Neyropsikiyatrik kasalliklarni davolashda litiy-induktsiyali miya plastisiyasi va neyroproteksiyasi uchun tarjima dalillari

Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 va Franchesko Fornai

Dalillarning ortib borishi neyropsikiyatriyada lityum (Lit) samaradorligini ko'rsatadi, bu turli neyron populyatsiyalarida yuzaga keladigan bir-biriga mos keladigan mexanizmlarga ishora qiladi. Aslida, qaysi sxemalar ishlashiga qarab, xuddi shu yo'l psixiatrik va/yoki nevrologik sohalarga to'g'ri kelishi mumkin, Lirestores ham neyrotransmissiya va miya tuzilishini ochib beradi, bu psixiatrik va nevrologik kasalliklarning umumiy disfunktsiyali molekulyar va morfologik mexanizmlarga ega ekanligini ochib beradi, bu erda turli xil miya sxemalarini o'z ichiga olishi mumkin. terapevtik haqida umumiy ma'lumot berilgan/neyroprotektivLitning turli xil neyropsikiyatrik kasalliklardagi ta'siri Li o'zining kayfiyatni barqarorlashtiruvchi ta'sirini keltirib chiqaradigan umumiy molekulyar mexanizmlarni ta'kidlash uchun va ular miyaning turli davrlarida plastisiya bilan qanchalik mos keladi. Kayfiyatni barqarorlashtiruvchi ta'sirlar maniya yoki gipomaniyaning tsiklik kursi bilan kechadigan depressiv epizodlar bilan tavsiflangan tipik bipolyar buzuqlikda (BD) yaqqol namoyon bo'ladi, aksincha, uning samaradorligi zaifroq. Biz bu erda psixostimulyatorlar ta'sirida psixotik rivojlanish va dissektsiyaga asos bo'lishi mumkin bo'lgan neyron moslashuvlarga e'tibor qaratamiz, bu xususiyatlar BD va boshqa psixiatrik kasalliklarda, shu jumladan shizofreniyada umumiy bo'lgan sensibilizatsiya jarayoni orqali. Bu erda Li ning ko'p funktsiyalari uning ta'sir mexanizmlarini tushuntirishga yordam beradigan ajoyib farmakologiyasini isbotlash uchun ta'kidlangan. Bular ko'p dori strategiyasi bo'yicha qo'llanma bo'lib xizmat qilishi mumkin. Biz taklif qilamizki, ma'lum bir BD kichik turida sensibilizatsiya boshlanishi Li ning terapevtik samaradorligini bashorat qilishi mumkin. Ushbu model BDda qaysi molekulyar mexanizmlar Litning terapevtik samaradorligiga tegishli ekanligini aniqlashga yordam beradi.

Cistanche juda yaxshi neyroprotektiv ta'sirga ega

KIRISH

Litiy (Li plyus) I va II turdagi bipolyar kasalliklarda (BD) relapslarni davolash va oldini olish uchun "oltin standart" farmakologik vosita bo'lib qolmoqda. Katta depressiya paytida o'z joniga qasd qilish xatti-harakatlarining oldini olishda ham samarali. O'zining kuchli samaradorligiga qaramay, so'nggi yillarda Li plus toksikligi va xavfsiz terapevtik dozalarni qat'iy ushlab turish uchun sarum kontsentratsiyasini kuzatish zarurati tufayli kamroq va kamroq qo'llanildi [1-5]. Biroq, past, ammo samarali terapevtik Li plus dozalarini qo'llashning muqobil usullari ishlab chiqilgan [6]. Psixiatrik kasalliklar alomatlarini davolash va oldini olishda samaradorligidan tashqari, Li plus ishlab chiqaradi.neyroprotektivxulq-atvor va motor bilan bog'liq sxemalarda ishtirok etadigan neyron populyatsiyalarining keng doirasiga ta'sir qiladi.

Aslida, ko'payib borayotgan dalillar muhokama qilinmoqda, bu Li plyus samaradorligini ko'rsatadineyrodegenerativturli neyron populyatsiyalarida yuzaga keladigan umumiy hujayra ichidagi mexanizmlarga ishora qiluvchi buzilishlar. Bu Altsgeymer kasalligi (AD), amyotrofik lateral skleroz / frontotemporal demans (ALS / FTD) va Parkinson kasalligi (PD) [4, 7].

Ushbu mexanizmlarni bilish turli xil psixiatrik va nevrologik kasalliklarning patogenezi va nevropatologiyasini yoritishi mumkin. Li plus ning molekulyar ta'sir mexanizmlari klassik farmakologik maqsadlarni o'z ichiga oladi, masalan, hujayra yuzasi retseptorlari yoki neyrotransmitterlarning modulyatsiyasi, ikkinchi xabarchi tizimlar, ferment kaskadlari va transkripsiya omillari [1, 8].

Bu erda terapevtik c/ haqida umumiy ma'lumot berilgan.neyroprotektivLi plyusning turli xil neyropsikiyatrik kasalliklarga ta'siri, Li plus o'zining kayfiyatni barqarorlashtiruvchi ta'sirini keltirib chiqaradigan umumiy molekulyar mexanizmlarni va bu qanchalik mos kelishini ta'kidlash uchun.neyroproteksiyaturli miya davrlarida. Aslida, qaysi davrlar sodir bo'lishiga qarab, shunga o'xshash hujayra o'zgarishlari psixiatrik va / yoki nevrologik sohalarda bo'lishi mumkin.

LI plus MOLEKULAR MEXANIZMALARIGA UMUMIY SHAROR

Li plyusning ba'zi ta'sirlari substrat fosforlanishida ishtirok etadigan maxsus katalitik oqsil domenlarida magniy ioni (Mg2 plus) bilan fizik-kimyoviy qaytariladigan raqobat bilan bog'liq. Dalillar Li plyusning Mg2 plus ga bog'liq bo'lgan fermentlarni Mg2 plus ni bog'lanish joylaridan siqib chiqarish orqali inhibe qilish qobiliyatini ko'rsatadi va shu bilan ferment barqarorligi va faolligini pasaytiradi [9]. Shunday qilib, Li plyusning farmakologik ta'siri asosan o'zaro Li plyus / Mg2 plyus nisbatiga bog'liq [10]. Ushbu ta'sir mexanizmlari Li plus [11] ning ko'p qirrali farmakologiyasiga, shuningdek, uning bir nechta maqsadlariga qo'shiladi.

Substrat fermenti joylarida Li plyus va Mg2 plus o'rtasidagi bog'lanish raqobati biokimyoviy ta'sirlarda ishtirok etadigan hujayra ichidagi yo'llar ichidagi bir nechta fermentlarning faolligini modulyatsiya qiladi, bu ham neyropsikiyatrik, ham neyropsikiyatrik uchun tegishli.neyrodegenerativtartibsizliklar. Bularga inositol monofosfataza (IMPase), Akt/-arrestin-2 va glikogen sintaza kinaz-3 (GSK-3) kiradi. Lar bor

1-rasm litiyning nozik molekulyar mexanizmlarining aniq hujayra maqsadlarida batafsil chizmasi. Litiy G-bog'langan neyrotransmitter retseptorlari (GPCR) stimulyatsiyasidan keyin faollashtirilgan PI tsiklini inhibe qiladi. PLC fosfatidilinositol 4,{3}}bisfosfat (PIP2) ning ikkilamchi xabarchi diatsilgliserol (DAG) va inositol trifosfat (IP3) ga gidrolizlanishida vositachilik qiladi, bu esa o'z navbatida quyi oqim signalizatsiya yo'llarini, shu jumladan protein kinaz C) va IP3 ni faollashtiradi. retseptorlari (IP3R) / ER stressi / ochilgan oqsil reaktsiyasi (UPR). Batafsil ma'lumki, lityum (a) inositol (I), shuningdek IMPase va IPPase (b) ning qayta qabul qilinishini inhibe qiladi, bu esa IP3 (c) ning umumiy pasayishiga olib keladi. Shunday qilib, lityum IP3R bilan bog'liq ER stressiga bog'liq bo'lgan otofagiya buzilishi va apoptozning oldini oladi, ERdan massiv Ca2 va anormal UPR, shuningdek noto'g'ri katlanmış/ochilmagan oqsillar va shikastlangan mitoxondriyalarning to'planishi (d). Anormal UPR, masalan, TRAF/JNK va XBP1 ning ko'tarilishidan iborat bo'lib, avtofagiyani buzgan holda apoptotik hodisalarni kuchaytiradi. Shu bilan birga, PKC va GSK3 (e) ni inhibe qilish orqali lityum ushbu yo'llarning quyi oqimida yuzaga keladigan potentsial zararli ta'sirlarni inhibe qiladi. Bularga (f) shikastlangan mitoxondriyadan oqib chiqqan reaktiv kislorod turlarining (ROS) to'planishi va antioksidant ta'siridan tashqari, yadroviy omil eritroid 2 (NFE2) bilan bog'liq bo'lgan 2-faktor (NRF2) ning pastga regulyatsiyasi tufayli oksidlovchi stress kiradi. mitofagiya va mitoxondrial-genezga; (g) neyrotrofik transkripsiyaning buzilishi;neyroprotektiv, va BDNF, VEFG, Bcl-2 va NRF2 kabi antioksidant genlar, buning o'rniga GSK3 inhibisyoni va GPCRlarning quyi oqimida joylashtirilgan CREB transkripsiya faktorini faollashtirish orqali lityum tomonidan tiklanadi; (h) faollashtirilgan B hujayralari (NF-k) yo'lining STAT/interferon-gamma (INF)/yadro omili kappa-engil zanjir kuchaytiruvchisi faollashuvi asosida yotgan yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarish; va (i) sitoskeletal o'zgarishlarga va autofagiya buzilishiga bog'liq bo'lgan giperfosforlangan tau to'planishi.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Li plus [17] ta'sir qilishi mumkin bo'lgan 3000 ta inson oqsili taxmin qilingan. Har biri funktsional ahamiyatga ega bo'lgan ko'plab molekulalarga ta'sir qilish qobiliyati Li plyusni kuchli farmakologik vosita va klinik va preklinik tadqiqotlarda qimmatli vositaga aylantiradi.

O'tgan o'n yilliklar davomida Li plus raqobatdosh va raqobatdosh bo'lmagan inhibitor sifatida harakat qilib, bir qator fosfatazlarni inhibe qilishini ko'rsatadigan dalillar keltirilgan. Li plus induktsiyalangan fosfatazani inhibe qilish mexanizmlari hali to'liq ochilmagan bo'lsa-da [18, 19], IMPase va inositol polifosfat 1-fosfataza (IPPase) ning raqobatdosh bo'lmagan inhibisyoni yaqinda taklif qilingan [19, 20]. IMPase va IPPase inhibisyonu inositol trifosfat (IP3) darajasini sezilarli darajada kamaytiradi, bu esa o'z navbatida autofagiya kabi neyropsikiyatrik va degenerativ kasalliklar uchun tegishli bo'lgan ko'plab hujayra ichidagi yo'llarni modulyatsiya qiladi.

Dopamin (DA), norepinefrin va serotonin kabi bir qator neyrotransmitterlar G protein bilan bog'langan retseptorlari orqali ta'sir qiladi. Shunday qilib, Li plyusning inositol sikliga ta'siri monoamin stimulyatsiyasidan keyin retseptorlarning faolligini o'zgartirishi mumkin, bu esa o'z navbatida neyrotransmitterning samaradorligini susaytirishi va shu bilan sinaptik stabilizatsiyani keltirib chiqarishi mumkin [10].

Shunisi e'tiborga loyiqki, Li plus, shuningdek, miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF) va qon tomir endoteliyasini o'z ichiga olgan gen ekspressiyasini rag'batlantiradi.

o'sish omili (VEGF). Bipolyar bemorlarda depressiv va manik fazalardagi past BDNF darajalari [21] Li plyus davolash bilan qaytarilishi haqida xabar berilgan. Shunga muvofiq, Li plus va BDNF plazma darajalari o'zaro bog'liqdir [22]. Li plus shuningdek yallig'lanish jarayonlarini tartibga soladi, bu yallig'lanishga qarshi javobni to'xtatadi. Batafsil ravishda, u glial hujayralardagi lipopolisaxaridlar keltirib chiqaradigan yallig'lanishni kamaytiradi [23] va interleykin{6}} beta va o'simta nekrozi omili-alfa ishlab chiqarishni kamaytiradi. Li plyusning yallig'lanishni modulyatsiya qilish qobiliyati uning farmakologik ta'siri bilan bog'liq, chunki yallig'lanish jarayonlari ikkalasida ham hal qiluvchi rol o'ynaydi.neyrodegeneratsiyava kayfiyatning buzilishi [24, 25].

Li plus endoplazmatik retikulum (ER) stressi, eksitotoksiklik va sinapslarda yoki hujayra tanalarida autofagiya disfunktsiyasi kabi ochilgan oqsil reaktsiyasi (UPR) bilan bog'liq hodisalarni maqsad qiladi. Bu miyaning turli sohalarida bir-biriga o'xshash mexanizmlar orqali xulq-atvor va vosita faolligiga ta'sir qiluvchi nevroplastiklikni keltirib chiqarishi kutilmoqda (1-rasm).

UPR faollashuvi otofagiyani keltirib chiqaradi [26, 27], bu protein agregatlari va organellalarning, shu jumladan shikastlangan mitoxondriya, yadro membranasi va ERning degradatsiyasi orqali ER stressiga qarshi turadi. Bundan tashqari, Li plus tez-tez qayd etiladigan otofagiya etishmovchiligini qutqaradineyrodegenerativkasalliklar, shu jumladan PD, AD, tauopatiyalar, ALS va Xantington kasalligi [7, 12, 25, 28-42]. Xuddi shunday, avtofagiya ko'pincha bir qator psixiatrik kasalliklarda tartibga solinmaganligi haqida xabar beriladi.

Avtofagiya - bu hujayra gomeostazida muhim rol o'ynaydigan filogenetik jihatdan saqlanib qolgan eukaryotik hujayralarni tozalash tizimi [36]. U makro-autofagiya, mikro-autofagiya va chaperon vositachiligidagi avtofagiyaga bo'linadi, ularning barchasi lizosomaga bog'liq bo'lgan substrat degradatsiyasiga yordam beradi [37]. Avtofagiya bir qator kaskadlar tomonidan qo'zg'atilishi mumkin, ular orasida sutemizuvchilarning rapamisin kompleksi 1 (mTORC1) nishoni tomonidan boshqariladigan kaskad muhim rol o'ynaydi. mTOR kompleksi fosfoinositid-3kinaz/fosfataza va tensin homologi/Akt yo‘lining quyi oqimidagi substratini ifodalaydi.

5' AMP bilan faollashtirilgan protein kinazning faollashishi va GSK3- [8, 41] inhibisyonu autofagiya boshlanishini boshqaradigan boshqa taniqli yo'llardir.

Oksidlangan/noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni va shikastlangan organellalarni parchalashdan tashqari, autofagiya nerv naychalari va sinapslarning rivojlanishidan tortib neyrotransmitterlarning chiqarilishi va sinaptik plastisiyaga, shuningdek neyroinflamatsiya va immunitetga qadar asosiy hujayra funktsiyalarini modulyatsiya qiladi [4, 43].

Li plus mTOR faollashuvi orqali autofagiyani kamaytiradigan GSK-3 ni inhibe qilsa-da, Li plusning keng tarqalgan ta'siri mTOR-ga bog'liq bo'lmagan autofagiya faollashuvidan iborat, chunki Li plus IMPazni kuchli inhibe qiladi [7, 44]. Shunga ko'ra, inositolning kamayishi kayfiyatni barqarorlashtiruvchi ta'sirga ega [1, 42], tauopatiyalarda Li plus GSK ni inhibe qilish orqali ikki tomonlama himoya rolini o'ynashi mumkin -3 [45], kuchli autofagiyadan mustaqil.neyroprotektivta'sirlar va autofagiya faollashuvi orqali tau to'planishiga qarshi turish ([46], 1-rasm).

Avtofagiya faollashuvi shikastlangan mitoxondriyalarni (mitofagiya) tozalashi kutilmoqda va mitoxondrial-genezning bir vaqtning o'zida o'sishi bilan bu mitoxondriyal aylanishni tezlashtiradi, bu esa mitoxondriyal funktsiyani yaxshilaydi. Li plus tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriya va mitofagiya ham endotelial hujayralarda [47], balki turli xil neyron turlarida ham uchraydi [27, 34].

Bunday ta'sir, bu ochiqdan-ochiq hal qiluvchi ahamiyatga eganeyrodegeneratsiya, shuningdek, bipolyar bemorlarda mitoxondriyal disfunktsiya haqida xabar berilganligi sababli kayfiyat buzilishlariga ham tegishli [48, 49].

Shunday qilib, kayfiyatning buzilishiga kuchli terapevtik ta'sirni hisobga olsak ham, autofagiya antimanik va antidepressant ta'sirida markaziy o'rinni egallashi mumkin. Boshqa terapevtik ko'rsatmalarga ega bo'lgan bir qator autofagiyani qo'zg'atuvchi dorilar kayfiyatni barqarorlashtiruvchi ta'sirga ega ekanligini hisobga olsak, bu ajablanarli emas (ya'ni, valproat, rapamisin [46]). Shunga o'xshab, turli xil psixotrop dorilarning ruhiy holatning buzilishi bo'yicha o'ziga xos samaradorligi qisman otofagiyani qo'zg'atuvchi ta'sirlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin [50-52].

LITIY INNEYROGENERATIVVA psixiatrik

cistanche tubolosa foydalari: neyronlarni himoya qilish

BUZILIKLAR

Neyrodegenerativkasalliklar: AD va PD va ALS / FTD

O'sib borayotgan dalillar to'plami bunga ishora qiladineyroprotektivLi plus ta'siri. Uzoq muddatli Li plus bilan qabul qilingan BD bilan og'rigan bemorlarda demans, shu jumladan AD [53, 54] rivojlanish xavfi kamroq. Meta-tahlil tadqiqoti [55] shuni ko'rsatadiki, Li plyus bilan davolash platsebo bilan solishtirganda kognitiv pasayishni sezilarli darajada kamaytiradi, bu Li plus kognitiv rivojlanishda foydali bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.

engil kognitiv buzilish (MCI) va AD bo'lgan sub'ektlarda ishlash.

Li plus AD ning boshlanishi va rivojlanishida ishtirok etadigan biokimyoviy kaskadlar ichida bir necha bosqichda harakat qilishi mumkin (1-rasm). Masalan, GSK{1}} inhibisyoni MCI va AD bilan kasallangan bemorlarda yuzaga keladigan patologik ortib borayotgan ferment faolligiga qarshi turishi mumkin [56]. GSK-3 amiloidogenez va tau fosforillanishida ishtirok etadi, ular preklinik darajada Li plus administratsiyasi tomonidan inhibe qilinadi [57]. Shunga qaramay, Li plyus tomonidan qo'zg'atilgan autofagiya kasallik davrida mTOR faolligining progressiv o'sishi tufayli AD bemorlarida kutilayotgan otofagiya bostirilishiga qarshi turishi mumkin [35, 58]. Bundan tashqari, Li plus neyrotrofik omillarning sintezi va chiqarilishiga yordam beradi, xususan BDNF va VEGF, ularning mavjudligi neyronlarni neyrotoksik ta'sirlardan himoya qiladi, hipokampal neyrogenezni rag'batlantiradi va sinaptik plastisiyani oshiradi [2]. Haqiqatan ham, BDNF polimorfizmlari klinikadan oldingi ADda A bilan bog'liq kognitiv pasayishning mo''tadilligi haqida xabar berilgan [59] va BDNF miyada A ni kamaytiradi [60]. Biroq, qisqa yarim umr va qon-miya to'sig'ini kesib o'ta olmaslik BDNF ning terapevtik salohiyatini buzadi [61].

Bunday cheklov birlamchi neyronlarni A-induktsiyali toksiklikdan himoya qila oladigan va sinaptogenezni rag'batlantiradigan BDNF mimetik birikmalari kabi kichik molekulalar tomonidan engib o'tiladi [62]. Bundan tashqari, Li plus BDNF sintezini oshiruvchi molekulyar yo'lni samarali faollashtirishga qodir [10] Shuni ta'kidlash kerakki, hayvonlar modellari AD tadqiqotlarida asosiy rol o'ynaydi, shuningdek, A va tau patologiyasini qarama-qarshi qo'yishda Li plus samaradorligini baholash uchun bemorlarda klinik tadqiqotlar o'tkazishga yordam beradi. 63].

ALS - bu motor neyron kasalligi bo'lib, tananing ixtiyoriy mushaklarini boshqaradigan motor neyronlariga tanlab ta'sir qiladigan nevrologik kasalliklar guruhiga kiradi. Kasallikning oilaviy tarixi bor yoki yo'qligiga qarab, ALSni oilaviy yoki sporadik deb tasniflash mumkin. Oilaviy ta'rif bo'yicha konsensus bo'lmasa-da, bir qator genlar kasallikni keltirib chiqaradi.

So'nggi yigirma yil ichida Li plus tomonidan motor belgilari yaxshilangani haqida xabar berilgan. Shunday qilib, klinik tadkikotda Li plus bilan 15 oylik davolash xavfsiz ekanligi va kasallikning rivojlanishi va o'limning sekinroq tezligi bilan sezilarli darajada bog'liqligi ko'rsatildi [28]. Kechiktirilgan kasallikning boshlanishi va umr ko'rish davomiyligining oshishi bilan birga sezilarli neyroproteksiya G93A sichqoncha modelida ko'rsatilgan [28]. Shuni ta'kidlash kerakki, bir nechta ALS genetik sichqoncha modellari ishlab chiqilgan [64]. Klinikadan oldingi tadqiqotlarda katta foyda keltirsa ham, ular qisman patologiyaning vakili bo'lib, ushbu modellarda lityumning samaradorligi qo'shimcha o'rganishga loyiqdir [65].

Li plyusning kunlik dozalari plazma darajasining {0}},4 dan 0,8 mM gacha bo'lishiga olib keladi, ALS bemorlarining kichik guruhida kasallikning rivojlanishini kechiktiradi [28]. Bu UNC13A varianti bo'lgan ALS bemorlarida o'tkazilgan stratifikatsion tadqiqotda tasdiqlandi, bunda Li plus omon qolish vaqtini ikki baravar oshiradi [29], heterojen ALS populyatsiyasida esa Li plus ning himoya ta'siri bahsli. Shunday qilib, Li plus bir nechta maqsadlarga qanday ta'sir qilishi aniq bo'lib, ularning barchasi ALSni yaxshilashga hissa qo'shishi mumkin, masalan, Li plus GSK- 3 va IP3 almashinuvida yoki glial hujayra faollashuvini bostirishni o'z ichiga olgan otofagiya. orqa miyada [4].

Li plus ER stressiga va o'zgartirilgan UPRga qarshi turish uchun otofagiyani keltirib chiqaradi va ALS / FTD va BDda yuzaga keladigan otofagiya etishmovchiligini qutqaradi [7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. Shunisi e'tiborga loyiqki, UPR markerlari (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 va CHOP) bipolyar bemorlarda Li plus javob berish qobiliyatini bashorat qilishlari ko'rsatilgan [70].

BD, depressiya va tashvish kabi Li plus-reaktiv psixiatrik kasalliklar ko'pincha ALS / FTDdan oldin bo'lishi mumkin va muntazam ravishda Li plus davolayotgan psixiatrik kasalliklari bo'lgan bemorlarda ALS va demansning tarqalishi kamayadi [73].

Bu dalil buni yana bir bor ko'rsatadineyrodegenerativkasalliklar va affektiv kasalliklar umumiy neyron mexanizmlarga ega bo'lishi mumkin, bunda Li plus terapevtik rol o'ynaydi, bu esa ushbu mexanizmlar etiologiyada hal qiluvchi ahamiyatga ega ekanligini aniq ko'rsatadi.

PDda Li plus samaradorligi kam o'rganilgan va natijalar eksperimental modellar tomonidan taklif qilinganidek, istiqbolli neyroproteksiyani aniqlash uchun jiddiy klinik sinovlarga loyiqligini ko'rsatadi.

Parkin mutant transgen sichqonchasida Li plus ning past dozalari vosita buzilishini, shuningdek, dopaminerjik striatal degeneratsiyani, parkin bilan bog'liq striatal astrogliozni va mikroglial faollashuvni oldini oladi. Ushbu natijalar Li plyusni PD uchun potentsial terapiya sifatida tasdiqlaydi [74]. Bir qarashda, bu g'alati tuyulishi mumkin, chunki DA [75] tomonidan ishlab chiqarilgan sensibilizatsiyaga to'sqinlik qiluvchi Li plus L-DOPA simptomatik ta'sirining muhim qismini ifodalovchi uzoq muddatli L-DOPA reaktsiyasining samaradorligini susaytirishi kutilmoqda. Shunday qilib, Li plus ning PD bilan asemptomatik aralashuvi Li plus tomonidan ishlab chiqarilgan, autofagiyaga bog'liq davom etuvchi degenerativ bosqichlarga ta'sir qiluvchi kasallikni o'zgartiruvchi ta'sirni yashirishi mumkin [7, 69].

Avtofagiyaning asosiy substrati bo'lgan alfa-sinuklein Lyui tanalarida to'planadi, ular asosan substantia nigra pars compacta [76] ning ajratilgan dopaminerjik neyronlarida, shuningdek, ekstra-nigral neyron populyatsiyalarida [77] joylashgan.

Bundan tashqari, Atg7 ning genetik ablasyonu, xususan, DA neyronlari ichida PD patologiyasini, shu jumladan alfa-sinuklein bilan bo'yalgan Lyui jismlarini shakllantirishni to'liq qayta ishlab chiqaradi. DA bilan bog'liq kasalliklarda autofagiyaning asosiy roliga ishora qiluvchi dalillar [78] va Li plus PD uchun potentsial terapiya sifatida taqdim etilgan [4].

Psixiatrik kasalliklar: BD, katta depressiv buzuqlik (MDD) va shizofreniya

Li plus doimiy ravishda unipolyar va bipolyar bemorlarda o'z joniga qasd qilish xavfini kamaytirishda samarali ekanligi qayd etilgan [83], ehtimol autofagiya orqali agressiya va impulsivlikni [84-86] modulyatsiya qilish uchun GABA [67] ga ta'sir qiladi [87] .

Li plus shizofreniyada samarali emas, bu so'nggi o'n yilliklardagi adabiyotlarda tasdiqlangan (ko'rib chiqish uchun [{0}}] ga qarang). Garchi Li plus ba'zi nojo'ya ta'sirlarni bartaraf etish uchun maxsus antipsikotiklar bilan birgalikda qo'llanilsa ham, bu Li plus shizofreniyani davolashda hech qanday samaradorligini anglatmaydi [88, 89]. Bu kutilmagan tuyulishi mumkin, chunki shizofreniya va BD ba'zi funktsional va simptomatik xususiyatlarga ega. Darhaqiqat, terapevtikadagi bu nomuvofiqlik dastlab Emil Kraepelin tomonidan ko'rsatilgan narsani tasdiqlaydi, u 1899 yilda "dementia praecox" (keyingi o'rinlarda shizofreniya deb ataladi)ni "manik-depressiv", "manik-depressiv aqldan ozish" va hozirgi kunda manik-depressiv buzuqlikdan ajratgan. . Ayrim qarama-qarshi gipotezalarga qaramay, bunday farq hozircha saqlanib qolmoqda [90].

Biz bunday nosografik muammo bilan shug'ullanishni xohlamaymiz; Biz bu kasalliklarda Li plyusning nomuvofiq ta'siri, aniq molekulyar maqsadlar tufayli BD bilan solishtirganda shizofreniyada ishlaydigan aniq molekulyar mexanizmlarga tayanishi mumkinligini ta'kidlamoqchimiz.

Bu juda muhim nuqta, chunki shizofreniya va BD ba'zi xulq-atvor o'zgarishlari va neyrotransmitter o'zgarishlariga (masalan, DA va glutamat) ega. Bundan tashqari, ushbu kasalliklar o'rtasidagi genetik korrelyatsiya va umumiy genlar ko'rsatilgan [91-93].

Bu o'xshashliklar shuni ko'rsatadiki, bu buzilishlar molekulyar mexanizmlarida bir-biriga mos keladigan bosqichlarga ega. Biroq, Li plyusning shizofreniyada kam yoki samarali emasligi oddiy haqiqat shizofreniya bilan solishtirganda, mos ravishda, BDda Li plyusga bog'liq yoki Li plyusga bog'liq bo'lmagan molekulyar yo'llar mavjudligini tekshirishga undaydi [94, 95].

Nima uchun Li plus BDda samarali va agar mavjud bo'lsa, shizofreniyada yomon ta'sirga ega? Biz shizofreniyaning progressiv kursidan farqli o'laroq, BD ning velosiped tabiatini ko'rsatib, bunday farqni muhokama qilamiz.

Shuni ta'kidlash kerakki, sensibilizatsiya fenomeniga ta'sir qiluvchi molekulyar yo'llar shizofreniya, BD, shuningdek, suiiste'mol qilingan psixostimulyatorlarning psixotogen ta'sirida hal qiluvchi ahamiyatga ega. Darhaqiqat, BD ning tsiklik tabiati shizofreniyada sodir bo'ladigan progressiv kursdan farqli o'laroq, bunday buzuqlikda rivojlanadigan sensibilizatsiyaning o'ziga xos naqshida kalit bo'lishi mumkin.

Li plyus shizofreniya va BD tomonidan qo'llaniladigan ba'zi umumiy mexanizmlarga ta'sir qilish orqali psixostimulyatorlar tomonidan qo'zg'atilgan sensibilizatsiyani bostirish yoki kechiktirishda samarali.

Ikkala kasallik ham sensibilizatsiya mexanizmlariga ega bo'lsa-da, faqat BD Li plus ga sezgir bo'lib, tushuntirish izlashda qoladi.

Biz shuni taklif qilamizki, sensibilizatsiya jarayoni ikkala kasallikda ham mavjud bo'lsa-da, bunday sensibilizatsiyaning vaqti har xil bo'lsa-da, bu shunga o'xshash farmakologik manipulyatsiyaning turli natijalarini tushuntiradi.

Sensibilizatsiya - bu stress, travma yoki psixostimulyatorlar kabi ma'lum bir qo'zg'atuvchiga takroriy vaqti-vaqti bilan ta'sir qilish keyingi ta'sirga nisbatan xulq-atvorning kuchayishiga olib keladigan jarayondir [97-99].

BD bilan og'rigan bemorlarda xulq-atvor sezgirligi mavjudligi relapslar va xulq-atvor disfunktsiyasining rivojlanishini tushuntirish uchun taklif qilingan [97, 100].

Psixostimulyatorlarning ta'siri psixiatrik kasalliklarda sodir bo'ladigan va shizofreniya va BD bilan birgalikda bo'lgan sensibilizatsiya jarayonida ishlaydigan molekulyar mexanizmlarni o'rganishga tegishli. Aslida, psixostimulyatorlarni surunkali suiiste'mol qilganda, psixotik yoki manik simptomlar paydo bo'lishi mumkin, bu esa ushbu kasalliklarda ishlaydigan molekulyar mexanizmlar o'rtasidagi tartibsizlikning guvohi bo'ladi.

Shuning uchun, biz bu erda psixostimulyatorlarning giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish va psixotik rivojlanish asosida yotgan asab moslashuvlariga ta'siriga, shizofreniya va BD o'rtasida qanday xususiyatlar umumiy yoki bo'lmagan sensibilizatsiya jarayoni orqali ta'kidlashga e'tibor qaratamiz.

Li plus, dopamin bilan bog'liq sezgirlik va hujayralarni tozalash tizimlari

Amfetaminni (AMPH) takroriy qo'llash xatti-harakatning sezgirligini keltirib chiqaradi, bu manikaga o'xshash klinikadan oldingi modelni ochib beradi [101-103]. Psixostimulyator psixologik stressga sezgirlikning tarjimaviy asosliligi [97, 104-106], shuningdek, ularning asabiy ta'siri, ayniqsa dopaminergik uzatishda bir-biriga mos kelishi bilan qo'llab-quvvatlanadi. Bu, shuningdek, nima uchun AMPH ham sog'lom ko'ngillilarda, ham BD sub'ektlarida manik simptomlarni keltirib chiqarishini tushuntirishi mumkin [107].

Preklinik modeldagi surunkali kokain xulq-atvor sezgirligini keltirib chiqaradi va prefrontal korteks, amigdala va dorsal striatumda -katenin darajasini pasaytiradi. Shunga ko'ra, ushbu hududlarda GSK{1}} faollik darajasi oshirildi [108]. Li plus davolash - katenin darajasini qutqaradi va kokain bilan bog'liq sezgirlikni bloklaydi [108]. Bu natijalar Li plyus tomonidan qo'zg'atilgan GSK-3 inhibisyoniga va -katenin darajasining keyingi oshishiga mos keladi. Biroq, qarama-qarshi natijalar kokain sezuvchanligi ifodasiga parallel bo'lgan yadro akumbenslari ichida -katenin darajasining oshishini ko'rsatadi, ikkala hodisa ham Li plus administratsiyasi tomonidan qutqariladi [109, 110], shuning uchun Li plus ta'siri qarama-qarshi ko'rinadigan stsenariyni yaratadi.

Ushbu farqlarni va miya hududlari orasidagi o'zaro ta'sirlar ularga boshqacha ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan neyron tarmoqlarning rolini tushuntirish uchun neyrotransmitterlarning mumkin bo'lgan ishtiroki ilgari surilgan [109].

Metamfetamin (METH) va boshqa psixostimulyatorlar odatda shizofreniyaga o'xshash ijobiy alomatlarga ega psixozlarni keltirib chiqaradi. Bunday ta'sir METH dan foydalanish/suiiste'mol qilishni odatda shizofreniyaning eksperimental modeli sifatida qabul qiladi. Yuqori sinaptik DA sintezi va chiqarilishi shizofreniyaga xosdir [111-113]; xuddi shunday, METH ning psixostimulyator ta'siri ortib borayotgan DA sinteziga va limbik va dorsal striatal sohalarda massiv DA ajralishiga, shuningdek, postsinaptik DA retseptorlarini (DAR) g'ayritabiiy stimulyatsiyasiga, asosan D1 kichik turiga (D1Rs) tayanadi [114, 115]. Boshqa tomondan, shizofreniya bilan og'rigan bemorlar AMPHlarga haddan tashqari sezgir va haddan tashqari javob beradilar [98, 111]. METH shizofreniya uchun DISC1, NRG1/ErbB4 va CRMP2 kabi bir qator sezuvchanlik genlarini tartibga soladi, ular presinaptik DA chiqarilishini yoki postsinaptik D1R bilan bog'liq kaskadlarni tartibga solishda ishtirok etishi ma'lum. Shunisi e'tiborga loyiqki, ularning barchasi mTOR signalizatsiyasida birlashadi, shuning uchun D1Rsning g'ayritabiiy stimulyatsiyasi mTORni sezilarli darajada faollashtiradi, bu esa autofagiya mexanizmlarini inhibe qiladi [116]. Bu shuni ko'rsatadiki, o'zgartirilgan mTOR va buzilgan avtofagiya yo'llari o'rtasidagi umumiy markazdir

psixostimulyatorlar tomonidan qo'zg'atilgan nevroplastiklik va shizofreniya. METH ubiquitin-proteasome tizimi (UPS) faoliyatini buzadi,

Bu asosan DA ga bog'liq [117-122]. Proteazoma

2-rasm Lityum, amfetamin bilan bog'liq sezgirlik va hujayralarni tozalash tizimlari. Lityum IMPase va IPPase, shuningdek, dopamin GPCRlarining quyi oqimida tetiklanadigan PKC va GSK3 ni inhibe qiladi. Bu D1 DA retseptorlarining quyi oqimida joylashgan mTOR giperaktivatsiyasi va/yoki g'ayritabiiy miqdorda fosfo-tau ta'sirida buzilgan fosfo-tau/noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni ishlab chiqarish va hujayralarni tozalash tizimlarini qutqarishga olib keladi. Shu bilan birga, litiy GSK{8}}faollashtiruvchi oqsillarni -ARR va PP2A ni GPCR/AKT bilan hosil qilgan kompleksdan ajratadi, shu bilan birga ularni hujayralarni tozalash tizimlari tomonidan degradatsiyaga yo'naltiradi. Shunday qilib, lityum psixostimulyatorlarni qabul qilish/boshqarishdan keyin yuzaga keladigan dopamin muvozanatini tartibga soladi va GPCR va tegishli quyi oqim signalizatsiya yo'llarining g'ayritabiiy faollashuvi DA presinaptik chiqarilishini va retseptorlari va postsinaptik DARlarni tartibga soladi. DAD2 retseptorlari kichik turini (D2Rs) faollashishi DA ga bog'liq bo'lgan METH bilan bog'liq xatti-harakatlarning o'zgarishini -arrestin 2 ( -arr2), AKT va protein fosfataza-2A (PP2A) dan tashkil topgan signalizatsiya kompleksi orqali ifodalashga yordam beradi. , bu Li plus GSK-3 ning bevosita inhibitori bo'lib, Akt faollashuvini o'z ichiga olgan bilvosita mexanizm orqali hujayradagi GSK-3 faolligini inhibe qiladi. Li plyusning -arr{25}}vositalangan Akt/GSK- 3 signalizatsiyasini buzish qobiliyati kuchaytirilgan DA uzatishning xatti-harakatlar ta'sirini bostirishga yordam beradi (2-rasm, [123-127]).

D2Rlar -arr2, Akt va PP2A dan tashkil topgan signal kompleksini faollashtiradi, bu esa GSK -3 [123-126, 128, 129] ni faollashtiradi va METH tomonidan qo'zg'atilgan DAga bog'liq xatti-harakatlar o'zgarishlarini kuchaytiradi. Li plus GSK-3 ni inhibe qilish orqali DA bilan bog'liq xulq-atvor sezgirligini antagonizatsiya qiladi (2-rasm, [123-127]). GSK3 ni faollashtiradigan kompleksning barcha komponentlari, shu jumladan -arr2, AKT va PP2A, UPS substratlari bo'lib, ularning inhibisyoni METH va DA ga o'xshab GSKni faollashtiradi-3, shu bilan birga, ushbu dalillarga asoslanib, biz taklif qilamizki, BD ning kichik turida sensibilizatsiyaning paydo bo'lishi xuddi shu BD fenotipidagi Li plus terapevtik natijasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bu litiyning BDdagi terapevtik ta'siriga qaysi molekulyar mexanizmlar tegishli ekanligini aniqlashga imkon beradi.

Li plus BD1da 2-toifa buzuqlikni (BD2) xarakterlovchi gipomanik faza bilan solishtirganda juda samarali. BD1 va BD2 o'rtasidagi bunday farqning foydaliligi bir ovozdan aytilmagan bo'lsa-da, [132], bu maniya bilan solishtirganda Li plus ning ta'sirini tushunish uchun muhim element bo'lib, maniya bilan solishtirganda to'mtoq Li plyus BD depressiyaga qarshi samaradorligini anglatadi.

BD1da Li plus terapevtik samaradorligi haqidagi dalillar uning ta'siri kasallikning o'ziga xos xususiyati, ya'ni tsiklilik bilan chambarchas bog'liqligini aniq ko'rsatadi. Darhaqiqat, xatti-harakatlar fenotipi bilan ifodalangan maniya asta-sekin o'sib boruvchi bosqichda ("maniya ko'tarilishi") Li plyus "maniya" ni qo'zg'atuvchi asabiy hodisalarga nisbatan yuqoriroq "yaqinlik" [133] bo'ladi, degan xulosaga kelish qonuniydir. ko'tariladi."

Ushbu yaqinlikka ta'sir qiluvchi omillarni tizimlarning "dinamik" holatida izlash kerak, bunda bir qator molekulyar mexanizmlar eng yuqori nuqtaga qadar "yong'inda" bo'ladi. Darhaqiqat, sindrom manik fazaning to'liq ifodalanishiga qarab progressiv ravishda "rivojlanadi" (3-rasm). Ushbu "dinamik" holatning molekulyar omillari BD1 ning ushbu bosqichida lityumning eng samarali bo'lishiga imkon beradigan mexanizmlarni ochish uchun jiddiy nomzoddir.

Yuqorida aytib o'tilganidek, sensibilizatsiya BD [134] da hal qiluvchi rolga ega bo'lgan DA uzatish bilan bog'liq bo'lgan molekulyar yo'llar bilan boshqariladi. "Maniya ko'tarilishi" bosqichida miya DA dramatik bo'lib, xulq-atvor, asabiy va farmakologik dalillar bilan aniq ko'rsatilgandek sezgirlikni keltirib chiqaradi ([134], ko'rib chiqish uchun).

Muhimi, sensibilizatsiya turli kasalliklarda turlicha rivojlanadi. Shunday qilib, xulq-atvordagi o'zgarishlardan ham ko'rinib turganidek, BD1da maniya cho'qqisiga haftalarning vaqtinchalik tartibida erishiladi. Psixostimulyatordan kelib chiqqan sensitizatsiya shunga o'xshash (hatto qisqaroq) vaqtinchalik oynaga tushadi. Shizofreniyada endogen sensitizatsiya deb ham ataladigan jarayon [135] uzoqroq vaqt davomida rivojlanadi.

cistanche phelypaes

Har bir kasallikda rivojlanish jarayonida ikki bosqichni ajratish mumkin: biri asabiy faoliyatning "cho'qqi"gacha o'zgarishiga olib keladi, ikkinchisi esa cho'qqisi tugagandan so'ng o'zgartirilgan faoliyatning barqaror holatini barqarorlashtiradi. Aslida, BDda maniya fazasi keyingi bosqichga (evtimiya yoki depressiya) olib keladigan moslashuvga qaytadi. Ushbu uchta kasallik sharoitida molekulyar mexanizmlar asosan bir-biriga mos keladi; ammo, ular boshqa vaqt kursiga ko'ra yuzaga kelganligi sababli, ular turli va o'ziga xos molekulyar yo'llar bilan shug'ullanishi mumkin. Bunday turli xil rivojlanish Li plus ning kontingent samaradorligini uni qo'llash vaqtiga qarab tushuntirishi mumkin.

Shu bilan birga, keling, manik faza tugagandan so'ng, "maniya ko'tarilishi" bilan bog'liq bo'lgan ba'zi molekulyar yo'llar depressiya [126] bosqichida ishtirok etishini qisqacha ko'rib chiqaylik, ehtimol teskari mexanizmlar orqali sensibilizatsiya sozlamalarini muvozanatlash uchun. Bu kerakli sozlashdan oshib ketishi mumkin va natijada maniyaning "teskarisi" bo'ladi. Taxmin qilish mumkinki, Li plyusning ushbu yo'llardagi harakati depressiv kayfiyatni antagonize qiladi; shunga qaramay, Li plyus bog'laydigan biologik substrat qisqa vaqt oralig'ida stokastik Li plyus bog'lanishiga imkon beradigan darajada ko'p emas. Bu Li plus o'zining farmakologik faolligini to'liq ifodalashga imkon bermaydi. Ushbu fikrni takroriy qabul qilishdan keyin AMPHni olib tashlash depressiv xatti-harakatlarga olib kelishini ko'rsatadigan preklinik dalillar bilan qo'llab-quvvatlanadi [99, 136]. Biroq, Li plyus DA uzatilishi bilan tartibga solinadigan motivatsion tizimlar asosidagi neyron mexanizmlarni muvozanatlash orqali to'mtoq depressiv kayfiyatni saqlab turishi mumkin edi [106, 134, 137].

Ushbu rivojlanish BDning hurmatli olimi Afanasios Koukopoulosning "Maniya - olov, tushkunlik esa uning kulidir" degan jumlasini yodga keltiradi [138, 139]. Bu Li plyus harakatining hal qiluvchi ta'sirini, ya'ni maniya bosqichi tugagandan so'ng (tuzatilgan) "barqarorlashtirish" ga olib keladigan funktsional muvozanatni saqlash qobiliyatini ko'rib chiqishga olib keladi.

Terapevtik samaradorlik (bemorlarning sezilarli foizida bo'lsa-da) BD1da, psixostimulyator sezuvchanlikning ko'p holatlarida tegishli ekanligini hisobga olish kerak, garchi shizofreniyada uning samaradorligi tez sur'atlarda minimal bo'lsa ham, deyarli yo'q. BD2.

Ushbu kasalliklar o'rtasidagi sensibilizatsiyadagi asosiy farqlar o'zgargan biokimyoviy, dori sezgirligi va bezovta qiluvchi xatti-harakatlarning vaqti va intensivligi (jiddiyligi) bilan bog'liq. Vaqt kursidagi eng aniq farqlar BD1 va o'rtasida sodir bo'ladi

shizofreniya, shuningdek, sekin va tez siklli BD1 o'rtasida, manik fenotipning simptom intensivligidagi eng muhim farq BD1 va BD2 yoki "aralash" holatlar o'rtasida [140].

Muhimi, shizofreniya bilan og'rigan bemorlarda sog'lom nazorat sub'ektlari bilan solishtirganda, o'tkir AMPH muammosidan keyin DA tarqalishining sezilarli o'sishi kuzatildi. Ushbu ta'sirlar kasallikning boshida bo'lgan va ilgari hech qachon neyroleptiklarga duchor bo'lmagan yoki kasallikning kuchayishi epizodini boshdan kechirgan bemorlarda aniq bo'lgan, ammo remissiya bosqichida emas [111]. Ushbu dalil shizofreniya bilan og'rigan bemorda DA giperaktivligi alomatlarning boshlanishida, relaps fazalarida va, ehtimol, prodromal davrda mavjudligini ko'rsatadi.

Bu shuni ko'rsatadiki, BD1da sezilarli Li plyus samaradorligi DA ning katta faollashuvi, keyingi sensibilizatsiya va boshqa kasalliklarga nisbatan ancha faollashtirilgan molekulyar mexanizmlar bilan bog'liq. DA haddan tashqari yuklanishi bilan faollashtirilgan molekulyar substratlar Li plyusga imtiyozli "ulanish" ni taklif qilishi mumkin, bu esa samarali tartibga solish ta'siriga va o'z navbatida samarali terapiyaga olib keladi.

MUHOKAZA, CHEKLAMALAR VA XULOSALAR

Ushbu qo'lyozmada biz turli xil neyropsikiyatrik kasalliklarda umumiy ta'sir mexanizmlarini ta'kidlash uchun Li plyusning terapevtik ta'siriga e'tibor qaratdik. Ushbu mexanizmlar ular ishtirok etadigan buzilishlarning etiologiyasini tushunishga yordam beradigan qimmatli ma'lumotlarni taqdim etadi va mumkin bo'lgan terapevtik o'zgarishlarga ishora qiladi. Li plus miyadagi bir qator biokimyoviy yo'llarni modulyatsiya qiladi, nevroplastiklik va neyroproteksiyada ishtirok etadi.

Li plusneyroprotektivharakat ER stressi, mitoxondriyal funktsiya, Ca2 plus toksikligi, UPR va autofagiya bilan bog'liq bir nechta hujayra ichidagi yo'llarning modulyatsiyasiga tayanadi. Otofagiya mexanizmlariga ta'siri Li plus ning himoya ta'sirini tushuntirish uchun asosiy molekulyar mexanizm bo'lib qolmoqda.neyrodegenerativkasalliklar, bu Li plyus turli sohalarga tegishli bo'lgan turli kasalliklar kursini o'zgartirish uchun o'xshash molekulyar mexanizmlardan qanday foydalanishini ko'rsatadi.

Bunday molekulyar mashinalar bo'lishi mumkinneyroprotektivva AD va boshqa degenerativ demanslarda neyrotrofik ta'sir. Aslida, Li plus tomonidan inhibe qilingan GSK-3 faolligini oshirish,

ADda uchraydi.

Noto'g'ri katlanmış oqsillar bilan avtofagiyaga bog'liq ishlamay qolishi hujayra ichida to'plangan ushbu substratlarning tozalanishiga to'sqinlik qiladi. Shuning uchun, asosiy patogenez umumiyneyrodegenerativbuzilishlar mTOR faollashuvi tufayli otofagiya inhibisyonu bilan bog'liq. Umumiy mexanizmlar Li plyus himoya ta'sirida ishtirok etadineyrodegenerativALS/FTD kasalligi, klinik va preklinik tadqiqotlarda so'nggi yigirma yil ichida Li plus bilan davolash orqali vosita funktsiyasining sezilarli yaxshilanishi bilan ko'rsatilgan.

Li plus avtofagiyani modulyatsiya qilish xususiyati neyropsikiyatrik kasalliklarni davolash uchun potentsial terapevtik strategiyalarni taklif qiladi va avtofagiyani bog'laydigan chorrahani ta'kidlaydi,neyrodegenerativbuzilishlar va kayfiyatni barqarorlashtirish (antimanik faollik). Shunisi e'tiborga loyiqki, maniya rivojlanishidagi molekulyar hodisalar neyrotransmissiya bilan bog'liq bo'lgan neyrooplastik mexanizmlar bilan bir qatordaneyrodegeneratsiya.

Sensibilizatsiya asosiy affektiv kasalliklar patogenezida hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lgan neyroplastik jarayon bo'lib, hatto bu kasalliklar o'rtasidagi sensibilizatsiya jarayonidagi ozgina farqlar ham ularning ba'zilari nima uchun Li plyusga sezgirligini aniqlashga yordam beradi, ya'ni BD1 holati. Psixostimulyatorlar tomonidan sensibilizatsiya DA uzatish bilan bog'liq bo'lgan molekulyar yo'llar bilan amalga oshiriladi va psixopatologiyada ishtirok etadigan bir qator mexanizmlarga ishora qiladi, eng muhimineyrodegenerativbuzilishlar.

Li plus, odatda e'tirof etilganidek, ko'p funktsiyali kuchga ega, ya'ni u turli molekulyar yo'llarga ta'sir qiladi. BD1 ning manik fazasi holatida, Li plyus ta'sir qiladigan ko'plab yo'llar va turli mexanizmlar uning faoliyatini rag'batlantiradigan ko'p funktsiyali kompleksni tashkil qilishi mumkin (1-rasm).

"Maniya ko'tarilishi" paytida hujayra ichidagi sezuvchanlik Li plyusni bog'laydigan bir xil miqdordagi substratlar bilan mos keladigan bir qator molekulyar yo'llarni jalb qiladi.

cistanche sog'liq uchun foyda: anti-Parkinson kasalliklari

Sensibilizatsiya jarayoni turli DAR subtiplari, asosan D1, D2 va D3 ning presinaptik va/yoki postsinaptik darajada [126] disregulyatsiyasi, shu jumladan DA tashuvchisining ishtiroki orqali rivojlanadi. Shuni yodda tutish kerakki, mezoakkumbenslar va striatal yo'llar sezilarli darajada ta'sirlangan bo'lsa-da, integratsiyalashgan tizimlarda subkortikal hududlarni tartibga soluvchi kortikal tuzilmalar asosiy rolga ega. Shunday qilib, sensibilizatsiya tufayli medial prefrontal korteksdagi monoaminergik tizimlar subkortikal sohalarda sodir bo'lganlarga parallel bo'lmagan retseptorlar yoki metabolik moslashuvlarga uchraydi [105, 106, 132, 141-143]. Shu sababli, tarmoq ichidagi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lgan molekulyar yo'llar Li plus samaradorligi uchun qo'shimcha substratlarni ta'minlashi mumkin.

Shunisi e'tiborga loyiqki, Li plyusning molekulyar va/yoki tizim darajasidagi ba'zi ko'rinadigan qarama-qarshi harakatlari turli xil tizimlar yoki quyi tizimlarda bir vaqtning o'zida faollikka guvoh bo'lishi mumkin [14, 144].

Li plyusning maniyadagi noyob terapevtik samaradorligi, shuningdek, ionning ko'plab molekulyar yo'llar va neyrotransmissiyani [145], neyroplastiklikni va neyroproteksiyani tartibga soluvchi omillarga ta'sir qilish qobiliyatiga asoslangan bo'lishi mumkin. Taxmin qilish mumkinki, "maniyaning ko'tarilishi" dagi funktsional o'zgarishlar molekulyar hodisalarni keltirib chiqaradi, bunda Li plyus barqaror holatdan uzoqlashishga (gomeostaz) qarshi turish uchun ishtirok etadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, Li plus sog'lom sub'ektlardan emas, balki BD bemorlarining miya neyronlaridan "jalb qilingan" [133], bu ionning disfunktsional nerv molekulyar substratlariga "yaqinligini" ko'rsatadi. Ushbu yaqinlik, shuningdek, terapevtik samaradorlikdagi individual farqlarga aniq ta'sir ko'rsatadigan genetik omillar bilan ham modulyatsiya qilinishi mumkin. Tez aylanish buzilishlarida, qisqa vaqt ichida ikki holatning belgilari BD1 rivojlanishini tavsiflovchi tsiklni istisno qiladi. Ushbu kasalliklarda Li plyusning past samaradorligi tsiklning yo'qligi va uzoqroq kurs va kuchliroq biokimyoviy o'zgarishlar bilan bog'liq deb taxmin qilish vasvasasi. Bu BD1da sodir bo'ladigan narsadan keskin farq qiladi va u samarali terapevtik ta'sir ko'rsatishi uchun sezilarli substratning Li plus tomonidan bog'lanishining oldini olishi kerak. Li plyusning ko'p funktsiyalari uning ajoyib farmakologiyasini isbotlaydi, bu uning ta'sir qilish mexanizmlarini tushuntirishga yordam beradi. Li plyus harakatlari ko'p dori strategiyasi va yanada samarali terapevtik yondashuvni takomillashtirish bo'yicha qo'llanma bo'lib xizmat qilishi mumkin.

Bizning nuqtai nazarimiz cheklovlardan xoli emas. Biz bir qator kasalliklarga xos bo'lgan molekulyar mexanizmlarni ko'rib chiqdik va ularning rolini ta'kidladikneyrodegeneratsiyava neyroproteksiya, autofagiya mexanizmlarini ikkalasida ham asabiy tartibga solish va disregulyatsiya uchun tegishli mexanizm sifatida ko'rib chiqadi.neyrodegenerativva psixiatrik kasalliklar. Potentsial cheklov bu mexanizmlarning barchasi qanday olib kelishini chuqur tahlil qilmaslikdan iboratneyrodegeneratsiya, turli miya hududlarida turli neyron populyatsiyalarida. Darhaqiqat, miya to'qimalarining keskin o'zgarishi neyrodegenerativ kasalliklarda, shuningdek, shizofreniya va BD [146] da sodir bo'ladi.

cistanche tubolosa foydalari: neyroproteksiya

Oldingi matnda tahlil qilingan yana bir cheklash - bu turli xil hujayra populyatsiyalarining keng qamrovli tahlili yo'qligi, shu jumladan neyron tarmoqlari, shuningdek, neyronlar va glia o'rtasidagi turli o'zaro ta'sirlar [147, 148] Bularga miyaning ma'lum hududlarida joylashgan neyronlarning o'ziga xos tahlili kiradi. ulanishlari qulay yoki susaytiradigan murakkab tarmoqlarning bir qismi bo'lishneyrodegenerativjarayonlar [131] Bu erda keltirilgan stsenariyda markaziy o'rinni egallagan sensibilizatsiya jarayoniga murojaat qilganda, bunday diversifikatsiyalangan tahlilning etishmasligi juda muhim bo'lishi mumkin. Darhaqiqat, maqsadli va ehtimol noxolis tarzda biz DA uzatish disregulyatsiyasiga e'tibor qaratdik, bu esa DARning har xil turlarini ta'kidlashga olib keldi, ularning o'zgarishi presinaptik yoki postsinaptik bo'lishiga qarab turli xil ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. Bundan tashqari, dopaminerjik neyronlar o'zaro DA kortikal-subkortikal tarmoqlaridagi bir qator neyronlardan turli neyrotransmitterlar va neyromodulyatorlar bilan bog'lanishadi, bu esa o'z navbatida neyrodegenerativ jarayonlarni modulyatsiya qilishi mumkin. Bular faqat bu yerda ko'rib chiqilayotgan jarayonlarni qanday tushunishni ko'rsatadigan misollar; Tegishli tarjima natijalariga erishish uchun odamlarda va klinikadan oldingi modellarda kengroq tizim istiqboli talab qilinadi.

Haqiqatan ham, ko'rish va molekulyar tahlil usullari molekulyar va neyrobihavioral biomarkerlarni kashf qilishni osonlashtirishi mumkin. Shu nuqtai nazardan, Li plus patogen mexanizmlarni tushunish va samarali davolash usullarini ishlab chiqish uchun ajoyib vosita ekanligini isbotlaydi.

Haddan tashqari "konservativ" bo'lib ko'rinish xavfi ostida, biz Li plyusning terapevtik agent sifatida ham, nevrologiya tadqiqotlarida ajoyib vosita sifatida ham o'ziga xosligini yana bir bor tasdiqlaymiz. Bu uning bir vaqtning o'zida neyrotransmissiya va neyroproteksiyani rivojlantirish qobiliyatiga asoslanadi. Bu xususiyatlar psixiatrik va nevrologik kasalliklar umumiy disfunktsional molekulyar mexanizmlarga ega ekanligini ham ochib beradi, ular simptomatik davolashda ham, kasallikni o'zgartiruvchi hodisalarda ham teng darajada engillashtirilishi mumkin.