HDAC{0}}lateral septum ichidagi GABA signalini tartibga solish erkak sichqonlarda uzoq davom etadigan ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishga yordam beradi

Ijtimoiy tashvish buzilishi (SAD) travmatik ijtimoiy tajribalar tufayli yuzaga keladi. Bu kuchli qo'rquv va ijtimoiy kontekstlardan qochish bilan tavsiflanadi, bu ijtimoiy qo'rquvni tartibga solish (SFC) paradigmasi tomonidan mustahkam taqlid qilinishi mumkin. SFC paradigmasining yo'q bo'lib ketish bosqichi SAD uchun ekspozitsiya terapiyasiga o'xshaydi va travmani ijtimoiy kontekstdan ajratishni o'rganishni talab qiladi. Gistonlarning o'rganish natijasida atsetilatsiyasi yo'q bo'lib ketish xotirasining shakllanishi va uning chidamliligi uchun juda muhimdir. I sinf giston deasetilazalari (HDACs) yuqorida aytib o'tilgan o'quv jarayonini tartibga solsa-da, ijtimoiy ta'limda HDAC funktsiyasida izoformlarda aniqlik va fazoviy o'ziga xoslik yo'q. SFC paradigmasidan foydalanib, biz HDAC1 ning, xususan, lateral septumda (LS) uzoq muddatli ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish xotirasining shakllanishini tartibga solishdagi rolini funktsional ravishda tavsifladik.

Induksiya o'rganishda juda muhimdir. Tegishli induksiya o‘quvchilarni bilimlarni ongliroq qabul qilishga, o‘quv mazmunini chuqurroq tushunishga va eslab qolishga majbur qiladi. Chunki odamlarning xotirasi aqliy faoliyatning bir turi va aql-zakovatning namoyonidir. Induksiya - ijobiy va ijodiy kognitiv faoliyat bo'lib, u kognitiv jarayon davomida odamlarning fikrlash va tasavvurlarini rag'batlantiradi va boshqaradi, shu bilan xotirani oshiradi.

Induksiyaga turli yo'llar bilan erishish mumkin. Misol uchun, o'qituvchilar ma'ruza paytida muammolarni qo'yishlari va talabalarga muammoni va xotirani har tomonlama tahlil qilish qobiliyatini yaxshilashga yordam beradigan o'z-o'zidan echimlar haqida o'ylashlari mumkin. Bundan tashqari, o'qituvchilar o'quvchilarning bilimni o'zlashtirishi va xotirasini rivojlantirish uchun rasmlar, audio, videolar va boshqa usullar kabi boy o'quv resurslaridan foydalanishlari mumkin.

Shu sababli, induksiya va xotira o'rtasida yaqin bog'liqlik mavjud. Tegishli induktsiya orqali o'quvchilar bilimlarni chuqurroq tushunishlari va o'quv mazmunini yaxshiroq o'zlashtirishlari mumkin. Bunday chuqur tushunish o'quvchilarga bilimlarni uzoqroq vaqt davomida saqlab qolishga yordam beradi va keyinchalik o'rganish va amaliyotda o'rganganlarini moslashuvchan qo'llashni osonlashtiradi.

Muxtasar qilib aytganda, induksiya va xotira bir-biridan ajralmas. Biz doimiy izlanish va amaliyot orqali mos o'rganish usuli va induksiya usulini topishimiz va xotiramiz va o'rganish darajamizni doimiy ravishda yaxshilashimiz kerak. Faqat shu yo'l bilan biz o'z iste'dodlarimizni kelajakdagi hayotda to'liq o'ynashimiz mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche ko'plab noyob effektlarga ega an'anaviy xitoy dorivor materialidir, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Qiymaning samaradorligi uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan, karboksilik kislota, polisakkaridlar, flavonoidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar turli kanallar orqali miya salomatligini mustahkamlashi mumkin.

Xotirani kuchaytirish uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Biz ijtimoiy qo'rquvning yo'qolishiga javoban ijtimoiy qo'rquv holati va d (SFC +) sichqonlarining serin qoldiqlarida faollikni keltirib chiqaradigan HDAC1 fosforillanishining mahalliy o'sishini o'lchadik. Shuningdek, biz LS-HDAC1 funktsiyasi farmakologik va virusli yondashuvlardan foydalangan holda o'tkir ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni o'rganish bilan salbiy bog'liqligini aniqladik. Bundan tashqari, LS-HDAC1 ning inhibisyonu SFC + sichqonlarida GABA-A retseptorlari 1 subunitining (Gabrb1) ifodasini kuchaytirdi va GABA-A retseptorlarining faollashishi o'tkir yo'q bo'lib ketishni o'rganishni osonlashtirdi. Nihoyat, HDAC1 inhibisyonu yoki LS ichidagi GABA-A retseptorlarini faollashtirish orqali yo'q bo'lib ketishni o'rganishni osonlashtirish uzoq davom etadigan yo'q bo'lib ketish xotirasining shakllanishiga olib keldi, u yo'q bo'lib ketganidan keyin ham 30 kun davom etdi. Natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, HDAC{17}}vositachiligida GABA ning tartibga solinishi, LSdagi signallar xotirani yo'q qilish uchun ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish xotirasini shakllantirish uchun juda muhimdir.

KIRISH

Qo'rqinchli ijtimoiy tajribadan kelib chiqqan ijtimoiy tashvish buzilishi (SAD) kuchli qo'rquv va ijtimoiy vaziyatlardan qochish bilan tavsiflanadi [1, 2]. SADni davolash ekspozitsiyaga asoslangan kognitiv-xulq-atvor terapiyasidan (CBT) iborat bo'lib, u asl qo'zg'atuvchi xotira bilan birga mavjud bo'lgan "xavfsizlik" xotirasini yaratadi [3, 4]. Xuddi shu ishora ham tajovuzkor, ham xavfsiz xotiralarni faollashtirishi mumkinligi sababli, ular tegishli stimullar tomonidan chaqirilganda raqobatlashadi va dominant xotira izi xatti-harakatlarning natijasini belgilaydi. Ma'lumki, ta'sirga asoslangan CBT tomonidan yaratilgan xavfsizlik xotirasi vaqt o'tishi bilan kamayib boradi, bu SAD bemorlarida ilgari o'chirilgan qo'rquv reaktsiyalarining qaytalanishiga olib keladi [5-7]. Shunday qilib, SADdan to'liqroq va mustahkam remissiyaga olib keladigan terapevtik strategiyalarni ishlab chiqish uchun doimiy yo'q bo'lib ketish xotirasi asosidagi mexanizmlarni tushunish juda muhimdir.

Shu maqsadda biz sichqonlarda kuchli qo'rquv va o'ziga xosliklardan qochishni keltirib chiqaradigan operant ijtimoiy qo'rquv konditsiyasi (SFC) paradigmasini o'rnatdik [8]. Ushbu paradigmada ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi va yo'q bo'lib ketish xotirasining shakllanishi turli xil ijtimoiy stimullarning (noma'lum xususiyatlarning) ketma-ket taqdimoti natijasida yuzaga keladi, natijada qo'rquv asta-sekin yo'qoladi va ijtimoiy tadqiqotlar kuchayadi [9]. Laboratoriyamizdagi oldingi tadqiqotlar sichqonlarda SFC tomonidan qo'zg'atilgan ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishda lateral septumning (LS) ishtirokini ko'rsatdi [10, 11]. LS, shuningdek, murakkab epigenetik mexanizmlar [13] bilan ta'minlangan turli xil ijtimoiy xatti-harakatlarni [12] tartibga solishi ma'lum. Biroq, LS ichidagi ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni va uzoq muddatli yo'q bo'lib ketish xotirasini shakllantirishni tartibga soluvchi epigenetik mexanizmlar noma'lumligicha qolmoqda.

Tegishli dalillar giston qoldiqlarining N-terminal dumlarining posttranslasyonel atsetilatsiyasining qo'rquv xotirasini mustahkamlash va saqlashda muhimligini ko'rsatadi [14]. Gistonlarning ushbu N-terminal dumlaridan asetil guruhlarini olib tashlashni katalizlovchi I sinf giston deasetilazalari (HDAC) o'rganish va xotirada yotgan gen ekspressiyasining muhim regulyatorlaridir [15]. HDAC1, HDAC2, HDAC3 va HDAC8ni o'z ichiga olgan I toifali HDAClar o'z funktsiyalarida ajoyib fazoviy va kontekstual bog'liqlikni ko'rsatadi.

Masalan, hipokampal HDAC1 kontekstli qo'rquvni tartibga solish paradigmasida assotsiativ xotirani kuchaytirishi aniqlandi [16], hipokampal HDAC2 esa uzoq muddatli ob'ekt va fazoviy xotira shakllanishining buzilishi bilan funktsional ravishda bog'langan [17, 18]. Xuddi shunday, HDAC1 faolligi ko'tarildi, HDAC2 faolligi esa amigdala va prefrontal korteksda mos ravishda qo'rquv konditsiyasidan so'ng pastga tushirildi [19]. Tadqiqotlar, shuningdek, HDAC3 ning mos ravishda hipokampus va bazal amigdalada kuchli qo'rqinchli kontekstual va qo'rquv xotiralarini shakllantirishdagi differentsial hissasini ham ko'rsatdi [20].

O'rganish va xotirani tartibga solishda I toifali HDAClarning xilma-xil va murakkab funktsiyalarini hisobga olgan holda, HDAC inhibitörleri ko'pincha bir nechta preklinik tadqiqotlarda kognitiv kuchaytirgichlar sifatida ishlatiladi [21]. Biroq, o'ziga xos HDAClarning ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish xotirasining chidamliligini tartibga solishdagi hissasi tushunarsizligicha qolmoqda.

Shunday qilib, ushbu tadqiqotda biz SFC paradigmasi kontekstida I toifali HDAClarni tartibga solishni ko'rib chiqdik. HDAC1 ning faollikni qo'zg'atuvchi serin fosforillanishining yo'q bo'lib ketganidan keyin o'sishiga asoslanib, biz farmakologik inhibisyon va virusni haddan tashqari ekspressiyadan foydalangan holda LS-HDAC1 funktsiyasini manipulyatsiya qildik. Bundan tashqari, HDAC1 blokadasi va yo'q bo'lib ketish ta'limining kombinatsiyasiga javoban gamma-aminobutirik kislota (GABA) A retseptorining (Gabrb1) 1-bo'linmasi uchun kodlash genining ekspressiyasining o'sishini kuzatib, biz GABA-A retseptorini faollashtirdik. LS ichida signalizatsiya. Nihoyat, biz LS-HDAC1 inhibisyonu va LSGABA-A retseptorlari faollashuvining uzoq muddatli yo'q bo'lib ketish xotirasi shakllanishiga ta'sirini sinab ko'rdik. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, LS-HDAC1 ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni o'rganishni va GABA-A signalizatsiyasi orqali uzoq muddatli ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni o'rganishni salbiy tartibga soladi.

MATERIALLAR VA USULLAR

Hayvonlar

Erkak CD1 sichqonlari (Charlz daryosi Germaniya, tajribalar boshida 8–11 haftalik) standart laboratoriya sharoitlarida (12/12 soat yorug'lik/qorong'u davr, yorug'lik soat 06:00 yonadi) guruhda saqlangan. 22 daraja, 60% namlik, oziq-ovqat va suv ad libitum) polikarbonat qafaslarda (16 × 22 × 14 sm) operatsiyadan oldin yoki har bir xatti-harakatlar tajribasidan 3 kun oldin. Yoshi va vazni bo'yicha mos keladigan erkak CD1 sichqonlari SFC paradigmasida ijtimoiy stimul sifatida ishlatilgan. Barcha eksperimental muolajalar 08:00 va 12:00 soat oraligʻida Unterfranken hukumatining Laboratoriya hayvonlarini parvarish qilish va ulardan foydalanish boʻyicha qoʻllanma, ARRIVE koʻrsatmalari [22] va koʻrsatmalar asosida amalga oshirildi. NIH.

SFC paradigmasi

SFC ilgari ta'riflanganidek [8] uzoq muddatli yo'q bo'lib ketishni tahlil qilish uchun kichik o'zgarishlar bilan amalga oshirildi:

Ijtimoiy qo'rquvni egallash (1-kun). Sichqonlar qo'rquvni tartibga soluvchi kameraga joylashtirildi va ular 3 daqiqa davomida bo'sh sim to'rli qafasga qo'yilishidan oldin 3{6}} s odatlanishiga ruxsat berildi, bu vaqt davomida ular ob'ektni erkin tekshirishlari mumkin edi. Keyin bo'sh qafas yoshi va vazniga mos keladigan maxsus qafasni o'z ichiga olgan bir xil qafas bilan almashtirildi (shartli stimul: CS). Shartli sichqonlar (SFC+) har safar o'ziga xos sichqonlarni tekshirganlarida engil oyoq zarbasini oldilar (shartsiz stimul: US; 0,7 mA, 1 s). Shartsiz sichqonlarga (SFC-) 3 daqiqa davomida o'ziga xos sichqonlar bilan erkin ta'sir o'tkazishga ruxsat berildi. Odatda, SFC+ sichqonlari 1-3 marta CS-US juftligidan so'ng o'ziga xos sichqonlarga yaqinlashish yoki ular bilan aloqa qilishdan qochadi, bunda ular ijtimoiy qo'rquvga ega bo'lib, uy qafasiga qaytishdi.

Ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish (2-kun). Ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish SFC + va SFC- sichqonlarining uy qafasida bir xil tarzda amalga oshirildi. Har bir bitta uyli sichqonchani uch marta bo'sh simli qafasga, so'ngra har biriga 3 daqiqadan 3-daqiqalik interstimul interval bilan olti xil yosh va vaznga mos keladigan o'ziga xos xususiyatlarga ta'sir qildi. Ijtimoiy rag'batlantirishni tekshirishga sarflangan vaqt ijtimoiy qo'rquv ko'rsatkichi sifatida o'lchandi.

Ijtimoiy qo'rquvni esga olish (3-kun, 32-kun). Qisqa muddatli ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni esga olish uchun sichqonlar uy qafasida 3 minut davomida 3-daqiqalik interstimul interv,al. Ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishini uzoq muddatli eslab qolish uchun sichqonlar ijtimoiy qo'rquv yo'qolganidan 30 kun o'tgach, o'z uy qafasida sinovdan o'tkazildi va vaznga mos keladigan yosh ikki marta, har biri 3 daqiqa davomida 3- daqiqa oralig'ida turli xil ijtimoiy ogohlantirishlarga duchor bo'ldi.

Stereotaksik implantatsiyalar

Guide cannulbygth; Injecta GmbH) LS ichiga ikki tomonlama dori quyish uchun uchi LS maqsadli mintaqasidan 2 mm yuqorida joylashgan holda stereotaksik tarzda implantatsiya qilindi (bregmadan: old-orqa: −0,3 mm, mediolateral: ±0 .5 mm, dorsoventral: -1,6 mm [23]), izofluran anesteziyasi ostida (Forene, Abbott GmbH) [10, 24]. Barcha sichqonlarga jarrohlikdan keyingi infektsiyalar va og'riqlardan qochish uchun antibiotiklar (10 mg / kg Baytril, Bayer GmbH) va analjeziklar (0,05 mg / kg Buprenorfin, Bayer) teri ostiga yuborildi. Jarrohlikdan keyingi stressni kamaytirish uchun barcha sichqonlar kuniga bir marta kamida 5 kun davomida eksperimentlardan oldin ishlandi, bunda hidoyat kanüllarini yopuvchi qo'g'irchoq kanüllar dezinfektsiya qilindi.

Intraseptal dori infuziyalari

Sichqonlar ikki tomonlama MS275 (HDAC1 ga yuqori afiniteye ega orto-aminokisferik kichik molekula inhibitori; 375 ng/0,2 mkl/yarim shar) [16, 25], muscimol (Muc; selektiv GABA-A) ning ikki tomonlama infuziyalarini oldilar. retseptorlari agonisti; 0,2 mkg/0,2 mkl/yarim sharda) [26, 27] yoki Avtomobil (Veh; 0,2 mkl/yarim shar; 0. Steril Ringerda 5% DMSO) 10-µl Hamilton shpritsiga ulangan yo‘naltiruvchi kanüllarga o‘rnatilgan 27 G infuzion kanül orqali LSga. MS275 va Muc infuzioni mos ravishda SFC yo'qolishi mashg'ulotlaridan 120 daqiqa yoki 10 minut oldin amalga oshirildi. Statistik tahlillarga faqat to'g'ri, gistologik jihatdan tasdiqlangan infuziya joylari bo'lgan hayvonlar kiritilgan.

Intraseptal virusli infuziyalar

HDAC1, ya'ni AAV-hSyn-HDAC1-GFP-WPRE (HDAC{6}}OE; 2,5 × 1013 GC) haddan tashqari ifodalanishi uchun Adeno bilan bog'langan virus (AAV; Vector Biolabs). /ml;) yoki nazorat vektori, ya'ni AAV-hSyn-GFP-WPRE (GFP; 2,5 × 1013 GC/ml) ikki tomonlama LS ga kiritildi (bregmadan oldingi-orqa +0,3 mm , lateral ±0,5 mm;dorsoventral −3,8 mm, −3,4 mm, −3,1 mm, −2,8 mm) to‘rtta 70-nl infuziya/yarim sharda. Infuziyalar 3 hafta davomida amalga oshirildi, avvalroq tavsiflanganidek, xulq-atvor tajribalarining boshlanishi ta'sir ko'rsatdi [11].

Gen ifodasini tahlil qilish

Sichqonlar ijtimoiy qo'rquvga duchor bo'lishdi va xulq-atvorni o'rganishdan so'ng 90 daqiqa davomida uy qafaslarida bezovtalanmagan holda qoldirildi. Keyin sichqonlar CO2 behushligi ostida qurbon qilindi, ularning miyalari tezda olib tashlandi va bregmadan 0.1 mm dan -0,10 mm gacha) old-orqa-orqa qismlar ajratildi.

RNK izolyatsiyasi va PCR massivi

Proteinlarni ajratib olish va tahlil qilish

Yadro oqsillari ishlab chiqaruvchining protokoliga muvofiq EpiQuick Nuclear Extraction Kit (Epigentek) yordamida ekstraksiya qilingan. Western blot tahlili HDAC1 ifodasiToorylation darajasini aniqlash uchun ishlatilgan. 15 ug protein 12% TGX dog'siz jellarda (Bio-Rad) eritildi va nitroselüloza membranalariga o'tkazildi. Membranalar 5% sut, 1% Tween-20 bilan Tris-buferli sho'r suv bilan bloklandi, so'ngra quyidagi antibanilid-asosli anti-HDAC1 (Thermo Fisher; PA1-860; 1:2000) bilan tun davomida inkubatsiya qilindi. , 421-serin qoldig'ida HDAC1 fosforillanishi (quyon-pHDAC1(S421); Termo Fisher; PA{22}}; 1:2000), shuningdek, 421 va 423-serinlarda fosforillanish (quyon-pHDAC1(S42) anti-pHDAC1 S423), Termo Fisher; PA5-36911; 1:2000). Immuno-belgilangan bantlar HRP-konjugatsiyalangan echki-quyonga qarshi antikor (Cell Signaling; №7074; 1:1000) yordamida yaxshilangan kimyoviy himoya tizimi (SuperSignal West Dura, Thermo Fisher) yordamida aniqlandi. Umumiy protein ichki yuklanish nazorati sifatida ishlatilgan.

Xulq-atvorni baholash va statistik tahlil qilish

Ijtimoiy qo'rquv ko'rsatkichi sifatida ijtimoiy tekshiruv vaqtlari JWatcher (1.0, Macquarie universiteti va UCLA) yordamida davolashdan ko'r kuzatuvchi tomonidan qo'lda hisoblangan. Statistik tahlil uchun Windows uchun GraphPad Prism versiyasi 9.0 (GraphPad Software) ishlatilgan. Oldindan-orqadan tahlillar bo'yicha batafsil hisobot S2 qo'shimcha jadvalida mavjud. Barcha raqamlar Affinity dizayni yordamida ishlab chiqarilgan.

NATIJALAR

Ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi SFC+ sichqonlarining septumida fosforillanishdan oldin faollikni-inducinni kuchaytiradi Birinchidan, biz SFC+ va SFC− sichqonlaridan olingan septal to'qimalarda HDAC1 oqsil darajasini tahlil qildik, faqat bitta ijtimoiy stimulga ta'sir qilgandan 9 minut o'tgach, ya'ni. qisqartirilgan yo'q bo'lib ketish (SFC+/1ss va SFC−/1ss) yoki oltita ijtimoiy ogohlantirish, ya'ni to'liq yo'q bo'lib ketish (posterior-posterior6ss) (1A-rasm). 1-kuni ijtimoiy qo'rquvni olish paytida CS-AQSh juftligi soni (1B-rasm) SFC + sichqonlarining ikkala guruhi o'rtasida o'xshash edi. Kutilganidek, SFC+ sichqonlari SFC− sichqonlari bilan solishtirganda birinchi (yoki keyingi) ijtimoiy ogohlantirishlarni tekshirish uchun ancha kam vaqt sarfladi (P <0,05; 1C-rasm), bu ijtimoiy qo'rquvning yuqori darajasini ko'rsatadi. Biroq, to'liq yo'q bo'lib ketish protokolining oxiriga kelib, SFC + / 6ss sichqonlari tomonidan 6-ijtimoiy stimulni tekshirish vaqti ularning SFC - / 6ss hamkasblariga o'xshash edi (1C-rasm), bu muvaffaqiyatli ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni taklif qiladi.

Western blot tahlili ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi paytida sinovdan o'tgan to'rtta guruh o'rtasida, ya'ni SFC+/1ss, SFC+/6ss, SFC−/1ss va SFC−/6ss o'rtasida septal HDAC1 darajasidagi farqlarni aniqlamadi (1D-rasm). HDAC1 ning ser421 (pHDAC1) da translatsiyadan keyingi fosforlanishi va ser421 va ser423 (ppHDAC1) da ikki marta fosforillanishi HDAC1 ning deatsetilaz faolligini oshirishi ma'lum [28]. Shunday qilib, biz ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish paytida HDAC1 faolligini baholash uchun septum ichidagi pHDAC1 va ppHDAC1 darajalarini aniqladik. pHDAC1 va ppHDAC1 darajalari SFC+/6ss da SFC+/1ss sichqonlariga nisbatan oshdi (1E-rasm; P < 0.0 pHDAC1 va 1F-rasm uchun 5; ppHDAC1 uchun P < 0,05), ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish paytida HDAC1 faolligini oshirishni taklif qiladi.

LS-HDAC1 ning ikki tomonlama modulyatsiyasi ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni o'rganishni tartibga soladi

Keyinchalik, biz LSHDAC1 funktsiyasi va ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni LS-HDAC1 funktsiyasini ikki tomonlama modulyatsiya qilish orqali yoki farmakologik blokada (funktsiyani yo'qotish) yoki AAV vositachiligida ortiqcha ifodalash (funktsiyani oshirish) sichqonlarning ikkita alohida kogortalarida o'rnatishni maqsad qildik. .

Mikro punchesning farmakologik blokadasi uchun S275 yoki Veh quyidagi guruhlarga olib keladigan yo'q bo'lib ketish mashg'ulotlaridan oldin LSga ikki tomonlama kiritildi: SFC + / Veh, SFC + / MS275, SFC - / Veh va SFC - / MS275 (2A-rasm). Ijtimoiy qo'rquvni qabul qilish paytida CS-AQSh juftliklari soni SFC + guruhlari orasida farq qilmadi (2B-rasm). 2-kuni ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi paytida, barcha SFC + sichqonlari birinchi ijtimoiy rag'batni taqdim etish paytida, ularning davolanishidan qat'i nazar, ijtimoiy qo'rquvning yuqori darajasini ifoda etdi, chunki past ijtimoiy tekshiruv vaqtlari aks ettirilgan. Biroq, HDAC1 inhibisyonu yo'q bo'lib ketishni tezlashtirdi, chunki SFC+/MS275 guruhi allaqachon 2 va 3 ijtimoiy stimulga ta'sir qilish vaqtida yuqori ijtimoiy tekshiruvni ko'rsatgan (P < 0.05 va SFC+/Veh; 2C-rasm). MS275 bilan davolash SFC- sichqonlarida ijtimoiy tekshiruv vaqtlariga ta'sir qilmadi (2C, D-rasm). Barcha guruhlar ijtimoiy qo'rquvning muvaffaqiyatli yo'q bo'lib ketishini ko'rsatadigan qisqa muddatli eslab qolish vaqtida (2D-rasm) xuddi shunday yuqori darajadagi ijtimoiy tergovni ko'rsatdi.

Ikkinchidan, biz HDAC1 (AAV-hSyn-HDAC1-GFPWPRE; HDAC1-OE) yoki nazorat virusi (AAV-hSyn-GFP-) ning AAV vositachiligida haddan tashqari ifodalanishidan foydalanib, funksiyani oshirish tajribasini o‘tkazdik. WPRE; GFP) SFC+ va SFC− sichqonlari septumida quyidagi guruhlarga olib keladi: SFC+/GFP, SFC+/HDAC-OE, SFC−/GFP va SFC−/HDAC-OE (2E-rasm). SFC + sichqonlarining barcha guruhlari virusli transfeksiyadan uch hafta o'tgach, sotib olish paytida bir xil miqdordagi CSUS juftligini oldi (2F-rasm), bu LS-HDAC1 ning haddan tashqari ifodalanishi ijtimoiy qo'rquvni o'rganishni o'zgartirmaganligini ko'rsatadi. Davolashdan mustaqil bo'lgan barcha SFC + sichqonlari birinchi ijtimoiy stimulni taqdim etish paytida yuqori darajadagi ijtimoiy qo'rquvni ko'rsatdi, bu tegishli SFC-guruhlariga nisbatan kamaytirilgan ijtimoiy tekshiruvda aks ettirilgan (2G-rasm). Biroq, LS-HDAC1 haddan tashqari ifodalanishi tufayli ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi sezilarli darajada yomonlashdi, chunki SFC+/HDAC1-OE guruhi kutilgan ko'rsatkichni ko'rsatadigan SFC+/GFP sichqonlaridan farqli o'laroq, 2-6-chi ijtimoiy ogohlantirishlar ta'sirida kamroq ijtimoiy tekshiruvni ko'rsatdi. yo'q bo'lib ketish (P < 0.05 va SFC+/GFP; 2G-rasm). sichqonlardan oldin LS-HDAC1 haddan tashqari ifodasi ijtimoiy tergov vaqtlariga ta'sir qilmadi (2G, H-rasm). Qisqa muddatli eslab qolish vaqtida sichqonlarning barcha guruhlari ijtimoiy tekshiruvning o'xshash darajasini ko'rsatdi (2H-rasm). HDAC1 ning haddan tashqari ifodalanishi western blot tahlili bilan tasdiqlangan (Qo'shimcha rasm S1).

LS-HDAC1 ning yo'q bo'lib ketishdan oldin inhibisyonu gen ekspressiyasida dinamik o'zgarishlarga olib keladi

LS-HDAC1 ning quyi oqimidagi ehtimoliy maqsadlarini aniqlash uchun SFC+ sichqonlariga ijtimoiy qoʻrquv yoʻq boʻlib ketishidan oldin ikki tomonlama ravishda Veh yoki MS275 120 daqiqa davomida yuborilgan va birinchi (Veh) bilan taʼsirlanganidan 9{28}} daqiqa oʻtgach qurbon qilingan. /1ss va MS275/1ss) yoki 6-chi (Veh/6ss va MS275/6ss) ijtimoiy stimul (3A-rasm). Septal to'qimalarning mikropunchlari GABA va glutamat signalizatsiyasi uchun PCR majmuasi yordamida olingan va qayta ishlangan (qarang: "Materiallar va usullar"). Barcha SFC+ guruhlari ijtimoiy qo'rquvni qabul qilish paytida bir xil miqdordagi CS-US juftligini oldi (3B-rasm). Yo'q bo'lib ketish paytida, SFC + sichqonlarining barcha guruhlari 1-ijtimoiy stimulga ta'sir qilishda past ijtimoiy tekshiruvni ko'rsatdi. Biroq, yo'q bo'lib ketish paytida, 6-chi ijtimoiy stimuldan so'ng qurbon qilingan SFC + sichqonlari har bir ta'sir qilish bilan qo'shimcha ijtimoiy aloqani ko'rsatdi, bu to'g'ri ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishini ko'rsatdi (3C-rasm). 2C-rasmdagi natijalarni tasdiqlashda, MS275/6ss-da Veh/6ss sichqonlariga nisbatan ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi tezlashdi, bu 2 va 3-chi ijtimoiy rag'batlantirishni taqdim etish paytida yuqori ijtimoiy tadqiqot vaqtlaridan ma'lum bo'ldi (P < 0). 05 ga qarshi Veh/ 6ss; 3C-rasm). GABA va glutamat signalizatsiyasi bilan bog'liq genlar uchun PCR massiv tahlili issiqlik xaritasida ko'rsatilganidek, ko'plab genlarda dinamik o'zgarishlarni aniqladi (3D-rasm). To'liq PCR massivining umumiy mutaxassisi, tegishli burmalarning o'zgarishi va P qiymatlari qo'shimcha S3 jadvalida keltirilgan. Biroq, MS{34}}to'liq yo'q bo'lib ketish mashg'ulotlaridan so'ng davolash qilingan sichqonlarda aniq ko'tarilgan genlardan biri Gabrb1 edi (boshqa barcha guruhlarga nisbatan P <0,05; 3E-rasm), uning yaqin aloqador Gabrb3 geni o'zgarishsiz qoldi (3F-rasm). ).

LS-GABA-A retseptorlarining farmakologik faollashuvi yo'q bo'lib ketishni o'rganishni osonlashtiradi

Gabrb1 ifodasida HDAC{0}}inhibisyoni natijasida so'nishdan keyingi ko'tarilish natijalariga asoslanib, biz GABAergik signalizatsiya LSHDAC inhibisyonining yo'q bo'lib ketishni tezlashtiruvchi ta'siri ostida bo'lishi mumkinligini taxmin qildik. Ushbu g'oyani sinab ko'rish uchun biz LSGABA-A signalini mahalliy ravishda Muc, ma'lum bir GABA-A agonisti [25] yoki Veh ni quyish orqali faollashtirdik va bu quyidagi guruhlarga olib keldi: SFC+/Veh va SFC+/Muc, SFC−/Veh, va SFC−/Muc (4A-rasm). Muc yoki Veh bilan to'ldirilgan SFC+ sichqonlari ijtimoiy qo'rquvni olish uchun bir xil miqdordagi CS-US juftligini talab qildi (4B-rasm). Qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi paytida, barcha SFC + sichqonlari SFC- hamkasblariga qaraganda 1-ijtimoiy stimulga ta'sir qilish paytida ijtimoiy stimulni tadqiq qilish uchun muhim mikro zarbalar sarfladilar (P < 0.05 va SFC-/Veh va SFC-/Muc; 1-rasm). 4C), bu ijtimoiy qo'rquvni muvaffaqiyatli egallashga ishora qildi. Biroq, SFC+/Muc sichqonlari tezroq yo'q bo'lib ketishdi. Xususan, ular 2-ijtimoiy stimulga duchor bo'lgan SFC +/Veh sichqonlarinikidan sezilarli darajada yuqori bo'lgan SFC− sichqonlariga o'xshash ijtimoiy tadqiqot darajalarini ko'rsatdilar (P <0,05 va SFC+/Veh: 4C-rasm). . Qisqa muddatli eslab qolish vaqtida sichqonlarning barcha guruhlari o'xshash ijtimoiy tekshiruvni ko'rsatdi (4D-rasm), bu muvaffaqiyatli yo'q bo'lib ketishni ko'rsatdi.

LS-HDAC1 ning farmakologik inhibisyonu yoki LS-GABA signalizatsiyasining faollashishi doimiy ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishga olib keladi.

LS-HDAC1 inhibisyonu va LS-GABA signalizatsiya faollashuvidan so'ng kuzatilgan yo'q bo'lib ketishni o'rganishning yaxshilanganligiga asoslanib, biz keyinchalik ushbu farmakologik mgeneralizatsiyalarning barqaror tabiatini o'rgandik (5A-rasm).

Birinchi tajribada biz HDAC1 blokadasining SFC+/Veh va SFC+/ MS275 sichqonlarida doimiy yo'q bo'lib ketish xotirasini shakllantirishga ta'sirini sinab ko'rdik. Ham Veh, ham MS{4}}infuzion SFC+ sichqonlari ijtimoiy qo'rquvni qabul qilish paytida bir xil miqdordagi CS-US juftligini oldilar (5B-rasm). Oldingi kuzatishlarimizni tasdiqlagan holda (2C va 3C-rasmlar), MS275 bilan to'ldirilgan SFC+ sichqonlari ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish bo'yicha trening paytida 2 va 3 ijtimoiy ogohlantirishlarga ta'sir qilishda ijtimoiy tadqiqotlar kuchayganligini ko'rsatdi (P < 0.05 va SFC+/Veh; 5C-rasm). Shunday qilib, ikkala guruh ham 6-ijtimoiy rag'batlantirish ta'sirida ijtimoiy tadqiqot vaqtlarining o'xshash darajasini ko'rsatdi va bu muvaffaqiyatli yo'q bo'lib ketishni ko'rsatdi. Muvaffaqiyatli yo'q bo'lib ketganiga qaramay, yo'q bo'lib ketish mashg'ulotlaridan 30 kun o'tgach amalga oshirilgan uzoq muddatli eslab qolish vaqtida SFC+/MS275 sichqonlari ijtimoiy tadqiqotning sezilarli darajada yuqori darajasini ko'rsatdi (P <0,05 va SFC+/ Veh; 5D-rasm), bu so'ng uzoq davom etadigan yo'q bo'lib ketish xotirasining yaxshilanganligini ko'rsatdi. HDAC1 inhibisyonu.

Xuddi shu tajriba mahalliy ravishda Muc yoki Veh (SFC+/Veh va SFC+/Muc guruhlari) bilan to'ldirilgan SFC+ sichqonlarining alohida to'plamida o'tkazildi. Ikkala guruh ham teng sotib olishni ko'rsatadigan o'xshash CS-AQSh juftligini oldi (Fig. 5E) va yo'q bo'lib ketish ta'limi paytida 1-ijtimoiy stimulga ta'sir qilish paytida xuddi shunday past ijtimoiy tergovni ko'rsatdi (5F-rasm). Biroq, avvalgi tajribada bo'lgani kabi (4C-rasm), SFC+/Muc guruhida tezlashtirilgan ijtimoiy qo'rquv yo'q bo'lib ketdi (P < 0.05 va SFC+/Veh; Fig. 5F). Qizig'i shundaki, 32-kuni uzoq muddatli eslab qolish vaqtida SFC+/Muc sichqonlari SFC+/Veh guruhiga nisbatan (P<0.05 va SFC+/Veh; Fig. 5G) LS-GABA-A faollashuvi bilan solishtirganda ko'paygan ijtimoiy tekshiruvni ko'rsatdi. uzoq muddatli yo'q bo'lib ketish xotirasini kuchaytiradi.

MUHOKAZA

Qo'rquv bilan bog'liq xatti-harakatlar, xususan, SAD kontekstida qisqa muddatli xotiradan uzoq muddatli xotiraga o'tishni tartibga soluvchi jarayonlar yaxshi tushunilmagan. Ushbu tadqiqotda farmakologik va virusli yondashuvlar bilan birgalikda SFC paradigmasidan foydalanib, biz erkak sichqonlarda uzoq muddatli ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish xotirasini tartibga soluvchi LS ichidagi HDAC1 vositachiligida yangi epigenetik mexanizmni tasvirlaymiz. Xususan, biz (i) ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish paytida SFC + sichqonlarining septumida HDAC1 ning faollikni keltirib chiqaradigan fosforillanishini, (ii) LS ichidagi HDAC1 tomonidan ijtimoiy qo'rquv ifodasini salbiy tartibga solishni, (iii) Gabrb1 ning kuchaygan ifodasini kuzatdik. HDAC1 inhibisyonu va yo'q bo'lib ketishining kombinatsiyasiga javoban septum, (iv) GABA-A retseptorlarini faollashtirish orqali qo'rquvni yo'q qilishni osonlashtirish va (iv) HDAC1 ni farmakologik inhibe qilish yoki LS ichidagi GABA-A retseptorlarini faollashtirishdan keyin yo'q bo'lib ketish xotirasini uzoq muddatli mustahkamlash. .

I sinf HDACs ilgari ijtimoiy xulq-atvor kamchiliklari [29-31] va assotsiativ o'rganish [16, 17, 20, 32] bilan bog'liq edi. Ushbu asosni hisobga olgan holda, biz ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish paytida septal HDAC1 oqsili dinamikasini sinab ko'rdik va SFC + sichqonlarida ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi pHDAC1 va ppHDAC1 ni kuchaytirganini aniqladik (1E, F-rasm), ammo HDAC1 protein darajalari o'zgarishsiz qoldi (1D-rasm). HDAC1 ning ser421 va ser423 da kazein kinaz 2-vosita qilingan post-translatsion fosforillanishi ma'lumki, uning katalitik (ya'ni deasetilaza) faolligini va uning Sin3A va CoREST komplekslari kabi yirik repressor komplekslari bilan bog'lanishini oshiradi [33]. Ushbu saytlarda fosforlanishning kuchayishi ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishi natijasida yuzaga keldi, bu yo'q bo'lib ketish mashg'ulotlari HDAC1 faolligini faqat SFC + sichqonlarida oshiradi. Qisqartirilgan yo'q bo'lib ketishdan o'tgan SFC- sichqonlari yoki SFC + sichqonlarida bu yaxshilanish kuzatilmadi, bu esa HDAC1 fosforilatsiyasini oshirish uchun ijtimoiy qo'rqinchli sichqonlarda to'liq yo'q bo'lib ketishga o'rgatish zarurligini ko'rsatadi.

Bundan tashqari, biz LS ichidagi HDAC1 faolligi va ijtimoiy qo'rquv o'rtasidagi sababiy bog'liqlikni aniqladik. (i) Qo'rquv yo'qolishidan1 120 daqiqa oldin LS-HDACning farmakologik blokadasi ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishga yordam berdi (2C-rasm). (ii) Aksincha, LS doirasida HDAC1 ning AAV vositachiligida haddan tashqari ifodalanishi ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni buzdi (2G-rasm). Yuqorida aytib o'tilganidek, HDAC1 va boshqa I sinf HDAClar qo'rquv xotirasining muhim regulyatorlari sifatida tavsiflangan [16]. Masalan, dorsal hipokampus va bazolateral amigdaladagi cFos promouterida HDAC3 ning kamayishi qo'rquvga ta'sir qilmasdan kontekstli qo'rquv xotirasining shakllanishi bilan bog'liq edi [20]. Boshqa bir tadqiqotda, RGFP963 - I sinf HDAClarning kichik molekula inhibitori - qo'rquvning mustahkamlanishini kuchaytirdi [34]. LS assotsiativ xotiralarni shakllantirish jarayonida ijtimoiy signallarni qayta ishlash uchun juda muhim ekanligini hisobga olsak, bizning natijalarimiz LS-HDAC1 uchun ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni o'rganishning salbiy regulyatori sifatida yangi funktsiyani taklif qiladi.

HDAC1 ning yo'q bo'lib ketishni o'rganishga ta'sirini vositachilik qilishi mumkin bo'lgan quyi oqim maqsadlarini aniqlash uchun biz HDAC1 inhibisyonu bo'lgan yoki bo'lmagan SFC + sichqonlarida GABA va glutamat signalizatsiyasi bilan bog'liq genlar uchun PCR massivini o'tkazdik. Qabul qiluvchi sichqonlarning septal to'qimalarida Gabrb1 ifodasi ko'payganligini aniqladik [37], GABA-A signalining hipokampal CA1 mintaqasi bilan shilliq orqali faollashishi kontekstli qo'rquvni yo'q qilishni kuchaytiradi [38], shu bilan birga infralimbik prefrontal korteks yoki shunga o'xshash manipulyatsiya. bazolateral amigdala qo'rquvni yo'q qilishni kuchaytiradi [39]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, H3 promotorining atsetilatsiyasining pasayishi tufayli GABA-A retseptorlari funktsiyasining pasayishi, H3 promotorining asetilatsiyasining pasayishi natijasida yuzaga keladigan GABA-A retseptorlari funktsiyasining pasayishi surunkali etanol ta'sirida HDAC2 va HDAC3 tomonidan vositachilik qiladi [40]. Shunga o'xshash mexanizm bizning natijamizga asoslanishi mumkin. Shunday qilib, HDAC1 inhibisyonu H3 va H4 atsetilatsiyasining kuchayishiga olib keladi va natijada LS ichida Gabrb1 ifodasi va GABA signalizatsiyasi kuchayadi, bu esa ijtimoiy kontekstda yo'q bo'lib ketishni o'rganishni kuchaytiradi. Ushbu gipotezani tasdiqlash uchun Muc yordamida LS-GABA-A retseptoridan oldin faollashuv LS-HDAC1 inhibisyonining kuzatilgan ta'siriga o'xshash yo'q bo'lib ketishni o'rganishni osonlashtirdi (4C-rasm). LS asosan GABAergik bo'lib, motivatsiyalangan xatti-harakatlarni tartibga solishi ma'lum [12]. Bundan tashqari, LS ijtimoiy xotirani kodlaydigan hipokampal CA2 mintaqalaridan glutamaterjik kirishni oladi [41, 42]. Biroq, bu glutamaterjik kirishlar ma'lum fazoviy tashkilotga ega va LS [12, 43] ichidagi neyronlarning o'ziga xos ansamblini faollashtiradi, bu esa o'ziga xos quyi oqimdagi xatti-harakatlarga olib keladi. Ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilish kontekstida bunday kirishlar SFC + sichqonlarida ijtimoiy stimulning salbiy valentligini bildirishi mumkin, bu esa ijtimoiy qochish va ijtimoiy qo'rquvni keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, mahalliy GABAergik signalizatsiya kuchayishi natijasida LS ning umumiy inhibisyoni, ijtimoiy o'rganishga ijtimoiy yondashuvni inhibe qilishi mumkin.

Yuqorida aytib o'tilganidek, to'liq remissiyadan o'tgan bemorlarda SADning qaytalanishi va takrorlanishi juda yuqori [44-46]. Shunday qilib, biz LS-HDAC1 inhibisyoni yoki LS-GABA-A faollashuvidan keyin uzoq muddatli qo'rquvni yo'q qilish xotirasini sinab ko'rdik. Shunisi e'tiborga loyiqki, LS ichidagi HDAC1 inhibisyonu va GABA-A retseptorlari faollashuvi ijtimoiy qo'rquvning yo'q bo'lib ketishiga chidamliligini etarlicha oshirdi va ijtimoiy qo'rquv yo'qolganidan 30 kun o'tgach, transport vositasida davolangan nazoratda topilgan salbiy ijtimoiy xotiralarning takrorlanishining oldini oldi (5D, G-rasm). . Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, HDAC1 inhibisyonu va GABA-A retseptorlari faollashuvi bilan kuzatilgan tezlashtirilgan egilish xotiraning sezilarli darajada mustahkamlanishiga olib keldi va bu juda bardoshli bo'ldi. Bu HDAC ingibitorlari samarali kognitiv kuchaytirgichlar degan fikrni tasdiqlaydi [21, 47]. SAD ayollarda ko'proq tarqalganligi ma'lum [48] va biz urg'ochi sichqonlarda SFC paradigmasini o'rnatdik [11]. Bundan tashqari, HDAC subtipi va o'rganilayotgan o'ziga xos kontekstga qarab, ayol sichqonlarda HDAC inhibisyonining idrokga qarama-qarshi ta'siri mavjud [49, 50]. Shunday qilib, ayol sichqonlarda yuqorida qayd etilgan mexanizmni o'rganish mumkin. Biroq, bu imtihon ko'rib chiqilmaydi va qiziqarli keyingi tadqiqot bo'lishi kerak.

Xulosa qilib aytganda, bizning tadqiqotimiz ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishni tartibga solish bilan bog'liq bo'lgan molekulyar mexanizmlar haqida tanqidiy fikrlarni taqdim etadi va LS ichida GABAergik signalizatsiyaning HDAC{0}}vositachiligi orqali inhibisyoni o'tkir va uzoq muddatli ijtimoiy qo'rquvni yo'q qilishning salbiy regulyatori ekanligini ko'rsatadi. sichqonlar. Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, bu HDAC1ni salbiy ijtimoiy xotiralarni tartibga solish bilan bog'laydigan birinchi tadqiqotdir. Ushbu tadqiqot HDAC-larni assotsiativ xotiraning potentsial regulyatori sifatida joylashtirgan o'sib borayotgan dalillarga qo'shimcha qiladi va HDAC1ni SAD uchun potentsial terapevtik maqsad sifatida taklif qiladi.

ADABIYOTLAR

dsDemyttenaere K, Bruffaerts R, Posada-Villa J, Gasquet I, Kovess V, Lepine JP va boshqalar. Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti Jahon ruhiy salomatlik so'rovlarida ruhiy kasalliklarning tarqalishi, jiddiyligi va qondirilmagan ehtiyoji. J Am Med Dots. 2004;291:2581–90.

2. Blanco C, Bragdon LB, Schneier FR, Liebowitz MR. Ijtimoiy tashvish buzilishining dalillarga asoslangan farmakoterapiyasi. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16:235–49.

3. Scholten WD, Batelaan NM, van Balkom AJ, Wjh Penninx B, Smit JH, van Oppen P. Anksiyete buzilishlarining takrorlanishi va uning prognozlari. J Ta'sir qilish buzilishi. 2013;147:180–5.

4. Bouton ME. Pavlov o'rganishning interferentsiya paradigmalarida kontekst, vaqt va xotirani qayta tiklash. Psixol Buqa. 1993;114:80–99.

5. Bryus SE, Yonkers KA, Otto MW, Eisen JL, Weisberg RB, Pagano M va boshqalar. Psixiatrik komorbidlikning umumiy tashvish buzilishi, ijtimoiy fobiya va vahima buzilishida tiklanish va takrorlanishga ta'siri: 12- yillik istiqbolli tadqiqot. Am J Psixiatriya. 2005;162:1179–87.

6. Boschen MJ, Neumann DL, Waters AM. Muvaffaqiyatli davolangan tashvish va qo'rquvning qaytalanishi: nazariy masalalar va klinik amaliyot uchun tavsiyalar. Aust NZJ Psixiatriya. 2009;43:89–100.

7. Leung HT, Westbrook RF. O'chirilgan qo'rquv reaktsiyalarining o'z-o'zidan tiklanishi ularning yo'q bo'lib ketishini chuqurlashtiradi: xatolarni tuzatish mexanizmlarining roli. J Exp Psychol Anim Behav Process. 2008;34:461–74.

8. Toth I, Neumann ID, Slattery DA. Ijtimoiy qo'rquvni tartibga solish: ijtimoiy tashvish buzilishini o'rganish uchun yangi va o'ziga xos hayvon modeli. Neyropsixofarmakologiya. 2012;37:1433–43.

9. Toth I, Neumann ID, Slattery DA. Ijtimoiy tashvish buzilishining hayvon modeli sifatida ijtimoiy qo'rquvni tartibga solish. Curr Protoc Neurosci. 2013;63:9–42.

10. Zoikas I, Slattery DA, Neumann ID. Ijtimoiy qo'rquv sharoitida miya oksitotsini va uning yo'q bo'lib ketishi: lateral septumning ishtiroki. Neyropsixofarmakologiya. 2014;39:3027–35.

11. Menon R, Grund T, Zoikas I, Althammer F, Fiedler D, Biermeier V va boshqalar. Yanal septumda oksitotsin signalizatsiyasi laktatsiya davrida ijtimoiy qo'rquvni oldini oladi. Curr Biol. 2018;28:1066–78.e1066.

12. Menon R, Suss T, Oliveira VEM, Neumann ID, Bludau A. Yanal septumning neyrobiologiyasi: ijtimoiy xulq-atvorni tartibga solish. Neurosci tendentsiyalari. 2022;45:27–40. 13. Bludau A, Royer M, Meister G, Neumann ID, Menon R. Ijtimoiy miyaning epigenetik regulyatsiyasi. Neurosci tendentsiyalari. 2019;42:471–84.

14. Levenson JM, Sweatt JD. Xotirani shakllantirishdagi epigenetik mexanizmlar. Nat Rev Neurosci. 2005;6:108–18.

15. Mahgub M, Monteggia LM. O'rganish va xotiraga asoslangan hujayra va xulq-atvor mexanizmlarida histon deasetilazlarning roli. Memni o'rganing. 2014;21:564–8.

For more information:1950477648nn@gmail.com