OIV-1/HBV koinfektsiyasining aniq ko'p maqsadli bashorati, grafik neyron tarmog'iga asoslangan ansamblni bashorat qilish modeli Ⅲ

3. Munozara

Dunyo bo'ylab taxminan 2 milliard odam gepatit B virusi (HBV) bilan kasallangan, ulardan 350 milliondan ortig'isurunkali infektsiya,va 500,000 orasidava har yili 700,{1}} odam HBV infektsiyasidan vafot etadi. Bundan tashqari, 2019-yil holatiga ko‘ra, dunyo bo‘ylab taxminan 38 million kishi OIV bilan yashaydi, shu jumladan 1,8 millioni 15 yoshgacha bo‘lgan bolalar. 2019-yilda dunyo bo‘ylab qariyb 690000 kishi OITS bilan bog‘liq kasalliklardan vafot etgan. Ikki qon orqali yuqadigan viruslar - OIV va HBVning yuqish yo'llari o'xshash bo'lganligi sababli, koinfektsiyaning yuqori darajasi global sog'liq uchun katta muammolarga olib keladi. Ushbu viruslarning yagona infektsiyalaridan farqli o'laroq, koinfektsiyalar jigar bilan bog'liq turli kasalliklarga, jigardan tashqari organlarning disfunktsiyasiga va o'limga olib kelishi mumkin. Birgalikda infektsiyalangan bemorlarni davolash antiviral dorilarning nojo'ya ta'siri tufayli murakkablashadi, natijada dori-darmonlarga chidamlilik, jigar toksikligi va samarali javob yo'qligi. Bundan tashqari, koinfektsiyalangan odamlar bir vaqtning o'zida bir nechta dorilar bilan davolanishi kerak, bu esa kasallikka olib keladimurakkab diagnostika, davolash, vaOIV va HBV ni nazorat qilishkoinfektsiyalar. Shuning uchun tadqiqot va rivojlantirishyangi dorilarbilanbir nechta maqsadlar dolzarb muammodir.

Echinacoside in cistanche (8)

INFEKTSION OLDINI OLISH UCHUN CISTACHE BILAN TANISH UCHUN SHU YERGA BOSING

Biroq, nomzod dori-darmonlarni tekshirish uchun eksperimentlardan foydalangan holda an'anaviy dori-darmonlarni topish metodologiyasi qimmat va vaqt talab etadi. Mashinani o'rganish va chuqur o'rganish algoritmlarini ishlab chiqish bilan virtual skriningda tezkor innovatsiyalar amalga oshirildi. Katta miqyosli birikma skrining uchun mashinani o'rganish modellarini qo'llashning eng muhim protseduralaridan biri molekulyar xususiyatlarni olishdir. Grafik neyron tarmoqlari (GNN) molekulalarning fazoviy grafik tuzilmalarini tasvirlash qobiliyati tufayli atomlararo ulanishlarni o'rganish uchun yutuqlarni ochdi.

Ushbu tadqiqotda biz uchta turdagi grafik neyron tarmoqlarini ushbu neyron tarmoqlarning chiqish qatlamlarini bitta optimal nazorat qilinadigan o'rganish algoritmi GBDT bilan almashtirish orqali molekulyar xususiyatlarni olish qobiliyati uchun solishtirdik. Ansambl modeli DMPNN plus GBDT OIV-1/HBV koʻp maqsadli baliq ovlash uchun 12 ta ikkilik tasniflagichlar kombinatsiyasi asosida tanlandi. Prinsip isboti tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, DMPNN va GBDT integratsiyasi bitta mashinani o'rganish yoki yagona neyron tarmoq algoritmlari bilan solishtirganda OIV-1 va HBV maqsadlariga oid bashorat samaradorligini samarali yaxshilashi mumkin. Bundan tashqari, 22 ta tasdiqlangan OIV{6}} dori va 8 ta tasdiqlangan HBV dori vositalari potentsial ko'p maqsadli bo'lishi bashorat qilingan, ulardan 8 tasi ma'lumotnomalar bilan tasdiqlangan. Bundan tashqari, o'nta yangi birikma bo'yicha maqsadli bashoratlarimizni tekshirish uchun har bir birikma uchun bog'lanish rejimini batafsil tekshirishni ta'minlash uchun molekulyar o'rnatish simulyatsiyalari qabul qilindi, bu erda oltita birikmaning OIV va HBV maqsadlari bilan egizak aloqasi borligi taxmin qilingan, ular tasdiqlangan. molekulyar o'rnatish algoritmi bo'yicha. Shunday qilib, natijalar bir vaqtning o'zida OIV-1 va HBVni nishonga oladigan maxsus ingibitorlarni ishlab chiqish mumkinligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, bizning ansambl modelimiz OIV/HBV koinfektsiyasining ko'p maqsadli koinhibitorlarini samarali aniqlash imkoniyatiga ega va boshqa murakkab kasalliklarni davolash uchun ko'p maqsadli dori vositalarini virtual skrining qilish uchun potentsial ilovalarga ega.

Flavonoid (8)

4. Materiallar va usullar

4.1. Ma'lumotlar to'plamini tayyorlash

OIV-1 va HBV bilan bog'liq klinik maqsadlarni tanlash uchun ChEMBL ma'lumotlar bazasi [35] (32-versiya) va Terapevtik maqsadli ma'lumotlar bazasi (TTD) ishlatilgan. Qidiruv shartlari sifatida "OIV-1", "Odamning immunitet tanqisligi virusi turi-1", "HBV" va "Gepatit B virusi" kalit so'zlari ishlatilgan. Keyinchalik, agar maqsad bilan bog'liq birikmalar soni 30 dan kam bo'lsa, qidiruv natijalari qo'shimcha filtrlanadi. Shu bilan birga, biologik faollikning miqdoriy o'lchovi (IC50, EC50, Ki yoki Kd) 10 mkM dan past yoki unga teng bo'lgan birikmalar "faol" deb belgilangan; farqli o'laroq, biologik faollikning miqdoriy o'lchovi 10 mkM dan yuqori bo'lganlar "faol emas" deb belgilandi.

4.2. Grafik neyron tarmog'i orqali molekulyar xususiyatni olish

Simplified Molecular Input Line Entry System56 (SMILES) [55] birikmalari ChEMBL ma'lumotlar bazasidan yuklab olindi va RDKit [56] vositasi molekulyar grafiklar va Morgan barmoq izlarini olish uchun ushbu SMILES kodlash birikmalarini qayta ishlash uchun ishlatilgan [34]. Keyin molekulyar tuzilmalarning tasvirini o'rganish uchun uchta grafik neyron tarmog'i modeli (GCN, GGNN, DMPNN) qabul qilindi, bu erda har bir grafik tugun va qirralardan iborat. Tugunlar atom turi, atom elementlari, qo'shimcha atomlar soni, valent elektronlar soni, aromatik xossalari va boshqa xususiyatlari bilan tavsiflanadi. Qo'shnilik matritsasi bitta yoki qo'sh bog'lanishdan qat'i nazar, juft atomlar orasidagi bog'lanishni ifodalaydi. Grafik konvolyutsion neyron tarmog'ida (GCN) grafik tugunlarining holati o'rnatish usuli yordamida yangilanadi: hi t=U(hi t−1 , mi t ), bu erda i-tugun avvalgisi tomonidan yangilangan. tugun holati hi t−1 xabar holati bilan mi t . Darvozali grafik neyron tarmog'i (GGNN) tarqalish bosqichida gate recurrent units (GRU) [57] dan foydalanadi. Bundan tashqari, yo'naltirilgan MPNN uchta asosiy operatsiyani o'z ichiga oladi: xabar uzatish, tugunni yangilash va o'qish:

Bu yerda Mt – xabar funksiyasi, Ut – tugunni yangilash funksiyasi, N(i) – G grafikdagi i tugunning qo‘shnilari to‘plami. O‘qish bosqichi butun grafikning xususiyat vektorini hisoblash uchun R o‘qish funksiyasidan foydalanadi:

Xabar funksiyasi, yangilash funksiyasi va o‘qish funksiyasi farqlanadi. R tugunlar holatlari to'plamida ishlaydi va tugunlarning joylashishiga sezgir emas, bu MPNN ning grafik izomorfizmiga o'zgarmasligiga olib keladi. Umumiy MPNNda uchlari (atomlar) bilan bog'liq xabarlarni ishlatish o'rniga, yo'naltirilgan MPNN (DMPNN) molekulalarning yo'naltirilgan qirralari (bog'lari) bilan bog'liq xabarlardan foydalanadi, bu xabarlarning tebranishini oldini oladi, ya'ni elektron ichidagi keraksiz halqalarning oldini oladi. xabar o'tish traektoriyasi [58]. Bizning tadqiqotimizda DMPNN molekulyar mulkni olishda yuqori samaradorlikni namoyish etdi.

Cistanche tubulosa-Anti Fatigue

4.3. Ko'p maqsadli bashorat qilish modeli

Ushbu tadqiqotda ko'p maqsadli klassifikatorni yaratish uchun 12 ta ikkilik klassifikator ma'lumotlar to'plamida molekulyar tuzilmalarning grafik va Morgan ko'rinishini birlashtirgan uchta grafikli neyron tarmog'iga asoslangan ansambl modeli baholandi. Har bir GNNning asl chiqish qatlami boshqa barcha nazorat qilinadigan o'quvchilar: SVM, RF va XGBoost orasida eng yaxshi prognoz ko'rsatkichlariga erishgan gradient kuchaytiruvchi qarorlar daraxti (GBDT) bilan almashtirildi. Keyin, ushbu 12 ta ikkilik tasniflagichlarni birlashtirib, OIV-1/HBV maqsadli birikmalarini aniqlash uchun ko'p maqsadli bashoratchi yaratildi, bu DMPNN va GBDT deb nomlanadi.

4.4. Mashinani o'rganish usullari

Grafik neyron tarmog'ining hamkorlikdagi duetlardagi hamkorligini tanlash uchun ikkilik maqsadli tasniflash vazifasini bajarish uchun olti turdagi mashinani o'rganish algoritmlari baholandi: tasodifiy o'rmon (RF), vektorli mashinalarni qo'llab-quvvatlash (SVM), sodda Bayes (NB) , gradientni oshirish qarorlar daraxti (GBDT) va ekstremal gradient oshirish algoritmi (XGBoost). Mashina oʻrganishning barcha usullarining giperparametrlarini sozlash cheklangan giperparametr maydonida toʻliq qidiruvda {0}}katlama oʻzaro tekshirish yordamida optimallashtirildi. RF tasnifida ma'lum bir namuna uchun har bir qaror daraxti yorliqni bashorat qiladi va namunaning yakuniy bashorati ko'pchilik daraxt bashoratlarining yorlig'i bo'lib, unda qaror daraxtlari soni 1 ga belgilangan0{{18} }}0. SVM tasnifi turli sinflarga tegishli bo'lgan misollar orasidagi masofani (ikkilik) maksimallashtirish orqali ikkita sinfni eng yaxshi ajratishni yaratdi. Ushbu algoritm uchun xatolarni nazorat qilish uchun ishlatiladigan "xarajat" giperparametri 0 nomzod qiymatlari bilan optimallashtirildi.{{30}}1, 0.1, 1, 10, va 100. GBDT to'g'ridan-to'g'ri taqsimlash algoritmi yordamida takrorlanadigan o'rganishni kuchaytirish oilasining a'zosi hisoblanadi. Oldingi iteratsiyadagi kuchli o‘rganuvchini ft−1(x) deb faraz qilsak, yo‘qotish funksiyasi L(y, ft−1(x)) va bu iteratsiyaning maqsadi qaror daraxti o‘rganuvchisini ht(x) topishdir, yo'qotish funksiyasini minimallashtirish L(y, ft(x))=L(y, ft−1(x) plus ht(x)). Ushbu algoritm uchun qaror daraxtlari soni 1000 tagacha o'rnatildi; qaror daraxtining maksimal chuqurligi 3, 5,10 dan tanlangan; o'rganish darajasi (0, 1) dan tanlandi; va ichki tugunni ajratish uchun namunalarning minimal soni 2, 3, 4 va 5 dan nomzod edi. Nihoyat, 3 ta XGBoost parametrlari sozlandi, ya'ni o'rganish tezligi, maksimal chuqurlik va minimal bola vazni 5 ta nomzod qiymatdan 0,01 , 0,05, 0,1, 0,15 va 0,2.

Anti fatigue Cistanche extract

4.5. Ishlash ko'rsatkichlari

Ushbu tadqiqot taklif qilingan DMPNN va GBDT ramkasini bitta maqsadli bashoratni tekshirishda boshqa ikkita grafik neyron tarmoqlari bilan bashorat qilish samaradorligi bilan baholadi. F1 balli va AUC har bir modelning ishlashini baholash uchun qabul qilingan. F1 balli aniqlik (PPV) va eslab qolish (TPR) garmonik o'rtacha ko'rsatkichidir, AUC ball tasniflash samaradorligi ko'rsatkichi uchun qabul qiluvchining ishlash xususiyatlari (ROC) egri chizig'i ostidagi maydon sifatida aniqlanadi. ROC egri chizig'i haqiqiy musbat tezlik (TPR) va noto'g'ri ijobiy tezlik (FPR) nuqtalarining bog'langan egri chizig'i sifatida aniqlanadi.

Bu erda TP haqiqiy musbatlarni, TN haqiqiy negativlarni, FP noto'g'ri musbatlarni va FN noto'g'ri salbiylarni bildiradi, mos ravishda faol va nofaol birikma belgilariga tegishli ijobiy va salbiy.

OIV-1/HBV maqsadli bashorat qilish vazifasidagi 12 ta bitta maqsadli ikkilik klassifikatorlar bilan birlashtirilgan koʻp maqsadli tasniflagichimizning global ishlashini baholash uchun NPV, TPR va maʼlum birikma maqsadli assotsiatsiyalar orasidan maʼlum faol birikmalarni aniqlash qobiliyati. FNR hech qanday etishmayotgan ma'lum shovqin qobiliyati ko'rsatkichlar sifatida ishlatilgan.

4.6. Ma'lumotlar muvozanati

2-rasmda ko'rsatilganidek, ushbu tadqiqotda foydalanilgan ma'lumotlar to'plamlari muvozanatsizdir. Biz ushbu toifalardagi tasniflash xatolarini jazolash, xususan, mashinani o'rganish usullaridagi parametrlarni sozlash orqali tasniflash bo'yicha o'quv vazifalarida ayrim toifalarning ahamiyatini oshirish uchun xarajatlarga sezgir o'rganish usulini qabul qildik. XGBoost uchun "miqyosi_pos_og'irlik" parametri salbiy holatlar va ijobiy holatlar soni nisbatiga o'rnatildi. SVM va RFga kelsak, "sinf_og'irlik" parametri "muvozanatlangan" qilib o'rnatildi. NB algoritmida ma'lumotlarni muvozanatlash uchun texnik parametr yo'q. Biroq, tasniflash daraxtlarini yaratish uchun sinf o'zgaruvchilari asosida bo'linish qoidalaridan foydalanadigan qaror daraxti modellari uchun ular turli toifadagi namunalarni majburiy ravishda ajratish orqali yaxshi ishlashga erishishlari mumkin. Shuning uchun, GDBTda biz turli ma'lumotlar to'plamlaridagi salbiy namunalar va ijobiy namunalar nisbatiga ko'ra "namuna_og'irligi" parametrini o'rnatamiz, natijada katta tanlamalar to'plamining ta'siri sun'iy ravishda kamayadi.

5. Xulosalar

Ushbu maqolada biz gradientni oshirish strategiyasi GBDT ning ajoyib tatbiqi bo'lgan bitta samarali nazorat qilinadigan o'rganish algoritmini birlashtirib, neyron tarmog'iga asoslangan bitta grafikli bashorat qilish modelini taklif qildik. 12 ta ikkilik optimal tasniflash ma'lumotlar to'plamini birlashtirib, 1 ta ko'p maqsadli bashorat qilish modeli tuzildi. Ko‘p maqsadli bashorat ansambli modelimiz samaradorligini baholash uchun bashoratni baholash uchun beshta tashqi ma’lumotlar to‘plami tuzilgan bo‘lib, ularning barchasi qoniqarli PPV va TPR ga erishdi, ya’ni OIV bo‘yicha potentsial maqsadlarni nisbatan yuqori darajada aniq bashorat qilish-1 va HBV. Bundan tashqari, bizning tadqiqotimiz potentsial mumkin bo'lgan maqsadlarni aniqlash uchun ma'lum bo'lgan OIV-1 va HBV dorilarining retrospektsiyasini berdi, shuningdek, OIV-1 va HBVning egizak maqsadlari uchun yangi birikmalarni o'rgandi, natijada davolash uchun oltita yangi potentsial birikma paydo bo'ldi. OIV-1 va HBVning birgalikda infektsiyasi. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, ushbu tadqiqotda foydalanilgan neyron tarmoq modeli OIV-1 va HBV uchun birgalikdagi inhibitorlarni samarali aniqlashi va OIV/HBV koinfektsiyasini davolash uchun ko'p maqsadli dori vositalarini virtual skrining qilish uchun potentsial dasturga ega bo'lishi mumkin.

Muallif hissalari: LZ va YW grafik tarmog'i modelini ishlab chiqdi va loyihalashtirdi va simulyatsiya qilingan tadqiqot va haqiqiy ma'lumotlar to'plami tahlilini amalga oshirdi; YL tajribalar uchun kodlarni yozgan; LZ, YW va XC butun qo'lyozmani yozgan. Barcha mualliflar ishda mas'uliyatni o'z zimmalariga olishlari uchun etarli darajada qatnashdilar. Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot Xitoyning Milliy tabiiy fanlar fondi (№ 3161194 va № 72271028) tomonidan moliyalashtirilgan.

Institutsional tekshiruv kengashi bayonoti: qo'llanilmaydi.

Axborotlangan rozilik bayonoti: qo'llanilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. UNAIDS. AIDSinfo 2020. Onlaynda mavjud:https://aidsinfo.unaids.org/(2022 yil 12 yanvarda kirish mumkin).

2. Bendavid, E.; Yosh, SD; Katzenshteyn, DA; Bayomi, AM; Sanders, GD; Ouens, DK OIV monitoringining iqtisodiy samaradorligiResurslar cheklangan sozlamalardagi strategiyalar: Janubiy Afrika tahlili.Ark. Stajyor. Med.2008, 168, 1910–1918. [CrossRef] [PubMed]

3. Charlz, M.; Boyl, BA Haddan tashqari va kirish: Afrikada OIV va sog'liqni saqlash bo'yicha davom etayotgan bahs-munozaralar.OITS o'qing.2002, 12, 288–292. 4. Xia, X.; Vang, Y.; Quyosh, HL; Gao, LY; Kao, Y.; Zaongo, SD; Zeng, RN; Vu, X.; Chjan, MJ; Ma, P. Xavfsizlik va samaradorlikInson immunitet tanqisligi virusi 1-toifa immunologik javob bermaganlarga allogenik tabiiy qotil hujayrali immunoterapiya: AQisqacha hisobot.Chin. Med. J.2020, 133, 2803–2807. [CrossRef] [PubMed] 5. Zaongo, SD; Xia, X.; Ma, P. OIV gen terapiyasi strategiyalari va xavfsizligi: so'nggi nashrlardan nimani bilamiz?OITSRev.2020, 23, 195–202. [Krossref] [PubMed] 6. Falkenhagen, A.; Joshi, S. OIVni davolash va oldini olish uchun genetik strategiyalar.Mol. U erda. Nuklein kislotalar2018, 13, 514–533. [Krossref] 7. Janeway, CA, Jr.; Travers, P.; Walport, M.; Shlomchik, MJImmunobiologiya: salomatlik va kasallikdagi immunitet tizimi, 5-nashr;Garland ilmi: Nyu-York, Nyu-York, AQSh, 2001 yil.8. Hoffmann, CJ; Tio, CL Osiyo va Afrikada OIV va gepatit B koinfektsiyasining klinik ta'siri.Lancet infektsiyasi. Dis.2007, 7, 402–409. [Krossref] 9. Singx, KP; Kran, M.; Odsli, J.; Avixingsanon, A.; Sasadeush, J.; Levin, SR OIV-Gepatit B virusining koinfektsiyasi: Epidemiologiya,Patogenez, davolash.OITS2017, 31, 2035–2052. [Krossref] 10. Cheng, Z.; Lin, P.; Cheng, N. HBV / OIV koinfektsiyasi: jigar kasalliklarining rivojlanishi va klinik davolanishiga ta'siri.Old.Med.2021, 8, 713981. [Krossref]