Ota-onalar tomonidan donor buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchi bolalar va o'smirlarda genetik moslik va klinik natijalarni optimallashtirish uchun chuqur immunologik xavfni baholashni takomillashtirish: INCEPTION tadqiqoti protokoli

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Wai H. Lim1,2*, Brigitte Adams3, Stiven Aleksandr4,5, Antonia HM Bouts6, Frans Claas7, Maykl Kollinz8,9, Elizabet Kornelissen10, Xizer Dankli11, Xuib de Jong12, Lloyd D'Orsogna13,16, Fransi11, 17, Sebastyan Xaydt7, Jan Xerman18, Ronda Holdsvort19, Joshua Kausman20,21,22, Rabia Xolid23,24,

Jon Jin Kim25,26,27, Siah Kim4, Noël Knops18,28, Vasilis Kosmoliaptsis29,30,31, Cynthia Kramer7, Dirk Kuypers32,33, Nikolas Larkins2,24,34, Suetonia C. Palmer35, Chanel A Prestiges, Chanel A Prestig36 Sharma24,38, Meena Shingde39, Anne Taverniti24, Armando Teixeira‑Pinto23, Piter Trnka16,17, Frensis Uillis2,34,40,

Daniel Vong2,41 va Germeyn Vong23,24,38

Cistanche o'tlar dori kukuniyaxshilash mumkinbuyrakning ishlash funktsiyasi

Abstrakt

Fon:Ota-ona donorining buyrak transplantatsiyasibo'lgan bolalar va o'smirlar uchun eng keng tarqalgan davolash usuli hisoblanadibuyrakmuvaffaqiyatsizlik. Kuzatuv tadqiqotlari natijasida paydo bo'lgan ma'lumotlar, onalik donorlari bilan solishtirganda, otadan olingan oluvchilarda qisqa va o'rta muddatli allogreft natijalari yaxshilanganligi haqida xabar berdi. INCEPTION tadqiqoti ona va ota donor buyraklari o'rtasidagi immunologik moslashuvdagi potentsial farqlarni aniqlash va bu buyrak etishmovchiligi bo'lgan bolalar va o'smirlarda buyrak allogreft natijalariga qanday ta'sir qilishini aniqlashga qaratilgan.

Usullari: Ushbu bo'ylama kuzatuv tadqiqoti yollanadibuyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarota-ona donorini olgan 18 yoshdan kichik yoki unga tengbuyrak1990 va 2020 yillar oralig'ida 4 ta davlatda (Avstraliya, Yangi Zelandiya, Buyuk Britaniya va Gollandiya) transplantatsiya. Chuqur baholashni ta'minlash uchun ikkala retsipient va tegishli ota-ona donorlarining yuqori aniqlikdagi inson leykotsit antijeni (HLA) tiplashi amalga oshiriladi. immunologik moslik. Asosiy natija - de novo donorga xos anti-HLA antikorlari (DSA), biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish yoki transplantatsiyadan keyingi 60 oygacha allograft yo'qotish. Ikkilamchi natijalar de novo DSA, biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir rad etish, o'tkir yoki surunkali antikor vositachiligida rad etish yoki transplantatsiyadan keyingi allograft biopsiyasida surunkali allograft zarar indeksi (CADI) balli > 1, allograft funktsiyasi, proteinuriya va allograft yo'qolishi. Asosiy komponentlar tahlili va Cox proportsional xavf regression modellashtirishdan foydalanib, biz transplantatsiya uchun ota-onaning donor buyragini qabul qiladigan yoshlar orasida asosiy va ikkilamchi natija choralari uchun xavf stratifikatsiyasini aniqlashi mumkin bo'lgan immunologik va klinik parametrlarning belgilangan to'plamlari o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlaymiz. Ushbu tadqiqot loyihasi donorlikning eng yaxshi variantini tanlashga qaror qilgan oilalar uchun onani qabul qilishning otalik donoriga nisbatan nisbiy ahamiyatini aniq o'rganishga imkon beradi.

Muhokama: INCEPTION tadqiqoti natijalari ona va ota donorining potentsial differentsial immunologik xavflarini o'rganadi.buyraklarbolalar va o'smirlar o'rtasida transplantatsiya uchun. Bizning tadqiqotimiz eng yaxshi prognoz qilingan uzoq muddatli natijaga erishish uchun ota-ona donorini tanlashga asoslangan dalillar bazasini taqdim etadi.buyrakbolalar va o'smirlar uchun transplantatsiya va umumiy salomatlik natijalari, tan olingan zaif aholi.

Sinovni ro'yxatdan o'tkazish: INCEPTION tadqiqoti Avstraliya Yangi Zelandiya Klinik Sinovlar reestrida ro'yxatga olingan, sinov ro'yxatga olish raqami ACTRN12620000911998 (14 sentyabr 2020 yil).

Kalit so'zlar: Buyrak transplantatsiyasi, bolalar, o'smirlar, ota-ona donori, immunologik profil, inson leykotsit antijeni, antikor, rad etish, allogreft yo'qotish

Fon

BuyrakTransplantatsiya buyrak etishmovchiligi bo'lgan odamlar uchun tanlanadigan davolash usuli bo'lib, uzoq muddatli dializ bilan davolangan odamlarga qaraganda omon qolish uchun sezilarli ustunlik beradi [1]. Jonli donor buyrak transplantatsiyasi afzalroqdir, chunki bemorlar va allogreftlarning omon qolish darajasi vafot etgan donor transplantatsiyasiga nisbatan ancha uzoqroqdir [2-4]. Bundan tashqari, tirik donorlik o'sish va rivojlanishning muhim davrlarida bolalarni dializ bilan davolashning sog'lig'iga, psixo-ijtimoiy va ta'lim natijalariga salbiy ta'sir ko'rsatmaslik uchun oldindan transplantatsiya qilishni osonlashtiradi [3].

Ko'pincha bolalar va o'smirlarbuyrakTransplantatsiyani qabul qiluvchilar keyingi transplantatsiyani talab qiladilar va keyingi allogreft etishmovchiligi ko'pincha yuqori darajada sezgir bo'ladi (kelajakda transplantatsiya potentsialiga to'sqinlik qilishi mumkin bo'lgan bir nechta anti-inson leykotsit antijeni [HLA] antikorlari rivojlanishi bilan) va o'lim xavfi yuqori [5]. Eng yaxshi uzoq muddatli allogreft natijasi bilan bog'liq donor buyragini tanlash juda muhimdir. Ota-onalar donorlari bolalar va o'smirlar uchun tirik donor buyraklarining 60 foizdan ortig'ini tashkil qiladi.buyrakBuyuk Britaniya, Avstraliya va Yangi Zelandiyada muvaffaqiyatsizlik [6, 7]. Biroq, onaning va otaning donorligi differensial allogreft natijalari bilan bog'liqmi yoki yo'qligi aniq emas. Yaqinda o'tkazilgan aholi kohortasi shuni ko'rsatdibuyrakonaning donor buyragidan transplantatsiya qilish, otaning donor buyragi bilan solishtirganda, o'tkir rad etish va allogreftni yo'qotish xavfi 60 foizga ko'p bo'lgan [8]. Bu irsiy bo'lmagan ona antijeni (NIMA) ta'siri meros bo'lmagan otalik antijeni (NIPA) bilan solishtirganda kamroq immunologik javobni qo'zg'atishi mumkinligi haqidagi ilgari mavjud bo'lgan paradigmaga ziddir. Oldingi kohort tadqiqotlari va eksperimental modellar homiladorlik paytida bolaning NIMAga ta'siri NIMAga xos bag'rikenglikka olib kelishi mumkinligini ko'rsatdi. Bir tadqiqotda NIMA ni ifodalovchi aka-uka transplantatsiyasi rad etish xavfining pastligi va NIPA ni ifodalovchi transplantlarga qaraganda yuqori allogreft natijalari bilan bog'liq edi [9-11]. Buyrak etishmovchiligi bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun ota-ona donorlari tirik donor buyraklarining asosiy manbai ekanligini hisobga olsak, ushbu tadqiqot epitop, aminokislotalar va fizik-kimyoviy xususiyatlar darajasida HLA moslashuvi differentsial antigenlik va antigenlikni tushunishni kuchaytirishi mumkinmi yoki yo'qligini aniqlashga yordam beradi. NIMA va NIPA ning ota-ona donor buyrak transplantatsiyasidan keyingi allogreft natijalari bo'yicha immunogenligi. Ushbu tadqiqot natijalari transplantatsiya uchun mos keladigan ota-ona donor buyragini tanlashda muhim klinik ta'sir ko'rsatishi mumkin.

Ushbu tadqiqotning asosiy maqsadi ona va ota donorlari o'rtasidagi immunologik moslikdagi potentsial farqlarni aniqlash orqali "NIMA paradoksi" haqidagi mavjud bilim bo'shlig'ini hal qilishdir.buyraklarva bu muvofiqlik allograft natijalariga qanday ta'sir qiladi. Tadqiqot maqsadlariga quyidagilar kiradi:

(i) ota-ona donorining pediatrik va o'smir oluvchilari uchun batafsil immunologik proflingbuyraklarde novo donorga xos anti-HLA antikori (DSA) rivojlanishining noxush allogreft natijalari bilan va ularsiz, har qanday o'tkir rad etish yoki allogreft yo'qolishi;

(ii) turli xil immunologik xavf profillari va salbiy allogreft natijalari o'rtasidagi bog'liqlikni aniqlash; va

(iii) immunologik xavf profillari va salbiy allogreft natijalari o'rtasidagi bog'lanish ota-onaning holati va boshqa klinik omillar bilan o'zgarganligini aniqlang.

cistanche dorivor o't sifatidauchunbuyrak muammosi belgilari

Usullar / dizayn

Dizayn va sozlashni o'rganish

INCEPTION tadqiqoti - bu ota-ona donorini olgan 18 yoshdan kichik yoki unga teng bo'lgan bolalar va o'smirlar transplantatsiyasini qabul qiluvchilarni jalb qiladigan uzunlamasına kuzatuv tadqiqotidir.buyraklar1990 yil yanvaridan 2020 yil dekabrigacha (1-rasm). Tegishli ota-onalar donorlari ham bo'ladi

o'qishga kiritish uchun ishga qabul qilingan. Voyaga etganbuyraktransplantatsiya paytida 18 yoshdan katta bo'lgan ota-ona donor buyragini transplantatsiya qiluvchilar yoki vafot etgan donorning retsipiyentlaribuyraktransplantatsiyalar bundan mustasno bo'ladi. INCEPTION tadqiqotini moliyalashtirish Milliy Sogʻliqni saqlash va Tibbiy Tadqiqotlar Kengashi (NHMRC) Gʻoyalar granti (Ilova identifikatori: APP1184595, moliyalashtirish muddati 2020- 2023), Gʻarbiy Avstraliya Sogʻliqni saqlash departamenti va Telethon-Perth bolalar kasalxonasi tadqiqot jamgʻarmasi tomonidan taqdim etiladi. (moliyalash muddati 2017-2020) va Starship Foundation Clinical Research Grant (Ouklend, Yangi Zelandiya). Tadqiqot hisoboti va o'tkazilishi Epidemiologiyada kuzatuv tadqiqotlari hisobotini kuchaytirish (STROBE) ko'rsatmalariga muvofiq bo'ladi [12].

Ushbu tadqiqot 4 ta davlatda, shu jumladan Avstraliya (5 ta transplantatsiya markazi), Yangi Zelandiya (1 ta transplantatsiya markazi), Buyuk Britaniya (Buyuk Britaniya, 13 transplantatsiya markazi) va Gollandiyada (3 ta transplantatsiya markazi) o'tkaziladi. INCEPTION tadqiqoti ishga qabul qilishdan oldin Avstraliyaning Yangi Zelandiya Klinik Sinovlar reestrida (ANZCTR) roʻyxatdan oʻtgan, sinov roʻyxatga olish raqami ACTRN12620000911998 (roʻyxatga olish 2020-yil 14-sentabrda tasdiqlangan).

Tadqiqotni jalb qilish va ma'lumotlarni yig'ish Avstraliya va Yangi Zelandiyada qo'shilish mezonlariga javob beradigan ota-ona donor-resipient juftlari Avstraliya va Yangi Zelandiya dializ va transplantatsiya (ANZDATA) reestri orqali aniqlanadi va mahalliy sayt tergovchilariga yuboriladi. Ishtirok etish uchun faqat Avstraliya va Yangi Zelandiyada yashovchi va istiqomat qiluvchi ro'yxatga olingan donor-oluvchi juftliklari murojaat qilinadi. Har bir donor-oluvchi juftligi ishtirok etishdan oldin saytni o'rganish bo'yicha tergovchilar yoki delegatlar tomonidan yozma yoki og'zaki xabardor qilingan rozilik yoki yoshga mos rozilik beradi. Te Sir Charlz Gairdner Osborne Park Health Care Group Human Research Etika qo'mitasi (Perth, G'arbiy Avstraliya, Avstraliya) tadqiqot arizasini 2018 yil dekabr oyida ma'qulladi va Avstraliya va Yangi Zelandiyadagi barcha ishtirokchi saytlarni qamrab olgan o'zaro axloqiy tasdiqlar bilan. Yangi Zelandiyada ishtirok etish uchun rozilik Yangi Zelandiyaning Sog'liqni saqlash va nogironlik etikasi qo'mitasidan (Sog'liqni saqlash vazirligi, Vellington, Yangi Zelandiya) olingan. Og'zaki rozilikdan COVID{10}} infeksiyasining joriy pandemiyasi davrida foydalaniladi, agar kerak bo'lsa, har bir ishtirokchi saytning HREC tomonidan ushbu tuzatishga ruxsat beriladi. Birlashgan Qirollikda (Angliya va Uelsdagi Birlashgan Qirollik Milliy Sog'liqni saqlash xizmati [NHS] tomonidan tasdiqlangan) va Gollandiyada (Amsterdam Akademik Tibbiyot Markazining Tibbiy etikani ko'rib chiqish qo'mitasining ma'qullashi) loyihaga oid sarum yoki deoksiribonukleik uchun rozilikdan voz kechish kislota (DNK) biobankingi va tegishli tadqiqot ishlarini olib borishbuyraktransplantatsiya natijalari berildi va ushbu tadqiqotni o'tkazish yangilangan axloqiy tasdiqlarni oldi.

O'qish tartibi

Avstraliya va Yangi Zelandiyada barcha rozilik olgan donor-resipient juftlari zardob/plazma va dezoksiribonuklein kislota (DNK) izolyatsiyasiga ajratish uchun 20 ml qon olish uchun bir martalik tadqiqot tashrifiga tashrif buyurishadi. Sinov uchun oldindan saqlangan sarum/plazma va DNK mavjudligidan qat'i nazar, qon namunasi barcha donor-resipient juftlaridan olinadi. Qabul qiluvchilar uchun ushbu qo'shimcha qon testini o'tkazish vaqti, iloji bo'lsa, ularning muntazam klinik qon olishiga to'g'ri keladi. Donor va qabul qiluvchilar, shuningdek, ANZDATA reestridan (yoki boshqa mamlakatlardagi ekvivalent sog'liqni saqlash registrlari), Organ Matching (Avstraliyaga xos) va boshqa mamlakatga xos Qon Xizmati tizimlaridan (kompyuter ma'lumotlari tizimi) o'zlarining sog'liq ma'lumotlariga kirishiga rozilik beradilar. organning joylashishi va donorga oid ma'lumotlarni saqlaydibuyraktafsilotlar, shu jumladan donor va qabul qiluvchining HLA turi, transplantatsiyadan oldingi va de novo DSA) va ularning tegishli shifoxonalaridan olingan mahalliy sog'liqni saqlash yozuvlari. Buyuk Britaniya va Gollandiyadagi donor-resipient juftliklari uchun axloqiy ma'qullash saqlangan sarum/plazma va DNKni tekshirish uchun (kerak bo'lganda) foydalanishga imkon beradi, bu juftliklardan qo'shimcha qon namunasi talab qilinmaydi.

Donor-retsipient immunologik xavfning batafsil profillarini aniqlash

Yuqori aniqlikdagi HLA yozish

So'nggi o'n yil ichida HLA-tiplash serologik tiplashdan HLA-A, −B, −C, −DRB1/3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1 ni qamrab oluvchi yuqori aniqlikdagi molekulyar tiplashtirishga o‘tdi. va -DQB1 lokuslari, transplantatsiyada to'qimalarning mosligini yanada kengroq va aniqroq baholashni ta'minlaydi. 11 ta HLA-lokus uchun yuqori aniqlikdagi molekulyar HLA tiplash har bir mamlakatdagi tegishli to'qimalarni tiplash laboratoriyalari tomonidan Keyingi avlod ketma-ketligi (NGS) yoki muqobil yuqori aniqlikdagi tiplash texnikasi yordamida amalga oshiriladi. Barcha HLA allellari bo‘yicha NGS HLA-tiplash ko‘plab transplantatsiya markazlarida tirik donor transplantatsiyasining standart amaliyoti hisoblanadigan bo‘lsa, barcha HLA allellari bo‘ylab yuqori aniqlik darajasida terish imkoni bo‘lmasa, donorlar/resipientlarni qayta terish amalga oshirilmaydi. .

HLA-eplet nomuvofiqligini miqdoriy aniqlash

Epidemiologik tadkikotlar epitop yoki eplet nomuvofiqliklarining ko'payishi va novo DSA rivojlanishi, antikor vositachiligida rad etish (AMR), transplantatsiya glomerulopatiyasi (TG) va/yoki erta allogreftni o'z ichiga olgan salbiy allogreft natijalari xavfi o'rtasidagi bog'liqlikni doimiy ravishda ko'rsatdi. yo'qotish [13, 14]. Yuqori aniqlikdagi molekulyar tiplash transplantatsiyada HLA mosligini yanada kengroq va aniqroq baholash imkoniyatini beradi. Biroq, minglab HLA allellariga asoslangan muvofiqlik printsipial jihatdan imkonsizdir, ammo HLA allellarining o'zgarishini polimorf aminokislotalardan tashkil topgan HLA oqsilining bir qismi bo'lgan nisbatan kam sonli epitoplardagi farqlar bilan izohlash mumkin. qoldiqlari. Eplets - bu har bir HLA epitopidagi aminokislota qoldiqlarining qisqa uzluksiz ketma-ketligi bo'lib, ular nazariy jihatdan qabul qiluvchilarda B-hujayra tomonidan boshqariladigan immunitet reaktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin (immunogenlik) [15, 16]. HLAMatchmaker [16, 17] deb nomlanuvchi kompyuter dasturi, ehtimol, salbiy allograft natijalarini bashorat qilishni yaxshilash potentsialiga ega [18]. HLA I (HLA-A, −B, −C) va II (HLA-DRB1/3/4/5, −DPA1, −DPB1, −DQA1) sinfidagi eplet nomuvofiqliklarining tegishli joylashuvi va sonini aniqlash va miqdorini aniqlash. va -DQB1) joylashuvi 2-har bir donor va qabul qiluvchi juftligining HLA eplet-profillarini (HLA-) solishtirish imkonini berish uchun HLAMatchmakerga har bir donor va qabul qiluvchi juftlik uchun dala molekulyar HLA tipini kiritish orqali aniqlanadi. ABC v2.0 va HLA-DRDQDP v2.1; http:// www.eplets.net).

Donor-retsipient aminokislota polimorfizmlari va fizik-kimyoviy HLA mos kelmasligi

Epletlar nazariy jihatdan aniqlangan (birlashmalari) aminokislotalar bo'lib, ular o'zgarishi mumkin bo'lib, bu yondashuvning klinik integratsiyasini qiyinlashtiradi [19-21]. Donor va retsipient HLA o'rtasidagi fizik-kimyoviy nomutanosiblikni baholash, HLA molekulalarining antikorlar kirishi mumkin bo'lgan hududlaridagi interlokus va intralokus aminokislotalar polimorfizmlarini solishtirishdan tashqari, xavfning stratifikatsiyasini yaxshilashi va transplantatsiyadan keyingi salbiy oqibatlarni bashorat qilishi mumkin [22-24]. ]. Antigen-antikor bog'lanishining o'ziga xosligi va barqarorligi strukturaviy muvofiqlik va ikki molekula orasidagi elektrostatik va hidrofobik o'zaro ta'sirlar bilan belgilanadi [25]. Kembrij HLA immunogenlik algoritmi [22-24] yordamida donor HLA molekulalarida aminokislotalar polimorfizmlarining soni va fizik-kimyoviy nomutanosibligini olish uchun donor va qabul qiluvchi HLA sinf I va II sinf nomuvofiqliklari ketma-ketlik darajasida taqqoslanadi. Ushbu aminokislotalar polimorfizmlarining hal qiluvchi mavjudligi HLA epitopining mos kelmasligi algoritmi (EMMA; https://hla-emma.com) va Kembrij HLA immunogenlik algoritmi [24, 26] yordamida ham baholanadi. Strukturaviy darajadagi donor va qabul qiluvchi HLA molekulalari o'rtasidagi elektrostatik tafovut yaqinda tavsiflangan elektrostatik nomuvofiqlik balli (EMS-3D) [27] yordamida baholanadi. Tese ko'rsatkichlari I va II sinf allo-antikor javoblari uchun qo'shimcha prognozli qiymat berishi mumkin, ammo bu ballarning bir yoki bir nechtasining klinik qo'llanilishi noaniqligicha qolmoqda [24, 27].

DSA rivojlanishida T-hujayra yordamini miqdoriy aniqlash

Yaqin vaqtgacha T-hujayralarning DSA rivojlanishiga qo'shgan hissasini aniqlab bo'lmaydi. T-hujayra yordami immunoglobulin (Ig)-G DSA rivojlanishida antigenga xos bo'lmagan B hujayralarining xotira B-hujayralari va plazma hujayralariga differentsiatsiyasi va ko'payishini rag'batlantirish orqali muhim ahamiyatga ega. Donor HLA molekulalaridan olingan peptidlar qabul qiluvchi B hujayralarining HLA II sinf molekulalari tomonidan kognat yordamchi T-hujayralari uchun taqdim etiladi, so'ngra bu B hujayralariga signal va sitokinlar bilan ta'minlanadi, ular plazma hujayralariga afnitivlik, sinf almashinuvi va differentsiatsiyadan o'tadilar [28]. Biz NetMHCIIpan dasturidan (www.cbs.dtu. dk/services/NetMHCII-2.3 va www.cbs.dtu.dk/servi ces/NetMHCIIpan-3.2) [29] foydalanamiz. peptidlarning ma'lum ketma-ketlikdagi MHC II sinf allellari bilan pan-spesifik bog'lanishini oldindan belgilangan afnitivlik chegaralari va peptidlar reytingi va tadqiqot guruhi tomonidan ishlab chiqishda boshqa yondashuvlar yordamida aniqlang [22, 23, 30]. Bundan tashqari, biz bilvosita tanib olinadigan HLA epitoplarini (PIRCHE) hisoblash algoritmidan ham foydalanamiz, bu esa bilvosita tanib olinadigan HLA hosil bo'lgan donor peptidlarini bashorat qilish uchun mo'ljallangan, ular T-hujayralarining alloregnitionini keltirib chiqarishi va donorga xos antikor ishlab chiqarishga olib keladi. -HLA IgG antikorlari (https://www.pirche.com/pirche/#/features/bioin formatics) T-hujayra yordamining "miqdorini" aniqlash uchun [31]. Qabul qiluvchining HLA II sinf molekulalari tomonidan taqdim etilishi mumkin bo'lgan "nazariy" T-hujayra epitoplarining ko'p sonini ifodalashi mumkin bo'lgan yuqori miqdordagi PIRCHE klinik alloreaktivlik bilan bog'liq bo'lishi mumkin, ammo PIRCHE ning uzoq muddatli allogreft natijalari bo'yicha klinik ahamiyati. hali aniqlanmagan.

Natija choralari

Asosiy natija - de novo DSA (o'rtacha fuoresans intensivligi [MFI] 500 dan yuqori) yoki biopsiya bilan tasdiqlangan har qanday o'tkir rad etish yoki allogreft yo'qolishi (dializga qaytish yoki o'lim bilan tavsiflangan) ota-onadan keyin. donorbuyraktransplantatsiyadan keyingi 60-oygacha transplantatsiya. Ikkilamchi natijalar birlamchi kompozit natijaning individual komponentlaridir (de novo DSA rivojlanishi, biopsiya bilan tasdiqlangan har qanday o'tkir rad etish, transplantatsiyadan keyingi 60-oyda allogreft yo'qolishi, shuningdek, 120-oygacha cho'zilgan kuzatuv). -transplantatsiya), o'tkir yoki surunkali AMR (shu jumladan TG mavjudligi) yoki transplantatsiyadan keyingi allogreft biopsiyasi bo'yicha surunkali allogreft shikastlanish indeksi (CADI) > 1 ball, allogreft funktsiyasi (kreatinindan olingan taxminiy glomerulyar flotratsiya tezligi [eGFR] SurunkaliBuyrak16 yoshdan katta yoki unga teng bo'lgan retsipientlar uchun kasallik-epidemiologiya hamkorlik [CKD-EPI] tenglamasi [32] yoki <16 yoshdan kattalar [33-35]) va siydik proteinuriyasi uchun yotoq yonida Shvarts tenglamasi.

Yangi DSA

Barcha retsipiyentlarning transplantatsiyadan keyingi sarumlari HLA-A bo'yicha ona yoki ota donor HLA ga qarshi qaratilgan de novo DSA uchun klinik ko'rsatma bo'lganda yoki muntazam ravishda oldindan belgilangan vaqt nuqtalarida transplantatsiyadan oldin sinovdan o'tkaziladi, - B, -C, -DRB1, - DRB3/4/5, -DPA1, -DPB1, -DQA1 va -DQB1 allellari. Qisqacha aytganda, ishlab chiqaruvchining ko'rsatmalariga binoan, bitta antigen boncuk (SAB) aralashmasining alikvoti anti-HLA antikorini o'z ichiga olgan kichik hajmdagi bemorlarning sarumlari (taxminan 50 ul) bilan inkubatsiya qilinadi. Tahlil Luminex (yoki ekvivalenti) platformasida o'tkaziladi va reaktivlik ishlab chiqaruvchining dasturiy ta'minoti bilan aniqlanadi va har bir mos kelmaydigan HLA uchun o'rtacha floresans intensivligi (MFI) sifatida ifodalanadi. Turli chegaralardagi MFIga ega bo'lgan ushbu HLA allellariga antikorlar (MFI dan 500 dan katta yoki teng) "ijobiy natija" deb hisoblanadi, chunki biz va boshqalar MFI Kattaroq bilan transplantatsiya oldidan DSA mavjudligi o'rtasida izchil bog'lanishni ko'rsatdik. 500 dan ortiq yoki unga teng va buyrak transplantatsiyasidan keyin rad etish xavfi ortadi [36, 37]. MFI chegara qiymati 500 dan katta yoki unga teng Luminex platformasi yordamida aniqlanadi. Transplantatsiyadan oldingi va de novo DSA uchun monitoring va sinov uchun vaqt nuqtalari har bir ishtirokchi saytning standart siyosatiga muvofiq amalga oshiriladi; odatda, transplantatsiya oldidan, har yili transplantatsiyadan keyin va/yoki klinik ko'rsatma bo'lganda (allogreft disfunktsiyasi yoki o'tkir rad etish epizodlari paytida).

O'tkir rad etish va CADI uchun baholash

Transplantatsiyadan keyingi biopsiya bilan tasdiqlangan o'tkir va surunkali rad etish epizodlari (protokol yoki klinik ko'rsatkichlar bo'yicha biopsiyada tashxis qo'yilgan) tasdiqlangan Banf tasnifiga muvofiq baholanadi va xabar qilinadi [38]. Shunga mos ravishda, har bir rad etish epizodi o'tkir, surunkali yoki surunkali bo'yicha o'tkir deb tasniflanadi; va keyinchalik hujayrali, qon tomir, antikor vositachiligida yoki aralash naqsh rad etish uchun qatlamlangan. Aralash shaklga ega bo'lganlarda rad etishning eng og'ir turi dominant lezyon hisoblanadi (ya'ni, qon tomir yoki antikor vositachiligida> hujayrali rad etish). TG (Banf cg 1-3) Banf tasnifiga ko'ra kodlanadi va surunkali AMRning morfologik ko'rinishi hisoblanadi [39].

Te SADI balli allogreftning surunkali shikastlanish miqdorini aniqlaydi, bu bal jami oltita parametrdan hisoblangan: (a) diffuz yoki o'choqli yallig'lanish va (b) interstitiumdagi fbroz, (c) mezangial matritsaning ko'payishi va (d) ) glomerulyar skleroz, (e) tomirlarning intimal proliferatsiyasi va (f) quvurli atrofiya; boshqa tadqiqotlarda ta'riflanganidek, har bir alohida parametr 0 dan 3 gacha baholanadi [40]. Te CADI reytingi oldindan belgilangan mezonlarga asoslangan global standartlashtirilgan ball tizimi bo'lib, barcha patologiya laboratoriyalarida standart hisobotlarning bir qismi hisoblanadi. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'tarilgan CADI ko'rsatkichi o'tkir rad etish, shuningdek, surunkali rad etish va transplantatsiyadan keyingi 4 yil davomida allogreft yo'qotilishi bilan bog'liq bo'lib, bu CADI ko'rsatkichi muhim prognostik ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatadi [41-45].

Buyrak allogreft biopsiyalari (protokol yoki klinik ko'rsatmalar biopsiyalari) tez-tez so'ng amalga oshiriladi.buyrakTransplantatsiya qilinadi va odatda formalin bilan biriktirilgan parafn o'rnatilgan to'qimalar bloklariga tayyorlanadi yoki muzlatilgan to'qimalar sifatida saqlanadi. Har bir gistopatologiya bo'limidan kamida bitta davriy kislotadan iborat bo'lgan g'ayritabiiy ko'rsatkichlarni qo'lga kiritish uchun gistologik baholash uchun vakillik tasvirlari yoki butun slaydni tasvirlash (raqamli mikroskopiya yoki sayt mavjudligiga qarab Sysmex tizimi kabi saytga xos tizimlardan foydalanish) so'raladi. –Schif (PAS) va bitta trixrom bo‘yalgan tasvirlar (mumkin bo‘lganda). Agar transplantatsiyadan keyingi dastlabki 12 oy ichida bir nechta biopsiya namunalari mavjud bo'lsa, faqat ikkita biopsiyadan olingan to'qimalar (biri 0 oydan 6 oygacha, ikkinchisi mavjud bo'lsa > 6-12 oygacha) tasvirlanadi. . Nomzod qilingan ko'r-ko'rona patolog tomonidan saqlangan raqamli tasvirlar (mavjud bo'lsa) belgilangan CADI parametrlari va Banfning rad etish va surunkalilik mezonlariga muvofiq qayta baholanadi [41, 46].

Klinik va laboratoriya parametrlari

Immunologik tekshiruv va natijaviy chora-tadbirlarga qo'shimcha ravishda, zarur va mavjud bo'lganda, registrlar, ma'lumotlar bazalari va mahalliy kasalxonalarning tibbiy ma'lumotlaridan bir qator donor va retsipiyent xarakteristikalari olinadi. Olingan ma'lumotlarga donor omillari, yoshi, jinsi, tana massasi indeksi, donorning qabul qiluvchiga munosabati, komorbid holatlar va irq kiradi; qabul qiluvchining yoshi, jinsi, tana massasi indeksi, irqi, ijtimoiy-iqtisodiy holati (SES; Avstraliyadagi pochta indeksidan yoki boshqa mamlakatlardagi alternativ SES parametrlaridan olingan), immunosupressiv vositalarga rioya qilmaslikning oldingi epizodlari yoki o'tkazib yuborilgan uchrashuvlar (sog'liqni saqlash yozuvlarida qayd etilganidek), qo'shma kasalliklar (shu jumladan murakkab sindrom, urologik, jigar yoki yurak kasalliklari) va dializ davomiyligi; va transplantatsiya davrining transplantatsiya bilan bog'liq omillari, ishemik vaqt, I va II panelli reaktiv antikorlarning foiz klassining sensibilizatsiya holati (foiz PRA), kalsinevrin-ingibitor darajasining turlari va bemor ichidagi o'zgaruvchanligi; bularning barchasi qiziqishning klinik natijalari bilan bog'liqligi ma'lum. Onalik antijenlariga potentsial sezuvchanlik choralari, shu jumladan onalik homiladorlikdagi asoratlar, shu jumladan infektsiyalar, emizish va oldingi homiladorliklar haqida ma'lumot tegishli donorlardan (mavjud bo'lsa) so'raladi.

Natijalarning maxsus choralariga transplantatsiyadan keyingi istalgan vaqtda o'tkir rad etish (va Banf tasnifi) kiradi (turlari, og'irligi va davolanishga javobi), allogreft funktsiyasi (3 va 6 oylarda kreatinin va eGFR, keyin har yili transplantatsiyadan keyin), allogreft etishmovchiligi ( ANZDATA reestridan yoki boshqa mamlakatlardagi tegishli manbalardan, shu jumladan, allograft etishmovchiligi sabablari) va o'lim (shu jumladan o'lim sabablari) olinadi; vabuyrakbiopsiya hisobotlari, rad etish bilan bog'liq davolash va davolashga javob, immunosupressiya intensivligi (transplantatsiyadan keyingi 3, 6, 12, 24, 36, 48 va 60 oylarda kalsineurin inhibitori [CNI] uchun terapevtik dori darajalari), proteinuriya ( Transplantatsiyadan keyingi 3, 6, 12, 24, 36, 48 va 60 oylarda siydik oqsili/kreatinin nisbati, agar mavjud bo'lsa) va barcha sabablarga ko'ra va aniq sabablarga ko'ra kasalxonaga yotqizilganlar soni/davomiyligi mahalliy shifoxona va laboratoriyadan olinadi. ma'lumotlar. Ma'lumotlar parol bilan himoyalangan ma'lumotlar bazasiga (har bir sayt uchun xos) kamida 5-yilgacha (yoki transplantatsiyadan keyingi 10-yilgacha bo'lgan allogreft yo'qolgunga qadar bog'lanish ma'lumotlaridan foydalangan holda) kiritiladi. ANZDATA va boshqa mamlakatga xos registrlar).

Namuna hajmini hisoblash

Namuna hajmini hisoblash de novo DSA ning birlamchi qo'shma natijalariga, o'tkir rad etish epizodlari va allogreft yo'qolishiga asoslanadi. Bizning ANZDATA reestridagi tadqiqotimizda ona va ota donorining allogreft natijalarini solishtirish.buyraktransplantatsiyalar, kattaroq ulushbuyrakOnalik donorining buyragini olgan transplantat resipiyentlari, ota tomonidan donorlardan buyrak olganlar bilan solishtirganda har qanday rad etish epizodini boshdan kechirgan (mos ravishda 37 va 27 foiz; p < 0.001)="" [4].="" anzdata="" registrida="" de="" novo="" dsa="" rivojlanishiga="" oid="" ma'lumotlar="" mavjud="" emas.="" retsipientlarning="" 40="" foizigacha="" de="" novo="" dsa,="" o'tkir="" rad="" etish="" yoki="" transplantatsiyadan="" keyingi="" 60="" oy="" ichida="" allogreftlarni="" yo'qotishi="" mumkinligini="" hisobga="" olsak,="" 479="" donor/resipiyent="" juftlik="" namunasi="" (ona="" va="" ota="" eshigiga="" 1:1="">buyraklar) uzluksizlikni to'g'irlash (va korrelyatsiya balli) qo'llanilgandan so'ng marginal nisbatlar o'rtasidagi 0.10 farqni aniqlash uchun ikki tomonlama ahamiyatga ega 5 foizli 80 foiz quvvatga erishish talab qilinadi. kamida 4 ta kuzatuvning 0,5 tasi [natijalarning umumiy o'lchovlari uchun] va 10 foizgacha bo'lgan ma'lumotlarning potentsial etishmasligini hisobga olgan holda ) (2-rasm). Retrospektiv tadqiqotda 520 nafar ota-ona donor/resipient juftlarini jalb qilish kutilayotgan namuna hajmi va tadqiqot savolini hal qilish uchun yetarli kuchga ega bo'lishi kerak. Namuna hajmini hisoblash PASS Sample Size Software dasturidagi GEE usulidan foydalangan holda uzluksiz, korrelyatsiya qilingan ma'lumotlardan olingan ikki vosita o'rtasidagi kutilgan o'rtacha vaqt farqi (TAD) yordamida aniqlandi.

2015 va 2018 yillar oralig'ida 18 yoshdan kichik yoki unga teng bo'lgan 182 nafar bolalar va o'smirlar kasallangan.buyrakAvstraliyada buyrak transplantatsiyasini olgan muvaffaqiyatsizlik, ota-onaning donor buyrak transplantatsiyasi umumiy transplantatsiyalarning 40 foizini tashkil qiladi. Bu Nyu-Yorkdagi 30 bemor bilan solishtirganda

Zelandiya (67 foiz ota-ona donori).buyraktransplantatsiya) va Gollandiyada 30 bemor (30-40 foiz ota-ona donor buyrak transplantatsiyasi) xuddi shu vaqt oralig'ida. Buyuk Britaniyada 2010 yildan 2015 yilgacha bo'lgan davrda buyrak transplantatsiyasi qilingan 760 nafar bolalar va o'smirlar bemorlari bo'lgan, ularning taxminan 340 (45 foiz) ota-onalari donorlari bo'lgan.buyraktransplantatsiya. So'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, maqsadli namuna hajmiga (1990 va 2020 yillar oralig'ida 520 donor/resipient juftini jalb qilish uchun) erishish mumkin.

Statistik tahlil

Ma'lumotlar mos ravishda uzluksiz va toifali o'zgaruvchilar uchun o'rtacha ± standart og'ish (SD) yoki raqam (proporsiya) sifatida, mos ravishda t-testi va kerak bo'lganda chi-kvadrat testi yordamida solishtirilgan vosita va nisbat bilan taqdim etiladi. Biz turli sonli arxetiplarga ega modellarni ishlab chiqamiz va “tirsak” usulidan foydalangan holda kvadratlarning qoldiq yig'indisiga ko'ra asosiy model sifatida qaysi birini ishlatishni tanlaymiz [47]. Arxetipik modellar transplantatsiyadan boshlab de novo DSA ning kompozit birlamchi natijalariga, o'tkir rad etish va allogreftning har qanday epizodlarigacha bo'lgan vaqtdan foydalangan holda har bir retsipiyentga transplantatsiya oldidan immunologik va klinik (donor, retsipient va transplantatsiya) parametrlarining kombinatsiyasiga asoslangan ballarni belgilaydi. yo'qotish; umumiy ball bilan 1. Har bir parametr eng yuqori arxetip balli (immunologik xavf omillaridan iborat “yuqori immunogen xavf” profiliga mos keladi) asosida bitta arxetip klasteriga tayinlanadi. Transplantatsiyadan oldingi va keyingi omillarni (masalan, donor yoshi, rioya qilmaslik) hisobga oladigan qo'shimcha modellar ham quriladi. Arxetipik tahlil uchun kirish sifatida foydalaniladigan ma'lumotlar matritsasini tasavvur qilish uchun asosiy komponentlar tahlili tuziladi. Asosiy komponentlar tahlili ikkita asosiy natija beradi: (i) korrelyatsiya doirasi va (ii) shaxslarning proyeksiyasi. Korrelyatsiya doirasi transplantatsiyadan oldingi immunologik va klinik ko'rsatkichlar va o'qlarning grafik parametr hissasi (ijobiy yoki salbiy hissa: vektor yo'nalishi; hissa kuchi: prognoz qilinganda vektor uzunligi) o'rtasidagi munosabatlarni grafik tekshirish imkonini beradi. o'qda). Biz alohida guruhlarni (ya'ni, arxetiplarni) aniqlaymiz, ularning har biri aniq belgilangan immunologik va klinik ko'rsatkichlar to'plamidan iborat bo'lib, ular ota-ona donorini qabul qilganlar uchun "noqulay immunologik natijalar" xavfining stratifikatsiyasini yaxshilashi mumkin.buyraktransplantatsiya uchun va ona yoki ota tomonidan donor olganlar uchun alohidabuyraklar. Avstraliya va Yangi Zelandiya kogortalari Buyuk Britaniya va Gollandiya kogortalarida tasdiqlangan ushbu arxetiplar uchun olingan kohort bo'ladi. Keyinchalik biz arxetip klasterlari va boshqa oldindan belgilangan kovariatlar o'rtasidagi bog'lanishni va bir o'zgaruvchan Kox proportsional xavf regressiya modellaridan foydalangan holda asosiy natijani o'rganish uchun bashoratli modelni (birlashtirilgan kogortlar) yaratishga harakat qilamiz. Ko'p o'zgaruvchan Cox modeli kovariativlarni Group Lasso va Doubly Robust Estimation (GLiDeR) bo'yicha tanlash yo'li bilan quriladi, bu o'zgaruvchanlarni tanlash usuli bo'lib, bir vaqtning o'zida davolash davomida koeffitsient tanlash, tartibga solish va baholashni amalga oshiradigan adaptiv guruh lasso yondashuvidan foydalangan holda chalkashtiruvchilarni aniqlash. va natija modellari. Model barqarorligini tadqiq qilish va baholash uchun almashtirish yoki almashtirmasdan quyi namuna olish bilan yuklashdan qayta namuna olish qo'llaniladi. Ikkilamchi natijalarning har biri uchun alohida modellar tuziladi. Model va kovariatsiyalarning natijalari klinik ahamiyatga ega bo'lishini ta'minlash uchun ko'rib chiqiladi. Noto'g'ri bashorat qilingan shaxslar yoki model parametrlariga katta ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan shaxslarni baholash uchun og'ish va ball qoldiqlari chiziladi. Integratsiyalashgan prognostik modelning ishlashi Somer's Dxy statistik ma'lumotlariga ko'ra muvofiqlik o'lchovi yordamida egri chiziq ostidagi vaqtga xos bo'lmagan maydonni (AUC) hisoblash yo'li bilan baholanadi. Modelni kalibrlashni baholash uchun bemorlar ko'p o'zgaruvchan model koeffitsientlari mahsulotining chiziqli birikmasi va ularning individual kovariativ qiymatlari bo'lgan prognoz ko'rsatkichi asosida xavf-tabaqalanadi. Keyin Kaplan-Mayerning omon qolish egri chizig'i o'zlarining bashoratli indekslarining kvintillariga bo'lingan bemorlar uchun chiziladi. Validatsiya kogortining AUC aniqlanadi va bashorat qilinadi va kuzatilgan o'lim ko'rsatkichlari taqqoslanadi. Arxetiplar va salbiy natijalar o'rtasidagi bog'liqlik istiqbolli kogortada ko'rib chiqiladi va boshqa yangi ishlab chiqilgan immunologik tahlillarning qo'shilishi modellarning sinov samaradorligini qanday yaxshilashini o'rganish uchun.

Munozara

INCEPTION tadqiqoti, shu jumladan, ota-ona donor buyrak transplantatsiyasini oluvchilarni 4 mamlakat bo'ylab turli etnik taqsimotlarni o'rganish kohortasini aks ettiradi, bu esa xulosalarni umumlashtirish imkonini beradi. Mahalliy saytni o'rganish bo'yicha tergovchilarning mavjudligi va saytga xos o'rganish jarayonlari va protseduralarini amalga oshirish biz maqsadli ishga olishimizni ta'minlaydi. Protokol qo'lyozmasining tergovchilari/mualliflari (va delegatlari) va tayinlangan iste'molchi va har bir mamlakatning reestrining vakili (lar)i har ikki yilda bir marta yig'iladigan va xatti-harakatlar bilan bog'liq muammolarni hal qiladigan boshqaruv va ma'lumotlarni nazorat qilish qo'mitasini tuzadilar. tadqiqot va o'rganish protokoli va jarayonlariga rioya qilish. Protokol yoki ma'lumotlarni to'plashdagi har qanday o'zgarishlar amalga oshirishdan oldin boshqaruvchi va ma'lumotlarni monitoring qo'mitasi tomonidan tasdiqlanishi kerak.

Kelgusi tadqiqot loyihalari uchun genetik materiallar va sarumni saqlash

Ushbu tadqiqot uchun joriy moliyalashtirish cheklovlari bilan barcha HLA va HLA bo'lmagan genlarni yoki HLAga qarshi va HLA bo'lmagan antikorlarni aniqlash mumkin bo'lmaydi. Bemorlardan (va tegishli donorlardan) olingan genetik materiallar va sarumlar dastlabki tadqiqot tugagandan so'ng, qo'shimcha loyihalar uchun kelgusida moliyalashtirilgunga qadar 15 yil davomida saqlanadi. Ushbu tadqiqotning boshqaruvchi va ma'lumotlar monitoringi qo'mitasi ushbu namunalardan foydalanish bo'yicha potentsial tadqiqot takliflari va kelajakdagi loyihalar uchun aniqlanmagan sog'liqni saqlash ma'lumotlari ustidan nazoratni ta'minlaydi.

Maxfiylik, ma'lumotlarni saqlash va yozuvlarni saqlash

Barcha ma'lumotlar maxfiy tarzda boshqariladi. Ma'lumotlar xavfsiz serverda saqlanadi va faqat tadqiqot guruhidagi vakolatli tergovchilar yoki ularning vakillari ma'lumotlarga kirish huquqiga ega bo'ladi. Sog'liqni saqlash bilan bog'liq ma'lumotlar loyiha va tegishli nashrlar tugaganidan keyin kamida 15 yil davomida saqlanadi. Ekstraksiya qilingan/izolyatsiya qilingan va saqlanadigan qo'shimcha DNK va sarumlar mahalliy yoki markaziy muassasada saqlanadi, ular o'rganish boshlanishidan oldin oldindan aniqlanadi. Agar ishtirokchilar tadqiqot loyihasi davomida roziligini qaytarib olsalar, tadqiqotchi shifokor va tegishli tadqiqotchi qo'shimcha ma'lumot to'plamaydi, garchi allaqachon to'plangan shaxsiy va boshqa tegishli ma'lumotlar tadqiqot loyihasi natijalarini to'g'ri o'lchash va baholashni ta'minlash uchun saqlanadi. qonunga rioya qilish. Ushbu tadqiqot uchun olingan genetik materiallar va sarumlar dastlabki tadqiqot tugaganidan keyin 15 yil davomida mahalliy yoki markazlashtirilgan holda saqlanadi, shundan so'ng namunalar yo'q qilinadi va tegishli tarzda tashlanadi.

Loyiha natijalarini tarqatish

Ushbu tadqiqot loyihasining natijalari nashr etilishi va/yoki turli forumlarda, jumladan milliy va xalqaro tibbiy konferentsiyalarda taqdim etilishi kutilmoqda. Har qanday nashrlarda va/yoki taqdimotlarda faqat yig'ma ma'lumotlar shunday taqdim etiladiki, unda ishtirokchilarni aniqlab bo'lmaydi. Ushbu ma'lumotlarning natijalari, shuningdek, barcha tadqiqotchilarga, sayt tergovchilariga va boshqa tegishli shaxslarga g'amxo'rlik qilish bilan bevosita bog'liq bo'lgan muhim natijalarni jamlagan axborot byulleteni orqali tarqatiladi.buyraktransplantatsiya qiluvchilar. Ishtirokchilarga oddiy odam tilida tadqiqot natijalarining qisqacha mazmuni tarqatiladi.

INCEPTION tadqiqoti ma'lumotlari ona va ota transplantatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan farqli natijalarning aniq qarama-qarshi paradigmasini qo'llab-quvvatlash yoki rad etish uchun dalillarni taqdim etadi, bu esa tibbiyot xodimlari, klinisyenler, bemorlar va ularning oilalarini potentsial xavflar va kutilayotgan uzoq muddatli asoratlar haqida xabardor qilishi mumkin. - onaning donoriga nisbatan qabul qilinganidan keyin transplantatsiya natijasibuyraklar. Bolalar va o'smirlar transplantatsiyadan omon qolishni maksimal darajada oshirishga ko'proq ehtiyojga ega bo'lganligi sababli, INCEPTION tadqiqoti omon qolishni yaxshilash uchun dalillar bazasini qo'llab-quvvatlash uchun juda muhimdir, xususan, bolalar va o'smirlar uchun.buyrakmuvaffaqiyatsizlik. Bundan tashqari, buyrak transplantatsiyasi kognitiv faoliyatni yaxshilash [48, 49], sog'liq bilan bog'liq hayot sifati [50], ta'lim darajasi va hayotda ishtirok etish [51] bilan bog'liq. Shunday qilib, birinchi allogreftning omon qolishini maksimal darajada oshirish ijtimoiy integratsiya va jamiyat darajasida mehnat unumdorligini oshirish orqali foyda keltiradi. INCEPTION tadqiqoti qabul qilish o'rtasidagi immunologik farqlarni tushunishni yaxshilash uchun muhimdirbuyrakonadan yoki otadan, bu so'nggi texnologiyalarning rivojlanishi va mavjudligiga qadar mumkin emas edi. Ushbu taklif etilayotgan ish dasturi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun eng yaxshi mavjud ota-ona donor buyraklarini tanlashni takomillashtirishga imkon beradi va keyinchalik ushbu xavf ostidagi aholining sog'lig'i natijalarini yaxshilaydi. Ushbu usullarning ba'zilarining foydaliligi, klinik qo'llanilishi va ahamiyati bilan bog'liq jiddiy noaniqlik mavjud va ushbu tadqiqot mavjud va yangi transplantatsiya oldidan B va T hujayralarining molekulyar nomuvofiqlik yondashuvlarini birlashtirishning prognozli kuchini tizimli ravishda baholaydi va tasdiqlaydi. salbiy allogreft natijalarini aniqlashda genetik muvofiqlikning ta'siri.

Bundan tashqari, ushbu manba ushbu va tegishli sohalardagi tadqiqotga bo'lgan qiziqishni yanada rag'batlantiradi, bu esa yanada takomillashtirishga olib keladibuyraktransplantatsiya va bu va boshqa populyatsiyalar uchun bemorning natijalari. Xususan, bularga quyidagilar kiradi:

1) O'tkir rad etish, allogreftni yo'qotish, birlamchi relaps kabi salbiy allogreft va bemor natijalari uchun donor/resipient gen muvofiqligini yangi baholashning prognozli qiymati.buyrakbuyrak transplantatsiyasidan keyin yuzaga keladigan kasallik va boshqa asoratlar.

2) Noqulay allogreft natijalarini kamaytirish uchun immunologik xavfni baholashni individuallashtirish imkoniyatibuyraktransplantatsiya qiluvchilar.

3) Bolalar va o'smirlarning eng katta guruhini o'z ichiga oladigan muhim resursni yaratishbuyrakbutun dunyo bo'ylab transplantatsiya qiluvchilar, yuqori aniqlikdagi HLA terish (NGS ketma-ketligida eng ilg'or terish texnikasidan foydalangan holda) va to'liq allogreft va bemor ma'lumotlari mavjudligi bilan. Bemorlarning ushbu guruhidagi natijalarni yaxshilash ularning taxminiy umr ko'rish davomiyligi, surunkali kasalliklarning og'irligi va bu retsipientlar takroriy transplantatsiyani va kasallik yukini davolashda sog'liqni saqlash resurslaridan uzoq muddatli foydalanishni talab qilish ehtimoli tufayli juda muhimdir.

Qisqartmalar

AMR: Antikor vositachiligida rad etish; AUC: Krujka ostidagi maydon; ANZDATA: Avstraliya va Yangi Zelandiya dializ va transplantatsiya; ANZCTR: Avstraliya Yangi Zelandiya Klinik sinovlari reestri; SADI: Surunkali allograft zarar ko'rsatkichi; CKD‑ EPI: SurunkaliBuyrakKasallik va epidemiologiya bo'yicha hamkorlik; DSA: De novo donorga xos anti-HLA antikori; DNK: deoksiribonuklein kislotasi; EMS‑3D: Elektrostatik nomuvofiqlik reytingi; eGFR: Glomerulyar filtratsiyaning taxminiy tezligi; GLiDeR: Group Lasso va Double Roust Estimation; HLA: inson leykotsitlari antijeni; Ig: immunoglobulin; MFI: o'rtacha fuoresan intensivligi; NHMRC: Milliy sog'liqni saqlash va tibbiy tadqiqotlar kengashi; NGS: Keyingi avlod sekvensiyasi; NIMA: onaning meros bo'lmagan antijeni; NIPA: meros bo'lmagan otalik antijeni; PRA: Panel reaktiv antikor; PAS: davriy kislota-Schif; PIRCHE: bashorat qilingan bilvosita tanib olinadigan HLA epitoplari; SES: Ijtimoiy-iqtisodiy ahvol; STROBE: Epidemiologiyada kuzatuv tadqiqotlari hisobotini kuchaytirish; TG: transplantatsiya qilingan glomerulopatiya; Buyuk Britaniya: Buyuk Britaniya.

Minnatdorchilik

Ushbu tadqiqotda ishtirok etganliklari uchun Sidney bolalar kasalxonasidan doktor Shon Kennedi, doktor Xyu Makkarti va doktor Fiona Makkiga minnatdorchilik bildiramiz.

Mualliflarning hissalari

WL va GW tadqiqotning kontseptsiyasini ishlab chiqdi va loyihalashtirdi va dastlabki loyiha uchun javobgar edi. FC, AF, SH, VK, CK, JK, PT, NL, AT, AT‑ P tadqiqotni loyihalashda yordam berdi. BA, SA, AB, FC, MC, EC, HD, HdJ, LD, AF, SH, JH, RH, JK, RK, JJK, SK, NK, VK, CK, DK, NL, SP, CP, AP, AS, MS, AT, AT‑ P, PT, FW, DW tanqidiy baholadi va loyihani tayyorlashga yordam berdi. Yakuniy loyiha uchun WL va GW mas'ul edi. Muallif(lar) yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdi va tasdiqladi.

Moliyalashtirish

INCEPTION tadqiqotini moliyalashtirish Milliy sog'liqni saqlash va tibbiy tadqiqotlar kengashi (NHMRC) g'oyalar granti (Ilova ID: APP1184595, moliyalashtirish muddati 2020-2023), G'arbiy Avstraliya sog'liqni saqlash departamenti va Telethon-Perth bolalar kasalxonasi tadqiqot jamg'armasi (moliyalash) tomonidan taqdim etiladi. muddati 2017-2020) va Starship Foundation Klinik tadqiqot granti (Oklend, Yangi Zelandiya). Barcha moliyalashtirish kuchli to'liq tashqi ekspertiza jarayonlaridan o'tdi.

Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi

Ma'lumot almashish protokol qog'oziga taalluqli emas. Kelajakdagi o'rganish ma'lumotlari qo'lyozma va qo'shimcha qo'llab-quvvatlovchi fayllar (kerakli hollarda) ichida taqdim etiladi, ammo bu ma'lumotlarning mavjudligi (ommaviy omborlarda) har bir mamlakatga xos boshqaruv jarayoniga mos keladi.

Deklaratsiyalar

Etikani tasdiqlash va ishtirok etishga rozilik

Axloq qoidalarini tasdiqlash ser Charlz Gairdner Osborne Park Health Care Group Human Research Etika qoʻmitasi (PRN: RGS930) tomonidan Avstraliyadagi barcha saytlar uchun oʻzaro maʼqullangan. Yozma yoki ogʻzaki rozilik Avstraliyadagi barcha ishtirokchilardan olinadi, bunda ogʻzaki rozilik jarayoni COVID-19 pandemiyasi davrida axloqiy qoʻmita tomonidan tasdiqlanadi.

Nashr qilishga rozilik

Ishtirokchilarni yollash bilan rozilik so'raladi.

Raqobatdosh manfaatlar

Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari yo'qligini e'lon qiladilar.

Muallif tafsilotlari

1 Buyrak tibbiyoti bo'limi, Ser Charlz Gairdner kasalxonasi, Pert, G'arbiy Avstraliya 6009, Avstraliya. 2 Tibbiyot maktabi, G'arbiy Avstraliya universiteti, Pert, Avstraliya. 3 Bolalar nefrologiyasi kafedrasi, Hopital Universitaire des Enfants‑ Reine Fabiola, Bryussel, Belgiya. 4 Nefrologiya bo'limi, Westmead bolalar kasalxonasi, Sidney, Avstraliya. 5 Tibbiyot va salomatlik fakulteti, Sidney universiteti, Sidney, Avstraliya. 6 Bolalar nefrologiyasi bo'limi, Emma bolalar kasalxonasi, Amsterdam universiteti tibbiyot markazi, Amsterdam, Niderlandiya. 7 Immunologiya bo'limi, Leyden universiteti tibbiyot markazi, Leyden, Niderlandiya. 8 Buyrak tibbiyoti bo'limi, Oklend tuman sog'liqni saqlash boshqarmasi, Oklend shahar kasalxonasi, Oklend,