Melatonin qanday qilib mitoxondriyada neyroprotektiv rol o'ynashi mumkin?

Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Lindsi M. Melhuish Bopre1,2, Gregori M. Braun1,3, Vanessa F. Gonsalves1,2,3 va Jeyms L. Kennedi1,2,3

Abstrakt

Melatoninbutun tanadagi turli to'qimalarda yuqori konsentratsiyalarda namoyon bo'ladigan qadimgi molekuladir. Uni ikkita hovuzga ajratish mumkin; ulardan biri epifiz tomonidan sintezlanadi va qonda, ikkinchisi esa turli to'qimalarda bo'lishi mumkin va bu to'qimalarda mavjud. Pineal melatonin darajasi sirkadiyalik ritmni aks ettiradi, to'qima melatonin esa yo'q. O'nlab yillar davomida melatonin uyquni rag'batlantirish va saqlashga yordam beradi. Yaqinda ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, u neyroproteksiyada ham muhim rol o'ynaydi. Bizning sharhimizning boshlanishi ushbu adabiyotni umumlashtiradi. Amfifil, pleiotropik indoleamin sifatida melatonin ham to'g'ridan-to'g'ri ta'sirga, ham retseptorlar vositachiligiga ega. Misol uchun, melatonin ham in vitro, ham hayvonlar modellarida antioksidant va erkin radikallarni yo'q qiluvchi ta'sirga ega. Bu keyingi bo'limda ko'rib chiqiladigan mitoxondriyadagi melatoninning muhim rolida ham yaqqol namoyon bo'ladi. Melatonin hujayraning quvvat manbai bo'lgan mitoxondriyada sintezlanadi, so'riladi va to'planadi. Mitoxondriyalar, shuningdek, mitoxondriyal oksidlanish metabolizmining yon mahsuloti sifatida reaktiv kislorod turlarining asosiy manbai hisoblanadi. Bizning sharhimizning yakuniy qismida melatoninning qarish va psixiatrik kasalliklardagi potentsial roli umumlashtiriladi. Pineal va to'qimalarda melatonin darajasi yoshga qarab pasayadi. Pineal melatonin psixiatrik kasalliklarga chalingan odamlarda pasayadi. Melatoninning neyroprotektor sifatida harakat qilish qobiliyati molekula uchun kashfiyotning yangi yo'llarini ochadi, chunki u neyrodegenerativ kasalliklar uchun potentsial davolash bo'lishi mumkin.

cistanche tubolosa sog'liq uchun foydalari

Kirish

Melatoninpleiotropik indoleamin bo'lib, amfifil bo'lib, u qon yoki miya orqa miya suyuqligidan (MSF) to'qimalar va hujayralarga, shuningdek, qon-miya to'sig'i orqali osongina o'tishi mumkin.

Yillar davomida aylanmoqdamelatoninuyquni rag'batlantirish, uyquni saqlab turish, sirkadiyalik soatni tiklash va erkin ishlaydigan sirkadiyalik ritmlarni kiritish uchun yaxshi ma'lum bo'lgan1-7. Biroq,melatoninva uning hosilalari endi erkin radikallarni tozalash va antioksidantlar sifatida juda kuchli ta'sirga ega ekanligi e'tirof etilgan8. Melatonin tanada juda keng tarqalgan.

Yozuvlar: Jeyms L. Kennedi (jim.kennedy@camh.ca)

1Molekulyar miya fanini o'rganish bo'limi, Kempbell oilaviy ruhiy salomatlik tadqiqot instituti, giyohvandlik va ruhiy salomatlik markazi, Toronto, ON, Kanada

2Tibbiyot fanlari instituti, Toronto universiteti, Toronto, ON, Kanada. Muallif haqida toʻliq maʼlumotlar roʻyxati maqola oxirida toʻqimalarda va ularning deyarli barchasida arilalkilamin N-asetiltransferaza (AANAT) va atsetilserotonin O-metiltransferaza sintezlovchi fermentlari mavjud. (ASMT) topildi9. Mitoxondriyalar organizmning quvvat manbai bo'lganligi sababli, oksidlovchi fosforillanish orqali ATPni sintez qiladi.melatoninorganellada izlangan va topilgan10. Darhaqiqat, kemiruvchilarning ona oositlaridan mitoxondriyalar sintezlanishi mumkinmelatoninserotonindan, bu mitoxondriyalar ona tomonidan olinganligi bilan mos keladi11,12. Shunday qilib, bu kuchli antioksidant tanadagi erkin radikallarning asosiy manbaida sezilarli himoya mavjud13-15.

Biz haqida qisqacha ma'lumot berishni maqsad qilganmizmelatoninva uningneyroprotektivroli, mitoxondriyal melatoninga urg'u beradi. Mitoxondriyaning qarish jarayoniga ta'sir ko'rsatadigan ko'plab dalillari, shuningdek, psixiatrik kasalliklar16 tufayli, biz qisqacha muhokama qilamiz.melatoninUshbu sharhni yopish uchun qarish va psixiatrik kasalliklarning omili va belgisi sifatida potentsial rol.

cistanche phelypaes

Melatoninning tarixi va umumiy ko'rinishi

Melatoninqadimiy molekula boʻlib, bakteriyalar, oʻsimliklar va mogʻorlarda uchraydi17. Har xil turlarda gormonal rolning har qanday ishorasidan oldin u mahalliy tartibga solish funktsiyasiga ega edi18. Sudralib yuruvchilar va qushlarda u bir nechta joylarda, shu jumladan ko'zlarda mavjud edi. Yorug'lik borligi uchun sensor bo'lib xizmat qilgan uchinchi parietal ko'z melatonin19 ni o'z ichiga olgan ko'zlardan biri edi.

Sutemizuvchilarda ibtidoiy uchinchi ko'zning pineal bezga aylanganligi haqida dalillar mavjud20. U yorug'likni sezish tizimiga neyron aloqa orqali bog'langan, ammo keyin bu ma'lumotni neyroendokrin signal orqali uzatadi.melatonin. Tana to'qimalarida u ko'plab to'qimalarda, shu jumladan qattiq bez, ko'zning to'r pardasi, gipotalamus, jigar, yo'g'on ichak, butun oshqozon-ichak trakti va immunitet tizimida yuqori konsentratsiyalarda topiladi9,19,21-25. Bu ikki tizim, gormonal va to'qimalar alohida hovuzlardir. 1980 yildan beri oshqozon-ichak to'qimalarining darajasi qon darajasidan mustaqil ekanligi ma'lum; pinealektomiya to'qimalar darajasini pasaytirmaydi, lekin deyarli barcha qon darajasini bekor qiladi23,26. Bir hovuz epifizda sintezlanadi, ikkinchisi deyarli hamma to'qimalarda mavjud9,27–29. To'qimalarda melatonin miqdori pineal bezdan olinganidan ancha katta (10-400 ×) 26,30,31.

Pinealmelatoninplazma va qon zardobidagi kontsentratsiyalar sirkadiyalik (taxminan 24 soat) ritmni ko'rsatadi, bu ritm kun davomida juda past bo'ladi va qorong'u davrda ko'tariladi va yana tushishdan oldin ertalab soat 2-4 da eng yuqori darajaga etadi32-34. ning sintezi va sekretsiyasimelatoninUlar tananing asosiy soati bo'lgan supraxiazmatik yadro (SCN) tomonidan boshqariladi. SCN o'z ichiga olgan transkripsiya-tarjima salbiy teskari aloqa halqasida erkin 24-h sikl35,36 bilan o'zaro ta'sir qiluvchi genlar to'plamini o'z ichiga oladi. SCN ning zararlanishi endogen melatoninning ritmikligini yo'q qiladi va ekzogen melatoninning tizimni qayta sinxronlash qobiliyatini yo'qotadi37,38. Ushbu ritm yorug'lik-qorong'u (LD) tsikli bilan retinadan retinohipotalamik yo'l orqali kirish orqali sinxronlashtiriladi, bu tug'ma fotosensitiv ganglion hujayralarining (IPGC) kichik to'plamidan kelib chiqadi. Ushbu IPGClar ko'k spektrdagi yorug'likka ayniqsa sezgir bo'lgan melanopsin fotopigmentini o'z ichiga oladi. Ushbu neyronlar LD sikli haqidagi ma'lumotlarni SCNga, o'quvchilarning javoblarini tartibga soluvchi hududlarga, shuningdek, uyqu va uyg'onish tizimlariga uzatadi39. Pinealga proektsiya dastlab gipotalamus paraventrikulyar yadrosining avtonom bo'limiga ko'p sinaptik bo'lib, keyin yuqori torakal intermediolateral hujayra ustuniga proektsiyaga olib keladi. U yerdan preganglionik simpatik noradrenergik tolalar yuqori servikal ganglionga boradi, bu esa postganglionik tolalarni epifiz beziga yuboradi va shu bilan boshlanadi.melatoninsintez. AANATda N-atsetilserotonin ishlab chiqarish uchun juda tez reaktsiya mavjud bo'lib, kechasi 10- 100- barobar ortadi40. Keyin bu modda ASMT fermenti [ilgari gidroksiindol O-metil transferaza (HIOMT) deb ataladi]41 tomonidan melatoninga aylanadi.Melatoninsaqlanmaydi, to'g'ridan-to'g'ri qon oqimiga chiqariladi, u erda u asosan albumin bilan bog'lanadi.

MelatoninCSFdagi o'lchov uchinchi qorincha tarkibi nafaqat lateral qorinchadan, balki plazmadagidan ham yuqori ekanligini ko'rsatadi, bu nafaqat koroid pleksusidagi qondan emas, balki pinealdan CSFga to'g'ridan-to'g'ri kirish ehtimoli borligini ko'rsatadi42, 43.

Ikki G1-oqsil bog‘langanmelatoninMT1 va MT2 retseptorlari ma'lum44,45. Boshqa G1-protein bilan bog'langan retseptorlari (GPCR) kabi ular tez-tez dimerlar sifatida bog'lanadi; MT1/MT2 geterodimeri MT1 homodimeri kabi tez-tez uchraydi, MT2 homodimeri esa deyarli 4-katta kamroq tarqalgan. Uchinchi retseptor, GPR-50, 45 foiz bog'liq, lekin bog'lanmaydigan ketma-ketlikka ega.melatonin. Biroq, u bekor qiluvchi MT1 bilan heterodimerlarni hosil qiladi

majburiy va shuning uchun funktsional ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Shunga qaramay, to'rtinchi qarindosh sutemizuvchilarmelatoninbog'lovchi joy topildi. U melatoninga pikomolyar emas, balki nanomolyar yaqinlikka ega va hozir hamster buyragidagi 2-toifa xinon reduktaza analogi sifatida tavsiflanadi46. MT1 va MT2 retseptorlari ham SCNda mavjud. MT1 otishni inhibe qiladi, shu bilan birga ikkalasi ham faza o'zgarishiga olib kelishi va GABAA funktsiyasini differentsial tartibga solishga olib kelishi mumkin47,48. MT1 va MT2 retseptorlari ham miyada keng tarqalgan bo'lib, ko'zning tez harakatlanishida (REM) REM bo'lmagan uyqu, tashvish va hushyorlikka nisbatan differentsial funktsiyalarga ega ko'rinadi49-53. Ikkala retseptor ham tananing boshqa ko'plab qismlarida joylashgan va melatoninning bir qismini vositachilik qilish / faollashtirishi ko'rsatilgan.neyroprotektiveffektlar54,55.

cistanche tajribasi

Melatonin va neyroproteksiya

Qo'llab-quvvatlash uchun ko'plab dalillar mavjudmelatoninneyroproteksiyadagi roli. Kontseptsiya birinchi marta Tan va boshqalar tomonidan yaratilgan. (1993)56 u erkin radikallarni, aniqrog'i, gidroksil radikallarini in vitro56 uchun tozalash qobiliyatini kashf etdi. Melatoninning erkin radikallarni tozalashga qodir bo'lgan kontseptsiyasi in vitroda ham, hayvonlar modellarida ham ko'rsatildi57,58. Aslida, hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, melatonin postishemik reperfuziya paytida ham, bosh travmasidan keyin ham erkin radikallarni tozalashda samarali bo'ladi59,60. Shuni ta'kidlash kerakki, vaqtmelatoninbosh travmasini davolashda administratsiya juda muhimdir. Melatonin travmadan keyingi dastlabki ikki soat ichida melatonin kiritilganda, oksidlovchi stress belgisi bo'lgan malondialdegidni kamaytiradi. Agar shikastlanish sodir bo'lganidan keyin 8 soat yoki hatto 48 soat o'tgach berilgan bo'lsamelatoninfaqat malondialdegid darajasini oshiradi, ammo nima sababdan aniq emas60,61. Qizig'i shundaki, Zang va boshqalar. (1998)62 natijalarni gidroksil radikallari bilan takrorlay olmadilar. Ularning fikriga ko'ra, bu salbiy topilma barcha tajribalar vodorod peroksid ishtirokida bo'lgan, buning uchun melatonin dozaga bog'liq bo'lgan 62. Biroq, melatonin darajasining oshishi kattaroq tozalash qobiliyatini keltirib chiqaradi62.

SarummelatoninShuningdek, antioksidant qobiliyatini namoyon etishi ko'rsatilgan va shunga ko'ra, antioksidant quvvatning cho'qqisi melatoninning ko'payishiga bog'liq63. Antioksidant qobiliyati depressiv buzuqlik bilan og'rigan odamlarda neyrokognisiya uchun muhim ta'sir ko'rsatishi mumkin64-66.

Melatoninimmun tizimida ham topilishi mumkin va endi u ikki tomonlama ta'sirga ega bo'lgan immun modulyatori ekanligi ham ma'lum67. Bir tomondan, u begona bosqinlarga qarshi immunitetni kuchaytirsa, boshqa tomondan, to'qimalarning reaktsiyalarini modulyatsiya qiladi, yallig'lanishga qarshi va yuqori tartibga soluvchi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni kamaytiradi.Melatoninhayvonlarda ham, bolalarda ham sepsisda kasallanish va o'limni yaxshilashi ko'rsatilgan68. Bundan tashqari, u juda katta xavfsizlik chegarasiga ega ekanligi va hayvonlarda og'iz orqali yoki teri ostiga yuborilganda administratsiya hech qachon o'limga olib kelmaganligi ko'rsatilgan, shuning uchun LD50 cheksiz deb ta'kidlangan68,69.

Yaqinda o'tkazilgan keng qamrovli tekshiruvda bu ta'kidlandimelatoninneyrodegeneratsiyadan himoya qilish uchun retseptorlarga bog'liq va mustaqil yo'llar orqali harakat qiladi55. Masalan, MT1/2 retseptorlarining o'ziga xos bo'lmagan agonisti agomelatin asosiy depressiv buzuqlikni (MDD) davolash uchun ishlatiladi, shuningdek, uyqu rejimini yaxshilaydi va sirkadiyalik ritmlarni normallashtiradi54,70,71. Qo'shimcha,

boshqaruvimelatoninMT1/2 nokautli sichqonlarning miya perfuziyasidan so'ng (miya yarim ishemiyasini qo'zg'atish uchun) infarkt hajmining kamayishi bilan o'lchanadigan neyroproteksiyaga olib keldi72. Melatonin retseptorlari neyrodegeneratsiyadan himoya qilishda ham muhim rol o'ynashi mumkin. Insonning SH-SY5Y hujayra chizig'ida (altsgeymer kasalligiga o'xshash protein ifodasi mavjud) melatoninni yuborish 1-sekretaz-sayt APP-ajraladigan fermentni inhibe qilgani ko'rsatilgan.

(BACE1) va Presenilin 1 (PS1) ifodasi, disintegrin va metalloproteinaza 10 ni oshiradi

(ADAM10), ularning har biri Altsgeymer bilan bog'liq amiloid -peptidlarning shakllanishida ishtirok etadi. BACE1, PS1 va ADAM10 da topilgan barcha o'zgarishlar retseptorlar vositasida bo'lgan; oldin G protein inhibitori qo'llanilishimelatonindavolash melatonin ta'sirini bekor qildi. Bu muhimligini ta'kidlaydimelatoninmelatoninni faollashtirish orqali neyrodegeneratsiyani inhibe qilishda retseptorlari73. Biroq, retseptorlar vositachiligining ko'pligi mavjudneyroprotektivyaqinda boshqa joylarda keng ko'lamda ko'rib chiqilgan ta'sirlar (iltimos, 74,75 ga qarang), shuning uchun sharhning qolgan qismi mitoxondrial vositachilikka qaratilgan.

cho'l cistanche foydalari

Melatonin va mitoxondriya

Muhimi,melatoninko'rsatadineyroprotektivmitoxondriyaga erkin radikallarni tozalash qobiliyati orqali ta'sir qiladi. Masalan, melatoninni qabul qilish ROS76 tomonidan potentsial qo'zg'atiladigan mitoxondrial DNK (mtDNK) shikastlanishidan himoya qilishi ko'rsatilgan. Homilador ona kalamushiga melatoninni yuborish homila miyasida antioksidant marker bo'lgan glutation (GSH) peroksidaza faolligini ham oshiradi77. Miya va jigarda topilgan mitoxondriyalarda ko'p miqdorda melatonin mavjud23,78. Martin va boshqalar. (2000)79, kalamush miyasi va jigaridan mitoxondriyal membranalarga berilgan 100 nanomolyar dozada melatonin plazmadagi darajadan 100 baravar ko'p bo'lgan intramitoxondrial darajalarni ishlab chiqarishini aniqladi. ROS ishlab chiqarishda mitoxondriyaning rolini hisobga olsak, melatoninning eng yuqori kontsentratsiyasi mitoxondriyada bo'lishi mantiqan to'g'ri keladi.

mitoxondriyal oksidlovchi metabolizm joyi. Bu shuni anglatadiki, ROS va oksidlovchi stressning eng katta miqdori melatonin eng yuqori bo'lgan joyda sodir bo'ladi va shuning uchun bu erkin radikallarni tozalash uchun ideal holatda bo'ladi23.

Mitoxondriyadagi melatoninning yuqori darajasi (1) oligopeptid tashuvchisi (PEPT1/2) va/yoki (2) mitoxondriyaning o'z sintezi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan.melatonin 78. Darhaqiqat, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ikkita ferment ishtirok etadimelatoninsintez, AANAT va ASMT miya mitoxondriyalarida mavjud edi10,12,13,80. Ammo shuni ta'kidlash kerakki, mitoxondriyadagi melatonin darajasi to'yinganlik nuqtasiga yetadi23. Agar melatonin to'yinganlikka erisha olsa, bu uning erkin radikallarni tozalash faolligi ham maksimal darajaga yetishi mumkinligini anglatadimi? Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, bu hali tekshirilmagan.

Antioksidant faolligidan tashqari,melatoninantioksidant fermentlarning faolligini rag'batlantiradi va prooksidant fermentlarni kamaytiradi78. Antioksidant fermentga misollardan biri sintezi melatonin81 tomonidan rag'batlantiriladigan GSHdir. Antioksidant ferment, superoksid dismutaza 2 (SOD2) ning faolligi yuqoriga ko'tariladi.melatoninSOD2 ni deatsetillatadigan sirtuin 3 (SIRT3) faolligini rag'batlantirish orqali uni faollashtiradi82,83. Shuni ta'kidlash kerakki, yuqori reaktiv ROSning yarimparchalanish davri juda va juda qisqa (masalan, –OH, 10 -9 s uchun), shuning uchun ular qo'shni molekulalarni oksidlashdan oldin juda qisqa masofalarni bosib o'tadi81. Shunday qilib, melatonin va uning ikkilamchi ta'sirida bo'lgani kabi, mitoxondriyadagi ROS ishlab chiqarish joyi bilan antioksidantlar va tozalash vositalarining qo'shilishi ularning yuqori samarali bo'lishi uchun juda muhimdir.

Melatoninmitoxondriyaga ta'siri bevosita MT1/2 retseptorlari orqali amalga oshirilishi mumkin. Masalan, kalamushlarni miya ishemiyasidan keyin agomelatin bilan davolash miyada ROS ishlab chiqarishning kamayishiga, antioksidant xususiyatlarining oshishiga va neyronlarning apoptozning kamayishiga olib keldi, chunki eritroid yadro omili 2-bog'liq 2 (NRF2)84 ning ortishi.MelatoninNRF2 ni faollashtiradi, bu ROSga qarshi himoya mexanizmi hisoblanadi, chunki u antioksidant himoya va yallig'lanish reaktsiyalarida ishtirok etadigan genlar to'plamining ifodasini nazorat qiladi85-88. Melatonin bilan davolash retinal pigmentli epiteliya hujayralarida vodorod-peroksid tufayli kelib chiqqan apoptoz va mitoxondriyal shikastlanishning oldini oladi.melatoninMT1 retseptorlari orqali89. Shunisi e'tiborga loyiqki, MT1 melatonin retseptorlari mitoxondriyaning tashqi membranalarida mavjud va melatonin ushbu retseptorda stress vositachiligidagi sitoxrom C chiqarilishini inhibe qilish uchun harakat qiladi va shu bilan boshqasini ta'kidlaydi.neyroprotektivmelatoninning xossasi10.

Melatonin darajasi potentsial biomarker sifatidami?

Afsuski,melatonindarajalari hayot davomida doimiy qolmaydi yoki o'zgarishi mumkin. Bu qarish davrida va psixiatrik kasalliklari bo'lgan odamlarda kuzatiladi90-92. Bular quyida muhokama qilinadi.

cistanche ekstrakti: toza erkin radikallar

Qarish va yoshga bog'liq kognitiv pasayish

Buni katta adabiyotlar isbotladimelatonindarajasi 92-96 yoshga etganida pasayishi ma'lum. Shu sababli, ushbu o'zgarishlarga bog'liq bo'lgan taxminiy ta'sirlar melatoninning har qanday hovuzidagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin97,98. Siydik tahlillari shuni ko'rsatdiki, 20 yoshdan 39 yoshgacha bo'lgan odamlarda o'rtacha 12 mikrogram 6- sulfa-melatonin (6SMT), melatoninning asosiy metaboliti ajralib chiqadi va bu doimiy ravishda ba'zi odamlarda taxminan 6 uggacha kamayadi. ustidan 8094. Aslida, u kunduzi topilganmelatonin15 yoshdan 5092 yoshgacha bo'lgan CSF darajasi taxminan yarmiga kamayadi. Butun umr bo'ylab qaraydigan bo'lsak, tungi qon zardobidagi melatonin darajasi hayotning birinchi 6 oyi davomida past bo'lib ko'rinadi, keyin esa 1-3 yoshda eng yuqori cho'qqisiga chiqadi. 15-20 yoshdagi odamlarda melatonin darajasi o'rtacha 80 foizga pasayadi va bu pasayish qarilikda (70-90 yosh) davom etadi95. Yosh odamlarda melatoninning eng yuqori sekretsiyasi keksa odamlarga qaraganda kechroq uyquda seziladi99,100. Ehtimol, bu melatonin sekretsiyasi ishtirokchilarning odatdagi uyqu vaqtlari bilan bog'liq bo'lganligi sabablidir, bu esa yosh kattalar uchun kechroq bo'ladi99. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, tungi sarum melatonin darajasi odamlar o'rtasida sezilarli darajada farq qiladi.<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

O'zaro bog'liqlik holatlari ham mavjudmelatonindarajalari va qarishi umuman ko'rilmagan. Zaitzer va boshqalar. (1999)101 ularning plazmadagi salbiy ma'lumotlari ularning yosh va kattaroq ishtirokchilari keng qamrovli tibbiy ko'rikdan o'tgani va tashxislar, dori-darmonlar, nikotin, alkogol va kofeindan xoli bo'lganligi, boshqa tadqiqotlar tomonidan hujjatlashtirilmaganligi haqida postulat qiladi. Zeitzer va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqot. (1999)101, shuningdek, faqat 18 yoshdan 81 yoshgacha bo'lgan shaxslarni o'z ichiga olgan, boshqa tadqiqotlarning ko'pchiligi esa ushbu yosh oralig'idan tashqaridagi shaxslarni o'z ichiga olgan93,94,96. Ushbu tadqiqotning barchasida shuni ta'kidlash kerakki, melatonin darajasi har bir kishi uchun farq qiladi va bu tadqiqotlarning barchasi kesma dizayndan foydalanadi102-105. Bu odamdan odamga o'zgarishi genetika bilan qisman tushuntirilishi mumkin106.

Hayvonlarni o'rganish shuni ko'rsatdiki, yoshga bog'liq o'zgarishlar nafaqatmelatoninpinealdan olingan, balki to'qimalarda melatonin ham mavjud. AANAT va ASMT ning mRNK faolligining pasayishi joyida topildi107. AANAT pasaygan

mRNK darajalari 12- oylik kalamushlarning taloq va jigarida (3-oylik kalamushlarga nisbatan) aniq boʻlgan, ASMT darajasining pasayishi esa faqat taloqda boʻlgan. Yurakda ikkala fermentning mRNK ifoda darajalarining ortishi aniqlandi. Bundan tashqari, jigar va buyrakda AANAT fermenti faolligi oshishi aniqlangan, mualliflar bu kompensatsiya mexanizmi bo'lishi mumkinligini taxmin qilmoqda107.

Harman tomonidan taklif qilingan qarishning erkin radikal nazariyasiga ko'ra, erkin radikal reaktsiyalar ROS kabi erkin radikallarni ishlab chiqaradi, ular oksidlovchi o'zgarishlar, shu jumladan yadro DNKsi va mtDNA108 ga zarar etkazish orqali qarish jarayoniga yordam beradi. mtDNK mitoxondriyal disfunktsiyaga va apoptozga olib kelishi mumkin bo'lgan oksidlovchi stressga uch baravar ko'proq moyil bo'ladi109. Buning sababi, mtDNKda gistonlar yo'qligi va elektron tashish zanjiriga yaqinligi tufayli110. Antioksidantlar kabimelatoninva mitoxondriyalarda topilgan boshqalar (masalan, GSH peroksidaza) vaqt o'tishi bilan erkin radikallarni to'g'ridan-to'g'ri tozalash yoki ularni yoki ularning oraliq moddalarini neytrallash uchun bilvosita metabolizatsiya qilish va shu bilan ular keltirib chiqaradigan zararli ta'sirlarning oldini olish uchun ishlab chiqilgan himoya vositalaridir110-113. Garchi boshqa omillar, masalan, mitoxondriyal transkripsiya omili A ham muhim bo'lishi mumkin15. Afsuski, qarish ham melatoninning pasayishiga parallel ravishda umumiy antioksidant salohiyatning pasayishiga olib keladi63.

Qarishning yana bir tez-tez uchraydigan oqibatlari kognitiv pasayishdir. Idrokning bu pasayishi oksidlovchi stressning kuchayishi va pineal bezning pasayishi bilan bog'liq.melatonindarajalari. Misol uchun, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot GSH darajasining boshlang'ich darajasida pasayganligini aniqladi, bu katta oksidlovchi stress va 4 yil davomida ijro etuvchi funktsiyalarning pasayishidan dalolat beradi114. Boshqa bir tadqiqotda demans bilan og'rigan odamlar plazmaning sirkadiyalik egri chizig'ida tekislanishni boshdan kechirdilar.melatonino'sha yoshdagi ruhiy sog'lom odamlar bilan solishtirganda darajasi115. Bundan tashqari, tungi plazmamelatoninMini-ruhiy davlat imtihonida aniqlanganidek, eng yuqori ko'rsatkich kognitiv buzilish bilan sezilarli darajada bog'liq edi116. Shuningdek, tuprikning farqlari ham bormelatonindarajalari. Waller va boshqalar. (2016) 117 nafar shaxsni Draft kengashining razvedka ballari asosida ajratdi; sezilarli darajada yuqori ball olgan shaxslar kognitiv jihatdan yuqori ishlaydigan guruh, past ball olganlar esa kognitiv zaiflashgan guruh sifatida tasniflangan. 24-soat davomida toʻplangan soʻlak namunalaridan foydalanib, ular ertalab soat 4 da oʻrtacha tungi melatonin reaktsiyasi kognitiv zaiflashgan guruhda sezilarli darajada past ekanligini payqashdi. Biroq, boshqa vaqtlarda hech qanday sezilarli farqlar yo'q edi117. Shunda savol tug'iladi: ekzogen melatonin foydali bo'ladimi? Savolga to'g'ridan-to'g'ri javob berish mumkin bo'lmasa-da, biz hayvonlar modellaridan ba'zi tushunchalarga egamiz. Misol uchun, formaldegidga duchor bo'lgan sichqonlar kognitiv buzilishlardan aziyat chekadi va oksidlovchi stressning kuchayishini boshdan kechiradi, chunki yuqori darajadagi ROS, GSH ning 50 foizga kamayishi va endogen melatoninning kamayishi qayd etilgan.

Biroq,melatonindavolash GSHning pasayishini yaxshilashga, melatonin darajasini tiklashga va kognitiv faoliyatni yaxshilashga muvaffaq bo'ldi118. Birgalikda bu dalillar yoshdan qat'iy nazar, kognitiv pasayish davrida melatoninning pasayishi va oksidlovchi stressning kuchayishini qo'llab-quvvatlaydi. Bundan tashqari, ekzogen melatonin bu o'zgarishlarga qarshi kurashda foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi, ammo bu masala bo'yicha qo'shimcha tadqiqotlar o'tkazilishi kerak. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda melatonin va nikotinamid mononukleotid (NMN) alohida yoki birgalikda yoshga bog'liq kognitiv buzilishlarni o'zgartirdi va qarigan kalamushlarning prefrontal korteksida va hipokampusida hosil bo'lgan mitoxondrial ROSni kamaytirdi119. NMN OXPHOSda muhim rol o'ynaydigan nikotinamid adenin dinukleotidining kashshofidir. Umuman olganda, adabiyotda melatoninning kamayishi va oksidlovchi stressning kuchayishi o'rtasidagi bog'liqlik murakkab bo'lib, qo'shimcha o'rganishni talab qiladi.

cistanche tubolosa foydalari

Psixiatrik kasalliklar

Ushbu bo'limda pineal bo'yicha adabiyotlar ko'rib chiqiladimelatonin. Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, hozircha biron bir psixiatrik kasallikda to'qimalarda melatonin darajasi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Katta depressiv buzilish

O'nlab yillar davomida tungi uyqu kamaydimelatonindarajalari zardobda ham, plazmada ham qayd etilgan, bu MDB shaxslarida tungi sekretsiyaning pastligini bildiradi120-123. Biroq, ertalabki darajalarda nomuvofiqlik mavjud, chunki bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, ular ham kamaygan, ikkinchi tadqiqot esa MDD odamlarida ko'paygan121,124. Sog'lom odamlarda tungi melatonin darajasining pasayishi uyqu sifatining yomonlashishi, shu jumladan REM uyquidagi o'zgarishlar bilan bog'liq edi125. Qizig'i shundaki, bu o'zgartirilgan uyqu rejimlari MDB bemorlarida ham mavjud126.

Hech qanday o'zgarishlar yo'qmelatoninMDD bilan og'rigan bemorlarda CSF darajasi aniqlangan2124

Shizofreniya

Bir qator tadqiqotlar, shu jumladan yaqinda o'tkazilgan meta-tahlil, shizofreniya bilan og'rigan odamlarning psixotrop davolashdan qat'i nazar, qon zardobida ham, plazmasida ham tungi melatonin miqdorining kamayganligi haqida xabar berilgan127-131. Qon zardobidagi o'rtacha kontsentratsiyaning pasayishi butun 24 soat davomida aniq bo'ladi. Pre-samarali va keyingi antipsikotik davolash darajasini taqqoslaganda, antipsikotiklar tungi davolanishni o'zgartirmadi.melatoninsekretsiya 129. Shuni ta'kidlash kerakki, to'rtta ijobiy tadqiqotdan uchtasi faqat surunkali shizofreniya bilan og'rigan shaxslarni o'z ichiga olgan. Surunkali shizofreniya bilan og'rigan va endigina psixotik alomatlarni boshdan kechira boshlaganlarni o'z ichiga olgan bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, semptomlari endigina boshlangan guruh surunkali kasal bo'lganlarga nisbatan tungi sekretsiyani oshirgan127. To'rtinchi tadqiqot, Afonso va boshqalar. (2011) 132, salbiy xulosalar, shizofreniya bilan og'rigan shaxslar guruhi azoblangan yoki yo'qligini bildirmagan.

(1982)127 tana vazni ham muhim rol o'ynashini ta'kidladimelatoninsekretsiya. Aslida, tana vazni kovariat sifatida ishlatilganda, holatlar va nazorat o'rtasidagi melatonin darajasidagi farq ahamiyatsiz bo'lib qoldi127. Qizig'i shundaki, shizofreniya va MDD bilan og'rigan shaxslar o'rtasidagi tungi plazma darajasini solishtirganda, MDD darajasi shizofreniyadagidan past ekanligi aniqlandi130. CSF133 da melatonin darajasida farqlar yo'q edi. Melatoninning uyqudagi rolini va shizofreniya bilan og'rigan odamlarning 78 foizida uyqu rejimining o'zgarishini hisobga olsak, shizofreniya kontekstida melatoninni o'rganish juda muhim bo'lishi mumkin125,134.

Bipolyar buzuqlik (BD)

BD bemorlarida plazma melatonin kontsentratsiyasi bo'yicha dastlabki tadqiqotlar hech qanday o'zgarishlar yo'qligini ko'rsatdi135. Biroq, dastlabki dalillar hozirda BD bilan og'rigan bemorlarda sarum melatonin darajasining 24- soat ichida barcha vaqtlarda pasayganligini ko'rsatmoqda. Turli xil kayfiyat holatlarida o'rganilganda, tungi soat 1 da (melatoninning eng yuqori boshlanishi) va erta tongda sog'lom odamlar bilan solishtirganda, ruhiy tushkunlik holatida bo'lgan BD odamlarida melatonin darajasining sezilarli darajada pasayishi haqida xabar berilgan. Melatonin darajasi faqat evtimik bemorlarda sog'lom nazorat bilan solishtirganda kamaydi, ammo manik bemorlar va sog'lom nazoratchilarni solishtirganda hech qanday o'zgarishlar aniqlanmadi. Siydikdagi melatonin darajasida 6SMT darajasiga qarab ham hech qanday o'zgarishlar qayd etilmagan136. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar so'lak va CSFda kechqurun melatonin darajasining pasayishini tasdiqladi, ammo tadqiqotlar qondagi natijalarni takrorlay olmadi124,137.

Darhaqiqat, tupurikdagi melatonin sekretsiyasi MDD137 bilan solishtirganda BD bilan og'rigan o'smirlar va yoshlarda odatiy uyqu boshlanishida deyarli ikki baravar kam edi. Melatonin darajasining pasayishi qisman bilan izohlanishi mumkin

Yallig'lanishga qarshi sitokin bo'lgan interleykin-6 darajasining oshishi, bu monoamin oksidaza A ni qo'zg'atadi, bu melatoninning kashshofi bo'lgan serotoninning parchalanishining kuchayishiga olib keladi138,139.

Garchi buni aniq aytish mumkin bo'lmasa-da, muhokama qilingan uchta psixiatrik kasallik orasida melatoninning pasayishi uchun potentsial tushuntirish genetik farqlar bo'lishi mumkin. Aniqroq aytganda, genetikasimelatoninsintez. Ikki muhim gen AANAT va ASMT bo'lib, ular serotoninni melatoninga aylantirish uchun javobgar bo'lgan fermentlarni kodlaydi. Soria va boshqalar. (2010) 140 AANAT ning ikkita markerini aniqladi, rs3760138 va rs4238969, ularning ikkalasi ham depressiyaga uchragan bemorlar (shu jumladan, unipolyar va bipolyar shaxslar) va sog'lom nazoratchilar o'rtasida allel va genotip (dominant model) chastota taqsimotidagi farqlarga ega. Shuningdek, uchta haplotip aniqlandi, ulardan ikkitasi depressiyadan himoya qiluvchi, biri esa sezuvchanlik haplotipi edi140. Boshqa tadqiqotlarda, ASMT belgilari ham depressiya bilan bog'langan, masalan, rs4446909 ning "AA" genotipi va rs5989681 ning "GG" genotipi polshalik shaxslarning ikkita namunasida himoya genotiplari bo'lgan141,142. Tadqiqot, shuningdek, ASMT uchun qondagi mRNKning differensial ifoda darajalari haqida xabar berdi, shuning uchun rs4446909 uchun "G'alleli" yoki rs5989681 uchun "G" alleli bo'lgan depressiya holatlarida mRNK ifoda darajalari pasaygan141. BDda ASMT belgilari ("G" rs4446909, "G" rs5989681 va "A" rs56690322) holatlari va nazorati o'rtasida aniqlangan allelik farqlar mavjud bo'lib, faqat rs4446909 namunasini aniqlash mustaqil bo'lib qolgan. Yuqorida aytib o'tilgan uchta marker va rs6644635 dan foydalangan holda himoya gaplotipi ham aniqlandi. rs4446909 "GG" genotipiga ega bo'lgan shaxslar past fermentativ faollik va mRNK darajalarini ko'rsatdi143.

Hozirgi vaqtda to'qimalarni qanday o'rganish aniq emasmelatoninbemorlarning ushbu guruhlarida aniqlanishi mumkin va biz ularning potentsial klinik ahamiyati haqida faqat taxmin qilishimiz mumkin. Biroq, melatonin sintetik genlarining o'zgarishi ikkala ma'lum hovuzga ham ta'sir qilishi kutiladimelatoninshunga o'xshash tarzda.

Xulosa

Bunga shubha yo'qmelatonintanadagi turli rol va funktsiyalarga ega bo'lgan juda ko'p qirrali indoleamindir. Gormon sifatidagi taniqli rolidan tashqari, uning neyroprotektor, immun modulyator va hatto miya va tana uchun antioksidant rolini tasdiqlovchi ko'plab dalillar keltirildi. Biz ushbu tadqiqotlarning ba'zilari haqida qisqacha ma'lumot berdik. Oddiylik uchun biz xulosa qilish uchun diagramma yaratdik (1-rasm).neyroprotektivxossalarimelatoninushbu maqolada ko'rib chiqilgan. TheneyroprotektivTa'sir melatonin displeylari retseptorlarga bog'liq bo'lmagan va qaram yo'llar o'rtasida o'xshashdir. Ikkala yo'l ham antioksidant himoyani kuchaytirishi, erkin radikallarni tozalash qobiliyatiga ega va mitoxondriyalarni himoya qilishi mumkin.Melatoninma'muriyat, shuningdek, retseptorlarga bog'liq bo'lmagan yoki bog'liq holda ta'sir ko'rsatishi mumkin. Bundan tashqari, melatonin uchun kashf etilgan ushbu yangi rol tufayli, uning turli sharoitlarda biomarker sifatida qanday ta'sir ko'rsatishini o'rganish muhimdir.

Adabiyotning katta miqdoriga asoslanib, pineal va to'qimalarning kamayishimelatoninqarishning biomarkeriga o'xshaydi. Pineal melatoninning kamayishi, shuningdek, ushbu sharhda muhokama qilingan kamida uchtasi (MDD, shizofreniya va BD) psixiatrik kasalliklarning biomarkeri bo'lib ko'rinadi va qarishga o'xshash neyrodegenerativ jarayonlarning mavjudligini ko'rsatishi mumkin144.

Psixiatriya uchun tashvishli diagnostika mezonlari hozirgi vaqtda bemorlarni turli patologik xususiyatlarga ega bo'lgan toifalarga birlashtiradi. Ushbu buzilishlarni subtipatsiyalash, shu jumladan patofizyologik tizimlarni olish uchun amalga oshirilishi kerakmelatonindavolashni takomillashtirish va moslashtirish uchun hisobga olinadi. Kamaytirishning kamida uchta sababi bormelatonin: yuqorida aytib o'tilganidek, asosiy melatonin sintetik genlaridagi o'zgarishlar; Triptofanni kinurenin yo'liga yo'naltiradigan va normal uyqu vaqtida yorug'lik ta'sirini oshiradigan stress va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning kuchayishi tufayli serotonin mavjudligini kamaytiradi65. Bu ba'zi bemorlarda kuzatilgan neyroproteksiyani kamaytirishi mumkin. Degeneratsiyaga zarar bermaslik uchun melatonin neyroproteksiyani tiklash uchun davolash sifatida berilishi mumkin.

Shunday qilib, kelajakdagi tadqiqotlarda ishtirok etgan genlardagi o'zgarishlarni o'rganishni tavsiya qilamizmelatoninsintez (masalan, ASMT), ayniqsa ushbu psixiatrik populyatsiyalarda kognitiv nuqsonlarning paydo bo'lishi bilan bog'liq140-143. Bundan tashqari, bir kecha-kunduzda 6SMT darajasining o'lchovi, shuningdek, tungi tanani baholash uchun ham tegishli bo'lishi mumkin.melatoninishlab chiqarish va yo'q qilish orqali. Bunga siydikning birinchi ertalab namunasini olish va 6SMT darajasini aniqlash va uni kreatinin kontsentratsiyasiga normallashtirish orqali erishish mumkin. Bundan tashqari, melatonin darajasi pasaygan bemorlarda neyroproteksiyaning yomonlashuvini oldini olishga harakat qilish uchun davolash sinovlari osongina o'tkazilishi mumkin.

Nihoyat, mitoxondriyadagi melatonin darajasi qondagi darajadan taxminan 100 marta yuqori. Qachonmelatonin, va keyinchalik uning himoya harakatlari etishmaydi, oksidlanish zarari sezilarli darajada yuqori79. Shu sababli, soha ushbu kuchli rolga ko'proq kuch sarflashi kerakmelatoninOksidlanish metabolizmini nazorat qilishda, masalan, melatonin metabolitlari darajasi va mitoxondriyal disfunktsiya yoki oksidlovchi stress belgilari o'rtasidagi korrelyatsiya145.

Cistanche neyroprotektiv ta'sirga ega

Minnatdorchilik

Frederik Banting va Charlz Kanadadagi eng yaxshi magistratura stipendiyasi doktorlik mukofoti (LMMB), BBRF/NARSAD yosh tadqiqotchisi Grant, Miner's Lamp Innovation Fund, McLaughlin Center Accelerator Grant, Larri va Judy Tanenbaum Family Foundation.

Muallif tafsilotlari

1Molekulyar miya fanini o'rganish bo'limi, Kempbell oilaviy ruhiy salomatlik tadqiqot instituti, giyohvandlik va ruhiy salomatlik markazi, Toronto, ON, Kanada. 2Tibbiyot fanlari instituti, Toronto universiteti, Toronto, ON, Kanada. 3Psixiatriya boʻlimi, Toronto universiteti, Toronto, ON, Kanada

Manfaatlar to'qnashuvi

Mualliflar raqobatdosh manfaatlar yo'qligini e'lon qilmaydi