarishi Qisqichbaqa effekti deb ataladi, uzoq muddatli metabolik qayta dasturlash Warburg effekti deb ataladi [34].

Warburg effekti dastlab saraton kasalligida OXPHOSdan aerob glikolizga (bunda laktat glyukozadan yakuniy mahsulot sifatida ishlab chiqariladi) o'tishni tasvirlash uchun ishlatilgan atamadir [35]. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu siljish diabetik buyraklarda ham sodir bo'ladi [9,19]. Yuqorida aytib o'tilganidek, diabetik to'qimalarda mitoxondriyalar ishlamaydi. Transkriptomik, metabolomik va metabolit oqimining tahlili glyukoza metabolizmining kuchayganini va uning pasayishini ko'rsatdi.mitoxondrial funktsiyadb/db sichqonlarning buyrak kortekslarida [9]. Siydik namunalarining metabolomik tahlili sog'lom nazorat bilan solishtirganda DKD bo'lgan bemorlarda 13 ta metabolitning sezilarli darajada pasayishini ko'rsatdi, ulardan 12 tasi mitoxondriyal metabolizm bilan bog'liq edi [19]. Mitoxondriyal disfunktsiya glikolizga o'tishga sabab bo'ladimi yoki glikolizning kuchayishi mitoxondrial disfunktsiyani keltirib chiqaradimi, aniqlanishi kerak [36].

Piruvat kinaz - bu glikolizning oxirgi va qaytarilmas bosqichi bo'lgan fosfoenolpiruvatning piruvatga aylanishini katalizlovchi ferment. Piruvat kinaz M2 faolligining pasayishi Qi va uning hamkasblari tomonidan DKDda Warburg ta'sirining mumkin bo'lgan mexanizmi sifatida aniqlangan [37]. Ular birinchi navbatda 50 yildan ortiq DKD rivojlanmagan (himoyalangan) va DKD gistologik tasdiqlanishi (himoyalanmagan) bo'lgan 1-toifa diabet bilan kasallangan bemorlardan ajratilgan glomeruliyalarning proteomik tahlilini o'tkazdilar. Glyukoza metabolizmi va antioksidlanishda ishtirok etadigan ba'zi fermentlar himoyalangan glomeruliyalarda ko'payganligi aniqlandi, xususan, piruvat kinaz M2 (PKM2) ifodasi va faolligi ko'tarildi. Yuqori glyukoza bilan ishlov berilgan podotsitlar va STZ-in'ektsiya qilingan sichqonchani qo'llagan mexanik tadqiqotlarda DKD sichqoncha modelida PKM2 faolligi pasayganligi, PKMning pasayishi DKD kuchayishiga hissa qo'shganligi va PKM2 ning farmakologik faollashuvi toksik glyukoza metabolitining ko'tarilishini bekor qilganligi tasdiqlandi. va mitoxondriyal disfunktsiya. Xuddi shunday, piruvat kinaz faollashuvining pasayishi saraton kasalligida Warburg effektini keltirib chiqaradi [38].

DKDda Warburg ta'sirini keltirib chiqaradigan boshqa omillarga sfingomiyelin va fumarat to'planishi kiradi [39]. Matritsa yordamida lazerli desorbsiya/ionizatsiya massa spektrometriyasi tasviri (MALDI-MSI) DKD sichqonlarining glomeruliyalarida ATP/AMP nisbati va ma'lum bir sfingomiyelin turlarining (SM(d18:1/16:0)) sezilarli darajada oshishini aniqladi. [40]. In vitro, mezangial hujayralarga SM (d18: 1/16: 0) qo'shilishi glikolizni faollashtirdi. Fumarat nox{12}}DKDda shikastlanishga vositachilik qilgan omil sifatida aniqlandi [41]. In vivo jonli ravishda Nox4 ning podotsitga xos induktsiyasi DKD tomonidan qo'zg'atilgan glomerulyar shikastlanishni takrorladi va metabolomik tahlil fumaratning ko'payishini ko'rsatdi, bu esa Nox1/Nox4 inhibisyonu bilan qaytarildi. Fumarat glikolizning faollashishiga va OXPHOSning bostirilishiga olib keladigan gipoksiya qo'zg'atuvchi omil (HIF) stabilizatori bo'lib xizmat qilishi mumkin.

3.2. Glyukoza metabolizmining toksik metabolitlari

Glikolizdan tarvaqaylab ketgan to'rtta asosiy yo'l zaharli oraliq metabolitlarni ishlab chiqarishi ma'lum: poliol yo'li, geksosamin yo'li,ilg'or glikatsiyaning yakuniy mahsulotlari(AGEs) yo'li va protein kinaz C (PKC) yo'li [12] (3-rasm). Ushbu yo'llarning har birini inhibe qilish yaxshilanadigiperglikemiya sabab bo'lgan shikastlanishpreklinik modellarda [42-45]. Shunisi e'tiborga loyiqki, bu yo'llarning har qandayining faollashishi evglikemiyani tiklash bilan darhol qaytarilishi mumkin.

Xususan, AGE yo'lida glitseraldegidning parchalanishi natijasida hosil bo'lgan reaktiv karbonil turlari (RCS) a'zolari bo'lgan 3-deoksiglyukozon (3DG) va metilglioksal (MGO) darajalari glikolizning faollashishi bilan ortadi. RCS yuqori reaktiv karbonil guruhlarga ega va oqsil va DNKni o'zgartirishi mumkin. RCS tomonidan glyukatsiyalangan oqsillar AGE hosil bo'lishiga olib keladi. Hujayradan tashqari AGElar matritsalarning o'zaro bog'lanishini kuchaytirishi mumkin, bu esa arterial qotib qolishga olib keladi [46]. AGEs shuningdek, AGE (RAGE) retseptorlari bilan bog'lanishi va turli xil signallarni hujayralarga o'tkazishi mumkin, shu jumladan yadro omili-kB (NF-kB) faollashishi, ROS shakllanishi, yallig'lanish va fibrozga olib keladi [47].

3-rasm. Glikoliz va shoxlanish yo'llari. DKD ning yuqori glyukozali muhitida glikoliz kuchayadi va OXPHOS kamayadi, bu glikolizning shoxlanish yo'llarida hosil bo'lgan toksik metabolitlarning to'planishiga olib keladi. AGE, rivojlangan glikatsiyaning yakuniy mahsuloti; DAG, diatsilgliserin; GAPDH, glitseraldegid-3-fosfatdehidrogenaza; OXPHOS, oksidlovchi fosforlanish; PKC, protein kinaz C; PKM, piruvat kinaz M; TCA sikli, trikarboksilik kislota aylanishi; UDP-GlcNAc, uridin difosfat N-asetilglyukozamin.

4. DKDda glyukoza bilan bog'liq bo'lmagan mitoxondriyal disfunktsiya

Giperglikemiya DKD rivojlanishining asosiy omili bo'lsa-da, DKD bilan bog'liq boshqa omillar ham mitoxondriyal disfunktsiyaga yordam berishi mumkin. Dislipidemiya va lipidlarning haddan tashqari yuklanishi DKDda keng tarqalgan asoratlardir va tubulointersiumdagi gipoksiya surunkali buyrak kasalligi (CKD) sabablaridan qat'iy nazar sodir bo'ladi [48]. Endotelin-1 (Edn1) birinchi bo'lib fokal segmental glomeruloskleroz (FSGS) modelida o'sish omili- (TGF-) o'zgarishining quyi oqimi omili sifatida aniqlangan va glomerulyar endotelial hujayralardagi mtROS orqali albuminuriyani keltirib chiqarishi ko'rsatilgan. Keyinchalik, xuddi shu signalizatsiya yo'li DKDda ham ko'tarilganligi aniqlandi [49,50]. Ushbu bo'limda biz mitoxondriyal disfunktsiyada DKD rivojlanishi va rivojlanishidagi ushbu omillarning rolini muhokama qilamiz.

4.1. Lipotoksiklik

DKD bilan og'rigan bemorlarning buyrak biopsiyalarida sog'lom hamkasblarga qaraganda glomerulyar endotelial hujayralar, podotsitlar va quvurli hujayralarda elektron mikroskop yordamida lipid tomchilarining keng to'planishi kuzatildi [51,52]. Ushbu namunalarning genetik tahlili yog 'kislotasi oksidlanishi (FAO) bilan bog'liq genlarning, shu jumladan peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari (PPAR)-, karnitin palmitoiltransferaza 1 (CPT1), atsil-CoA oksidaza va L-FABPning pastga regulyatsiyasini aniqladi; past zichlikdagi lipoprotein (LDL) retseptorlari, oksidlangan LDL retseptorlari va atsetillangan LDL retseptorlari kabi xolesterin retseptorlarini ko'tarish; va xolesterin oqimi bilan bog'liq genlarning regulyatsiyasi, shu jumladan ATP-bog'lovchi kasseta tashuvchisi A1 (ABCA1), ATP-bog'lovchi kasseta tashuvchisi G1 (ABCG1) va apolipoprotein (APOE) [51]. FAO bilan bog'liq genlarning pastga regulyatsiyasi lipidlar to'planishining sababi sifatida mitoxondriyal lipid metabolizmining pasayishini ko'rsatsa-da, lipid to'planishining o'zi mitoxondriyal disfunktsiyani keltirib chiqarishi mumkin. Biz ilgari DKD bilan og'rigan bemorlarning zardobi bilan davolangan inson podotsitlari o'simta nekrozi omilining (TNF) ko'payishini va tizimli emas, balki mahalliy TNF podotsitlarda ABCA1 ni bostirish orqali erkin xolesterin to'planishi va shikastlanishiga olib kelishini ko'rsatdik [53,54]. Shunisi e'tiborga loyiqki, ABCA1 bostirilishi mitoxondriyalarda kardiolipin to'planishi va peroksidlanishni keltirib chiqardi, bu podotsitlarni shikastlanishga sezgir qiladi [55]. Eksperimental DKDda elamipretid tomonidan qutqarilgan podotsit shikastlanishi bilan ABCA1 haddan tashqari ekspressiyasi yoki kardiolipin peroksidatsiyasini inhibe qilish.

Naychali hujayralar erigan moddalarning reabsorbsiyasi uchun ko'p miqdorda ATP talab qiladi va FAOga bog'liq, chunki yog' kislotalari boshqa energiya manbalariga qaraganda bir gramm uchun ko'proq ATP beradi [56]. Qandli diabetning dastlabki bosqichida FAO FA oqimining ko'payishi bilan ko'payadi va ROS ishlab chiqarish FAO bilan bog'liq, ayniqsa elektronlarni atsil-KoA dehidrogenazlardan Q koenzimiga o'tkazadigan elektron o'tkazuvchi flavoproteindagi elektron oqishi [57]. Shunga qaramay, FAO yuqorida aytib o'tilganidek, aniqlangan diabetda oxir-oqibat kamayadi [51,58].

DKD bilan og'rigan bemorlarning naycha hujayralari yog 'kislotalari bilan bog'langan albuminga duchor bo'lishi mumkin, chunki dislipidemiya va proteinuriya ko'pincha diabetes mellitus bilan birga keladi. Albominning o'zi uning reabsorbtsiyasida quvurli hujayralar shikastlanishiga olib kelishi mumkin bo'lsa-da, FA bilan bog'langan albumin tubulaning yanada jiddiy shikastlanishiga olib kelishi ko'rsatilgan [59,60]. FA yoki glikatlangan albumin tufayli yuzaga kelgan sitotoksiklik megalin kompleksi orqali odatdagi albumin reabsorbtsiyasidan farqli o'laroq, odamlarda cho'tka chegarasida 36/FA translokaz (CD36/FAT) differentsial oqsil klasteri orqali so'rilishi bilan bog'liq. kubilin va amnionsiz [61]. Reabsorbtsiyadan tashqari, FA sintezi ham yuqori tartibga solinadi [62,63]. FAlar uzun zanjirli asil-CoA (LC-CoA) sintetaza (ACSL) bilan esterlanadi, bu sichqonchaning db/db modellarida va inson DKD buyrak namunalarida yuqori tartibga solinadi [64,65]. LC-CoA FAO orqali ATP ishlab chiqarish uchun CPT1 va CPT2 orqali mitoxondriyalarga o'tkaziladi va metabolizatsiyalanmagan LC-CoA lipotoksiklikni oldini olish uchun lipid tomchilarida parchalanadi yoki saqlanadi. Buferlash qobiliyati to'yingan bo'lsa, LC-CoA Na+/H+ almashinuvchisi 1 (NHE1) va fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat [PI(4,5)P2] bilan bog'lanib, proksimal naychada apoptozni keltirib chiqaradigan inhibitori bo'lib xizmat qiladi. hujayralar [66].

FAOning genetik va farmakologik takomillashtirilishi DKD bilan og'rigan bemorlar uchun yangi terapevtik davolash strategiyasini ko'rsatishi mumkin. PCG1 ning transgenik ifodasi va fenofibrat bilan davolash CPT va/yoki asil-KoA oksidazalarini tiklash orqali quvurli hujayra apoptozini yaxshiladi [58,67].

4.2. Gipoksiya

Tubulointerstitial gipoksiya KKH rivojlanishining yakuniy umumiy yo'li ekanligi ma'lum [48]. Kasallikning sabablaridan qat'i nazar, gipoksiya vazodilatatsiyaning buzilishi, qon tomirlarining yo'qolishi, fibroz, anemiya, erigan moddalarning reabsorbtsiyasining kuchayishi tufayli kislorodga bo'lgan talabning ortishi va mitoxondrial ajralish natijasida ATP samarasiz ishlab chiqarilishi tufayli qon oqimi orqali kislorod bilan ta'minlanishining pasayishi tufayli yuzaga kelishi mumkin. KKHda umumiy mexanizmlar.

Yaqinda o'tkir gipoksiya ETCda mtROS hosil bo'lishiga olib keladigan mexanizm aniqlandi [68]. O'tkir gipoksiya I kompleksida konformatsion siljishni keltirib chiqaradi, bu ichki mitoxondriyal membranada Na+/Ca2+ almashinuvchining faollashishiga olib keladi. Matritsaga olib kelingan Na+ keyinchalik membrana suyuqligini pasaytirish uchun fosfolipidlar bilan oʻzaro taʼsir qiladi, natijada boʻsh ubixinon kompleks II va Kompleks III oʻrtasida harakatlana olmaydi. Shunday qilib, Kompleks III ROS ishlab chiqaradi.

Gipoksiya uzoq vaqtdan beri OXPHOSning bevosita bostiruvchisi hisoblangan, chunki kislorod ETCda elektron qabul qiluvchi sifatida ajralmas hisoblanadi. Biroq, OXPHOSni keskin va to'g'ridan-to'g'ri sekinlashtirish uchun kislorod kontsentratsiyasi 0,3% [69] gacha past bo'lishi kerak. Yengilroq va uzoq muddatli gipoksiyada HIF1 OXPHOSni bostirish va ROS ishlab chiqarishni oldini olish uchun glikolizni kuchaytirish uchun vositachi sifatida ishlaydi. HIF1 ETC komplekslarini o'zgartiradi va aerob OXPHOS dan anaerob glikolizga metabolik siljishni ta'minlaydi [69]. Shunga qaramay, surunkali gipoksiyada bu o'zgarishlar mitoxondriyal ATP ishlab chiqarish qobiliyatini cheklaydi va ATP etishmovchiligini keltirib chiqarishi mumkin, bu sitotoksiklikka olib kelishi mumkin.

4.3. Endotelin-1 (Edn1)/Edn1 A tipidagi retseptorlari (Endra) signalizatsiyasi

Endotelin-1 (Edn1) birinchi boʻlib TGF{2}}induktsiyali FSGS da podotsitlar tomonidan chiqarilgan signalizatsiya molekulasi sifatida tavsiflangan [49]. Ajablanarlisi shundaki, Edn1 mtROSni keltirib chiqaradi, zahiradagi nafas olish qobiliyatini pasaytiradi va Edn1 retseptorlari A tipidagi (Ednra) faollashuvi orqali endotelial hujayralarda mtDNKning shikastlanishiga olib keladi, ammo bu podotsitlarda ko'rinmaydi. Bu yo'l endoteliy sirt qatlamida glikozaminoglikan degradatsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa fenestratsiyaning yo'qolishiga olib keladi [70]. Qizig'i shundaki, endotelial hujayralardagi EDNRA faollashuvi, shuningdek, podotsitlar oyoq jarayonini yo'q qilish va apoptoz uchun ham talab qilinadi [49].

Endotelial hujayralar va Edn1da mtROS va EDNRA ning o'xshash roli DKD [50] da tasvirlangan. Qandli diabetga chalingan odamlarda va sichqonlarda aylanma Edn1 ko'paygan [50,71]. Shunisi e'tiborga loyiqki, Ednra sog'lom inson buyraklari yoki DKD ga chidamli C57BL/6J sichqonlarining glomerullarida aniqlanmadi, ammo insonning DKD buyraklari va diabetik DBA / 2J sichqonlarida mavjud edi. Ednra yuqori glyukoza bilan davolash qilingan podotsitlarda qo'zg'atilishi mumkin edi, ammo bu podotsitlar Edn1 ni ifoda etmadi, bu boshqa hujayra turlarini yoki ushbu signal kaskadidagi stimullarni keltirib chiqardi [50]. Shunday qilib, Edn1/Ednra signalizatsiyasi FSGS va DKD da mitoxondrial disfunktsiya orqali podotsitlar va endotelial hujayralar o'rtasidagi o'zaro o'zaro bog'lanishda juda muhimdir.

Yana bir vazoaktiv yo'l, renin-angiotensin-aldosteron tizimi (RAAS) ham KKH rivojlanishida, shu jumladan DKDda ishtirok etishi ma'lum. Tizimli va intraglomerulyar qon bosimini oshirishning zararli ta'siridan tashqari, angiotensin II bilan davolash in vivo va in vitro podotsitlarda mtROS ishlab chiqarishni va mitoxondriyal parchalanishni kuchaytiradi, bu mitoxondriyaga yo'naltirilgan antioksidant bo'lgan mitokinon tomonidan qaytarilishi mumkin [72].

5. Xulosalar

Mitoxondriyal disfunktsiya DKD rivojlanishi va rivojlanishida markaziy rol o'ynaydi. Shunday qilib, DKDda mitoxondrial disfunktsiyani maqsad qilib qo'yish DKD bilan og'rigan bemorlar uchun yangi terapevtik strategiyani ko'rsatishi mumkin. Biroq, DKD uchun davolash sifatida tizimli antioksidantlarni qabul qilishning foydali ta'sirini o'rganuvchi tadqiqotlardan bilib olishimiz mumkinki, mitoxondriyal disfunktsiyaga aralashuv hujayra tipiga va kontekstga xos bo'lishi kerak. Yana bir qiziqarli nuqtai nazar - bu DKDdagi mitoxondrial disfunktsiyadagi yosh va jinsga bog'liq farqlar. Yosh mitoxondriyal funktsiyaga va DKD rivojlanishiga va rivojlanishiga ta'sir qiluvchi muhim omil bo'lsa-da, aniq mexanizmlar haqida ko'p narsa ma'lum emas. Jinsiy jihatdan erkaklar va ayollar o'rtasida ma'lum to'qimalarning mitoxondriyalarida katta farq kuzatiladi va estrogen va ehtimol testosteron buyrak mitoxondrial bioenergetikada vositachilik qilishi mumkin.73]. DKDda mitoxondrial disfunktsiyaga olib keladigan aniq mexanizmlarni aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar kerak, bu topilmalar bemorlarga klinik jihatdan qo'llanilishi va ularning prognozlarini o'zgartirishi mumkin.

Muallif hissalari:Kontseptsiya, MI, MZG va AF; yozish-asl qoralama tayyorlash, MI; yozish-ko'rib chiqish va tahrirlash, MI, SM va AF Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish:MI Manpei Suzuki Diabet Jamg'armasi tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. AF va SM Milliy Sog'liqni saqlash institutlari tomonidan R01DK117599, R01DK104753 va R01CA227493 grantlari tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. AF shuningdek, U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 va UL1TR000460 (Mayami Klinik Translational Science Institute) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Institutsional nazorat kengashi bayonoti:Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan

.Itasdiqlangan rozilik bayonnomasi:Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot:Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.