Otoimmün kasalliklar asosidagi tug'ma va adaptiv immunitet anomaliyalari: genetik aloqalar (1)

Bitta gen mutatsiyalari natijasida yuzaga keladigan juda kam sonli holatlar bundan mustasno, aksariyat otoimmün kasalliklar atrof-muhit va genetik omillar o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sir natijasida yuzaga keladi. Xulosa qilib aytganda, yallig'lanish va to'qimalarning shikastlanishi bilan bog'liq patologiyalar uchun mas'ul bo'lgan ba'zi effektor hujayralar va molekulalarni tushuntirishdagi taraqqiyotga qaramay, umumiy otoimmün kasalliklarning etiologiyasi noma'lum. So'nggi yillarda populyatsiya genetikasi yondashuvlari otoimmunitetning genetik moyilligi haqidagi bilimlarimizni sezilarli darajada boyitdi va bizga autoimmunitet bilan bog'liq genlarni va mumkin bo'lgan yo'llarni har tomonlama qayta tekshirish uchun imkoniyatlar oynasini taqdim etdi. Ushbu sharhda biz umumiy otoimmün kasalliklarning etiologiyasi va patogenezini inson genetikasi nuqtai nazaridan muhokama qilishni maqsad qilganmiz. Otoimmunitetning genetik asoslarini ko'rib chiqishdan so'ng, mos ravishda tug'ma immunitet, adaptiv immunitet va yallig'lanishli hujayralar o'limi jarayonlarida ishtirok etadigan sezuvchanlik genlari batafsil tavsiflangan 3 bob mavjud. Bunday urinishlar bilan biz fikrlash doirasini kengaytiramiz va "odatiy shubhali" dan tashqari otoimmunitetning muhim hissasi sifatida kamroq qadrlanadigan molekulalar va yo'llarga e'tibor qaratamiz.tasdiqlangan terapevtik maqsadlarning cheklangan to'plami.

cistanche o'simlik - immunitet tizimini oshiradi

autoimmun kasalliklar, etiologiyasi, patogenezi, tug'ma immunitet, adaptiv immunitet

Kirish

Otoimmunitet deganda o'z-o'zini tolerantlikning buzilishi patologik o'zgarishlar va o'z maqsadlariga qarshi immunitet reaktsiyalari natijasida yuzaga keladigan klinik belgilarning namoyon bo'lishiga olib keladigan keng ko'lamli kollektiv sharoitlarni anglatadi. Otoimmün kasalliklarni davolashning asosiy muammolaridan biri bu tolerantlikning buzilishini bartaraf etishning deyarli imkonsiz missiyasidir. Bemorlar revmatologiya klinikalariga borganlarida, ular ko'pincha bo'g'imlarning shishishi yoki ertalabki qattiqlikdan shikoyat qiladilar, ammo kamdan-kam hollarda antiyadroviy antikorlarning paydo bo'lishi yoki revmatoid omillarning yuqori darajasi shifokorga tashrif buyurishining asosiy sababi sifatida qayd etiladi. Shunday qilib, revmatologlar etiologiyasi uzoq vaqt davomida, ba'zan o'nlab yillar oldin kuzatilishi mumkin bo'lgan xaraktersiz hodisalardan kelib chiqadigan kasalliklarni davolashda qiyinchiliklarga duch kelishadi. Otoimmün kasalliklarning hozirgi terapevtik strategiyalari o't o'chiruvchilar tomonidan qo'llaniladigan echimlarga o'xshashdir, ya'ni yong'inni dastlab alangalagan sababdan qat'i nazar, yong'inni o'chirish uchun eng yaxshi urinishlarni ilgari suradi.

Otoimmunitetning etiologiyasiga oydinlik kiritishi mumkin bo'lgan ma'lumotlar qisman ma'lum shaxslarning umumiy aholiga qaraganda ushbu kasalliklarga ko'proq moyil bo'lishi bilan ta'minlanadi. Genom umumiy assotsiatsiyalarni o'rganish (GWAS) kabi populyatsiya genetikasi yondashuvlaridan foydalangan holda genetik moyilliklarni tahlil qilish otoimmunitetning etiologiyasi va patogenezi haqida boy ma'lumot berdi. Ko'pgina sezuvchanlik lokusu genomning kodlanmagan segmentlarida joylashgan bo'lsa-da, funktsional ta'siri noaniq bo'lsa-da, tavsiflangan lokuslarning katta qismi turli xil biologik jarayonlarda ishtirok etadigan mahsulotlarni kodlaydigan oqsillarni kodlaydigan hududlarga to'g'ri keladi. Otoimmün sezuvchanlik genlarining bir qismi o'zlarini immun fenotiplari bilan aniq bog'langan bo'lsa-da, tug'ma va / yoki adaptiv immunitet reaktsiyalarida aniq belgilangan rollarni hisobga olgan holda, funktsiyalari asosan rivojlanish jarayonlari va metabolik faollik bilan otoimmunitet bilan bog'liq bo'lgan boshqa genlarning aloqalari. ko'proq sirli. Ushbu keng qamrovli sharhda biz otoimmunitetning asosiy genetik tarkibiy qismlarini tushuntirishga qaratilgan so'nggi tadqiqotlardan nimani o'rganganimizni va bunday bilim bizni otoimmunitet bilan bog'liq immunitet anormalliklarini yaxshiroq tushunishga qanday o'rgatishi mumkinligini muhokama qilamiz. Ta'sir etuvchi atrof-muhit omillari to'g'risidagi bosqichma-bosqich chuqurlashtirilgan bilimlar bilan birgalikda, yakuniy maqsad otoimmunitetga qarshi yangi terapevtik yondashuvlarni ishlab chiqish va simptomlarni engillashtirish yoki hatto otoimmün bemorlar uchun kasallikdan xoli holatga erishish haqida tushuncha berishdir.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Otoimmün kasalliklarning genetik asoslari

Otoimmün kasallikning genetik epidemiologiyasi

Autoimmune diseases are one of the most common diseases worldwide and have a significant public impact because of their high morbidity and mortality (Rioux and Abbas, 2005). The general prevalence of autoimmune diseases ranged from less than 5 per 100,000 (e.g., uveitis (Miserocchi et al., 2013), Wegener granulomatosis (Cotch et al., 1996)) to more than 500 per 100,000, such as rheumatoid arthritis (RA) (Almutairi et al., 2021) and ankylosing spondylitis (AS) (Dean et al., 2014). Although most autoimmune diseases can occur at any age, the peaks of onset differ by illness (Amador-Patarroyo et al., 2012). For instance, type 1 diabetes (T1D) (Maahs et al., 2010) primarily occurs in childhood and adolescence, but multiple sclerosis (MS) (Schwehr et al., 2019) and systemic lupus erythematosus (SLE) (Mina and Brunner, 2013) mostly appear during the mid-adult years, and RA (Symmons, 2002) mainly among older people. In addition, autoimmune diseases present gender disparities with a greater prevalence amongst women in a 2:1 ratio (Angum et al., 2020). Furthermore, the genetic epidemiology of autoimmune diseases becomes more complicated when variations in ethnicity, geographical regions, and susceptibility genes are considered (Wang et al., 2015). Coeliac disease is a typical example, which is less prevalent in Asia. This may be due to the genetic factor that carriers of the HLA-DQ2 antigens linked to celiac disease occur in 5%– 10% of Chinese and sub-Saharan Africans when compared to 5%–20% in Western Europe. In contrast, HLA-DQ8 occurs in 5%–10% of English, Tunisians, and Iranians, but less than 5% in Eastern Europeans, Americans, and Asians (Kang et al., 2013). Collectively, autoimmune diseases are common diseases with genetic heritability and exhibit gender and age disparities with ethnic and geographic differences (Cooper and Stroehla, 2003). The genetic heritability of autoimmune disease varies greatly (Ramos et al., 2015), for instance, from very high in AS (>90% (Braun va boshq., 2016) yallig'lanishli ichak kasalliklarida (IBD, 12%) va MS (15%) (Kuusisto va boshq., 2008) nisbatan pastgacha, RA va SLE esa o'rtacha o'rtacha genetik irsiylikka ega. taxminan 60% (Guerra va boshq., 2012). Ushbu farqlarni tushuntirish asosan irsiylik va epigenetik omillar va atrof-muhit omillarining o'zaro ta'siri natijasidir (Baranzini va Oksenberg, 2017). Bundan tashqari, keng tarqalgan murakkab kasalliklar uchun oilaviy holatlar va umumiy aholi o'rtasidagi irsiy moyillikni hisobga olish kerak (Momozawa va boshq., 2018). Ko'tarilgan dalillar otoimmün kasallikning oilaviy yig'ilishiga moyilligini ko'rsatadi (Cárdenas-Roldan va boshq., 2013). Ko'pgina oilaviy tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, otoimmün kasalligi (masalan, RA, MS, AS) tashxisi qo'yilgan shaxslarning birinchi darajali qarindoshlari (FDR) nazorat probandlariga nisbatan boshqa otoimmün kasalliklarni olishning oilaviy xavfini oshirgan (Cooper va boshq., 2009), Bu monozigot egizaklarda yanada yuqori (Bogdanos va boshq., 2012). Bundan tashqari, tadqiqotchilar nafaqat FDRlar, balki otoimmün kasalliklari bo'lgan shaxslarning turmush o'rtoqlari ham yuqori xavf ostida ekanligini kuzatdilar (Emilsson va boshq., 2015).

Otoimmün kasalliklarning genetik omillari

GWAS inqilobi otoimmün kasalliklar bilan bog'liq variantlarni aniqlashni tezlashtirdi.

Kasallikning aniq sabablarini va sezuvchanlik joylarini aniqlash kasallik mexanizmlarida murakkab belgilarning genotipi va fenotipi o'rtasidagi xaritani yaxshiroq tushunishga yordam beradi (Hirschhorn va boshq., 2002). Biroq, an'anaviy bog'lanishni tahlil qilish usullari ko'pchilik otoimmün kasalliklarning katta o'zgaruvchanligi va keng bog'liqlik muvozanati (LD) tufayli genomik lokuslarni aniq xaritalash uchun etarli emas (Fernando va boshq., 2008). 2000-yillarning boshidagi GWAS inqilobi, inson o'zgaruvchanligi va kasalliklari bilan bog'liq genomning hududlarini xolis ravishda aniqlash uchun kuchli vosita bo'lib, otoimmün kasallikning irsiy shakllari bo'yicha global tadqiqotlar uchun yangi yo'llarni ochdi (Visscher va boshq., 2012). 2007 yilda Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) tomonidan muvofiqlashtirilgan umumiy genom assotsiatsiyasining qo'shma tadqiqoti GWAS (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007) orqali otoimmün kasalliklarga sezuvchanlikning yangi genetik korrelyatsiyalarini aniqlashda oldinga qo'yilgan birinchi haqiqiy qadam bo'ldi. Ta'kidlash joizki, ushbu WTC tadqiqotida RA, T1D va çölyak kasalligi (IBD turi) bilan yuqori darajada bog'liq bo'lgan bir nechta yangi genlar aniqlandi. Tadqiqotchilar birinchi marta ushbu uchta otoimmün kasallikni bog'laydigan PTPN2 deb nomlangan genni topdilar. Xuddi shu yili WTC AS va MSda yana bir keng ko'lamli genetik tadqiqotni nashr etdi, unda ikkita yangi AS lokuslari: ARTS1 va IL23R haqida xabar berildi va IL23R AS va Kron kasalligi kabi asosiy "seronegativ" kasalliklarga umumiy sezuvchanlik omili bo'lishi mumkinligini ta'kidladi. (CD) va psoriaz (Wellcome Trust Case Control Consortium va The Australo-Anglo-American Spondylitis Consortium (TASC), 2007).

Turli etnik guruhlar o'rtasida o'sib borayotgan xalqaro hamkorlik GWAS tadqiqotlarining namunaviy hajmini kengaytiradi, bu esa otoimmün kasalliklarning yanada ishonchli natijalarini beradi. Misol tariqasida, Xalqaro ankilozan spondilit konsortsiumi (IGAS) konsortsiumi 2013 yilda Evropa, Sharqiy Osiyo va Lotin Amerikasi nasllarining 10,619 ta holatda va 15,145 nazoratida SNP genotipining zichligini o'rganishni o'tkazdi, bu esa AS-assosi ko'paygan. 31 ta (shu jumladan, 13 ta yangi lokus) va 11 ta AS bilan bog'liq 12 ta qo'shimcha haplotiplar asosiy gistologik moslashuv kompleksi (MHC) 1 toifasi paydo bo'lishidan va IL{11}} proinflamatuar sitokin yo'lining o'zgarishidan oldin aberrant peptidlarni qayta ishlashning muhim rolini ochib berdi. AS patogenezi (Ankilozan spondilit konsortsiumining xalqaro genetikasi va boshqalar, 2013). Bundan tashqari, GWAS ning meta-tahlili tobora ommalashib bormoqda, bu ko'proq o'zgarishlarni aniqlash va bitta ma'lumotlar to'plamiga qaraganda ko'proq genomik hududlarni qamrab olish uchun bir nechta kogortalardan olingan namunalarni birlashtirib, assotsiatsiya signallarini aniqlash qobiliyatini yaxshilashi mumkin (Zeggini va Ioannidis, 2009). 2014 yilda Yevropa va Osiyo ajdodlariga mansub 100000 sub'ekt (29 880 RA holati va 73 758 nazorat) uchun o'tkazilgan uch bosqichli trans-etnik meta-tahlil (Okada va boshq., 2014) 42 ta yangi RA xavfini aniqladi. va jami 101 ta xavf zonasida 98 ta biologik nomzod genlarni aniqladi. Xususan, ular yaxshi tasdiqlangan bioinformatika metodologiyalari tomonidan ishlab chiqilgan va ushbu 101 xavf zonasida 98 ta biologik nomzod genlarni aniqlash uchun funktsional izohga asoslangan silikon quvur liniyasini ishlab chiqdilar va birinchi navbatda dori kashfiyotining empirik dalillarini taqdim etishga qaratilgan RA xavfi SNPlarining funktsional izohlarini o'tkazdilar. . Bundan tashqari, kasallik meta-GWAS metodologiyasidan foydalanish bir nechta otoimmün kasalliklarda umumiy sezuvchanlik joylarini aniqlash kuchini oshirishi mumkin, hatto assotsiatsiya signallari kasalliklar orasida farq qilsa ham. 2011 yilda Jhernakova va boshqalar. (Zhernakova va boshq., 2011) cholyak kasalligi va Evropa ajdodlari kohortlarining RA bo'yicha nashr etilgan ikkita GWASning meta-tahlilida antigen taqdimoti va T-hujayra faollashuvi mexanizmi bilan bog'liq bo'lgan o'n to'rtta HLA bo'lmagan umumiy lokuslarni topdi. Xuddi shunday, Ellinghaus va boshqalar tomonidan o'tkazilgan psoriaz va Crohn kasalligining beshta nashr etilgan ma'lumotlari uchun o'zaro kasalliklar meta GWAS tahlili. (Ellinghaus va boshq., 2012) 2012 yilda qo'shimcha kogortalarda 20 ta umumiy kasalliklar assotsiatsiyasi joylarini aniqladi va o'zaro bog'liq kasalliklar assotsiatsiyasini sinovdan o'tkazdi. Keyin 2019 yil boshida tizimli seropozitiv revmatik kasalliklarda (shu jumladan, tizimli kasalliklar) birinchi o'zaro kasalliklar genomlari bo'yicha meta-tahlil. skleroz, SLE, RA va idiopatik yallig'lanish miyopatiyalari) (Acosta-Herrera va boshq., 2019) nashr etilgan bo'lib, unda 11,678 bemor va 19,704 ta'sirlanmagan nazorat guruhidan 5 ta yangi umumiy genom bo'yicha muhim mustaqil lokuslar aniqlangan. guruhlar.

cistanche foydalari - immunitetni mustahkamlaydi

Post-GWAS davri: otoimmun kasallikning funktsional genomikasi

Biroq, GWAS statistik jihatdan kasallik va xarakter xavfi bilan bog'liq bo'lgan minglab lokuslarning kashf etilishiga muvaffaqiyatli olib kelgan bo'lsa-da, bir nechta qiyinchiliklar va cheklovlar paydo bo'ldi. Kasallikning biologik ahamiyati va prognoz yoki davolash uchun klinik foyda juda orqada qolishi kasalliklar uchun genetik irsiyatning katta qismini, shuningdek hujayra darajasidagi tadqiqot cheklovlarini tushuntirib bera olmaydi (Visscher va boshq., 2017). Tabiiyki, GWASdan keyingi davr keldi, bu birinchi navbatda sabab va xavf genlarini identifikatsiyalash (Pirs va boshq., 2020), shuningdek, assotsiatsiyadan funktsiyaga o'tishni rag'batlantiradi (Gallagher va Chen-Plotkin, 2018).

Ushbu davrda yangi paydo bo'lgan post-GWAS usullari bilan ko'plab ajoyib tadqiqotlar nashr etildi. Eng samarali usullardan biri bu GWAS topilmalarini mumkin bo'lgan davolash usullariga tarjima qilishda foydali bo'lgan genomik joylashuvdagi belgilarga tegishli genetik elementlarni aniqlash uchun "nozik xaritalash" dir (Schaid va boshq., 2018). CC-GWAS (holati genom bo'yicha assotsiatsiyani o'rganish) deb nomlanuvchi yangi usul (Peyrot va Price, 2021) yaqinda qiziqish uyg'otdi. Peyrot WJ va boshqalar. individual darajadagi ma'lumotni talab qiladigan an'anaviy yondashuvlardan yuqori bo'lgan ikkita kasallik holatlari o'rtasidagi allel chastotasidagi o'zgarishlarni tekshirish uchun tegishli holatlarni nazorat qiluvchi GWASning umumiy statistikasidan foydalaning. Ular CC-GWAS orqali sakkizta psixiatrik kasalliklarga chalingan bemorlarda turli xil allel chastotalari bilan lokalizatsiyani samarali aniqladilar va CD, yarali kolit (UC) va RA ni o'z ichiga olgan uchta ommaviy otoimmün kasallik GWAS ma'lumotlar to'plamidan foydalangan holda CCGWAS usulini tasdiqladilar. Boshqa otoimmün kasalliklarning klinik diagnostikasi va davolashni yaxshilash uchun ushbu strategiyadan foydalanish qobiliyatini namoyish eting. Bundan tashqari, populyatsiya kohortasini o'rganish ham sababchilikni isbotlash va dori vositalarining rivojlanishini rag'batlantirishda muhim rol o'ynaydi (Wijmenga va Zhernakova, 2018). Yaqinda Eunji Ha va boshqalar tomonidan GWASdan keyingi turli yondashuvlar orqali RA bo'yicha Sharqiy Osiyo va Evropa populyatsiyalari bo'ylab keng ko'lamli meta-tahlil. (Ha va boshq., 2021) RA variantlari to'g'risida to'plangan bilimlarning paydo bo'ladigan yuqori o'tkazuvchanlik omiks ma'lumotlari bilan integratsiyasi, bu 11 ta yangi RA sezuvchanlik joylarini aniqlashga olib keldi. Hozirgacha otoimmün kasallikning genetik variantlarini aniqlashda keng ko'lamli genetik tadqiqotlar katta muvaffaqiyatga erishdi. Ushbu ma'lumotlardan qanday samarali foydalanish masalasi muammo bo'lib qolmoqda.

Otoimmün kasalliklar o'rtasidagi umumiy genetik mexanizmlar

Ilgari epidemiologik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, insonning otoimmün kasalliklari genetik sezuvchanlik va atrof-muhit omillari o'rtasidagi o'zaro ta'sir natijasida yuzaga keladigan murakkab kasalliklardir (Vang va boshq., 2015). Otoimmün kasalliklar klinik va terapevtik xususiyatlarda bir nechta organ tizimlarining ishtiroki bilan heterojen sharoitlar bo'lsa ham (Ramos va boshq., 2015), bu otoimmün kasalliklar murakkab va o'xshash genetik kelib chiqishi bo'lgan konsensusdir. Shu bilan birga, genetik tadqiqotlar turli xil otoimmün kasalliklar uchun aniq patogenez yo'llarining mavjudligini qo'llab-quvvatlaydi (Richard-Miceli va Criswell, 2012). Bundan o'n yil oldin tadqiqotchilar ettita immun vositachi bo'lgan yallig'lanish va otoimmün kasalliklar (jumladan, CD, MS, psoriaz, RA, SLE va T1D) bo'yicha 107 immun kasallik xavfi SNP ning deyarli yarmini topdilar. asosiy histo-muvofiqlik lokusudagi allellar (Cotsapas va boshq., 2011).

So'nggi paytlarda Caliskan M. va boshqalar. (Caliskan va boshq., 2021) matn qazib olishni tizimli ko'rib chiqish bilan birlashtirib, autoimmun GWAS lokusu bo'yicha 85 ta nozik xaritalash tadqiqotlari katalogini ishlab chiqdi. Ular 15 ta otoimmün kasalliklar bilan kasallik bo'yicha assotsiatsiya signallarining 455 kombinatsiyasidan iborat 230 GWAS lokuslarini tuzdilar. Ushbu tadqiqotda asosiy otoimmun kasalliklar bilan bo'lingan genlarni aniqlashtirish uchun biz ushbu kasalliklarda bir-biriga o'xshash genlarni kasallik assotsiatsiyasi joylari ma'lumotlari bilan ko'rsatish uchun beshta asosiy otoimmün kasalliklarni (CD, RA, T1D, IBD, MS) tanladik (1A-rasm). . Ushbu katalogdagi ikkitadan ortiq asosiy otoimmun kasalliklarni qamrab olgan 74 ta GWAS lokuslari keyinchalik ushbu GWAS lokuslari va ular bilan bog'liq bo'lgan otoimmün kasalliklarning sababchi gen ishonch ko'rsatkichlariga asoslangan akkord diagrammasi yordamida tasvirlangan (1B-rasm). Shunisi e'tiborga loyiqki, IL2 va TAGAP ikkalasi ham to'rtta otoimmün kasalliklarda (IL2 CD, IBD, RA va T1D da va TAGAP IBD, MS, RA va T1D da) birgalikda topilganligini ko'rishimiz mumkin, bu avvalgi sichqonlarga mos keladi. tadqiqotlar va klinik tajriba natijalari (Chen va boshq., 2020; Clough va boshq., 2020; Pérol va boshq., 2016). Ushbu tahlillar natijasida olingan ma'lumotlar tartibga soluvchi T hujayralarining immunologik gomeostazdagi muhim funktsiyasini ta'kidladi va bu otoimmün kasalliklar uchun tartibga soluvchi T-hujayralarni davolashni ishlab chiqishga yordam beradi.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Otoimmün kasalliklarda va insonning boshqa kasalliklarida "pleiotropiya" deb ataladigan ko'plab umumiy o'zgarishlar aniqlangan (Inshaw va boshq., 2018). Immun tizimining disfunktsiyasi Parkinson kasalligi (PD) xavfining ortishi bilan bog'liqligi keng tarqalgan (Tan va boshq., 2020). Misol uchun, Shvetsiyada 33 xil otoimmun kasalligi bo'lgan 310 000 kishini qamrab olgan keng qamrovli epidemiologik tadqiqotda Parkinson kasalligi xavfining ortishi 33% ni tashkil etdi (Li va boshq., 2012). Bundan farqli o'laroq, 47,580 RA va 482,703 PD holatlarini o'z ichiga olgan katta GWAS natijalari shuni ko'rsatadiki, revmatoid artrit Parkinson kasalligi xavfini kamaytiradi (Li va boshq., 2021a). Otoimmün kasalliklar va Parkinson kasalligi o'rtasidagi bog'liqlik noaniq ko'rinadi, bu namunaviy o'lchamdagi cheklovlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shunga qaramay, otoimmün kasalliklar va boshqa qo'shma kasalliklar o'rtasidagi pleiotropiyani o'rganish ilgari kasallik bilan bog'liq bo'lmagan yangi lokuslarni topishga yordam berishi mumkin. Witoelar va boshqalar. 17 ta yangi lokuslar PD va otoimmün kasalliklar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik sifatida aniqlanganligini, shu jumladan RA, UC va CDda taqdim etilgan 4 ta ma'lum PD lokuslari (GAK, HLA-DRB5, LRRK2 va MAPT) aniqlangan va inson leykotsitlarining ishtirokini ta'kidlagan. antigen (HLA) (Witoelar va boshq., 2017).

Otoimmün kasalliklarga gen-atrof-muhitning o'zaro ta'siri

Atrof-muhit omillari va irsiy omillarga qo'shimcha ravishda kasallik xavfida rol o'ynashi mumkinligi haqidagi konsensus. Sanoat tsivilizatsiyasining rivojlanishi va ilm-fan va texnologiya yutuqlari, jumladan, yangi sanoat, yangi kimyoviy moddalar va farmatsevtika rivojlanishi bilan. Atrof-muhit omillaridan kelib chiqqan otoimmün kasalliklarning tarqalishi ortdi. Otoimmün kasalliklarga "atrof-muhitni qo'zg'atuvchi omillar" tushunchasini yaxshilash odamlarga xavf-xatarlardan qochish va davolash muqobillarini aniqlashga yordam beradi (Gioia va boshq., 2020; Vojdani, 2014). So'nggi yillarda ko'payib borayotgan tadqiqotlar chekish (Ishikawa va Terao, 2020), qizil go'sht (Pattison va boshq., 2004) va yuqori natriy dietasi (Salgado va boshq., 2015) salbiy oqibatlarga olib kelishini ko'rsatdi. kasallikning rivojlanishi, holbuki vegetarian dietasi (Kjeldsen-Kragh va boshq., 1991), ko'p to'yinmagan yog'li kislotalar (Fetterman Jr. va Zdanowicz, 2009), D vitamini (Jefferi va boshq., 2016) va probiyotiklar (Bungau va boshq., 2021) salomatlikni baholashni yaxshilashga hissa qo'shadi. Binobarin, asosan sabzavot, meva, baliq, zaytun moyi va sut mahsulotlaridan iborat bo'lgan O'rta er dengizi dietasi (MD) kabi otoimmün kasalliklarni davolashda kelajakdagi yordamchi terapiya sifatida parhez namunalari va qo'shimchalari rag'batlantirildi (Pocovi-Gerardino va boshq. ., 2021).

Shakl 1 Asosiy otoimmün kasalliklar o'rtasidagi o'zaro bog'liq genlar (GWAS lokuslari) assotsiatsiyasi. A, UpSetR (Conway va boshq., 2017) tomonidan yaratilgan UpSet grafigi beshta keng tarqalgan otoimmün kasalliklarning (CD, Kron kasalligi; RA, revmatoid artrit; T1D va 1-toifa diabet) har biri uchun bir-biriga mos keladigan GWAS lokuslari sonini ko'rsatadi; IBD, yallig'lanishli ichak kasalligi; MS, ko'p skleroz), bu GWAS otoimmün kasalliklarining keng qamrovli katalogiga asoslangan nozik xaritalash tadqiqotlari. B, R to'plami "doira" bilan yaratilgan akkord diagrammasi (Gu va boshq., 2014), ikkitadan ortiq asosiy otoimmün kasalliklarda bir-biriga mos keladigan 74 GWAS lokuslari (chapda) va ular bilan bog'liq bo'lgan kasalliklar ( o'ng).

Ichak mikrobiotasidan olingan metabolitlarning modulyatsiyasi ovqatlanish odatlari va ovqatlanish kasallikning rivojlanishiga qanday ta'sir qilishining eng muhim bilvosita mexanizmlaridan biridir (Han va boshq., 2021). O'zgartirilgan mikrobiota tarkibi ichak to'siqlari funktsiyasining pasayishi va shilliq qavat immun tizimining disregulyatsiyasi bilan bog'liq (Xan va Vang, 2019), taniqli farazlardan biri "ichak-bo'g'im o'qi" (Zaiss va boshq., 2021). Biroq, ichak disbiyozi otoimmün kasallikning sababi yoki ta'siri ekanligi aniq emas. Janubi-Sharqiy Shvetsiya loyihasidagi barcha chaqaloqlarning umumiy populyatsiyasi kogortasining natijasi shuni ko'rsatdiki, T1D otoimmuniteti uchun genetik xavf ichak mikrobiotasidagi noyob o'zgarishlar bilan bog'liq (Russell va boshq., 2019). Hayvonlar va odamlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, HLA allellari ichak mikrobiotasining xost immuniteti bilan o'zaro ta'sir qilish jarayoniga ta'sir qiladi (Xu va Yin, 2019). Bundan tashqari, AS bemorlarida ov miltig'i metagenomikasidan foydalangan holda paydo bo'lgan tadqiqot potentsial o'zaro reaktiv bakterial epitoplarning boyitilganligini ko'rsatadi va TNFi terapiyasi mikrobioma tarkibiga ta'sir qiladi (Yin va boshq., 2020).

Ilg'or genetik o'rganish va otoimmün kasallikning istiqbollari

GWAS kasallikning ko'p sonli genetik variantlarini (asosan SNP) va ko'plab murakkab belgilar bilan bog'liqligini aniqlashda muvaffaqiyatli qo'llanildi. Biroq, u kasalliklarda cheklangan bashorat qilish qobiliyatiga ega edi. Genom bo'ylab variantlarning ta'sirini jamlashi mumkin bo'lgan poligenik xavf reytingi (PRS) profillash usuli kasallik genotipi profili va tegishli GWAS ma'lumotlari asosida hisoblash yo'li bilan shaxsning belgi yoki kasallikka genetik javobgarligini baholashda qo'llanilishi mumkin. . Li Z. va boshqalar. (Li va boshq., 2021b) an'anaviy diagnostik test usullari, shu jumladan C-reaktiv oqsil (CRP), HLA-B27 va sakroiliak MRI bilan solishtirganda AS bemorlarida PRS ning sezilarli diagnostika qobiliyatini ta'kidladi. Haqiqatni klinik qo'llash uchun ma'lum etnik guruhlarda otoimmün kasalliklarda qo'llaniladigan PRSni ko'proq o'rganish talab etiladi. 2020 yilda Choi va boshqalar. (Choi va boshq., 2020) tabiat protokollarida ularning genotip profili va tegishli GWAS ma'lumotlari bo'yicha hisoblangan poligen xavf reytingini tahlil qilish bo'yicha o'quv qo'llanmasini nashr etdi, bu PRS-belgilar assotsiatsiyasini talqin qilishda yordam beradi.

GWASning yana bir muammosi shundaki, hujayra turiga xos xatti-harakatlar bilan bog'liq bo'lgan sababchi genlarni yoki kasallikning distal tartibga soluvchi sohalarini tasdiqlash qiyin. Yagona hujayrali RNK ketma-ketligi (scRNA-Seq) butun transkriptom bo'ylab yuqori o'tkazuvchanlik sekvensiyasi tahlilidan foydalangan holda tirik to'qimalardan alohida hujayralardagi gen ifodasini yig'ishning kuchli usulidir. U allaqachon MS, AS va RAda istiqbolli natijalarni ko'rsatdi. Misol uchun, Simone D. va boshqalar tomonidan so'nggi tadqiqotlar. (Simone va boshq., 2021) AS va psoriatik artrit (PsA) bilan og'rigan bemorlarning periferik qon va sinovial suyuqlik namunalarini qo'llash orqali bitta hujayrali transkriptom tahlilini qo'lladi, natijalar Tregs hujayralarining batafsil tavsifini ko'rsatdi va bevosita LAG-3ni ko'rsatdi. Bemordan olingan monositlar tomonidan IL-12/23 va TNF sekretsiyasini inhibe qiladi, bu SpA uchun potentsial mexanizm bo'lishi mumkin. Hozirgi vaqtda otoimmün kasalliklarni davolashning aksariyati tizimli immunosupressiyaga tayanadi, bu esa bemorlarni infektsiyalarga moyil qiladi. Aniq tibbiyot kelajakdagi saraton terapiyasining asosi sifatida qaraladi (Shin va boshq., 2017), yangi diagnostika va genetik, biomarker, fenotipik yoki psixologik xususiyatlarga asoslangan bemorning individual ehtiyojlariga moslashtirilgan dorilarni ishlab chiqishni o'z ichiga oladi. -2016 oʻrtalarida Ellebrecht CT va boshqalar. (Ellebrecht va boshq., 2016) ximerik antigen retseptorlari T hujayralarini (CAR-T hujayralari) o'z-o'zidan reaktiv B hujayralarini izlash va o'ldirish uchun o'zgartirilishi mumkinligini ko'rsatdi, bu esa antikor vositachiligidagi otoimmün kasallikda autoreaktiv B hujayralarining o'ziga xos nishonlanishini ta'minlaydi. va oxir-oqibat potentsial davolash usullarini aniqlashga yordam beradi.

Hozirgi vaqtda aniq tibbiyot va sun'iy intellektning kesishishi (ayniqsa, mashinani o'rganish va chuqur o'rganish algoritmlari) otoimmün kasalliklarni tibbiy tadqiq qilishda mashhur sohadir. Maqsad diagnostika, terapevtik va prognostik yo'llarni yaratish va optimallashtirish uchun genlar, funktsiya va atrof-muhitdagi individual o'zgarishlarni yaxshiroq aniqlashdir (Jameson va Longo, 2015). Bu samarali davolanishga erishish uchun otoimmün kasalliklarga chalingan bemorlarga, ayniqsa kam uchraydigan otoimmün kasalliklarga chalinganlar uchun terapiyani shaxsiylashtirish uchun yangi imkoniyatga olib kelishi mumkin (Subramanian va boshq., 2020). Shu bilan birga, sun'iy intellektga asoslangan sog'liqni saqlash bilan bog'liq axloqiy va huquqiy muammolar jamiyatda qiziqish uyg'otmoqda va muhokamalarga sabab bo'lmoqda (Amann va boshq., 2020).

Otoimmün kasalliklarda tug'ma immunitet anormalliklari asosidagi genetik komponentlar

Avtoreaktiv immun javoblar otoimmün kasalliklarda asosiy patogen harakatlantiruvchi kuchdir. Turli xil otoimmün kasalliklar o'zlarini keskin farq qiladigan alomatlar bilan namoyon qilsa-da, ba'zi umumiy genetik xavf omillari otoimmunitet bilan bog'liq immunitet anomaliyalari asosida yotadi (Cho va Feldman, 2015). Keyingi uchta bobda, GWAS kabi inson genetikasi tadqiqotlaridan olingan bilimlarga asoslanib, biz immunitet tizimining aberrant faollashuvida ishtirok etishi mumkin bo'lgan ishonchli omillar va yo'llarni muhokama qilamiz. Ushbu bobning birinchi qismida tug'ma immunitet funktsiyalari bilan aniq bog'liqliklari bo'lgan xavf genlari qisqacha muhokama qilinadi, keyingi ikki bobda esa T hujayralari bilan bog'liq immunitet anormalliklari va TNF signalizatsiyasining patogen omillariga e'tibor beriladi. Bundan tashqari, ushbu bobning ikkinchi va uchinchi qismlarida biz otoimmunitet bilan aloqalari birinchi qarashda aniq ko'rinmasligi mumkin bo'lgan xavf genlarini muhokama qilishni kengaytiramiz, bu genlar va rivojlanish va metabolik jarayonlardagi roli bilan eng yaxshi ma'lum bo'lgan yo'llar misolida keltirilgan. .

Tug'ma immunitetda yaxshi tavsiflangan funktsiyalarga ega bo'lgan otoimmün kasalliklarga sezuvchanlik genlari Antigenni taqdim etish jarayonida xavf genlari

Gomeostazda DC lar humoral immunitet uchun periferik bardoshlikning asosiy induktori bo'lib, ularda tolerogen DClar avtoreaktiv T hujayralarida tükenme yoki energiyani keltirib chiqaradi va shuningdek, T hujayralarini tartibga soluvchi T hujayralariga qutblantiradi (Iberg va boshq., 2017). Otoimmunitet faollashuvida chetlab o'tilgan periferik bardoshlik antigenlarni taqdim etish yo'llaridagi genetik xavf variantlari va / yoki T hujayralarining giperaktivatsiyasi natijasida yuzaga kelishi mumkin (Theofilopoulos va boshq., 2017). Keng qamrovli tekshiruvlar natijasida otoimmün kasalliklarda HLA xavfi variantlari DClar tomonidan taqdim etilgan g'ayritabiiy antigen bilan bog'liq va HLA bo'lmagan xavf omillari ham ishtirok etishi mumkin. ERAP1 va ERAP2 lokuslaridagi otoimmün kasallik bilan bog'liq polimorfizmlar MHC-I taqdimoti uchun ERAP1/2 kodlangan fermentlar tomonidan buzilgan antigen peptidlarini kesish natijasida kelib chiqqan noto'g'ri antigen taqdimoti bilan bog'liq. Bundan tashqari, T-hujayralarining giperproliferatsiyasi va yallig'lanish qutblanishiga genetik jihatdan otoimmün kasallik qo'zg'atuvchi xavf allellari, masalan, TCR signalizatsiyasi uchun PTPN22, IL tomonidan Th1 polarizatsiyasi uchun IL12A va STAT4 va IL uchun IL23R ta'sir qilishi mumkin. 19}} vositachi Th17 polarizatsiyasi.

Plazmositoid DCs (pDC) va neytrofillar o'rtasidagi patogen o'zaro ta'sir

SLE bilan ifodalangan otoimmün kasalliklarning bir qismining o'ziga xos xususiyatlaridan biri bu qon aylanishida va buyraklar kabi kasallikdan ta'sirlangan to'qimalarda pDClarning ko'payishi (Coutant va Miossec, 2016). pDClar antiviral tug'ma immun javobda muhim rol o'ynaydigan professional turdagi I interferon (IFN) ishlab chiqaruvchi hujayralardir. SLE bilan bog'liq sharoitlarda qon aylanishida va mahalliy lezyon to'qimalarida to'plangan pDClar yallig'lanish va otoantikor ishlab chiqarishni rag'batlantiradi, bu asosan I turdagi IFNlarga bog'liq (Soni va Reizis, 2019). SLE patogenezida halokatli oldinga siljish neytrofillar, pDCs va B hujayralari tomonidan vositachilik qiladi. SLE bilan og'rigan bemorlarning buyrak to'qimalari kabi yallig'lanish muhitida neytrofillar IL-8 va IL-17 kabi yallig'lanish sitokinlari tomonidan to'planadi va faollashadi (Fresneda Alarcon va boshq., 2021). Faollashgandan so'ng, neytrofillar o'z joniga qasd qiluvchi hujayra o'limiga olib kelishi mumkin, bu neytrofil hujayradan tashqari tuzoqdan (NET) DNK tarkibini chiqaradi. NET strukturasi yadroviy DNKni va oksidlangan mitoxondrial DNKni o'z ichiga oladi, ularning ikkalasi ham mos ravishda pDClarda I turdagi IFN ishlab chiqarish va B hujayralarida otoantikor ishlab chiqarish uchun kuchli TLR9 agonistlari va avto-antigenlardir (Soni va Reizis, 2019). Bunday pDC vositachiligidagi interferonopatiyada bir nechta signal komponentlari genetik jihatdan kasallikka moyil bo'lgan sharoitlarga oldindan biriktirilgan (Mohan va Putterman, 2015). Birinchidan, IRAK1 va IRF5 kabi otoimmün kasalliklarda TLR signalizatsiya yo'li komponentlari bilan bog'liq genlardagi polimorfizm aniqlangan. SLE patogenezida predispozitsiyalangan TLR signalizatsiyasi uchun pDCda I turdagi IFN ishlab chiqarilishi asosiy o'yinchi sifatida ko'rib chiqilgan va TLR7/9 signalizatsiyasi va B hujayra faollashuvi o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik, shuningdek, autoantikor ishlab chiqaruvchi plazma hujayralarini rag'batlantirishda nazarda tutilgan (Suthers). va Sarantopoulos, 2017). Signal regulyatorlari uchun ba'zi gen lokuslari, shuningdek, miyeloid hujayralardagi yallig'lanish fenotiplariga hissa qo'shadigan NF-kB signalizatsiyasi uchun TNFAIP3 va TNIP3 kabi xavf allellari sifatida aniqlanadi. Ikkinchidan, g'ayritabiiy I tipdagi IFN signalizatsiyasi, shuningdek, otoimmun kasalligi bo'lgan bemorlarda genetik jihatdan ham bo'lishi mumkin, bu erda I turdagi IFN retseptorlari va quyi oqim signalizatsiya kaskad kinazlari, IFNAR1 va TYK2 ni kodlovchi genlar otoimmün kasallik bilan bog'liq polimorfizm bilan aniqlangan. SLE dan farqli o'laroq, boshqa otoimmün kasalliklarda pDC funktsiyasi kamroq xarakterlanadi va turli kasalliklar orasida pDC vositachiligida kamroq tarqalgan patogenez nazarda tutilgan. SLE ga o'xshab, I turdagi diabet uchun sichqoncha modellarida pDC I turdagi IFN ni ishlab chiqarish orqali kasallikning rivojlanishini rag'batlantirishi ko'rsatilgan (Reizis, 2019). RA bilan og'rigan bemorlarning sinoviumi va periferiyasida tolerogen pDC fenotiplari tasvirlangan (Cooles va boshq., 2018; Kavousanaki va boshq., 2010; Takakubo va boshq., 2008) va bunday himoya roli kasallikning yomonlashgan sharoitlari bilan qo'llab-quvvatlanadi. Artrit sichqonchasi modelida pDC kamayishi (Jongbloed va boshq., 2009).

Monotsitlar va makrofaglarning yallig'lanishi

Makrofaglar va monositlarning otoimmün kasallik bilan bog'liq to'qimalarning yallig'lanishidagi markaziy roli monositlar va makrofaglar tomonidan ishlab chiqarilgan yallig'lanish sitokinlariga qaratilgan terapevtik aralashuvlarning muvaffaqiyati bilan asoslanadi (Konigliaro va boshq., 2019). Umuman olganda, yallig'lanish makrofaglari va monositlar kasallik bilan bog'liq to'qimalarning yallig'lanishi uchun effektor hujayralar hisoblanadi (Navegantes va boshq., 2017). Turli xil otoimmun kasalliklarda keng tarqalgan xavf allellari uchun funktsional diseksiyon bilan makrofaglar va monotsitlarda genetik jihatdan oldindan joylashtirilgan patogen yo'llar ochildi. Bunday yallig'lanish reaktsiyalarida miyeloid hujayralar, xususan, monotsitlardan olingan makrofaglar yallig'lanish mediatorlarini ishlab chiqarishga olib keladigan yallig'lanishga qarshi muhitni sezadigan markaziy tugun bo'lib, patogen CD ning differentsiatsiyasini qo'llab-quvvatlab, mahalliy adaptiv immun faollashuvini qo'shimcha ravishda mustahkamlaydi{{7} } T hujayralari va autoantikorlarni ajratuvchi plazma hujayralari (Tsokos, 2020; Weyand va Goronzy, 2021).

Yallig'langan to'qimalarda immun kompleksi tomonidan qo'zg'atilgan yallig'lanish reaktsiyalari miyeloid hujayralardagi Fc retseptorlari signalizatsiyasi va komplement yo'llarining faollashishi bilan universal tarzda namoyon bo'ladi va antikomplement terapiyasi va Fc retseptorlarini blokirovka qilish RA va SLE-I va SLE-I bilan kasallangan bemorlarda istiqbolli klinik samaradorlikni namoyish etadi (Galquierdo). Pablos Alvares, 2021; Zuercher va boshqalar, 2019). Komplement va Fc retseptorlari yo'llaridagi genetik variantlar ham otoimmun kasalliklar bilan bog'liq (Theofilopoulos va boshq., 2017). Xususan, ITGAM va FCGR2B lokuslaridagi polimorfizmlar immun kompleksi keltirib chiqaradigan yallig'lanishning salbiy regulyatsiyasi buzilganligi bilan bog'liq. ITGAM immun kompleksi va apoptotik hujayralar uchun komplementga bog'liq fagotsitozga vositachilik qilish uchun CR3 komplement retseptorlari sifatida ham tanilgan CD11b-ni kodlaydi va C3b makrofaglarda yallig'lanishga qarshi sitokinlar ishlab chiqarishni qo'zg'atish uchun CR3 ni faollashtiradi. FCGR2B lokusudagi polimorfizm uchun Fc retseptorlari signalizatsiyasida Fc RIIB vositachiligidagi repressiya funktsiyasining buzilishi immun kompleks tomonidan miyeloid hujayralarning haddan tashqari yallig'lanish faollashuviga olib kelishi mumkin. Shunday qilib, immun kompleksi va hujayra qoldiqlarining to'planishi va mahalliy lezyon to'qimalarida makrofaglarning quyi oqimdagi giper-yallig'lanish faollashuvi patogenezni rag'batlantirish uchun otoimmün kasalliklarda genetik jihatdan oldindan yotqizilgan. Otoimmün kasalliklar sharoitida namoyon bo'ladigan immun kompleks to'planishining umumiyligini hisobga olgan holda, bunday g'ayritabiiy faollashtirilgan Fc retseptorlari signalizatsiyasi va komplement yo'llari turli kasalliklarda keng ta'sir ko'rsatadigan terapevtik maqsadli hisoblanadi.

Umumiy genetik xavf omillari va yallig'lanish miyeloid hujayralari turli xil otoimmün kasalliklarda kuzatilishi mumkin bo'lsa-da, turli xil otoimmün kasalliklarga chalingan bemorlarning miyeloid-maqsadli terapiyaga sezgirligi butunlay boshqacha bo'lishi mumkin. Anti-GM-CSF terapiyasi uchun RA bemorlari terapiyadan sezilarli kasallik nazoratini olishadi, ammo SLE bemorlarida GM-CSFga qarshi aralashuv tufayli kasallik sharoitlari yomonlashdi (Lotfi va boshq., 2019). Bunday farqning mexanizmi hali ham noma'lum, ammo bu SLE bemorlarida GM-CSF signalini oladigan miyeloid hujayralar himoya bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu amaliy masala shuni ko'rsatadiki, yallig'lanish sharoitlarining heterojenligini e'tirof etish muayyan kasallik sharoitida muhim yallig'lanish vositachilariga yo'naltirilgan holda yallig'lanishga qarshi terapiyani rivojlantirishga yordam beradi. Makrofaglar va monotsitlar otoimmün kasalliklarda yallig'lanish stimulyatorlarining ko'pligi bilan haddan tashqari faollashishi mumkin, bu esa makrofaglarni faollashtirish sindromi deb ataladigan tizimli yallig'lanishga olib keladi (Crayne va boshq., 2019). Makrofaglar va monotsitlar vositasida yuzaga keladigan bunday tizimli yallig'lanish global simptomlarni rivojlanishi va hatto hayot uchun xavfli bo'lishi mumkin. Makrofag faollashuv sindromi tizimli juvenil idiopatik artritda (sJIA) kuzatilishi mumkin, bu erda yallig'lanishga qarshi fenotiplar periferiyada namoyon bo'ladi, chunki bemorlarning qon monotsitlari TNF, IL-6 kabi yallig'lanishli sitokinlar majmuasini ishlab chiqaradi. IL-1 . Bunday giper-yallig'lanishli makrofag faollashuvida tug'ma immunitetdagi disregulyatsiyalangan yallig'lanish yo'llari genetik variantlardan kelib chiqishi mumkin, masalan, I turdagi IFN signalizatsiyasi uchun IRF5, yallig'lanish yo'lini ishlab chiqarish uchun NLRC4 va NF-k signali uchun TNFAIP3 (NF-k). Shulert va Kron, 2020).

Notch signalizatsiyasi genetik jihatdan otoimmün kasalliklar bilan bog'liq

Yuqorida aytib o'tilganidek, o'z-o'zidan bardoshlik va yallig'lanish yo'llari bilan bog'liq genetik xavf omillari otoimmün kasalliklarga yordam beradi. Shu bilan birga, immun reaktsiyalarining anormalliklariga to'g'ridan-to'g'ri moslasha olmaydigan genetik variantlar to'plangan bilimlar bilan funktsional ravishda izohlanadi (2-rasm), unda biz Notch signalizatsiyasi va mitoxondriya-markazli metabolizm ishtirok etgan patologik jarayonlarni, genetik ahamiyatga ega bo'lgan ikkita yo'lni muhokama qilamiz. otoimmün kasalliklarga. Notch signalizatsiyasi embrion to'qimalari va organlar rivojlanishining muhim yo'llaridan biridir, shundan so'ng Notch signalizatsiyasi turli to'qimalarda mahalliy gomeostazni ham saqlaydi. Sutemizuvchilarda to'rtta Notch signalizatsiya retseptorlari (Notch1-4) va beshta Notch ligandlari aniqlangan. Notch ligandlari tomonidan faollashtirilganda, retseptor proteolitik ravishda Notch hujayra ichidagi domenini (NICD) chiqaradi va kanonik Notch signalizatsiya yo'lida markaziy yadro transkripsiyasi regulyatori bo'lgan RBPJ bilan o'zaro ta'sir qilish orqali gen ekspressiyasini tartibga soladi. Notch signalizatsiyasi immunitet tizimi bilan keng bog'liq bo'lib, bu erda Notch signalizatsiyasi limfoid va miyeloid nasllardagi immunitet hujayralarining rivojlanishida ishtirok etadi, shuningdek, gomeostaz va kasallik sharoitida immunitet reaktsiyalarini nozik sozlash uchun terminalda differentsiatsiyalangan immun hujayralarining funktsiyasini tartibga soladi (Vanderbek). va Maillard, 2021). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlarda ko'plab otoimmün kasalliklarda Notch signalizatsiyasi bilan bog'liq patogenezga oid dalillar to'planishi, Notch bilan bog'liq yo'llarga yo'naltirish istiqbolli terapevtik aralashuv bo'lishini ko'rsatadi. Shu sababli, Notch yo'li bilan otoimmün kasalliklarda patogenezni, ayniqsa yallig'lanish reaktsiyalarini tartibga solish bo'yicha mavjud bilimlarning qisqacha mazmuni terapiyani loyihalash uchun informatsion va tushunarli bo'ladi.

To'rtta Notch retseptorlari gen lokuslaridan uchtasi otoimmün kasalliklarda xavf allellari sifatida aniqlangan (1-jadval). Bundan tashqari, RBPJ gen lokusu RA xavfi alleli sifatida aniqlangan va DLL1 va DLL4 lokusu SLE, ko'p skleroz va I turdagi diabetda xavf allellari sifatida aniqlangan (1-jadval). Shunday qilib, tartibga solinmagan Notch signalizatsiyasi genetik jihatdan otoimmün kasalliklarda nazarda tutilgan. Bu erda biz RA va SLE patogenezida Notch bilan bog'liq tartibga solishni, yuqori tarqalganlik va keng e'tibor bilan Notch retseptorlari, ligandlar va RBPJ lokuslarida xavf variantlari bilan bog'liq ikkita otoimmün kasallikni muhokama qilamiz.

Shakl 2 Otoimmün kasalliklarga asoslangan genetik komponentlarning funktsional toifasi

Yuqori tartibga solingan Notch signali RA patogeneziga hissa qo'shadi

RA bilan og'rigan bemorlarda Notch retseptorlari faollashishi immun va immun bo'lmagan hujayralarda aniqlangan. Limfoid nasl-nasabida Notch1 ning faollashishi sinovial T hujayralarida aniqlangan (Yabe va boshq., 2005) va faol RA bemorlarining periferik T hujayralarida yuqori tartibga solingan Notch2, 3, 4 ifodasi va Notch signalizatsiya faollashuvi (Jiao va boshq., 2010). Kollagen II bilan immunizatsiya qilingan sichqonlarda Notch signali sinoviumda faollashadi va RA-ga o'xshash ko'rinishlar -sekretaz inhibitörleri tomonidan Notch signalizatsiyasini inhibe qilishda engillashadi (Choi va boshq., 2018; Jiao va boshq., 2014; Jiao va boshq. , 2011; Park va boshqalar, 2015). Ushbu tadqiqotlarning aksariyatida Notch signalizatsiya yo'li bilan o'zgartirilgan Th1 / Th17 ga Treg nisbati sichqoncha modellarida kasallikning progressiv natijalari uchun taklif qilingan (Choi va boshq., 2018; Jiao va boshq., 2014; Jiao va boshq., 2011) , bu erda Notch3 va DLL1 Th1 va Th17 kengayishiga yordam beradi (Jiao va boshq., 2011), DLL3 Th17 kengayishiga yordam beradi (Jiao va boshq., 2014) va Notch1 Treg populyatsiyasini bostiradi (Choi va boshq., 2018). Biroq, turli tadqiqotlar tomonidan taqdim etilgan kontekstga bog'liq bo'lgan Notch signalizatsiya funktsiyasi turli xil eksperiment tizimlari o'rtasidagi farqlarning natijasi bo'lishi mumkin. DLL1 tomonidan Th17 kengayishini targ'ib qilish Jiao va boshqalar tomonidan ko'rsatilgan bo'lsa-da. in vitro taloq mononuklear hujayralarini DLL1 bilan davolash orqali (Jiao va boshq., 2011), boshqa bir tadqiqotda DLL1 Th17 kengayishiga yordam bera olmadi (Jiao va boshq., 2014). Shu sababli, Notch signalini blokirovka qilishning foydali ta'siri RA kasalligi sichqoncha modellarida izchil bo'lsa-da, batafsil mexanizm, ayniqsa, har bir Notch retseptorlari va ligandlarining o'ziga xos hissasi aniqlanishi kerak. Notch retseptorlari va ligandlari uchun naslga xos nokaut sichqonlari T-hujayrasi vositachiligidagi RA patogenezida Notch signalizatsiya funktsiyasini maxsus baholash uchun foydali bo'lishi kerak.

Notch signalizatsiya faollashuvi ham RA bemorlarida, ham RA kasalligi sichqoncha modellarida miyeloid hujayralarda kuzatiladi (Sekine va boshq., 2012; Sun va boshq., 2017). RA patogenezida aytib o'tilganidek, miyeloid hujayralar, xususan monotsitlar va monositlardan kelib chiqqan hujayralar yallig'lanish va suyak eroziyasini rag'batlantirish uchun makrofaglar yoki osteoklastlar sifatida ishlashi mumkin. Shu bilan birga, Notch signalizatsiyasi ikkala qismda ham ishtirok etadi, makrofaglarning qutblanishini va osteoklastlarning differentsiatsiyasini modulyatsiya qiladi. Notch signalizatsiyasi turli sharoitlarda makrofaglarning yallig'lanish polarizatsiyasiga yordam beradi (Shang va boshq., 2016). Biroq, makrofaglarda Notch signalizatsiyasining yallig'lanishga qarshi funktsiyasi RA bilan bog'liq yallig'lanishda kamroq xarakterlanadi. Haqiqatan ham, sichqonchaning RA kasalligi modelidagi makrofaglarda teskari giper-yallig'lanish fenotipiga olib keladigan tishli signalizatsiyaning global inhibisyoniga olib keladi (Sun va boshq., 2017). RA T hujayralarida Notch funktsiyasida muhokama qilinganidek, makrofaglardagi Notch retseptorlari-ligand juftlarining RA patogenezidagi yallig'lanish reaktsiyasiga o'ziga xos hissasini o'rganish ham muhimdir. Osteoklastogenez uchun Notch signalizatsiyasi osteoklast differentsiatsiyasini ham ijobiy, ham salbiy tartibga solishi ko'rsatilgan (Shang va boshq., 2016), bu turli xil retseptor-ligand Notch signalizatsiya faollashuvi yoki turli eksperimental tizimlardagi o'zgarishlarning natijasi bo'lishi mumkin. Aslida, RA bilan bog'liq osteoklastogenezda turli xil Notch retseptorlari-ligand juftlari tomonidan tartibga solish faraz qilinishi mumkin, chunki oldingi tadqiqotda Notch2/DLL1 rag'batlantirilishi, ammo Notch1/Jagged1 yagona eksperimental tizim ostida osteoklast rivojlanishini bostirishi mumkin (Sekine va boshq., 2012). ). Sinovial fibroblast vositachiligida RA patogenezida chok signalizatsiyasi ham muhim rol o'ynaydi. Notch vositachiligidagi patogen fibroblastlar tomonidan qo'shilgan patogenez nisbatan yaxshi hujjatlashtirilgan, chunki topilmalarning aksariyati bemor namunalaridan olingan va yaxshi nazorat qilinadigan in vitro tizim tomonidan mustahkamlangan. Birinchidan, sinovial fibroblastdagi Notch faollashuvi RA bemorlarining sinoviumida aniqlangan (Ando va boshq., 2003; Ishii va boshq., 2001; Nakazawa va boshq., 2001a; Nakazawa va boshq., 2001b; Wei va boshq., 2020). ; Yabe va boshqalar, 2005). Bundan tashqari, faollashtirilgan Notch signalizatsiyasi haddan tashqari TNF va gipoksiya kabi yallig'lanish muhiti tomonidan qo'zg'atiladi (Ando va boshq., 2003; Gao va boshq., 2015; Gao va boshq., 2012; Jiao va boshq., 2012; Nakazawa va boshqalar. ., 2001a; Nakazawa va boshqalar, 2001b). Sekretaza inhibitori bilan Notch faollashuvini inhibe qilish nafaqat yallig'lanish natijasida kelib chiqqan fibroblast proliferatsiyasini engillashtirdi, balki IL -6 kabi yallig'lanishli sitokin ishlab chiqarishni ham kamaytirdi (Jiao va boshq., 2012; Nakazawa va boshq., 2001a). Muayyan mexanizmlar uchun Notch1 signalizatsiyasi yallig'lanishli RA fibroblastlarida funktsional ahamiyatga ega (Gao va boshq., 2015; Nakazawa va boshq., 2001a; Nakazawa va boshq., 2001b) va Notch3 signalizatsiyasi yaqinda patogen kengayishiga vositachilik qilish uchun aniqlangan. THY{42}}RA fibroblastlarini ifodalaydi (Wei va boshq., 2020). Hayvonlarning eksperimental modellarida muvaffaqiyatli urinishlarni hisobga olgan holda, Notch signalizatsiya yo'li RA ning istiqbolli terapevtik maqsadi bo'lishi mumkin. Batafsil mexanizm, ayniqsa Notch signalizatsiyasi RA patogenezida Th1/Th17 javobini boshqargan bo'lsa-da, hali ham qo'shimcha tekshirishni talab qiladi. Bundan tashqari, terapiyani yaxshiroq loyihalash uchun turli xil Notch retseptorlari yoki ligandlari tomonidan vositachilik qiladigan RA patogenezini har tomonlama baholash kerak, bu RA sichqonchasini o'tkazuvchi K/BxN sichqon zardobidagi Notch3 blokadasi bilan solishtirganda Notch1 ni blokirovka qilish orqali kasallikning o'rtacha darajada engillashishi bilan tasdiqlanadi. model (Wei va boshqalar, 2020).

1-jadval Otoimmün kasalliklarda GWAS tadqiqotlari tomonidan aniqlangan Notch retseptorlari, ligandlar va RBPJ bilan bog'liq xavf allellarining qisqacha mazmuni

Disregulated Notch signalizatsiyasi SLE patologiyalari bilan bog'liq

SLE bilan og'rigan bemorlarda mahalliy shikastlangan buyrak to'qimalarida Notch signalining yuqori regulyatsiyasi kuzatilgan. Xususan, Notch3 ifodasi lupus nefritli bemorlarning buyrak to'qimalarida sog'lom odamlarga nisbatan ko'tariladi (Breitkopf va boshq., 2020). Bundan tashqari, qizil yuguruk bilan buyrak to'qimalarida Notch signalizatsiyasining faollashishi Notch1 va Notch2 ning parchalanishi va podotsitlarda Notch1 va Notch3 ning yadroviy lokalizatsiyasi bilan tasdiqlanadi (Lasagni va boshq., 2010; Murea va boshq., 2010). Bemorlarga qo'shimcha ravishda, qizil yugurukga o'xshash sindromlarni ko'rsatadigan eksperimental sichqoncha modeli buyrak to'qimalarida o'zgartirilgan Notch signalini ham ko'rsatadi (Breitkopf va boshq., 2020; Lemos va boshq., 2019; Zhang va boshq., 2010). Global Notch signalizatsiyasi inhibisyonu buyrak to'qimalarining shikastlanishini va lupus sichqonchasi modelida otoantikor ishlab chiqarishni engillashtirsa ham (Teachey va boshq., 2008; Zhang va boshq., 2010), SLE patogeneziga o'ziga xos hujayra turlarida Notch signalizatsiyasining hissasi: hali ham baholanmoqda. Bir tomondan, T-hujayra faollashuvi paytida tegishli Th1 javobini o'rnatish uchun Notch signalizatsiyasi talab qilinadi va Th17 differentsiatsiyasi ham Notch signaliga bog'liq ekanligi isbotlangan (Tindemans va boshq., 2017). Boshqa tomondan, Treg hujayralari otoimmün kasalliklar uchun sichqoncha modellarida Notch signalizatsiyasi bilan salbiy tartibga solinishi mumkin (Tindemans va boshq., 2017). RA kasalligi sharoitida ta'kidlanganidek, T-hujayra javobida Notch signalining yallig'lanishga qarshi rolini RA T hujayralarida Notch signalining ko'tarilishi Th1 va Th17 kuchaygan, ammo pastga regulyatsiya qilingan Treg reaktsiyasini tashkil etishi haqidagi mavjud bilimlardan ekstrapolyatsiya qilinishi mumkin. SLE bilan og'rigan bemorlarda T hujayralarida Notch signalizatsiyasi mahalliy shikastlangan to'qimalar va periferik qon o'rtasida teskari yo'nalishda tartibga solinmaydi. Shikastlangan buyrak to'qimalarida Notch signalizatsiyasini tartibga solishdan farqli o'laroq (Breitkopf va boshq., 2020), periferik T hujayralarida Notch signalining kamayganligini ko'rsatadigan dalillar to'plangan, chunki birinchidan, SLE bemorlarining T hujayralarida o'lgan Notch1 ifodasi vositachilik qiladi. cAMP-javob beruvchi element modulyatori (CREM) bilan bog'liq bostiruvchi epigenetik regulyatsiya (Rauen va boshq., 2012); ikkinchidan, Jagged1 va Notch retseptorlari o'rtasidagi eruvchan CD46 shovqinli shovqin orqali SLE bemorlarining T hujayralarida Notch signalizatsiya faollashuvi ham tushirilishi mumkin (Ellinghaus va boshq., 2017). Lupusga moyil sichqonlarda -sekretaz inhibitori bilan Notch signalizatsiyasini inhibe qilish qizil yuguruk bilan bog'liq otoantikor ishlab chiqarishni, nefritni va mahalliy yallig'lanishni sezilarli darajada engillashtirsa ham, Notch signalizatsiyasi vositachiligida T hujayra javobi SLE kasalligining rivojlanishida himoya rolini o'ynaydi. SLE bilan kasallangan bemorlarda va lpr sichqonlarida kasallik bilan bog'liq guanidinillangan YB-1 buyrak to'qimalarida Notch faollashuviga kuchli vositachilik qilish va Notch3 orqali T hujayralarida IL{35}} ishlab chiqarishni rag'batlantirish uchun Notch3 uchun ligand vazifasini bajaradi (Breitkopf va boshq. , 2020). Xuddi shunday, SLE periferik qonida eriydigan CD46 tomonidan aralashtirilgan Notch faollashuvi IFN- + Th1 hujayralarini IFN- + Th1 hujayralarini ishlab chiqaradigan IL-10ga o'tishiga to'sqinlik qiladi (Ellinghaus va boshq., 2017), Tr1 hujayralari deb nomlangan va periferik immun bardoshlik rolini o'ynaydi (Pot va boshq., 2011). Shu bilan birga, SLE bemorlaridagi effektor T hujayralari Treg tomonidan bostiruvchi tartibga solishga chidamli (Vargas-Rojas va boshq., 2008; Venigalla va boshq., 2008). Mexanik jihatdan, effektor T hujayralarida Notch faollashuvi immun bardoshlik uchun vositachilik qilish uchun Tregdan TGF signalini qabul qilishni kuchaytiradi (Grazioli va boshq., 2017). Shunday qilib, SLE T hujayralarida Treg tomonidan bostirishni chetlab o'tishni Notchcoopted TGF signalizatsiyasining pasayishi bilan bog'lash mumkin. Tregning immun bardoshlikdagi hal qiluvchi rolini hisobga olgan holda, SLE bilan og'rigan bemorlarda Tregdagi miqdoriy va sifatli nuqsonlar ham aniqlangan (Valensiya va boshq., 2007; Vargas Rojas va boshq., 2008). Keyin, T hujayralarida Notch faolligining pasayishi SLE bilan og'rigan bemorlarda Treg reaktsiyasining buzilishiga yordam beradimi? Hozirgi vaqtda sichqonchaning Treg hujayralarida Notch signalizatsiyasining o'ziga xos manipulyatsiyasi bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar Tregni saqlashda Notch signalizatsiyasining bostiruvchi funktsiyasini yoki otoimmün kasallik bilan bog'liq sharoitlarda funktsiyasini taklif qiladi (Charbonnier va boshq., 2015; Rong va boshq., 2016). Biroq, Treg rivojlanishi va funktsiyasidagi Notch bilan bog'liq tartibga solish juda murakkab bo'lib, turli eksperimental tizimlar bilan olib borilgan tadqiqotlar natijasida olingan Notch vositachiligidagi FOXP3 ifodasi bo'yicha nomuvofiq xulosalar misolida keltirilgan va Tregni ishlab chiqish va texnik xizmat ko'rsatish paytida Notch faollashuvining natijasi kontekstlarga bog'liq. , Paola G. va boshqalar tomonidan har tomonlama ko'rib chiqilgan Notch retseptorlari-ligand juftlarining turli xil birikmalari, Treg hujayralarining har xil turlari va o'ziga xos to'qimalar muhiti. (Grazioli va boshqalar, 2017). SLE bilan og'rigan bemorlarda Treg uchun past CD25 ifodasi Notch signalizatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan kasallik bilan bog'liq boshqa Treg nuqsonidir (Horwitz, 2010). IL2RA (CD25) gen lokusu SLE uchun xavfli allellardan biri sifatida aniqlangan bo'lsa-da, bunday genetik mutatsiya SLE T hujayralarida CD25 ning past ifodalanishini zo'rg'a tushuntira oladi (Kosta va boshq., 2017). Qizig'i shundaki, Notch signalizatsiyasi T hujayralarida CD25 ifodasini saqlab turishi mumkin (Adler va boshq., 2003), bu Notch signalining pasayishi SLE bemorlarining T hujayralarida CD25 ekspressiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun, SLE bilan kasallangan bemorlarning T hujayralarida Notch faolligining pasayishi Tregdagi nuqsonlarning sabablaridan biri sifatida taxmin qilinishi mumkin va SLE Treg hujayralarida Notch signalining keyingi diseksiyasi SLE patogenezi paytida treg bilan tartibga solinadigan javobni ishlab chiqish uchun ma'lumot beradi. .

SLE bilan og'rigan bemorlarning buyrak to'qimalarida Notch signalizatsiyasining to'g'ridan-to'g'ri tavsifiga ko'ra, Notch signalizatsiyasining faollashishi Notch1 va Notch2 ning bo'linishi va glomerulusda Jagged1 ifodasining kuchayishi (Murea va boshq., 2010) va yadroviy Notch1 va Notch3 ning ortishi bilan isbotlangan. PDX+ podotsitlarida va SLE bilan og'rigan bemorlarning buyrak to'qimalarida CD24+ buyrak podotsit progenitor hujayralarida yadro Notch3 ortishi (Lasagni va boshq., 2010). Bundan tashqari, glomerulosklerozning zo'ravonligi podotsitlarda parchalangan Notch1 ning ko'payishi bilan chambarchas bog'liq (Murea va boshq., 2010). Podotsitlar glomerulusning asosiy tarkibiy qismidir va qizil yuguruk nefrit podotsitlarning yo'qolishi bilan namoyon bo'ladi. Patologik jihatdan, Notch signalizatsiyasi podotsitlar regeneratsiyasini tartibga solish orqali buyrak to'qimalarida patogen konversiya paytida podotsitlarning yo'qolishiga yordam beradi. Batafsil mexanizmlar uchun inson podotsit progenitor hujayralari izolyatsiya qilingan va in vitro podotsitlarga differensiallash uchun o'stirilgan va Notch signalizatsiyasining pastga regulyatsiyasi differentsiatsiya paytida G2 / M hujayra siklini to'xtatish bilan bog'liq (Lasagni va boshq., 2010). Podositlar progenitor hujayralarida Notch{14}}NICD ni haddan tashqari ifodalash orqali Notch signalizatsiya faollashuvini tatbiq etish podotsitlar marker genlarining ifodalanishiga yordam bersa-da, progenitor hujayralar faollashtirilgan Notch signali orqali hujayra siklini nazorat qilish punktidan o‘tgan va bu podotsitlarning hujayra nobud bo‘lishiga olib kelgan. nuqsonli mitoz bilan (Lasagni va boshq., 2010). Lupus nefritiga qo'shimcha ravishda, sichqonlardagi boshqa nefropatik modellar ham podotsitlarda Notch signalizatsiya faollashuvi, xususan Notch1 va Notch3 podotsitlarning yo'qolishiga, buyrak to'qimalarining shikastlanishiga va buyrak funktsiyasining buzilishiga olib kelishini ko'rsatadi (Asanuma va boshq., 2017). Biroq, podotsitlarda Notch2 faollashuvi hujayra o'limini cheklash uchun himoya aloqasi bo'lib ishlaydi (Asanuma va boshq., 2017). SLE bilan og'rigan bemorlarning podotsitlarida Notch2 faollashuvining kuchayganligini hisobga olsak (Murea va boshq., 2010), -sekretaz inhibitori tomonidan Notch signalizatsiyasining global inhibisyoni bunday ichki himoya yo'lining disfunktsiyasiga olib kelishi mumkin. RA bilan bog'liq kasallik sharoitida yuqori regulyatsiya qilingan Notch signalining umumiy patogen ta'siridan farqli o'laroq, SLE bemorlarida Notch signalizatsiyasining buzilishi kontekstga bog'liq usullarda kasallikning rivojlanishiga turli xil qoidalarni vositachilik qiladi. Shuning uchun, faollashtirish uchun global inhibisyon bilan terapevtik maqsadlarda Notch signalini nishonga olish istalmagan (Grosveld, 2009) va SLE terapiyasida Notch signalizatsiyasi uchun o'ziga xoslik bilan aralashuv kutilmoqda. Shunisi e'tiborga loyiqki, DCdagi DLL4 ifodasi odamlarda ham, sichqonlarda ham yallig'lanish sharoitida yuqori darajada tartibga solinadi va DCdagi DLL4 Th1 va Th17 javoblarini qo'zg'atish uchun T hujayralarida Notch signalizatsiyasini faollashtirishi mumkin, bu Th1 / ni o'zgartirish uchun DLL4 ni maqsad qilib olgan potentsial terapevtik strategiyani taklif qiladi. Th17 dominant yallig'lanish javobi (Meng va boshq., 2016). Bundan tashqari, timik DClarning DLL4 blokadasi bilan kengayishi Treg differentsiatsiyasini rag'batlantiradi (Billiard va boshq., 2012) va otoimmün kasallik sichqon modellarida DLL vositachiligidagi Notch signalining inaktivatsiyasi kasallikning remissiyasiga va yallig'lanish T hujayralarining kamroq javob berishiga olib keladi ( Billiard va boshqalar, 2012; Reynolds va boshqalar, 2011). Yuqorida aytib o'tilganidek, nafaqat genetik assotsiatsiya, balki otoimmün kasalliklarda Notch signalizatsiyasining disregulyatsiyasi otoimmün kasalliklarda kasallikning rivojlanishiga olib keladi. Notch signalizatsiyasidagi retseptorlar, ligandlar va hatto kritik fermentlar istiqbolli dorivor maqsadlar bo'lganligi sababli, Notch tomonidan kontekstga bog'liq bo'lgan tartibga solishga qaratilgan qo'shimcha tarjima tadqiqotlari, ayniqsa otoimmün kasalliklarda T hujayralari uchun, maxsus Notch retseptorlari-ligand juftliklarini batafsil baholashni talab qiladi. Th1/Th17 nomutanosib otoimmun javobiga hissa qo'shadi. Va nihoyat, otoimmün kasalliklarda Notch signalizatsiyasiga haqiqiy genetik ta'sir hali ham noma'lum. Notch signalizatsiyasiga moslashtirilgan aniqlangan genetik variantlarning aksariyati kodlanmagan hududlarda taqsimlanadi (1-jadval), bu genetik variantlar DNKni tartibga soluvchi elementlar orqali transkripsiyani tartibga solishda vositachilik qiladi, ammo tarjimaga xalaqit bermaydi. Shu sababli, Notch signalizatsiyasining haqiqiy ijobiy yoki salbiy regulyatsiyasi CRISPR-Cas tizimi tomonidan amalga oshirilgan genomni tahrirlash kabi ilg'or metodologiyalar bilan qo'shimcha ravishda baholanishi kerak va baholash paytida hujayra tipidagi o'ziga xos tartibga solish ham hisobga olinishi kerak (Styuart va boshq. , 2020).

Otoimmunitetda mitoxondriya-markazli metabolizm bilan bog'liq genlar

Otoimmün kasalliklarda aniqlangan yuzlab xavf lokuslari orasida mitoxondriyal funktsiya va hujayra metabolizmi bilan bog'liq genlar mavjud. Masalan, RAdagi C4orf52 va ASdagi CMC1 sitoxrom c oksidaza (MITRAC) ning mitoxondriyal tarjima regulyatsiyasi yig'ilishining oraliq tarkibiy qismlarini kodlaydi (Ellinghaus va boshq., 2016; Okada va boshq., 2014; Timón-Gómez va boshq., Timón-Gómez va boshq., ). Bunday SNPlar mitoxondriyaning ichki membranasida tartibga solinmagan elektron transportini ko'rsatadi va keyinchalik mitoxondriyal giperpolyarizatsiya va buzilgan ATP sintezi ROS ishlab chiqarishga, metabolik dasturning o'zgarishiga va yallig'lanish natijasida kelib chiqqan hujayralar o'limiga qarshi zaiflikka olib kelishi mumkin (McGarry va boshq.). Otoimmün kasalliklarda mitoxondriya noto'g'ri ishlashining patogen rolini muhokama qilish uchun biz mitoxondriyaga asoslangan ROS ishlab chiqarish va kasallikning rivojlanishi paytida metabolik buzilishlar va RA va SLE bilan bog'liq patologik jarayonlar kabi otoimmunitetda yallig'lanish reaktsiyasini metabolik tartibga solishga e'tibor qaratamiz. Ko'pgina yallig'lanish sharoitida ROS ning to'planishi oksidlovchi stressga olib keladi. Odatda, ROS yallig'lanishga qarshi vositachi hisoblanadi, bu yallig'lanishni bir nechta parallel mexanizmlar orqali kuchaytiradi. Birinchidan, ROS yallig'lanish signalizatsiya yo'llarining faollashuviga yordam berishi mumkin, masalan, TNF tomonidan qo'zg'atilgan NF-kB faollashuvi (Blaser va boshq., 2016). Ikkinchidan, ROS hujayra tarkibining oksidlanishiga faol vositachilik qilishi mumkin, shu jumladan neytrofil mitoxondriyal DNK, bu SLE pDClarida I turdagi IFN ishlab chiqarishga katta hissa qo'shadi (Caielli va boshq., 2016; Lood va boshq., 2016). Uchinchidan, oksidlovchi stress ostida disfunktsiyali mitoxondriyalar kasallik sharoitida immun hujayralarining qayta dasturlashtirilgan metabolik profillari bilan bog'liq bo'lib, ular mahalliy yallig'lanish muhiti bilan chambarchas ta'sir qiladi va immun hujayralarining yallig'lanish fenotiplarini modulyatsiya qiladi (Huang va Perl, 2018). Otoimmün kasalliklarda metabolik yo'l bilan boshqariladigan yallig'lanish to'g'risida to'plangan dalillarni hisobga olgan holda, qayta dasturlashtirilgan metabolik profillarga yo'naltirish otoimmün kasalliklarni davolashning istiqbolli terapevtik strategiyalaridan biri hisoblanadi.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

RA va SLE T hujayralarida glikoliz, oksidlovchi fosforillanish va ROS

Glyukoza almashinuvi immunitet reaktsiyasi paytida asosiy energiya manbalaridan biri bo'lsa-da, quyidagi metabolik jarayonlar glikoliz, oksidlovchi fosforlanish va pentoza fosfat yo'lini nazarda tutadi. Glikoliz (yoki aerob glikoliz) va oksidlovchi fosforillanish immunitet reaktsiyasini kuchaytirish uchun ATP ishlab chiqaradi, ammo immun hujayralarining turli xil yallig'lanish fenotiplarini boshqarish uchun ikkita yo'l ikki yo'nalishda qutblangan (O'Neill va boshq., 2016). Ko'pgina hollarda glikolizning kuchayishi yallig'lanishga qarshi immunitet hujayralari bilan bog'liq va oksidlovchi fosforlanishning kuchayishi yallig'lanishga qarshi yoki yallig'lanishga qarshi bo'lmagan fenotiplar bilan bog'liq. T hujayralarida metabolik holat va T hujayra funktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik turli kichik guruhlarda yoki turli faollashuv holatlarida keng qamrovli o'rganilgan (Saravia va boshq., 2020). Muxtasar qilib aytganda, glikoliz xususiyatiga ega Th1 va Th17 hujayralari ham farqlash uchun glikolitik yo'lni talab qiladi va Treg hujayralarida FOXP3 ifodasi yuqori mitoxondriyal oksidlanish va past glikoliz metabolizmini dasturlashni muvofiqlashtiradi. SLE bilan og'rigan bemorlarda T hujayralari sog'lom odamlarning T hujayralariga nisbatan yuqori glyukoza metabolizmini namoyish etadi (Doherty va boshq., 2014; Yin va boshq., 2015). Glyukozani qabul qilish glyukoza tashuvchilar tomonidan amalga oshiriladi va eng yaxshi o'rganilgan glyukoza tashuvchisi GLUT1 SLE T hujayralarida yuqori darajada ifodalanadi (Koga va boshq., 2019). Qizig'i shundaki, GLUT1ni haddan tashqari ifoda etuvchi sichqonlar qizil yugurukga o'xshash fenotiplarni rivojlantiradi (Jacobs va boshq., 2008), masalan, otoantikor ishlab chiqarish va buyrak to'qimalarida immun kompleksining cho'kishi, bu glyukoza metabolizmining kuchayishi patogen rolini ko'rsatadi. Shu bilan birga, SLE T hujayralarida oksidlovchi fosforillanishning kuchayishi va glikoliz tezligining oshishi kuzatilgan (Doherty va boshq., 2014; Yin va boshq., 2015), ammo glyukoza metabolizmining bunday ortishi ATP hosil qila olmaydi va ATPni yo'qotishiga olib keladi. SLE patogenezidagi asosiy oksidlovchi stressning bir qismi bo'lgan SLE T hujayralaridagi holat, mitoxondriyaning giperpolyarizatsiyasi ATP hosil bo'lishining buzilishiga olib keladi va ROS ishlab chiqarishga yordam beradi (Perl, 2013). Bundan tashqari, ROS ning to'planishi SLE bilan og'rigan bemorlarda ROS-neytrallashtiruvchi tizim, antioksidant-glutatyon va pentoza fosfat yo'lidan NADPH ning buzilishi natijasida ham bo'lishi mumkin (Gergely va boshq., 2002; Perl va boshq., 2015). Shunday qilib, glikolizning kuchayishi oldingi topilmalar asosida SLE bemorlarida Th1 yoki Th17 farqlanishiga yordam berishi mumkin. Bundan tashqari, ROS to'planishi bilan namoyon bo'ladigan oksidlovchi stress, shuningdek, T-hujayra javoblarining o'zgarishiga hissa qo'shishi mumkin, bu erda oksidlovchi stress kuchayishi Th1 / Th17 reaktsiyasining kuchayishi va SLE kasalligining rivojlanishi bilan bog'liq (Scavuzzi va boshq., 2018). Turli xil autoimmunitet sharoitlarida ROS tomonidan Th17 differentsiatsiyasini targ'ib qilish mavzusi ilgari umumlashtirilgan (Peng va boshq., 2021). Shunday qilib, SLE T hujayralarida yuqori tartibga solingan glikoliz va redoks signalizatsiyasi bilan Th1/Th17 dominant T hujayralari javobi ushbu qayta o'rnatilgan metabolik yo'llardan olinishi mumkin. RA bemorlaridagi T hujayralari, shuningdek, RA T hujayralarida MRE11A nukleaza etishmovchiligi tufayli yuzaga keladigan nuqsonli mitoxondrial biogenez natijasida yuzaga kelishi mumkin bo'lgan ATP etishmovchiligidan aziyat chekmoqda (Li va boshq., 2016b; Li va boshq., 2019b). ATP etishmovchiligining yana bir mexanizmi - bu RA T hujayralarida glyukoza almashinuvi. SLE T hujayralarida rivojlangan glikolizdan farqli o'laroq, RA T hujayralari past glikolitik metabolizm profilini ko'rsatadi (Yang va boshq., 2013; Yang va boshq., 2016). Aslida, glyukoza metabolizmi RA T hujayralari tomonidan hali ham qo'llaniladi, ammo glikolitik ferment 6-fosfofrukto-2-kinaz (PFKFB3) ning etarli darajada ekspressiyasi va glyukoza miqdorini ko'tarilishi tufayli glikoliz pentozafosfat yo'liga o'tadi. }fosfat dehidrogenaza (G6PD) (Yang va boshq., 2013). Binobarin, pentoza fosfat yo'lidan NADPH ning yuqori ishlab chiqarilishi RA T hujayralarida ROSni neytrallaydi va redoksga sezgir kinaz, mutatsiyaga uchragan ataksiya telangiektaziyasi (ATM) T hujayralarining proliferatsiyasi paytida faol bo'lmaydi, bu esa RA T hujayralarining giperproliferatsiyasiga imkon beradi. G2/M hujayra siklini nazorat qilish punkti va keyinchalik Th1 va Th17 hujayralariga farqlanadi (Yang va boshq., 2016). Shunday qilib, glyukoza metabolizmi pentoza fosfat yo'li orqali yallig'lanishli T-hujayra reaktsiyasi orqali RA patogenezini rag'batlantiradi.

Otoimmunitetdagi boshqa immunitet hujayralarida metabolik anormallik

RA va SLE bilan bog'liq kasalliklarda, T hujayralaridan tashqari, makrofaglar va boshqa immunitet hujayralarining metabolik belgilari deyarli noma'lum. Yallig'lanish muhitida faollashtirilgan makrofaglar disfunktsional mitoxondriyalarga moslashadi va etarli darajada ATP ishlab chiqarishni o'lchash uchun glikolizni rag'batlantiradi (Kelly va O'Neill, 2015). Shu bilan birga, oksidlovchi fosforillanish tezligining pasayishi trikarboksilik kislota (TCA) siklida metabolitlarning to'planishiga olib keladi, bu esa Il1b ifodasi uchun suksinat bilan barqarorlashtirilgan HIF1 kabi yallig'lanish genining ifodasini modulyatsiya qilishi mumkin (Merfi va O'Neill, 2018). Makrofaglar yoki monositlar otoimmün kasalliklarda xuddi shunday metabolik qayta dasturlashdan o'tishi mumkin. Masalan, RA sinoviumida nafaqat boyitilgan laktat to'qimalarda glikolizning yuqori darajasini ko'rsatadi (Fujii va boshq., 2015; Haas va boshq., 2015; Kim va boshq., 2014), balki oraliq metabolitlarning to'planishi. TCA tsikli RA sinovial suyuqliklarida ham namoyon bo'ladi (Kim va boshq., 2014). RA sinoviumida aniqlanishi kerak bo'lgan makrofagga xos metabolik profilga qaramay, suksinatning avtokrin yoki parakrinasi makrofaglar bilan ifodalangan suksinat retseptorlari, GRP-Evans (Littlewoods) orqali RA sinovial makrofaglarida patogen IL-1 ishlab chiqarilishiga vositachilik qiladi. va boshq., 2016). Shuning uchun yallig'lanish to'qimalarida metabolik qayta dasturlash ichki yoki tashqi metabolik signallar tufayli kelib chiqqan otoimmün kasalliklarda makrofaglarning patogen roliga chuqur ta'sir qiladi (Liang va boshq., 2020). Otoimmün kasalliklarda makrofaglar va boshqa immun hujayralarining keyingi metabolik tavsifi immunom metabolizmi bilan bog'liq patogen mexanizmlarni tushunishimizni chuqurlashtirish uchun ma'lumot beradi.

Kelajak istiqboli: bitta hujayra darajasida otoimmunitetni tushunish

Yallig'lanish sharoitida har bir alohida hujayra uchun mRNK ifoda darajalarining bir hujayrali ketma-ketligi otoimmün kasalliklarda yallig'lanish fenotiplarini misli ko'rilmagan aniqlikda ajratish uchun noyob imkoniyatlarni beradi. Yagona hujayrali ekspressiya profillari lezyon to'qimalarida va qon aylanishida kasallikka xos hujayralar to'plamini aniqlashda, shuningdek murakkab hujayralararo aloqa tarmoqlarini ekstrapolyatsiya qilishda yordam berishi mumkin. Otoimmün kasallik patogenezini scRNA-seq bilan tekshirishning muvaffaqiyatli misollaridan biri RA sinovial to'qimalarida. 2019-yilda tezlashtiruvchi dorilar hamkorligi revmatoid artrit va tizimli qizil yuguruk (AMP RA/SLE) konsortsiumi RA sinovial toʻqimalarida hujayra komponentlarining yalligʻlanish xususiyatlari boʻyicha oʻzlarining koʻp markazli tadqiqotlarini eʼlon qildi (Chjan va boshq., 2019a). Ushbu tadqiqot mahalliy immun hujayralari va fibroblastlarning kutilmagan yallig'lanish fenotiplarini ochib berdi, bu erda monotsitlar emas, HLA-DRAhi sublimatsiya qiluvchi fibroblastlar RA sinovial to'qimalarida va CD{8}} T hujayralarida asosiy IL6 ekspressiv hujayra turlaridan biri hisoblanadi. CD4+ T hujayralari emas, ular RA sinovial to'qimalarida IFNGni ifodalovchi hujayralar uchun asosiy ishtirokchilardir. Shu bilan birga, kengaytirilgan THY1 (CD90)+ HLA-DRAhi sublimatsiya qiluvchi fibroblastlar, IL1B+ yallig‘lanishga qarshi monotsitlar, ITGAX+ TBX{18}} otoimmun bilan bog‘liq B hujayralari va PDCD{20}} periferik yordamchi T hujayralari va folli yordam beradi. scRNA-seq tomonidan osteoartritli bemorlarning sinovial to'qimalariga nisbatan RA bilan bog'langan hujayralar to'plami sifatida aniqlangan (Chjan va boshq., 2019a). RA bilan bog'liq hujayralar to'plamlari bo'yicha aniq topilmalar nafaqat RA sinoviumida periferik yordamchi T hujayralarining ilgari aniqlangan patogen rolini mustahkamladi (Rao va boshq., 2017), balki Notch tomonidan qo'zg'atilgan subliming fibroblastlar vositachiligida RA patogenezini olib boradigan quyidagi tadqiqotlarga ham rahbarlik qildi. va patogen HBEGF + monotsitlar to'plami (Kuo va boshq., 2019; Wei va boshq., 2020). Shu munosabat bilan, RA sinovial to'qimalari uchun scRNA-seq tahlilining muvaffaqiyatli tajribasi otoimmün kasalliklarda yallig'lanish to'qimalariga keng qo'llanilishi mumkin va ilg'or bioinformatika vositalaridan potentsial shakllanish va funksionallikda ishtirok etadigan taniqli signal yo'llarini aniqlash uchun foydalanish mumkin. kasallik bilan bog'liq hujayralar to'plamlari (Armingol va boshq., 2021). So'nggi bir necha yil ichida otoimmün kasalliklarning bir qismi bir hujayrali ekspresyon profilini yaratish yondashuvi bilan tahlil qilindi (Baglaenko va boshq., 2021). Kasallikning individual turlarini o'rganish ma'lum muvaffaqiyatlarga erishdi, masalan, kasallik bilan bog'liq bo'lgan immunitet hujayralarining kichik guruhlarini aniqlash. Shunga qaramay, turli xil manbalardan turli xil ma'lumotlar to'plamlarini integratsiya qilish qiyinligini hisobga olgan holda, turli xil otoimmün kasalliklarda umumiy va kasallikka xos yallig'lanish fenotiplarini tasvirlash qiyin bo'lib qolmoqda (Stuart va Satija, 2019). Yagona hujayrali sekvensiya ma'lumotlarini tahlil qilishning yana bir istiqbolli yo'nalishi - bu bitta hujayrali immunom metabolizmidir (Artyomov va Van den Bossche, 2020). Immunitet hujayralari uchun an'anaviy metabolizm profilida metabolitlar ommaviy hujayra populyatsiyalarida o'lchanadi, bu esa ma'lum turdagi immunitet hujayralarining ko'p miqdorini talab qiladi. Shu bilan birga, to'qimalar namunalarining cheklangan hajmi va miqdori otoimmun kasalligi bo'lgan bemorlarning yallig'lanish to'qimalarida immun hujayralarining metabolik xususiyatlarini tavsiflash uchun muqobil eksperimental strategiyalarni talab qiladi. Immunitet hujayralarida transkriptom ma'lumotlaridan metabolik xususiyatlarni muvaffaqiyatli to'plash bilan, transkriptomga asoslangan metabolik tahlilning joriy metodologiyalari yo'llarga asoslangan tahlillar yoki oqim balansi tahlili (FBA) asosida ishlab chiqilgan bo'lib, ular o'ziga xos xususiyatlarni baholash uchun o'tkaziladi. metabolik yo'llar yoki mos ravishda interaktiv bog'langan metabolik tarmoqlarning global xarakteristikasi (Artyomov va Van den Bossche, 2020). Ajablanarlisi shundaki, ikkala yo'lga asoslangan tahlil va oqim balansi tahlili kasallik bilan bog'liq immunom metabolizmida scRNA-seq-ga asoslangan tadqiqotlar uchun muvaffaqiyatli qo'llanilgan (Miragaia va boshq., 2019; Vagner va boshq., 2021). Shu sababli, bitta hujayrali ekspressiya profillarini va ilg'or bioinformatika vositalarini birlashtirish otoimmün kasalliklarda immun hujayralarining metabolik holatini ajratish uchun kuchli yondashuv bo'lishi mumkin.

Turli xil otoimmün kasalliklarda genetik xavf omillari aniqlangan, ular orasida ba'zi gen lokuslari immunitet tizimida ma'lum funktsiyalarga ega bo'lgan bir nechta yo'llarning tarkibiy qismlarini kodlaydi. Ushbu yo'llardagi anomaliyalar HLA allellari va ERAP1/2-bog'liq antigen taqdimoti va IFNAR1-bilan bog'liq I IFN kabi patogenezga hissa qo'shadigan o'ziga tolerantlikning buzilishi va haddan tashqari yallig'lanish bilan bog'liq. yo'l. Ayni paytda, ba'zi genetik variantlarni to'g'ridan-to'g'ri otoimmunitet va yallig'lanish bilan moslash mumkin emas edi. Ushbu variantlar orqasidagi yo'llar Notch signalizatsiyasi va metabolik yo'l bilan bog'liq immuno-patogenez kabi to'plangan bilimlarga ega bo'lgan otoimmün kasalliklar bilan funktsional ravishda bog'langan. Kelajakda patologik jarayonlarda noma'lum funksionallikka ega variantlarni izohlash terapevtik tushunchalar bilan kasalliklarga moyil bo'lgan kasalliklarni chuqur ajratish imkonini beradi.