Kremniy asosidagi ekranli sinergik dori-darmonlarni o'simlik dori-darmonlari kombinatsiyasida: Cistanche Tubulosa-Ⅰ-dan foydalanish holati

Neyrogen neyroyallig'lanish aniqlanadi as patologik holatlar va markaziy asab tizimidagi (CNS) kuchaytirilgan neyron faolligi bilan qo'zg'atilgan tug'ma va moslashuvchan immun hujayralari, qon tomir hujayralari va neyronlarning tashkil etilgan harakatlari. Og'riq, psixologik stress va epilepsiya kabi holatlar tufayli markaziy asab tizimining yallig'lanish reaktsiyalarini boshlashda rol o'ynashi yoki neyrodegenerativ kasalliklarning patogen omiliga aylanishi mumkin. Joriy agentlar uchunneyro-yallig'lanishni davolashasosan monoterapiyaga tegishli, jumladan dopamin, somatostatin, neyropeptid, adenozin va boshqalar. Biroq, masalan, umumiy, ammo eski COX inhibitörleri, steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID) dan uzoq muddatli foydalanish nojo'ya ta'sirlarga, oshqozon-ichak traktining shikastlanishiga yoki yurak-qon tomir kasalliklariga olib kelishi mumkin. va klinik sinov natijalari, ayniqsa, qoniqarsizligicha qolmoqda, shuning uchun neyroyallig'lanishning yangi davolash usullariga qonilmagan ehtiyoj mavjud.

ALTSGEYMER KASALLIGINI DAVOLASH UCHUN TABIY CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Dori kombinatsiyasining yangi terapiyasi yangi dori vositalarini ishlab chiqish ehtiyojlarini qondirish, shuningdek, murakkab kasalliklarni davolashdagi to'siqlarni engib o'tish uchun kuchli strategiya bo'lishi mumkin. Kombinatsiyalangan yoki ko'pkomponentli terapiya yuqorida sanab o'tilgan afzalliklarga ega bo'lgan ikki yoki undan ortiq dori birgalikda qo'llaniladigan yuqoridagi talablarga javob berishi mumkin: yuqori samaradorlik, minimal o'zaro qarshilik, kam dozada nojo'ya ta'sirlar va bitta dori vositalariga nisbatan kamroq toksiklik6 . U qariyb 30 yil davomida murakkab kasalliklarni davolashda qo'llanilgan. Nevrologik kasalliklar bo'yicha tadqiqotlarda qiziqarli, dori kombinatsiyasi terapiyasi ham qo'llaniladi, masalan, glimepirid va ibuprofenning kombinatsiyasi samarali bo'lishi mumkin.Altsgeymer kasalligida (AD) yallig'lanishni kamaytirish, yoki ketamin/atropin epileptik sichqonlarda yallig'lanishga qarshi protein ifodasini kamaytirishi mumkin. Shuning uchun sinergik dorilar kombinatsiyasi neyroinflamasyon uchun samarali davolash usullarini izlash uchun yangi ilhom olib kelishi mumkin. Shunday qilib, optimal kombinatorli dorilarga erishish uchun qattiq yong'oqni qanday sindirishimiz mumkin?

Hozirgi vaqtda dori kombinatsiyalarini skrining qilishning mavjud yondashuvlari quyidagilardan iborat: yuqori o'tkazuvchanlik skrining usuli11 va "O'zaro ta'sir qiluvchi birikmalar uchun ko'p qirrali skrining" (MuSIC) kabi in vitro dorilar juftlarini tizimli o'rganish yoki katta-katta dorilar bilan juft dori kombinatsiyalarini baholash. miqyosdagi tajribalar. Shunga qaramay, ish kuchi, tabiiy resurslarning haddan tashqari iste'moli va mashaqqatli empirik sinov vaqti dori vositalarining samarali kombinatsiyasini baholashda muqarrar muammo bo'lishi mumkin. Kamchiliklarni bartaraf etishga javoban, tarmoq tahliliga asoslangan yondashuvlar, xususan, genetik o'zaro ta'sir tarmoqlari kimyoviy tizimlar biologiya ma'lumotlari, molekulyar va farmakologik ma'lumotlar ham kombinatsion dori kashfiyoti uchun paydo bo'ladi. Bundan tashqari, tobora ko'payib borayotgan tadqiqotchilar soni optimal kombinatsiyalarni bashorat qilish uchun yangi tarmoq yondashuvlarini taklif qilishdi va ayni paytda tegishli eksperimental tasdiqlashni taklif qilishdi, shuning uchun tarmoqni bashorat qilishni eksperimental tekshirish bilan birlashtirish kombinatsiyalangan bashorat sohasidagi yangi tendentsiya bo'lishi mumkin.

Professor Li kabi o'simlik dori-darmonlari ko'plab formulalar (mandarin tilidagi Fang-Ji) va kimyoviy tarkibiy qismlarni o'z ichiga oladi, ular tabiiy mahsulotlar ma'lumotlar bazasini tashkil qiladi, bu esa innovatsion maslahatlar va dori kombinatsiyalarini ishlab chiqish uchun asosiy biologiya ma'lumotlarini olish imkonini beradi.va professor Liu o'simlik dori-darmonlarining molekulyar mexanizmlarini ochish uchun integral biologiyaga asoslangan yaxlit tahlil usullarini joriy etdi: Liu-Vey-Di-Huang tabletkasi yoki In'ektsiyani kamaytirish. Oldingi ishimizda biz nafaqat ikkita vakillik o'simliklari Lonicera japonica va Fructus Forsythiae gripp yoki yallig'lanishga sinergik ta'sir ko'rsatishini, balki rutin va amentoflavon birikmalarining depressiyaning oldini olishda sinergik ta'sir ko'rsatishini aniqladik.

Joriy ishimizda biz dori vositalarining sinergik birikmalarini aniqlash uchun tizimli farmakologiya yondashuvini ishlab chiqamizCistanche tubulosa o'ti(SCHENK) R. WIGHT, quyidagi bosqichlar taklif etiladi: birinchidan, biz biologik faol birikmalarni dori-darmonlarga o'xshashligini bashorat qilish orqali tanlaymiz, ular tegishli maqsadlarga erishish uchun o'lja sifatida ishlatiladi. Va keyin, yuqori o'tkazuvchanlik yo'li bilan sinergik agent birikmalariga ustuvor ahamiyat berish uchun "tarmoq maqsadiga" asoslangan paradigmadan ilhomlanib, biz ehtimollik ansambli yondashuvi (PEA) deb ataladigan ichki algoritmga asoslangan potentsial birikmalar orasida samarali dori kombinatsiyalariga ega bo'lamiz26 yuqori ta'lim samaradorligi, keng qo'llanilishi va dori kombinatsiyasining xususiyatini tavsiflash uchun ikkita miqdoriy indeks bilan. Nihoyat, biz olingan maqsadlar va nomzod juftlarining birikmalaridan tarmoq/yo'lni qurish uchun foydalanamiz va keyin neyroyallig'lanishda Cistanche tubulosa mexanizmini yaxlit tarzda kodlash uchun tahlil qilamiz. Misol tariqasida, prognozning ishonchliligini tasdiqlash uchun hisoblash usullari va eksperimental tekshirishni integratsiyalash orqali tizim farmakologiyasiga asoslangan tabiiy mahsulotlardan samarali dori kombinatsiyalarini birinchi marta tekshirish. Biz ishonamizki, bu neyroyallig'lanishni davolashni shaxsiylashtirishga, samarali neyroprotektiv rivojlanish haqidagi tushunchamizni kuchaytirishga va kelajakdagi klinikadan oldingi tadqiqotlarga yordam beradi.

PARKINSON KASALLIGINDA NEYROYILGLANILISHNI TARTIB BERISH UCHUN CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%

Natijalar

Cistanche tubulosa maqsadlari

Neyroyallig'lanish bilan bog'liq maqsadlarni olish uchun biz birinchi navbatda TCMSP ma'lumotlar bazasini (http://lsp.nwu.edu. cn/) qidirish orqali Cistanche tubulosa (SCHENK) R. WIGHT tarkibiga erishamiz, natijada 10 3 ta birikma (Qo'shimcha S1-jadval, Materiallar va usullarga qarang). Keyin, biz avvalgi ishimizda tuzilgan DL bashorat modelini qo'llash orqali ularning dori-darmonlarga o'xshashligini tahlil qilamiz (Materiallar va usullarga qarang). Shunday qilib, biz DL indeksi 0,18 dan katta yoki unga teng bo'lgan 63 ta potentsial bioaktiv birikmaga erishamiz (Qo'shimcha jadval S2). Keyinchalik, SysDT va WES algoritmlaridan foydalanib, biz ushbu potentsial bioaktiv birikmalarning 117 maqsadini aniqlaymiz. Nihoyat, neyroinflamasyon bilan chambarchas bog'liq bo'lgan 43 ta potentsial maqsad (Qo'shimcha jadval S3) shovqin va xatolar o'chirilgandan so'ng, birikmalarning 117 maqsadini CTD ma'lumotlar bazasiga xaritalash orqali olinadi.

Maqsadlar uchun GOBP boyitish tahlili

Potentsial bioaktiv birikmalar tomonidan maqsad qilingan oqsillar neyroinflamasyon bilan chambarchas bog'liqligini tekshirish uchun biz DAVIDga maqsadlarni xaritalash orqali GOBP boyitish tahlilini o'tkazamiz. 1-rasmda sezilarli darajada boyitilgan GOBP shartlari (P qiymati 0.05 dan kam yoki unga teng) natijalarini ifodalovchi GO daraxti ko'rsatilgan, bu erda maqsadlar 20 xil guruhga bo'lingan, masalan, tomir silliq mushaklarining ijobiy regulyatsiyasi. hujayra proliferatsiyasi va leykotsitlar migratsiyasining ijobiy tartibga solinishi. Ushbu guruhlar orasida kimyoviy sinaptik uzatish, yallig'lanish reaktsiyasi, hujayra-hujayra signalizatsiyasi va boshqalar neyroinflamasyon bilan chambarchas bog'liq. Masalan, neyroinflamatuar kasalliklarda yuzaga keladigan sinaptik o'zgarishlar, asosan, infiltratsiya qiluvchi T hujayralaridan va faollashtirilgan mikrogliyadan ajralib chiqadigan yallig'lanish sitokinlari tomonidan vositachilik qiladi va hech bo'lmaganda qisman qaytarilmas dendritik patologiya uchun javobgardir. Birgalikda, bu kuzatishlar bashorat qilingan maqsadlar neyroinflamatsiyani davolashga hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatadi.

Murakkab maqsadli tarmoqni qurish va tahlil qilish

Umuman olganda, mumkin bo'lgan va samarali kombinatsiyalangan terapiya ideal farmakokinetik xususiyatlarga ega bioaktiv birikmalarning kombinatsiyasi bo'lib, ular aniq maqsadlarni tartibga solish orqali kasallik tarmog'ini muvozanatlashtira oladi. Shuning uchun biz ularning topologik aloqalarini tekshirish uchun statik birikma-maqsadli tarmoqni quramiz. 2-rasmda ko'rsatilganidek, ikki tomonlama birikma-maqsadli (CT) tarmog'i 63 birikma va 43 maqsad o'rtasidagi 482 ta o'zaro ta'sirni vizual tarzda jozibali ko'rsatadi. Biz birikma-maqsadli tarmoqdagi tugunlar darajasini tahlil qilamiz, bu esa har bir maqsad uchun mos ravishda 11,209 va 7,651 birikma uchun o'rtacha darajaga olib keladi. Biz 63 ta birikma orasidan 38 tasi 7 dan ortiq maqsadlarni (o'rtacha darajadan kattaroq) moslashtirganini ko'ramiz, bu ular orasida potentsial sinergik ta'sirni namoyon qiladi.

Misol uchun, syringin (mol30) tarmoqdagi markaz rolini o'ynashi mumkin bo'lgan eng ko'p sonli maqsadlar bilan o'zaro ta'sir qiladi. Qizig'i shundaki, tadqiqot Euonymus alatus (Tunb.) Sieb dan ajratilgan fenolik tarkibiy shringin ekanligini isbotlaydi. (Celastraceae) NO ishlab chiqarishni inhibe qilib, neyroyallig'lanishga qarshi ta'sirga ega. 2′-asetilakteozid (mol42) 10 xil nishonni (=10 daraja) nazorat qiladi. Ushbu maqsadlar orasida HSPB1 (shuningdek, HSP27 sifatida ham tanilgan) misol sifatida ko'plab kasallik va shikastlanish modellarida neyroprotektiv xususiyatlarni ko'rsatadigan molekulyar chaperondir. Verbaskozid (mol33) uchun ushbu bioaktiv birikmaning neyroprotektiv xususiyatlari transkripsiya omillarini va modulyatsiyani o'z ichiga oladi.

natijada o'zgargan gen ifodasi, natijada yallig'lanishning regulyatsiyasi pasayadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, tarmoqning topologiyasi xossalari tomon yo'naltirilmasa hamechinacoside(mol41, daraja=7), bu Parkinson kasalligida neyroyallig'lanishni va tegishli signallarni tartibga solish uchun potentsial yangi og'iz orqali faol birikma bo'lib, klinik davolash uchun yangi istiqbolni taqdim etishi mumkin. Birgalikda olingan bu natijalar skrining qilingan potentsial faol birikmalarning barchasi neyroyallig'lanish bilan bog'liqligini ko'rsatadi va ular dori kombinatsiyasini bashorat qilish uchun ma'lumotlar to'plami sifatida qaralishi mumkin.

Murakkab-maqsadli-yo'l tarmog'ini qurish va tahlil qilish

PEA algoritmini qo'llash orqali biz 12 ta birikmani o'z ichiga olgan 10 xil dori kombinatsiyasini olamiz (1-jadval). Ushbu dori kombinatsiyalarining barchasi yuqori sinergiya ehtimoliga ega, bu ikki birikma o'rtasida sinergiyani keltirib chiqarish imkoniyatini anglatadi.

Shuning uchun, ma'lum darajada, bu birikmalar farmakologik fundamental moddalar hisoblanadiCistanche tubulosa. Ushbu birikmalarning maqsadli ma'lumotlari va DAVIDdan olingan yo'llar asosida biz ushbu birikmalarning molekulyar mexanizmlarini oldindan yoritish uchun birikma-maqsadli yo'l (CTP) tarmog'ini quramiz. Olingan birikma-maqsadli yo'l tarmog'i 47 tugun va 99 chekkadan iborat. 3-rasmda ko'rsatilganidek, bu birikmalar nafaqat yuqori oqimning oqsillariga, balki neyroinflamasyon bilan bog'liq bo'lgan quyi oqim yo'llariga, ayniqsa yallig'lanish belgilarining bevosita ko'rsatkichlariga ham ta'sir qilishi mumkin.

Xususan, birikmalarning katta qismi HSPB1, HTR2A, NTSR1 va boshqalar kabi yuqori oqim oqsillariga qaratilgan bo'lib, bu birikmalarning neyroinflamatsiyani davolash uchun so'l regulyatsiyasini ko'rsatadi. Masalan, echinacoside (mol41) birikmasi HSPB1 oqsili orqali VEGF yo'liga qaratilgan (Qo'shimcha rasm 1). Yaxshiyamki, tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, HSPB1 in vivo yoki in vitro nevrologik kasallikning bir nechta modellarida muhim sitoprotektiv xususiyatlarga ega va u yadro omili-kB (NF-kB) signalizatsiya yo'lini tartibga solish orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirda rol o'ynashi mumkin. Bundan tashqari, tadqiqot shuni ko'rsatadiki, R-Ras VEGF signalizatsiya yo'lining p38 mitogen faollashtirilgan protein kinaz (p38 MAPK) - HSPB1 o'qini inhibe qilish orqali qisman endotelial hujayralarning angiogen faolligini tartibga solishi mumkin.

Tarmoqdagi NTSR1 oqsili orqali kaltsiy signalizatsiya yo'lini nishonga olish uchun ushbu birikma tubuloside A (mol56) ni olishimiz mumkin. Ma'lumki, kaltsiy ionlari (Ca2+) immunitet tizimi hujayralarida universal ikkinchi xabarchidir. Sinaptik faollikning pasayishi yoki ekstrasinaptik N-metil-D-aspartik kislota (NMDA) retseptorlari signalizatsiyasining kuchayishi yadro kaltsiy dishomeostaziga olib kelishi mumkin, bu esa neyrodegeneratsiya va kognitiv disfunktsiyaning kuchayishiga olib keladi. Bundan tashqari, maqsadli protein NTSR1 G-protein bilan bog'langan retseptorlarning katta oilasining a'zosi bo'lib, signalizatsiya fosfatidilinositol-kaltsiy ikkinchi xabarchi tizimini va quyi oqim MAP kinazlarini faollashtirishi mumkin bo'lgan bog'lovchi G oqsillari orqali hosil bo'ladi.

Yana bir misol, 2′-asetilakteozid (mol42) birikmasi PRKCD oqsili orqali GnRH signalizatsiya yo'liga qaratilgan. PKC izoformlaridan biri PRKCD hujayradan tashqari tartibga solinadigan protein kinazlari1/2 MAPK (ERK1/2 MAPK), c-Jun N-terminal oqsil kinazalari MAPK (JNK MAPK) va p38 MAPK gonadotropin-ajratish orqali faollashuvining asosiy vositachisi hisoblanadi. gormon (GnRH) 40. Va GnRH-stimulyatsiya qilingan signalizatsiya tarmog'idagi asosiy jarayonlar sifatida, quyi oqimdagi MAPK kaskadlari va araxidon kislotasi (AA) metabolitlari yallig'lanish oqsilini, COX-2 hosil qilishi mumkin. Kankanoside O (mol18) va syringin (mol30) ga kelsak, ular to'g'ridan-to'g'ri quyi oqim oqsillari PTGS2, NOS2 va boshqa yallig'lanish ko'rsatkichlari bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu birikmalar samaradorligining intuitiv aksidir. Tadqiqot shuni ko'rsatadiki, syringin lipopolisakkaridlar (LPS) bilan stimulyatsiya qilingan RAW264,7 hujayralarida o'simta nekrozi omili- (TNF-) ishlab chiqarishni bostirishi mumkin42. Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, syringin NO kontsentratsiyasini va NOS faolligini43 yoki prostaglandin E244 ishlab chiqarishni ham kamaytirishi mumkin. MMP9 ga qaratilgan izoakteozid (mol43) markaziy asab tizimidagi muhim o'yinchi bo'lib, shizofreniya va bipolyar kasallik kabi neyropsikiyatrik kasalliklar uchun taxminiy vositachi ferment bo'ladi. NF-kB degradatsiyasi va yuqori oqim signalizatsiya yo'llarining p38, ERK1/2, JNK MAPK yoki Akt (protein kinaz B) fosforillanishi MMP9 geni ekspressiyasini va MMP9 inhibisyonunu modulyatsiya qilishi mumkin, bu esa induksiyalangan azot oksidi sintazasining ekspressiyasini kamaytirishi mumkin. (iNOS) faollashtirilgan hujayralardagi.

KASHAYTIRISH UCHUN TABIY CISTANCHE TUBULOSANEYROYLIQLANISHPHGS75% ECH 30% ACT 12%

Yo'lni tahlil qilish

Birlashtirilgan "neyroyallig'lanish yo'li" murakkab maqsadli yo'l tarmog'ini tahlil qilish orqali olingan asosiy yo'llarni, jumladan Altsgeymer kasalligi yo'lini, kaltsiy signalizatsiya yo'lini, GnRH signalizatsiya yo'lini, VEGF signalizatsiya yo'lini va serotonerjik sinapsni birlashtirish orqali qurilgan. 43 ta maqsaddan 19 tasi "neyroyallig'lanish yo'li" ga ko'rsatilishi mumkin. 4-rasmda ko'rsatilganidek, Cistanche tubulosa "Neyroyallig'lanish yo'li" da tarqaladigan faol birikmalarning maqsadlarini ifodalaydi. "Neyroyallig'lanish yo'li" hujayra o'limi, apoptoz, yallig'lanish va neyroproteksiya kabi 13 xil terapevtik modullarga tasniflanadi. Ushbu tadqiqotda biz hujayra o'limi, yallig'lanish va neyroproteksiya modullarini misol sifatida olamizNeyroyallig'lanish uchun sistanche tubulosa.

Hujayra o'limi moduli

Altsgeymer kasalligi yo'lida joylashgan maqsadlar asosan hujayra o'limi jarayonida ishtirok etadi, bu hujayra o'limining neyroinflamasyon bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, mikrogliya vositachiligidagi neyroinflamasyon neyron hujayralarining o'limiga hissa qo'shadi, bu ma'lum bir kasallik bilan cheklanmaydi, lekin ishemiya, Parkinson kasalligi va Altsgeymer kasalligi kabi turli kasalliklarga aloqador. 4-rasmda ko'rsatilganidek,

APP, GRIN2B va MAPT maqsadlari Cistanche tubulosa faol birikmalari bilan tartibga solinadi, bu ular hujayra o'limini inhibe qilishi va shu bilan neyroyallig'lanishni davolashni taklif qilishi mumkin. Qizig'i shundaki, APP hujayra ichidagi domeni neyroinflamatsiyani qo'zg'atish orqali transgen sichqonlarda kattalar neyrogenezini buzadi. MAPT ning neyron mikrotubula dinamikasini to'g'ri tartibga solishga qodir emasligi va shu bilan neyron hujayralari o'limiga vositachilik qiladi. Bularning barchasi Cistanche tubulosa hujayra o'limini inhibe qilish orqali neyroyallig'lanishni davolashi mumkinligini ko'rsatadi.

Yallig'lanish moduli

Neyroyallig'lanish atamasi neyronlarning faolligiga javoban markaziy asab tizimidagi yallig'lanish reaktsiyalaridir1. Ushbu tadqiqotda biz GnRH signalizatsiya yo'li va VEGF signalizatsiya yo'li yallig'lanish modulida ishtirok etishini aniqlaymiz (4-rasm). Masalan, GnRH signalizatsiya yo'lidagi MMP2 fiziologik vaziyatlarda va yallig'lanish bilan bog'liq patologik sharoitlarda ifodalangan MMPs oilasiga tegishli. Va MMPlar yallig'lanish bilan bog'liq bir qancha funktsiyalarni, shu jumladan yallig'lanish sitokinlari va kimyokinlarining bioavailability va faolligini tartibga soladi. Bundan tashqari, VEGF signalizatsiya yo'li NOS2 ning paydo bo'lishiga olib kelishi mumkin, bundan tashqari, u bir nechta mexanizmlar orqali LPSga o'tkir yallig'lanish reaktsiyasida ishtirok etadi: yallig'lanishga qarshi sitokin signalizatsiyasida ishtirok etish va yallig'lanish-immun reaktsiyalariga ta'sir qiluvchi turli genlarning ekspressiyasini o'zgartirish. LPS. Birgalikda bularning barchasi Cistanche tubulosa yallig'lanish tizimini tartibga solish orqali neyroyallig'lanishni davolashi mumkinligini ko'rsatadi.

ANTI-ALZGEYMER KASALLIKLARIGA TABIY CISTANCHE TUBULOSA PHGS75% ECH 30% ACT 12%