Vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlarning oqibatlari
Sep 08, 2023
Abstrakt
Vaktsinalarni sinovdan o'tkazish va tartibga solishning amaldagi asoslari vaktsinalar vaktsinaga xos kasallikka qarshi ta'siridan tashqari, bog'liq bo'lmagan kasalliklar xavfiga ta'sir qiluvchi "nospesifik ta'sirga" ham ega bo'lishi mumkinligini anglashdan oldin yaratilgan. Epidemiologik tadqiqotlarning to'plangan dalillari shuni ko'rsatadiki, ba'zi hollarda vaktsinalar barcha sabablarga ko'ra o'lim va kasallanishga ta'sir qilishi mumkin, bu vaktsinaga qaratilgan kasallikning oldini olish bilan izohlanmaydi. Jonli zaiflashtirilgan vaktsinalar ba'zan o'lim va kasallanishning kutilganidan ko'proq pasayishi bilan bog'liq. Bundan farqli o'laroq, ba'zi jonli bo'lmagan vaktsinalar ma'lum kontekstlarda barcha sabablarga ko'ra o'lim va kasallanishning oshishi bilan bog'liq. O'ziga xos bo'lmagan ta'sir ko'pincha ayollar uchun erkaklarga qaraganda ko'proq. Immunologik tadqiqotlar vaktsinalar o'rgatilgan tug'ma immunitet, favqulodda granulopoez va heterologik T-hujayra immuniteti kabi bog'liq bo'lmagan patogenlarga immun javobini qanday o'zgartirishi mumkinligini tushuntiradigan bir nechta mexanizmlarni taqdim etdi. Ushbu tushunchalar vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun asosni o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlarni hisobga olish uchun yangilash kerakligini ko'rsatadi. Hozirgi vaqtda o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar muntazam ravishda I-III klinik sinovlarda yoki litsenziyadan keyingi xavfsizlik kuzatuvida qayd etilmaydi. Misol uchun, difteriya-qoqshol-ko'k yo'talga qarshi emlashdan bir necha oy o'tgach sodir bo'lgan Streptococcus pneumoniae infektsiyasi emlashning ta'siri deb hisoblanmaydi, ammo dalillar bu ayollar uchun bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Bu erda, muhokama qilish uchun boshlang'ich nuqta sifatida, biz vaktsinalarning III bosqich sinovlarida ham, litsenziyalashdan keyin ham o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini ko'rib chiqadigan yangi asosni taklif qilamiz.
cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi
Asosiy nuqtalar
Vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish bo'yicha mavjud asoslar vaktsinalarning immunitet tizimiga bog'liq bo'lmagan infektsiyalar xavfini o'zgartirishi mumkin bo'lgan keng ta'sirga ega ekanligini hisobga olmaydi. Vaktsinalar ba'zan juda foydali va ba'zan zararli bo'lishi mumkin bo'lgan muhim o'ziga xos bo'lmagan ta'sirga ega bo'lishi mumkinligi endi aniq bo'ldi. Hozirgi amaliyotda bu e'tibordan chetda qolishi mumkin. Biz vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun yangi tizimni taklif qilamiz, bunda III bosqich sinovlari kuzatuv davomida yuzaga keladigan barcha alomatlar haqida ma'lumot to'plashi kerak va vaktsinalarning umumiy salomatlikka ta'sirini baholash uchun mo'ljallangan IV bosqich sinovlari.
Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin
Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing
【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Kirish: Vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun joriy asos
Vaktsinalar patogenga xos antikor ishlab chiqaruvchi B-hujayralari, B-xotira hujayralari, T-xotira hujayralari yoki patogenni eslab turadigan va javob beradigan hujayrali javoblarning kombinatsiyasi orqali ma'lum bir patogenga qarshi immunitetni keltirib chiqaradigan biologik preparatlar sifatida tavsiflanadi. yuqumli kasallik bilan tezda. Ma'lumki, vaktsinalar tez-tez, lekin odatda engil salbiy reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin, masalan, in'ektsiya joyida og'riq, qizarish, og'riq va emlashdan keyingi kunlarda isitma yoki charchoq. Vaktsinalar kamdan-kam hollarda emlashdan bir necha hafta yoki oy o'tgach sodir bo'lishi mumkin bo'lgan jiddiy salbiy reaktsiyalarga olib kelishi mumkinligi ham qabul qilinadi. Hozirgi klinik sinov va tasdiqlash jarayoni quyidagi umumiy qabul qilingan tushunchalar asosida qurilgan. I bosqich sinovi davomida sog'lom ko'ngillilarning kichik guruhlari nomzod vaktsinani olishadi. Ikkinchi bosqichda vaktsina yangi vaktsina uchun mo'ljallangan xususiyatlarga mos keladigan xususiyatlarga ega bo'lgan shaxslarga beriladi. III bosqichda vaktsina minglab ishtirokchilarga tasodifiy va ko'r-ko'rona, ham aralashuv, ham nazorat guruhi bilan samaradorlik va xavfsizlikni tekshirish orqali beriladi. Samaradorlik odatda asosiy maqsad hisoblanadi; xavfsizlik ko'pincha ikkinchi darajali maqsaddir. Samaradorlik odatda emlanganlar va nazorat guruhlarini vaktsinaga xos kasallikning paydo bo'lishi va/yoki klinik kasallikdan himoyalanish nisbatlarini solishtirish orqali baholanadi. III bosqich sinovlari xavfsizlik bo'yicha ma'lumotlarni qanday to'plashi haqida standartlashtirilgan protokollar mavjud emas, ammo ba'zi ko'rsatmalar mavjud [1]. Odatda, xavfsizlik ma'lumotlari ikki guruhda to'planadi va xabar qilinadi. "So'ralgan" noxush hodisalar (AE) in'ektsiya joyida og'riq, qizarish va shishish kabi reaktogenlik bilan bog'liq kutilgan hodisalar bo'lib, odatda emlashdan keyin 2 haftagacha yig'iladi. "So'ralmagan" hodisalar - bu ishtirokchi tomonidan o'z-o'zidan xabar qilinadigan kutilmagan hodisalar. Ular odatda oxirgi dozadan keyin 4 haftagacha yig'iladi. Bundan tashqari, ishtirokchilar jiddiy AE (SAEs; har qanday sababga ko'ra o'lim va kasalxonaga yotqizish) va oxirgi dozadan keyin 6 oy davomida alohida qiziqish uyg'otadigan har qanday oldindan belgilangan AE uchun kuzatiladi. Yangi adjuvantlarni o'z ichiga olgan vaktsinalar uchun, har qanday otoimmün kasalliklar yoki boshqa immunitet vositachiligidagi AElarni hujjatlashtirishga imkon berish uchun oxirgi dozadan keyin kamida 12 oy davomida kuzatuv o'tkazish tavsiya etiladi [1]. Kamdan-kam uchraydigan AE odatda klinik sinov dasturlarida namoyon bo'lmaydi va agar ular paydo bo'lsa ham, odatda sabab bog'liqligini aniqlash uchun juda kam holatlar mavjud. Masalan, agar vaktsina 10,{17}} holatdan 1tasida jiddiy nojo‘ya reaktsiyaga sabab bo‘lgan bo‘lsa, hatto bitta holatni aniqlash ehtimoli 95% bo‘lishi uchun 30000 ishtirokchi ishtirokida tadqiqot o‘tkazish zarur [2] ]. Shuning uchun, vaktsina bozorga chiqqandan so'ng, vaktsina provayderlari va jamoatchilik sog'liq muammolari haqida xabar berishlari mumkin bo'lgan hisobot tizimi mavjud ("litsenziyadan keyingi xavfsizlik nazorati"). Vaktsinaning haqiqiy hayotiy samaradorligi va xavfsizligiga shubha tug'ilsa, tartibga soluvchilar, shuningdek, IV bosqich sinovini, avtorizatsiyadan keyingi xavfsizlik tadqiqotini o'tkazishni talab qilishlari mumkin [3]. Ushbu tizim bozorga ko'plab yangi vaktsinalarni etkazib berish uchun yaxshi ishladi; vaktsina maqsadli bo'lgan o'ziga xos kasallikka qarshi samarali bo'lgan va biz vaktsina foyda/xavf balansini o'zgartiradigan tez-tez jiddiy hodisalar bilan bog'liq emasligiga asosli ishonchimiz bor. Biroq, endi ma'lum bo'lishicha, vaktsinalar boshqa kasalliklar xavfiga joriy asos yaratilganda ko'zda tutilmagan tarzda ta'sir qilishi mumkin. Bu erda biz vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun yangi tizim zarurligini taklif qilamiz. Ushbu tizim maqsadli infektsiyadan tashqari boshqa infektsiyalarga va umumiy salomatlikka vaktsina ta'sirini baholashni o'z ichiga oladi (masalan, barcha sabablarga ko'ra o'lim, barcha sabablarga ko'ra kasalxonaga yotqizish yoki barcha sabablarga ko'ra maslahatlashish darajasi).
Quyida biz vaktsinalarning o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini aniqlashga asoslangan ushbu taklif uchun ma'lumot beramiz. Keyinchalik, biz muhokama qilish uchun boshlang'ich nuqta sifatida taklif qilingan konturning konturlarini belgilaymiz.
cistanche o'simlik - immunitet tizimini oshiradi
1.1 Vaktsinalarning o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini kuzatish: Epidemiologik tadqiqotlar
Tarixiy jihatdan chechakka qarshi vaktsinaning boshqa bir qancha kasalliklar xavfini kamaytirgani haqida anekdot dalillar mavjud [4]. Kalmett, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaktsinasining hammuallifi, Parijdagi BCG bilan emlangan bolalar orasida o'lim darajasi 75% ga kamaydi, bu sil kasalligining oldini olish bilan izohlanishi mumkin bo'lganidan ancha ko'p; u vaktsina boshqa infektsiyalarga qarshi umumiy qarshilikni kuchaytirib, qo'shimcha foyda keltirishi mumkinligini taxmin qildi [5]. 1960-1970-yillarda rossiyalik virusolog Voroshilova jonli enteroviruslarni, shu jumladan og'iz orqali poliomielitga qarshi vaktsinani katta sinovdan o'tkazdi va ular gripp infektsiyasi xavfini sezilarli darajada kamaytirishini aniqladi [6]. 1980-yillarda Daniya-Gvineya dala stansiyasi Ban Dim Health loyihasi muntazam ravishda qo'llaniladigan bolalik davridagi vaktsinalarning umumiy sog'liqqa ta'sirini tizimli tekshirishni boshlaganida, ko'pchilik vaktsinalar kasallikning oldini olish bilan izohlanganidan ko'ra har xil sabablarga ko'ra o'lim va kasallanishga ko'proq ta'sir qilgani aniq bo'ldi. maqsadli kasallik. Ushbu ta'sirlar vaktsinalarning "o'ziga xos bo'lmagan ta'siri" deb nomlandi [7]. Jonli zaiflashtirilgan vaktsinalar va jonli bo'lmagan vaktsinalar o'rtasidagi ta'sirlardagi farqlar bilan naqsh paydo bo'ldi. Jonli zaiflashtirilgan vaktsinalar keng tarqalgan foydali nospesifik ta'sirga ega [8], foydali bo'lmagan o'ziga xos ta'sirlar, ular eng so'nggi kiritilgan vaktsina bo'lganda kuzatiladi. Masalan, jonli vaktsinalarni olgan afrikalik bolalar jonli vaktsinalarni olmagan bolalarga nisbatan barcha sabablarga ko'ra o'lim darajasi ancha past bo'ladi va bu farq vaktsinaga qaratilgan infektsiya tufayli o'lim darajasidagi farqlar bilan izohlanmaydi [8]. Bunday sharoitlarda o'lim asosan yuqumli kasalliklar bilan bog'liq bo'lganligi sababli, bu vaktsinalarning bog'liq bo'lmagan infektsiyalarga moyilligini yoki ularning og'irligini pasaytiradi va o'lim sabablari bo'yicha tabaqalanish mumkin bo'lgan hollarda, tadqiqotlar yuqumli o'limga qarshi alohida ta'sir ko'rsatdi. 9, 10]. To'rtta jonli vaktsina uchun barcha sabablarga ko'ra o'lim kutilganidan past bo'lgan: qizamiqga qarshi vaktsina, chechak vaktsinasi, BCG vaktsinasi va og'iz poliomielitga qarshi emlash [8]. Dastlabki ma'lumotlar kuzatuv tadqiqotlari natijasida olingan. Randomize sinovlarda allaqachon tasdiqlangan vaktsinalarni sinab ko'rish qiyin, ammo ba'zi hollarda, masalan, bolalarni turli yoshdagi vaktsinani olish uchun tasodifiy ajratish orqali, erta guruh va vaktsina o'rtasidagi vaqt oralig'ini xolisona taqqoslash mumkin bo'ldi. kech guruh emlangan. Bunday randomizatsiyalangan sinovlar BCG vaktsinasining [9, 11], qizamiq vaktsinasining [12, 13] va og'iz poliomielitga qarshi vaktsinasining [14] foydali o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini ko'p jihatdan tasdiqladi. Biroq, topilmalar har doim ham izchil bo'lmagan [15-17], ehtimol vaktsina shtammlaridagi farqlar, ba'zi shtammlar boshqalarga qaraganda kuchliroq immunologik ta'sirga ega [18] yoki boshqa vaktsinalar bilan o'zaro ta'sir tufayli, deb talqin qilinadi. sozlamalari [19]. Shunday qilib, o'ziga xos bo'lmagan effektlar kontekstga bog'liqdir [20]. Jonli vaktsinalardan farqli o'laroq, ba'zi jonli bo'lmagan vaktsinalar, vaktsinaning maqsadli kasalligiga qarshi himoyalangan bo'lsa-da, boshqa infektsiyalar xavfini oshirishi mumkin, ayniqsa ayollarda, muayyan kontekstlarda. Masalan, kam ta'minlangan joylarda dif-teriya-ko'kyo'talga qarshi (DTP) jonli bo'lmagan vaktsina olgan ayollarda o'lim darajasi vaktsinani olmagan ayollarga qaraganda 1,5-2 baravar yuqori va shunga o'xshash xavf yuqori. DTP bilan emlangan erkaklarnikidan yuqori [21]. Bu naqsh oltita tirik bo'lmagan vaktsinalar uchun kuzatilgan: [8] DTP vaktsinasi, besh vaktsina vaktsinasi [22] (DTP plyus gepatit B va gemofil grippi B tipidagi vaktsinalar), gepatit B vaktsinasi [23], inaktiv poliomielitga qarshi vaktsina[24], H1N1 grippga qarshi emlash [25] va RTS, S bezgakka qarshi emlash [26]. Bu barcha tadqiqotlarda ham mos kelmadi [27, 28], shuning uchun o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar, ijobiy va salbiy, eng aniq jinsga qarab o'zgartirilishi mumkin [8, 21], shuningdek, boshqa omillarni qo'llash kabi omillar ham. vaktsina turlari [8]. Ushbu o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar eng so'nggi vaktsina bo'lsa, eng aniq namoyon bo'ladi. Ko'pgina tadqiqotlar odatda tez-tez emlanadigan bolalar o'rtasida o'tkazildi va shuning uchun boshqa vaktsinalar berilmasligi kerak bo'lgan o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlarning davomiyligi bo'yicha bir nechta tadqiqotlar mavjud. Biroq, o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar kamida 6 oy davom etadi [8, 29] va ba'zan ko'p yillar davom etadi [30, 31]. Vaktsinalarning o'ziga xos bo'lmagan ta'siri dastlab yuqumli kasalliklar tufayli o'lim darajasi yuqori bo'lgan kam ta'minlangan joylarda kuzatilgan, ammo maqsadli bo'lmagan yuqumli kasalliklar xavfini baholagan yuqori daromadli muhitda o'tkazilgan ba'zi tadqiqotlarda ham o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar haqida xabar berilgan. kasalxonaga yotqizish [32, 33] vaktsinalar bog'liq bo'lmagan infektsiyalar xavfiga ta'sir qilishi mumkinligini tasdiqlaydi.
Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi
1.2 Vaktsinalarning o'ziga xos bo'lmagan ta'siri ostida yotgan immunitet mexanizmlari
Epidemiologik tadqiqotlarning izchil kuzatuvlarini qo'llab-quvvatlagan holda, immunologik tadqiqotlar immunitet tizimiga vaktsina bilan bog'liq bo'lgan kamida uchta ta'sirni ko'rsatdi, bu vaktsina bog'liq bo'lmagan infektsiyalar xavfiga qanday ta'sir qilishi mumkinligini tushuntirishi mumkin. Birinchidan, bir nechta vaktsinalar tug'ma immunitet hujayralarining keyingi bog'liq bo'lmagan muammolarga javob berish qobiliyatini o'zgartirishi ko'rsatilgan, "o'rgatilgan tug'ma immunitet" [34]. BCG bilan emlangan odamlarning monositlari va tabiiy qotil hujayralari nafaqat tuberculosis Mycobacterium (o'ziga xos patogen) bilan, balki Staphylococcus aureus va Candida albicans kabi bir-biriga bog'liq bo'lmagan patogenlar bilan kurashganda ham yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishini ko'rsatadi [35]. Bu yallig'lanishga qarshi sitokin genlarining promotorlari va kuchaytirgichlaridagi epigenetik o'zgarishlar orqali amalga oshiriladi. Klinik ta'sir ko'rsatildi: BCG vaktsinasi jonli sariq isitmaga qarshi emlashdan oldin inson ko'ngillilariga berilganda, qon aylanish tizimidagi sariq isitma virusi yuki kamaydi [36]. Xuddi shunday, odamlarning eksperimental tadqiqotlarida BCG vaktsinasi eksperimental bezgak infektsiyasini o'zgartirdi [37]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda siydik pufagi saratoni bilan og'rigan bemorlarda intravezikal BCG o'rgatilgan immunitetni keltirib chiqardi va nafas yo'llari infektsiyalari xavfini kamaytirdi [38]. BCG vaktsinasi va chechakka qarshi vaktsina [39] va yaqinda adenovirusga asoslangan COVID{8}} vaktsinasi [40] kabi jonli vaktsinalar uchun tug'ma immunitet ta'limi ko'rsatildi va bu vaksinalar nega o'ziga xos bo'lmagan foydali ekanligini tushuntirishi mumkin. effektlar. Aksincha, bir nechta tirik bo'lmagan vaktsinalar (DTP vaktsinasi [41, 42], tifga qarshi vaktsina [43] va ko'paytirilmaydigan chechak vaktsinasi [39]) bog'liq bo'lmagan patogen muammolarga qarshi tug'ma immunitetga chidamlilikni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan. Boshqa patogenlarga nisbatan tug'ma tolerantlikning kuchayishi jonli bo'lmagan vaktsinalarning boshqa infektsiyalarga nisbatan sezuvchanlik bilan bog'liqligini tushuntirishi mumkin. Biroq, tug'ma immunitetni keltirib chiqaradigan jonli vaktsinalar va tug'ma tolerantlikni keltirib chiqaradigan jonli bo'lmagan vaktsinalar to'liq mos kelmaydi, chunki yaqinda inaktivatsiyalangan grippga qarshi vaktsina kabi ba'zi jonli bo'lmagan vaktsinalar o'rgatilgan immunitetning paydo bo'lishi bilan bog'liq edi. formuladagi adjuvantlarga bog'liq [44, 45]. Ikkinchidan, yangi tug'ilgan chaqaloqlarga berilgan BCG vaktsinasi favqulodda granulopoezga olib kelishi ko'rsatilgan, bu esa neytrofillarni saqlash havzalarini kengaytiradi va shu bilan vaktsina bo'lmagan patogenlar bilan davom etayotgan yoki keyingi infektsiyaga javoban ularni ko'proq miqdorda chiqaradi [46]. Tug'ilganda berilgan BCG vaktsinasining hayotning birinchi oyida barcha sabablarga ko'ra o'limga kuchli himoya ta'siri [9]. Uchinchidan, vaktsinalar vaktsina qo'zg'atuvchisi bilan bog'liq bo'lmagan patogenlarga javob bera oladigan o'zaro himoya T hujayralarini keltirib chiqarishi mumkin. Masalan, odamlarda gripp virusiga xos bo'lgan o'zaro reaktiv CD{29}} T hujayralari Epstein-Barr virusi bilan bog'liq yuqumli mononuklyozda limfoproliferatsiyaga hissa qo'shishi mumkin [47] Nospesifik ta'sirlarda jinsiy farqlar asosidagi immunologik mexanizmlar. Vaktsinalar hali to'liq o'rganilmagan, ammo erkak va ayolning patogenga qarshi immuniteti turlicha ekanligi va ular turli dinamika va kinetikani namoyon etishi yaxshi hujjatlashtirilgan [48, 49]. Shuning uchun jinsga asoslangan turli xil natijalarni kutish kerak [48, 49]. Immunologik nospesifik ta'sirlarni klinik heterologik ta'sirlar bilan bog'laydigan tadqiqotlar hali ham kam bo'lsa-da, endi vaktsinalar immunitet tizimiga vaktsinaga xos immunitetni qo'zg'atishdan tashqari qo'shimcha usullar bilan ham ta'sir qilishi aniq. Bu vaktsinalar bog'liq bo'lmagan infektsiyalar xavfiga ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatadigan epidemiologik tadqiqotlarga biologik asoslilikni oshiradi. Ushbu yangi bilimlar vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun mavjud asoslarni qayta ko'rib chiqishni talab qiladi.
2 Joriy amaliyotdagi kamchiliklar
2.1 Vaktsinalarning bog'liq bo'lmagan yuqumli kasalliklarga va barcha sabablarga ko'ra o'lim va kasallanishga ta'sirining etarli darajada baholanmaganligi
Joriy bosqich III sinovlari bog'liq bo'lmagan infektsiyalarni AE sifatida qo'lga kiritishi mumkin, ammo bunday hodisalar "so'ralmagan" va faqat tadqiqot ishtirokchisi yoki tergovchi tomonidan shubha qilingan taqdirda xabar qilinadi. Agar kuzatuv paytida bog'liq bo'lmagan infektsiyalar o'limga yoki kasalxonaga yotqizishga olib kelsa, ular SAE sifatida qo'lga olinadi, ammo tadqiqotlar odatda guruhlar o'rtasidagi SAElarda sezilarli farqlarni aniqlash uchun kuchga ega bo'lmaydi. Agar muolajalar o'rtasida SAE stavkalarida statistik jihatdan sezilarli farqlar mavjud bo'lsa, ko'rsatmalar, agar sinov bunday yakuniy nuqtalar bo'yicha oldindan belgilangan gipotezalarni ko'rib chiqish uchun mo'ljallangan bo'lmasa, ularni ehtiyotkorlik bilan talqin qilish kerakligini ta'kidlaydi [1]. Bundan tashqari, SAE ning emlash bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan biologik ishonchliligi potentsial xavflarni tekshirish va hisoblash uchun litsenziyadan oldingi yoki keyingi keyingi sinovlarni o'tkazish zarurati to'g'risida qaror qabul qilishda e'tiborga olinishi kerak [1]. Hozirgi nuqtai nazarga ko'ra, tegishli vaktsinadan kelib chiqadigan ta'sirlar faqat patogenga xos bo'lgan ta'sirlardir: agar ikkala guruhda bog'liq bo'lmagan infektsiyalar tufayli SAE paydo bo'lishida sezilarli farq bo'lsa - aralashuvda kamroq yoki yuqori xavf. Nazorat guruhi - bu, ehtimol, tasodifga bog'liq bo'lishi mumkin, chunki bu vaktsina bilan bog'liq deb biologik asossiz deb topiladi. Litsenziyalashdan so'ng, sog'liqni saqlash mutaxassislari va oddiy jamoatchilik emlashdan keyingi haftalar yoki oylar davomida yuzaga keladigan bog'liq bo'lmagan infektsiyalar emlashdan keyingi ta'sirlar bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi haqida deyarli tasavvurga ega emaslar va shuning uchun bunday hodisalar haqida xabar berilmaydi yoki juda cheklangan. Shunga ko'ra, emlash dasturiga boshqa infektsiyalar va barcha sabablarga ko'ra o'lim va kasallanish - ijobiy yoki salbiy - aniqlanmasdan ta'siri bilan bog'liq bo'lgan yangi vaksinani kiritish mumkin. Misol tariqasida, 1989 yilda Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti tomonidan qizamiq infektsiyasi yuqori bo'lgan hududlarda joriy etilgan "yuqori titrli" qizamiqga qarshi emlash (QTMV) qizamiqdan to'liq himoyalangan. Uning kiritilishi onaning antikorlari borligida serokonversiyani qo'zg'atish qobiliyatiga va qizamiqqa qarshi standart vaktsinani olgan bir necha yuz bola va emlanmagan 63 bolaga nisbatan nojo'ya reaktsiyalarning yo'qligiga asoslangan edi [50]. Mustaqil tadqiqotchilar HTMV ni qizamiqqa qarshi standart vaktsina bilan taqqoslab, randomizatsiyalangan sinovlarda vaksinaning o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini o'rganganlarida, HTMV standart qizamiqqa qarshi emlash bilan solishtirganda ayollarda o'limning ikki baravar oshishi bilan bog'liq edi [51]. Bunga javoban Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti HTMV ni 1992 yilda [52] olib tashladi, bu topilmalar bir necha marta takrorlangan edi. Keyinchalik o'tkazilgan meta-tahlil natijalari [53] shuni ko'rsatdiki, Afrikada o'sha paytdagi o'lim darajasi bilan, HTMVdan doimiy foydalanish yiliga 500,{22}} ortiq ayollar o'limiga olib kelishi mumkin edi. Afrika. Agar mustaqil tadqiqotchilar HTMV ning umumiy salomatlikka ta'sirini baholamaganlarida, ayollarda HTMV ni kiritishning o'ziga xos bo'lmagan va halokatli ta'siri e'tibordan chetda qolar edi. Vaktsina mexanizmlarining hozirgi idroki bilan ortiqcha o'lim kuzatilgan bo'lsa ham, HTMV ning kiritilishi o'limga olib keladigan o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar bilan bog'liq bo'lishi mumkinligi haqida kam o'ylangan bo'lar edi, chunki vaktsina samarali va xavfsiz deb topilgan. Xuddi shunday, amaldagi amaliyot vaktsinalarning foydali o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini aniqlashga imkon bermaydi.
2.2 Kontekst mustaqilligi va kontekstga bog'liqlik
Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ayollar erkaklarga qaraganda kuchliroq antikor javoblari bilan javob berishadi, lekin ko'proq nojo'ya ta'sirlar bilan javob berishadi [54-57]. Immunitet reaktsiyasining kuchi jinsga va yoshga [55-57] va geografik kenglik kabi boshqa omillarga qarab o'zgarishi mumkin bo'lsa-da, hozirgi klinik amaliyot asosan vaktsina ta'siri kontekstga bog'liq emasligini, ya'ni to'g'ri qo'llaniladigan vaktsina o'ziga xos kasalliklarni keltirib chiqarishini taxmin qiladi. ko'pchilik odamlarda himoya. III bosqich sinovlari ko'pincha ikkala jins vakillarini ham qo'shishga qaratilgan, lekin ko'pincha juda tor inklyuziya va istisno mezonlarini qo'llaydi. Immunitet tizimiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan boshqa sog'liqni saqlash tadbirlari, masalan, kuzatuvdan oldin yoki davomida olingan boshqa emlashlar kamdan-kam hollarda hisobga olinadi; Bir vaqtning o'zida qo'llaniladigan vaktsinalar tekshirilishi mumkin, ammo faqat immunitet reaktsiyalarining paydo bo'lishiga aralashish yoki qabul qilinishi mumkin bo'lmagan reaktogenlikni aniqlash uchun. Kirish qismida ko'rsatilganidek, vaktsinalarning o'ziga xos bo'lmagan ta'siri, aksincha, kontekstga qarab sezilarli darajada farq qiladi [8, 20]. Vaktsinaga immun javob faqat B va T hujayralari bilan chegaralanib qolmaydi, balki emlash paytidagi immunitet tizimining holati, shu jumladan immunitet tizimiga ta'sir qiluvchi boshqa choralar va tashqi omillarga ta'sir qiladi. Bunday o'zaro ta'sirlar vaksinologlar tomonidan ko'rib chiqilmasligi mumkin, ammo farmakologiyada yaxshi ma'lum, bu erda o'zaro ta'sirlarni qidirish standart amaliyotdir, masalan, P450 sitoxromiga ta'sir qiluvchi dorilar o'rtasidagi [58]. O'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar emlashning vaqtinchalik tartibiga kuchli bog'liq bo'lishi mumkin [8]. Misol uchun, qizamiqga qarshi jonli vaktsinadan so'ng berilgan jonli bo'lmagan DTP vaktsinasi ayollarda barcha sabablarga ko'ra o'limning oshishi bilan bog'liq bo'lsa, DTP vaktsinasidan keyin kiritilgan qizamiqga qarshi vaktsina barcha sabablarga ko'ra o'limning kamayishi bilan bog'liq [27]. ]. Boshqa aniqlangan ta'sir modifikatorlari immunitet tizimiga ta'sir qiluvchi tadbirlarni, masalan, A vitamini qo'shimchalarini va immunitet holatiga ta'sir qiluvchi birgalikda kasalliklarni o'z ichiga oladi. A vitamini qo'shimchasining ta'siri A vitamini tanqisligi darajasidan ko'ra u berilgan vaktsinalarga ko'proq bog'liq bo'lib, qizamiqqa qarshi jonli vaktsina vaqtida berilganda juda foydali, lekin o'sha paytda emas. Ayollarga jonli bo'lmagan DTP vaktsinasi [59]. O'zaro harakatlar avlodlar davomida ham sodir bo'lishi mumkin. Onaning vaktsina bilan tayyorlanishi bolaning emlashga o'ziga xos bo'lmagan javobiga ta'sir qilishi mumkin, masalan, BCG emlangan ayollarning bolalari uchun BCG emlanmagan ayollarning bolalariga qaraganda BCG emlash sezilarli darajada foydalidir [60, 61]. Shuning uchun joriy amaliyot ikkita muhim kamchilikka ega: u bog'liq bo'lmagan infektsiyalarga va umumiy sog'liqqa ta'sirga nisbatan o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlarni tizimli baholashni ta'kidlamaydi va kamdan-kam hollarda ta'sir modifikatorlarini ko'rib chiqadi.
3 Taklif etilayotgan yangi asos
Vaktsina umumiy salomatlik uchun oqibatlarga olib keladigan muhim o'ziga xos bo'lmagan ta'sirga ega yoki yo'qligini aniqlash uchun biz hali mavjud vaktsina mavjud bo'lmagan kasallikka qarshi vaktsinani sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun yangi asosni taklif qilamiz (1-jadval) [Agar mavjud bo'lsa allaqachon kasallikka qarshi tasdiqlangan vaktsina bo'lsa, boshqa fikrlar ham bo'ladi: masalan, yangi vaktsina va tasdiqlangan vaktsina tasodifiy sinovda to'g'ridan-to'g'ri solishtirilishi kerakmi; Agar tasdiqlangan vaktsina o'zining o'ziga xos bo'lmagan ta'siri uchun allaqachon baholangan bo'lsa, bu mantiqiy bo'lar edi].
3.1 III bosqich sinovlari
• Sinovlar oldindan tavsiya qilinganidek, kutilgan maqsadli populyatsiyani o'z ichiga olishi kerak, lekin har doim ham kuzatilmaydi [62]. • Nazorat guruhida faqat sho'r suv, boshqa neytral davolash yoki aralashuvsiz bo'lishi kerak - boshqa vaktsina yoki nospesifik ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan yordamchi emas, shuning uchun haqiqiy nazorat emas [63]. • Sinovlar, iloji bo'lsa, vaktsinadan kelib chiqadigan jiddiy oqibatlarning, masalan, barcha sabablarga ko'ra o'lim yoki kasalxonaga yotqizish kabi har qanday katta xavfni oldindan belgilangan aniqlik darajasi bilan istisno qilish uchun etarlicha katta tadqiqot populyatsiyasi bilan o'tkazilishi kerak.
1-jadval Vaktsina xavfsizligini joriy va taklif etilayotgan baholash
• Barcha sabablarga ko'ra salomatlik natijalarini, o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlarni (ijobiy va salbiy) va yuzaga kelishi mumkin bo'lgan AElarni qayd etish uchun barcha alomatlar uchun tizimli kuzatuv kamida 12 oy davom etishi kerak. To'liq muddat davomida yuzaga keladigan barcha alomatlar simptom/kasallik toifasi, jinsi va yoshi bo'yicha kodlangan bo'lishi kerak. Ular mustaqil tadqiqotchilar tomonidan tekshirilishi uchun sinov nashrida va nazorat qiluvchi organlarga etarlicha batafsil ma'lumot berilishi kerak. • Biologik asoslilikni baholash o'z ichiga bog'liq bo'lmagan infektsiya yoki infektsiyaning kuchayishi o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlarga bog'liq bo'lishi mumkin, masalan, DTP vaktsinasidan bir necha oy o'tgach sodir bo'lgan Streptococcus pneumoniae infektsiyasi vaktsinaning ta'siri bo'lishi mumkin. • Vaktsinalarning o'ziga xos va o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini randomizatsiya qilingan kundan boshlab davolash uchun niyat tamoyilini qo'llagan holda tahlil qilish va hisobot berish kerak. • Vaktsina sinovlari immun tizimiga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan, masalan, agar ishtirokchilar boshqa vaktsinalarni olgan bo'lsa, kuzatuv davomida taqdim etilgan boshqa tadbirlarni tizimli ravishda ro'yxatdan o'tkazishi va hisobot berishi kerak. Bunday qo'shimcha aralashuvlardan oldin va keyin samaradorlik va xavfsizlik haqida xabar berish kerak. • Bunga parallel ravishda, ijobiy va salbiy o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar uchun tegishli biomarkerlarni izlash tavsiya etiladi. Kelajakda bunday biomarkerlar potentsial ravishda I/II sinovlarida "to'xtash" signallari sifatida xizmat qilishi mumkin.
3.2 Litsenziyadan keyingi sinov
Vaktsina ma'qullangandan so'ng, dastlab taqqoslanadigan emlangan va emlanmagan aholi guruhlarining katta guruhlari vaqt o'tishi bilan kuzatilishi va taqqoslanishi uchun uni tasodifiy taqsimlash kerak. Bu boshqa kasalliklarning paydo bo'lishi yoki og'irligidagi farqlarni aniqlash imkonini beradi va vaksinaning umumiy salomatlik va uning iqtisodiy samaradorligiga ta'sirini baholash imkonini beradi. Buning bir necha usullari mavjud. Buning bir usuli - yangi vaksinani klasterli randomizatsiyalangan sinov shaklida joriy etish; randomizatsiya birligi umumiy amaliyot klinikalari, munitsipalitetlar yoki mintaqalar bo'lishi mumkin. Bunday aholiga asoslangan randomizatsiyalangan sinovlar Finlyandiyada o'tkazilgan [64]. Shu bilan bir qatorda, vaktsina bosqichma-bosqich konstruktsiyada asta-sekin kiritilishi mumkin. Masalan, bir mintaqada emlashni boshlash va asta-sekin, oylar yoki yillar davomida uni boshqa hududlarga kiritish. Litsenziyadan keyingi baholashning yakuniy loyihasi (u randomizatsiyalangan sinov sifatidami yoki bosqichma-bosqich ishlab chiqarish yoki boshqa biror narsa bilan o'tkaziladimi) III bosqich sinovidan oldingi bilimlar va vaktsina turi haqidagi ma'lumotlarga asoslangan holda uchburchak bo'lishi kerak. . Mavjud dalillarga asoslanib, agar u yangi vaktsina turi bo'lsa yoki vaktsina jonli bo'lmasa, u tasodifiy sinovni talab qilishi kerak. Bundan tashqari, agar III bosqich sinovi barcha sabablarga ko'ra o'lim yoki kasallanishga ta'sir ko'rsatmasa, bu vaktsinaning maqsadli kasallikka ta'siridan kelib chiqqan holda kutilganiga mos keladi va/yoki to'plangan biomarkerlar va/yoki immunologik tadqiqotlar aniqlangan bo'lsa. tug'ma immunitet bardoshliligining ortishi signallari, bu IV fazani yanada chuqurroq baholashni talab qilishi kerak. Muhimi, litsenziyadan keyingi ushbu baholashlar kontekst haqida ma'lumotni o'z ichiga olishi kerak, chunki yuqorida aytib o'tilganidek, vaksinaning umumiy salomatlikka ta'siri jins kabi omillarga bog'liq va qabul qiluvchining emlash holati, boshqa vaktsinalar va aralashuvlar bilan o'zgartirilishi mumkin. qabul qiluvchi kuzatuv paytida oladi va immunitet tizimiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan boshqa omillar. Hech bo'lmaganda, dastur yangi vaktsinalarning umumiy sog'liqqa ta'sirini ayol va erkaklar uchun alohida baholashi kerak. Ushbu tavsiyalar asta-sekin vaktsinalarning klinik oqibatlari bilan o'zaro ta'siri va ularni sinab ko'rish usullari bo'yicha global ma'lumotlar bazasini yaratishga olib keladi.
3.3 Iqtisodiy mulohazalar
Vaksinaning III bosqichini sinovdan o'tkazish narxi hozirda ishlab chiquvchining zimmasida. Ko'proq ishtirokchilarni qamrab olish uchun III bosqich sinovlarini kengaytirish istiqboli katta xarajatlarni talab qiladi. Biroq, yanada ishonchli natijalar bilan, bu litsenziyadan keyingi ba'zi tadqiqotlarga bo'lgan ehtiyojni kamaytirishi mumkin va maxsus kasalliklardan himoyalanishdan tashqari sog'liq uchun qo'shimcha imtiyozlar hukumatlar va sog'liqni saqlash organlari tomonidan muqarrar ravishda qo'llab-quvvatlanadigan vaktsinani kengroq qabul qilishga olib kelishi mumkin. Shu sababli, vaktsinalarning III fazasini sinovdan o'tkazish uchun davlat va xususiy sektor hamkorligi uchun salohiyat mavjud. Litsenziyadan keyingi baholash IV bosqich sinovi sifatida amalga oshirilishi mumkin, uni ishlab chiqaruvchi hukumat bilan hamkorlikda homiylik qiladi. Haqiqatan ham, haqiqiylikni ta'minlash uchun litsenziyadan keyingi baholashni nazorat qilish faqat sog'liqni saqlash organlarining yurisdiksiyasi doirasida bo'lishi afzalroqdir.
3.4 Axloqiy mulohazalar
Taklif etilayotgan asos ba'zi muhim axloqiy mulohazalarni keltirib chiqaradi. Mavjud vaktsinalar bo'lmagan holatlarda ham, ba'zilar nazorat guruhiga qandaydir aralashuv bo'lishi kerak, deb ta'kidlashadi. Biroq, Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti ekspertlar guruhi tomonidan tasdiqlanganidek, agar samarali va xavfsiz vaktsina mavjud bo'lmasa, emlash sinovlarida platsebodan foydalanish axloqiy jihatdan maqbuldir [65]. Uzunroq davom etadigan III fazaning kattaroq sinovlari yangi vaktsinani chiqarishda kechikishlarga olib kelishi mumkin. Yangi vaksinaning tasodifiy yoki bosqichma-bosqich chiqarilishi vaktsina tasdiqlangan kundan boshlab hamma uchun mavjud emasligini anglatadi. Biroq, ishlab chiqarish quvvatlarining cheklanishi va yangi vaksinaning tez-tez sekin chiqarilishini hisobga olgan holda, taklif qilingan asos nafaqat real, balki aholining umumiy salomatligi uchun ham foydaliroqdir. Vaktsinalar immunitet tizimiga keng ta'sir ko'rsatishi va shu tariqa boshqa infektsiyalar xavfi va natijada barcha sabablarga ko'ra o'lim va kasallanish xavfi haqida to'plangan dalillarni e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi. Vaktsinaning o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini e'tiborsiz qoldirish yangi vaktsinalarning barcha sabablarga ko'ra kasallanish va hatto o'limni oshirish xavfini tug'diradi va shu bilan vaktsina dasturlariga ishonchni jiddiy ravishda pasaytiradi. Masalan, agar mustaqil tadqiqotchilar tomonidan o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar aniqlanmaganida, HTMV ning joriy etilishi bolalar o'limining katta o'sishiga olib kelgan bo'lar edi. Vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish bo'yicha joriy tizimga taklif qilingan ushbu o'zgartirishlar vaktsinalar xavfsizligini asossiz muhokama qilish uchun eshikni ochishi mumkin, bu esa emlashga qarshi harakatni kuchaytiradi. Ammo, bizning fikrimizcha, agar emlashga qarshi harakatga ushbu turdagi kuchni aniqlash va, ehtimol, oldinga mustahkam ilmiy usuldan foydalanishni cheklash uchun berilgan bo'lsa, bu halokatli bo'lar edi. O‘ylaymizki, jamoatchilik sog‘liqni saqlash, ilmiy va iqtisodiy nuqtai nazardan bu asosli yondashuv mantiqini tushunadi. Katta ehtimol bilan, bu tashabbuslar xavfsizlik muammolarini hal qiladi va sog'liqni saqlash organlariga emlashda ikkilanishni yumshatish va emlashga qarshi harakat ritorikasiga qarshi turish uchun ishonchni oshiradi.
Cistanche kukuni
4 Xulosa
Hozirgi vaqtda vaktsinalarni sinovdan o'tkazish, tasdiqlash va tartibga solish uchun yaxshi ishlab chiqilgan baza mavjud. Shunga qaramay, bugungi kunda biz bilgan narsalarga asoslanib, biz vaktsinalarni joriy etishdan oldin optimal darajada sinovdan o'tkazmayapmiz. Vaktsinalar immunitet tizimiga keng ta'sir ko'rsatishi va bog'liq bo'lmagan infektsiyalar xavfi haqida ko'plab dalillar mavjud. Vaktsina foydasini optimallashtirish, mumkin bo'lgan zararni kamaytirish va jamoatchilik ishonchini saqlab qolish uchun ushbu vaktsina umumiy salomatlikka aniq foydali ta'sir ko'rsatishini hujjatlashtirish kerak. Ushbu maqola bilan biz buni qanday eng yaxshi tarzda amalga oshirish mumkinligi haqida munozarani boshlashga umid qilamiz.
Ma'lumotnomalar
1. JSST. Vaktsinalarni klinik baholash bo'yicha ko'rsatmalar: tartibga soluvchi taxminlar; 2017. JSST Texnik hisoboti 1004 seriyasi, 9-ilova, 2017. https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-veb-ilova-9 manzilida mavjud
2. Onakpoya IJ. Klinik sinovlarda kam uchraydigan noxush hodisalar: uchta qoidani tushunish. BMJ Evidga asoslangan Med. 2018;23(1):6.
3. Piter G. Smit, Richard X. Morrow, Devid A. Ross (Eds) Sog'liqni saqlash aralashuvining dala sinovlari: asboblar qutisi. Oksford: Oksford universiteti nashriyoti; 2015 yil
4. Mayr A. Chechakka qarshi emlashning ijobiy ta’siridan foydalanish. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. BCG bilan silga qarshi profilaktik emlash. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Voroshilova M.K. Inson kasalliklarini nazorat qilish uchun patogen bo'lmagan enteroviruslardan potentsial foydalanish. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. Epidemiologik tadqiqotlar bilan jonli vaktsinalarning foydali nonspesifik ta'siri kontseptsiyasini ishlab chiqish. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac texnologiyasi: paradigmani o'zgartirish vaqti keldimi? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB va boshqalar. Erta BCG-Daniya va vaznli chaqaloqlar orasida neonatal o'lim<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H va boshqalar. Gvineya-Bisaudagi tug'ruqxonada perinatal davolanishni talab qiladigan yangi tug'ilgan chaqaloqlarga darhol Bacille Calmette Guérin emlash: randomize nazorat ostida sinov. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H va boshqalar. Uganda yangi tug'ilgan chaqaloqlarda heterologik yuqumli kasalliklarga BCG tomonidan qo'zg'atilgan o'ziga xos bo'lmagan ta'sirlar: tergovchi-ko'r-ko'rona randomizatsiyalangan nazorat ostida sinov. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Beyl C, Andersen A, Rodrigues A va boshqalar. 4,5 va 9 oylikdagi standart qizamiqga qarshi emlashning bolalar o'limiga o'ziga xos bo'lmagan ta'siri: randomizatsiyalangan nazorat ostida sinov. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Bale C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL va boshqalar. 18 oylik qizamiq vaktsinasining ikkinchi dozasining Gvineya-Bisauda tasodifiy bo'lmagan o'limlar va kasalxonaga yotqizilishlarga ta'siri: randomize nazorat ostida bo'lgan sinovning oraliq tahlili. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S va boshqalar. Tug'ilganda poliomielitga qarshi emlashning chaqaloqlar o'limiga ta'siri: randomizatsiyalangan sinov. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar atnam C, Bharathi M va boshqalar. Bacillus Calmette-Guérin rus shtammining yakka o'zi yoki og'iz orqali poliomielitga qarshi emlash bilan og'irligi bo'lgan chaqaloqlarda neonatal o'limga ta'siri bo'yicha ikkita randomizatsiyalangan sinov.<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Bale C va boshqalar. Gvineya-Bisau, G'arbiy Afrikada qizamiqqa qarshi erta ikki dozali emlashning bolalar o'limiga ta'siri va onaning qizamiq antikorlari tomonidan modifikatsiyasi: bitta markazli ochiq yorliqli randomizatsiyalangan nazorat ostida sinov. EClinical Medicine. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A va boshqalar. Qizamiqga qarshi vaktsinaning qo'shimcha erta dozasini ikki markazli randomizatsiyalangan sinov: o'lim darajasiga va qizamiq antikorlari darajasiga ta'siri. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG Emlash va barcha sabablarga ko'ra neonatal o'lim. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC va boshqalar. Og'iz orqali poliomielitga qarshi emlash barcha sabablarga ko'ra o'limga xos bo'lmagan ta'sirga egami? Erta qizamiq vaktsinasining randomizatsiyalangan nazorat ostida sinovi doirasidagi tabiiy tajribalar. BMJ ochiq. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. COVID-19 va boshqa bogʻliq boʻlmagan infektsiyalarga qarshi jonli vaksinalarning oʻziga xos boʻlmagan foydali taʼsiri. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Difteriya-tetanoz-ko'k yo'tal (DTP) ayollar o'limining ortishi bilan bog'liqmi? DTP vaktsinasining jins-differensial o'ziga xos bo'lmagan ta'siri haqidagi farazlarni sinovdan o'tkazuvchi meta-tahlil. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS va boshqalar. Qizamiqqa va sariq isitmaga qarshi jonli vaktsinalar va faolsizlangan besh vaktsinalarni birgalikda qo'llash faqat qizamiq va sariq isitmaga qarshi vaktsinalar bilan solishtirganda o'limning oshishi bilan bog'liq. Gvineya-Bisaudan kuzatuv tadqiqoti. Vaktsina. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM va boshqalar. Gvineya-Bisauda gepatit B ga qarshi emlash ayollarning erkaklarga qaraganda yuqori o'lim darajasi bilan bog'liq: kuzatuv tadqiqoti. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C va boshqalar. Faollashtirilgan poliomielit va difteriya-qoqshol-ko'k yo'tal vaktsinalari bilan bog'liq bo'lgan ayol-erkaklar o'lim darajasining ortishi: Gvineya-Bisaudagi emlash sinovlaridan olingan kuzatuvlar. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26 (3): 247-52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N va boshqalar. Og'iz orqali poliomielitga qarshi emlash bilan milliy emlash kampaniyalari barcha sabablarga ko'ra o'limni kamaytiradi: ettita randomizatsiyalangan sinov doirasidagi tabiiy tajriba. Jamoat salomatligini himoya qilish. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S bezgakka qarshi emlash va qizlarda o'limning ortishi. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Xiggins JP, Soares-Vayzer K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Kristensen H va boshqalar. Bolalar o'limi bilan BCG, DTP va qizamiqqa qarshi vaktsinalar assotsiatsiyasi: tizimli tahlil. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. JSST difteriya-qoqshol-ko'k yo'tal vaktsinasining mumkin bo'lgan o'ziga xos bo'lmagan ta'sirini ko'rib chiqish. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fine PE, Smith PG. "Vaktsinalarning o'ziga xos bo'lmagan ta'siri": muhim tahliliy tushuncha va seminarga chaqirish. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A va boshqalar. Chechak va silga qarshi emlashlar uzoq muddatli omon qolish bilan bog'liq: Daniya 1971-2010 yillardagi kohort tadqiqoti. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Xovard RS, Martinez A, Xarrison LH, Santosham M va boshqalar. Bolalikda BCG emlashning keyingi saraton tashxislari bilan assotsiatsiyasi: klinik sinovning 60- yillik kuzatuvi. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Qizamiq, parotit va qizilchaga qarshi jonli vaktsina va maqsadsiz infektsiyalar uchun kasalxonaga yotqizish xavfi. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Vodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Inaktivatsiyalangan va jonli vaktsinalardan so'ng AQSh bolalari orasida maqsadsiz yuqumli kasalliklar kasalxonasiga yotqizish xavfi, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Kvintin J, van der Meer JW. O'rgatilgan immunitet: tug'ma xost himoyasi uchun xotira. Hujayra xost mikrobi. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S va boshqalar. Bacille Calmette-Guerin monotsitlarni epigenetik qayta dasturlash orqali qayta infektsiyadan NODga2-bog'liq bo'lmagan nospesifik himoyani keltirib chiqaradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M va boshqalar. BCG vaktsinasi o'qitilgan immunitet bilan bog'liq bo'lgan sitokinlarni induktsiya qilish orqali odamlarda eksperimental virusli infektsiyadan himoya qiladi. Hujayra xost mikrobi. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M va boshqalar. BCG emlashdan so'ng nazorat ostida odam bezgak infektsiyasining natijalari. Nat Commun. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovich B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH va boshqalar. Quviqning mushak invaziv bo'lmagan saratoni bilan og'rigan bemorlarda intravezikal BCG o'rgatilgan immunitetni keltirib chiqaradi va nafas olish yo'llari infektsiyalarini kamaytiradi. J Immuno-boshqa saraton. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS va boshqalar. Vaccinia va modifikatsiyalangan Vaccinia Ankaraning o'qitilgan immunitetga qarama-qarshi ta'siri. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ va boshqalar. Oʻrgatilgan immunitet odamlarda adenoviral vektorli COVID-19 vaktsinasi bilan emlangandan keyin paydo boʻladi. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P va boshqalar. Bacille Calmette-Guerin va tetanoz-difteriya-ko'k yo'talga qarshi inaktivlangan poliomielitga qarshi emlashlarning o'zaro ta'sir qiluvchi, o'ziga xos bo'lmagan, immunologik ta'siri: kashfiyot, randomizatsiyalangan sinov. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT va boshqalar. Difteriya-qoqshol-ko'k yo'tal va qizamiqga qarshi emlashning jinsi-differensial vaktsinaga xos bo'lmagan immunologik ta'siri. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS va boshqalar. BCG vaktsinasining vi polisakkaridli tif isitmasi bilan emlash natijasida kelib chiqqan immunitet reaktsiyalariga differentsial ta'siri: kashfiyotchi randomizatsiyalangan sinov. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C va boshqalar. Grippga qarshi emlashga qarshi immunitetning bir hujayrali epigenomik va transkripsiyaviy manzarasi. Hujayra. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z va boshqalar. Grippga qarshi emlash orqali o'rgatilgan immunitetning paydo bo'lishi: COVID ga ta'siri-19. PLoS patogi. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R va boshqalar. BCG vaktsinasi bilan bog'liq favqulodda granulopoez neonatal sepsisdan tezkor himoya qiladi. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K va boshqalar. O'zaro reaktiv gripp virusiga xos CD8+ T hujayralari Epstein Barr virusi bilan bog'liq yuqumli mononuklyozda limfoproliferatsiyaga yordam beradi. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Hayot davomida emlash natijalarida jins va gender farqlari. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L va boshqalar. Vaktsinalarning vaksinaga xos va maqsadsiz ta'sirida jinsiy farqlar. Vaktsina. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER va boshqalar. Olti oylik chaqaloqlarni turli dozalarda Edmonston-Zagreb va Schwarz qizamiq vaktsinalari bilan emlash. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J va boshqalar. Senegal qishloqlarida yuqori titrli qizamiqqa qarshi emlashdan keyin o'lim darajasining jinsga xos farqlari. Bull Jahon sog'liqni saqlash organi. 1994;72(5):761–70.
52. Immunizatsiya bo'yicha kengaytirilgan dastur (EPI). Yuqori titrli qizamiqga qarshi vaktsinalarning xavfsizligi. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F va boshqalar. G'arbiy Afrikada standart, o'rta yoki yuqori titrli qizamiqqa qarshi emlashdan keyin bolalar o'limi. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biologik jinsiy aloqa vaktsina samaradorligi va sichqonlarda grippdan himoyalanishga ta'sir qiladi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H va boshqalar. Tibbiyot xodimlarida mavsumiy grippga qarshi vaktsinalarga antikor reaktsiyalariga yosh va tana massasi indeksining jinsga xos ta'siri. Vaktsina. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M va boshqalar. Keksa odamlarda zaiflik, yosh va biologik jinsning og'ir o'tkir respirator sindromli koronavirus 2 messenjer RNK vaktsinasi bilan bog'liq immunitet bilan assotsiatsiyasi. Clin Infect Dis. 2022;75(Qoʻshimcha_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L va boshqalar. Erkak va ayollarda grippga qarshi emlash reaktsiyalariga jinsiy steroidlarning ta'sirida yoshga bog'liq o'zgarishlar. NPJ vaktsinalari. 2019;4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. P450 sitoxromi tufayli dorilarning o'zaro ta'siri. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Bir jumboq: nega A vitamini qo'shimchasi har doim ham o'limni kamaytirmaydi, garchi A vitamini etishmovchiligi o'limning oshishi bilan bog'liq bo'lsa ham. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT va boshqalar. Daniya bolalarida tug'ilishda BCG vaktsinasi va 15 oylikgacha infektsiya uchun kasalxonaga yotqizish darajasi: randomizatsiyalangan klinik ko'p markazli sinov. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H va boshqalar. Onalar uchun astarlanish: Onalarda kalmett-Guerin Bacillus vaktsinasi (BCG) chandiqlari BCG vaktsina chandig'i bilan bolaning omon qolishini oshiradi. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. COVID-19 vaksinalari hayotni saqlab qoladimi? Hozirgi sinovlar bizga aytish uchun mo'ljallanmagan. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Vaktsina sinovlarida platsebodan foydalanish: faol vaktsinalarni platsebo sifatida ishlatishda ehtiyot bo'ling. Vaktsina. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H va boshqalar. 10-Valentli pnevmokokk konjugat vaktsinasining to'g'ridan-to'g'ri va bilvosita samaradorligi, klasterli randomizatsiyalangan sinovda. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC va boshqalar. Vaktsina sinovlarida platsebodan foydalanish: JSST ekspertlar panelining tavsiyalari. Vaktsina. 2014;32(37):4708–12.