SARS-CoV-2 infektsiyasi paytida tug'ma va adaptiv immunitet: biomolekulyar hujayrali belgilar va mexanizmlar

Abstrakt

Koronavirus 2019 (COVID-19) pandemiyasiga ijobiy ma'noli bir zanjirli RNK (ssRNA) kuchli o'tkir respirator sindromli koronavirus 2 (SARS-CoV-2) sabab bo'ldi. Biroq, insonning boshqa koronaviruslari (hCoVs) mavjud. Tarixiy pandemiyalar chechak va grippni o'z ichiga oladi, bunda immunitet tizimining vakolatli javobini samarali yo'naltirish orqali umumiy kasallik yukini kamaytirish uchun samarali terapevtik vositalar qo'llaniladi. Immun tizimi birlamchi/ikkilamchi limfoid tuzilmalardan iborat bo'lib, dastlab sakkiz turdagi immun hujayra turlari va patogen oqsillarni tozalashga hissa qo'shadigan hujayra signalizatsiya kaskadlaridan foydalangan holda hujayra membranalarini kesib o'tuvchi ko'plab boshqa kichik tiplar mavjud. Muhokama qilingan boshqa oqsillar qatoriga differentsiatsiya belgilari (CD) klasteri, asosiy gistokompozitsiya komplekslari (MHC), pleiotropik interleykinlar (IL) va kimyokinlar (CXC) kiradi. Xost immunitetining tarixiy tushunchalari tug'ma va adaptiv immunitet tizimlaridir. Moslashuvchan immunitet tizimi T hujayralari, B hujayralari va antikorlar bilan ifodalanadi. Tug'ma immunitet tizimi makrofaglar, neytrofillar, dendritik hujayralar va komplement tizimi bilan ifodalanadi. Boshqa viruslar, masalan, inson papillomavirusi (HPV: bachadon bo'yni karsinomasi), Epstein-Barr virusi (EBV: limfoma), B va C gepatitlari (HB/HC: gepatotsellyulyar karsinoma) va insonni o'z ichiga olgan saratonlarda hujayra siklining rivojlanishiga ta'sir qilishi va boshqarishi mumkin. T hujayrali leykemiya virusi-1 (T hujayrali leykemiya). Bakterial infektsiyalar ham saraton rivojlanish xavfini oshiradi (masalan, Helicobacter pylori). Virusli va bakterial omillar kasallanish va o'limga olib kelishi mumkin, shuningdek, uy egasining immunitetiga ta'sir qilish orqali klinik va jamoat sharoitida yuqishi mumkin. Shuning uchun, immun hujayralar xarakteristikasini tushunishga imkon beruvchi boshqa laboratoriya usullari bilan birgalikda bitta hujayrali ketma-ketlikdagi yutuqlarni kontekstuallashtirish maqsadga muvofiqdir. Bu ishlanmalar tug'ma B hujayralari (B1+ yoki marginal zona hujayralari) yoki SARS-CoV-2 infektsiyasiga va boshqa patologiyalarga moslashgan T hujayralarining javoblari ta'sir qilishi mumkin bo'lgan otoimmün sharoitlar bilan bir-biriga mos keladigan aniqlik va tushunishni yaxshilaydi. . Shunday qilib, ushbu sharh bebaho hujayrali messenjer oqsillarini, so'ngra individual immun hujayra markerlarini tekshirishdan oldin respirator infektsiyani xost bilan tanishtirishdan boshlanadi.

Kalit so‘zlar: COVID-19; B-hujayralar; neytrofillar; dendritik hujayralar; T-hujayralar; NK-hujayralar; monotsitlar; makrofaglar; tug'ma; moslashuvchan; sitokinlar; kimyokinlar; yopishqoqlik molekulalari; antikor; farqlash klasteri; retseptorlari; oqsillar; SARS-CoV-2; serologiya

cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi

1.Kirish

1.1. Umumiy koʻrinish

COVID-19 pandemiyasining sababchi virioni SARS-CoV-2 toʻrttadan ortiq immunogen oqsillarni oʻz ichiga oladi: spike (S oqsili), nukleokapsid (N protein), konvert (E protein) va membranadan (M). oqsil) va yordamchi oqsillar bilan bog'liq bo'lgan subbirliklar [1,2]. Hozirgi terapevtik rivojlanish Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti (JSST) pandemiya deb e'lon qilgan 2020 yil martidan oldin / keyin sodir bo'lgan; SARS-CoV-2 hayvonlar va avlodlar oʻrtasida tarqalishi maʼlum [3]. Taxminlarga ko'ra, COVID{10}} kasalligidan o'limning taxminan 15 foizi pnevmoniya yoki orttirilgan respirator distress sindromi (ARDS) tufayli bo'lishi mumkin [4]. Mavjud vaktsina immunogenlari asosan sintezdan oldingi S oqsili hosilalari sifatida ishlab chiqilgan bo'lib, tadqiqot davom etar ekan, populyatsiyalar ichida surunkali COVID{13}} kasalligi yukini kamaytirish maqsadida klinik sinovlardan o'tayotgan yangi nomzodlar mavjud. SARS-CoV-2 genomi 9860 aminokislotalarni kodlaydigan taxminan 30 kilobazadan iborat boʻlib, barcha hayvonlar xostlarida virus tarqalishi uchun zarur boʻlgan ochiq oʻqish ramkalari (ORF) va tizimli boʻlmagan oqsillar (NSP) bilan belgilanadi [5]. SARS-CoV-2 genomida 16 ta ORF mavjud boʻlib, ular virusning tarqalishi va xost immun javobini inhibe qilish uchun zarur boʻlgan 29 ta oqsilni kodlaydi. Masalan, ORF1a va ORF1ab 16 NSPga bo'lingan polipeptidlarni kodlaydi. Molekulyar test usullari (masalan, PCR) namunalar ichidagi o'ziga xos RNK ketma-ketligini tahlil qilish va aniqlash imkonini beruvchi keng tarqalgan diagnostika vositalaridir. SARS-CoV-2 hujayralarga nafas olish yoʻllari va II turdagi pnevmositlar (ATII) orqali kirish uchun asosiy retseptor sifatida angiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment 2 (ACE-2) yordamida yuqadi [6]. ACE2 ni ifodalovchi ATII hujayralarining buzilishi va infektsiyasi fosfolipid membranalari orqali sodir bo'ladi. Barcha leykotsitlar, trombotsitlar va endotelial hujayralarda ifodalangan boshqa retseptorlar differensiatsiya belgilarining (CD) turli klasterlarini, masalan, CD3, CD4 va CD19 va boshqalarni o'z ichiga oladi. Ayrimlari ayni paytda II turdagi transmembran proteaza (TMPRSS2), asialoglikoprotein retseptorlari-1 (ASGR1) va transmembran oqsili 1 (KREMEN1), dipeptidil peptidazni o'z ichiga olgan kringlni o'z ichiga olgan SARS-CoV{38}}ning dastlabki hujayrali kirishida ham ishtirok etgan. (DPP4), neyropilin (NRP1), CD147 va vimentin [7-12]. Shuning uchun hujayra infektsiyasi tufayli immunitet hujayralari birlamchi limfa a'zolari (masalan, suyak iligi va timus) ichida, shuningdek, limfa tugunlari (LN) va hujayra membranalaridan foydalanadigan ikkilamchi limfa organlari (masalan, bodomsimon bezlar va boshqalar) tarmog'i orqali tartibga solinadi va rivojlanadi. hujayra o'tkazuvchanligi va limfotsitlar migratsiyasi asab, ovqat hazm qilish, endokrin, nafas olish, qon aylanish, mushak va suyak tizimlari orqali barcha to'siqlarda yuqumli patogen oqsillarni qayta ishlashga imkon beradi. 2017 yildan beri texnologik taraqqiyot ham kattaroq fenotipik tahlil qilishga imkon berdi va shuning uchun SARS-CoV-2 oqsillari turli xost rollariga ega ekanligi endi aniqroq boʻldi. Tahlillar shuni tasdiqladiki, M proteini yig'ish uchun, S proteini hujayra retseptorlari kirishi uchun, va N va E oqsillari potentsial teshik hosil qiluvchi oqsillar [13,14]. Yagona hujayrali RNK ketma-ketligi (scRNA-Seq), spektral oqim sitometriyasi (FACS) va massa sitometriyasi (CyTOF) barcha immun hujayra quyi to'plamlarini fenotipik tahlil qilish imkonini beruvchi markerlarni aniqlashi mumkin [15-18]. Shunisi e'tiborga loyiqki, SARS-CoV{61}} infektsiyalarini tekshirishda ishtirok etadigan antikor oqsillari o'zgaruvchan omillarga va odamdagi antikor kontsentratsiyasiga ega. Ular asosan monoklonal antikor diagnostikasi bilan o'lchanadi, ular uchun ishlab chiqaruvchidan qat'i nazar validatsiyadan o'tkaziladigan ko'plab shkalalar mavjud. Masalan, muassasalar qon zardobidagi kontsentratsiyani bog'lovchi antikorlarni (BAU/ml) o'lchaydigan bir nechta tahlillar yordamida o'lchaydilar, boshqalari neytrallashtiruvchi antikorlarni (IU/mlda nAb) o'lchaydilar va boshqalar konsentratsiyani (ng/ml) o'lchaydilar. global miqyosda (Qo'shimcha materiallar va ma'lumotlar S1-S5) [19,20]. Shu sababli, ushbu maqolada biz SARS-CoV{67}} infektsiyasi bilan kuzatiladigan ko'plab yallig'lanish ta'sirini taxmin qilish uchun o'zgaruvchan immunitet hujayrali etuklik muhitini ko'rsatish uchun statistik ahamiyatini o'lchagan va ko'rsatgan mavjud laboratoriya va klinik tadqiqotlarni ko'rib chiqamiz. adaptiv immun javoblarning tartibga solinmagan bo'lishi. Ko'pgina bakterial, virusli va qo'ziqorin patologiyalari hujayra siklini tartibga solish va antigen taqdimoti omillaridan ta'sirlangan immunologik va genetik o'zgaruvchanlik omillariga ega. Ular bir nechta patologiyalarga ta'sir qiladi va shuning uchun xavf genetik sezuvchanlik omillariga ta'sir qiladi. Bunga immun hujayra membranalarida ifodalangan oqsillarni kodlaydigan genlar kiradi, masalan, inson leykotsitlar antijeni (HLA), asosiy gistokompozitsiya kompleksi (MHC) deb ataladi. Bular immun tizimi hujayralariga qisqa oqsil (peptid) fragmentlari va biz quyida muhokama qilganimizdek, boshqa vositachi oqsillardan ta'sirlangan mahalliy hujayrali markerlarni taqdim etadi. Ushbu maqolada muhokama qilingan immunitet hujayralari B hujayralari, T hujayralari va quyida muhokama qilingan boshqa to'rtta hujayra kichik turlarining har biri o'zaro ta'siri orqali umumiy kontekstni qo'shimcha hujayra tavsifi bilan ta'minlaydi, ular hujayra sirtiga bog'liq bo'lgan differentsiatsiya oqsillari (CD) klasteri bo'yicha tasniflanadi. tashqi patogenlardan ta'sirlangan immun hujayra signallari sifatida ishlaydigan sitokin va kimokinlar bo'yicha.

1.2. Joriy SARS-CoV-2 vaktsinasi immunogen javoblari

Cistanche tubulosa foydalari- immunitet tizimini mustahkamlash

Mavjud vaktsina antijenlari yoki virusli antijenler mutatsiyaga uchragan epitoplar orqali patogen oqsillarni tanib olish uchun immunitet tizimini ishga tushiradi va shu bilan B hujayra va T hujayra retseptorlari (BCR/TCR) orqali immun hujayra tanilishiga ta'sir qiladi. Surunkali COVID{0}} kasalligining Omicrongacha boʻlgan variantlari profilaktikasi Pfizer/BioNTech, Astra Zeneca, Sinopharm va Novavax tomonidan ishlab chiqilgan joriy vaktsina immunogenlari doirasidagi ushbu nisbatlarda baholangan: BNT162b2: 95,3%, AZD1222: 70,4%, BBIBP -KorV: 79%. Omicron BA.1 va BA4/BA5 [21] ga qarshi skrining qilinganida immunogen rivojlanishi NVX-CoV2373 ni 72% da koʻrsatadi. COVID{18}} kasalligi xavfining qoʻshimcha kamayishi 86% deb taxmin qilingan. Populyatsiya tadqiqotlari oʻzgaruvchan SARS-CoV-2 protein antikorlarini koʻrsatadi (76%:24% javob/javob bermaslik). S protein immunogenlariga funktsional antikorlarning taxminiy ishlab chiqarilishi hozirda 6 oydan 1,5 yilgacha davom etadi. SARS-CoV-2 S protein mutatsiyalari immun javobiga ta'sir etuvchi potentsial epitoplarni aniqlash uchun boshqa tadqiqotlarda yaxshi hujjatlashtirilgan [22]. Funktsional hujayrali T hujayralarining yordamchi (TH) yoki sitotoksik (TC) javoblari ham CD4+: CD8+ faolligini COVIDda 96%:54% nisbatda koʻrsatadi{{35} } kasallik [21]. Gripp kabi boshqa respirator viruslar bilan solishtirganda, SARS-CoV{38}} S oqsili spike/ACE2 interfeysida yuqori mutatsiya tezligiga ega va BA1, BA2, BA2.75 bilan belgilangan Omicron variantlarining paydo bo'lishi buni qo'llab-quvvatlaydi. BA4, BA5, BQ1 va XBB [23]. Yaxshiyamki, hujayralarning aniq profilini yaratish va tegishli immun hujayralarini taqqoslash imkonini beruvchi texnologiya va laboratoriya texnikasi mavjud. Shuning uchun, ushbu maqolada biz infektsiya yo'lini, ustun sitokin va protein markerlarini va nihoyat, B hujayralari, neytrofillar, monositlar / makrofaglar / dendritik hujayralar (DC) tartibida ustun immun hujayra avlodlarining individual hujayrali javoblarini ko'rib chiqamiz. tabiiy qotil (NK xujayralari) va T xujayralari subtiplari.

1.3. Nafas olish mikromuhiti

Ta'sirlangan nafas yo'llarining organlari - burun, tomoq, halqum, traxeya, bronxlar va o'pka sirt epitelial hujayra qatlamlaridan tashkil topgan tashqi antijenler ta'sirida. Voyaga etgan odamning o'pka yuzasida taxminan 700 million alveolalar mavjud bo'lib, ularning yuzasi 70 m2 va diametri 200 dan 500 mkm gacha, kapillyarlar bilan qoplangan. Ushbu aniqlangan alveolyar qatlam ichida kiprikli I tipdagi pnevmositlar (ATI) hujayralari, shuningdek, goblet hujayralari bilan bir qatorda navbati bilan nafas olishni, sirt faol moddalar sekretsiyasini va immun hujayralarini tartibga soluvchi II tip pnevmositlar (ATII) hujayralari va alveolyar Mph (AMph) mavjud. bazal hujayralar va boshqa hujayra turlari [24]. Surunkali SARS-CoV-2-qo‘zg‘atuvchi kasalligi bo‘yicha dastlabki tadqiqotlar (n=7) ATII hujayralarining glikokaliks va sirt faol moddasi qatlami orqali to‘g‘ridan-to‘g‘ri infektsiyalanishini ko‘rsatadi va shu bilan nafas olayotgan O2 yoki ekshalatsiyalangan bosim ortishi tufayli gomeostatik to‘siqlar va klapanlar funksiyalarini buzadi. CO2 trikarboksilik kislota (TCA) sikli orqali ishlab chiqariladigan hujayra membranalari bo'ylab nanopufakchalar ichida CO2 [25]. Ma'lumki, glikokaliks qatlami qon tomirlar funktsiyasiga ta'sir qiluvchi ko'plab oqsillarni (masalan, sindekanlar) o'z ichiga oladi, ular parchalanishi mumkin va matritsali metalloproteinazalar (MMP), geparanaza va gialuronidaza kabi sitokinlar (IL{) ta'sirida qon tomirlariga ta'sir qiladi. {13}} va boshqalar) [26,27]. Nafas olishning bu jarayoni membrana qalinligi va O2, N2 va CO2 nanopufakchalarining gazda eruvchanligiga bog'liq [28] (1-rasmga qarang).

1-rasm. SARS-CoV-2 immun hujayralari oʻzaro taʼsirining umumiy koʻrinishi.

1.4. SARS-CoV-2 infektsiyasi paytida sitokin va sarum oqsillari

SARS-CoV-2-bo'lgan surunkali COVID-19 kasalligida ko'tarilgan yoki ishlamay qolgan "sitokin bo'roni" sifatida hujjatlashtirilgan sarum oqsilining ko'tarilishi boshqa ko'plab patologiyalarda ham uchraydi [32]. Sitokinlar - hujayralararo xabarchilar sifatida ishlaydigan turli hujayralar tomonidan chiqariladigan qisqa muddatli oqsillar guruhi. Sitokin sintezi va sekretsiya mexanizmlari lizosomalardan ajralib chiqish, plazma membranalaridan pufakchalarni to'kish va plazma membranalaridan ajralib chiqishni o'z ichiga oladi. Ko'pgina tadqiqotlar ushbu sharhning asosiy mavzusi emasligini hujjatlashtiradi. Taqqoslash uchun, gripp (influenza A/B/C/D jinsi) infektsiyasida IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL{ sitokinlari. {9}}, IL-12, IL-13, TNF- va IFN- immun hujayralarining oʻzaro taʼsiriga tegishli, ular quyida raqamlarda koʻrsatilgan. SARS-CoV-2 infeksiyasi keltirib chiqaradigan COVID{17}} kasalligi davrida boshqa oqsillar ko‘rib chiqildi, jumladan, o‘ziga xos MMP (MMP2, MMP3) bilan birgalikda qon tomir endotelial hujayra o‘sish omillari (TGF-/VEGF) , MMP9) [33–36]. Ular germinal markaz limfa tizimlari (GC) o'rtasida va butun tanada leykotsitlar kimyotaksisini yo'naltirish uchun zarur bo'lgan o'ziga xos kimyotaktik omillarga ega bo'lgan to'qimalarni qayta modellashtiruvchi oqsillarni ifodalaydi [34-36]. Quyida ko'rib chiqilgan tegishli kimyokinlar orasida CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP1-) va CCL11 [33-37]. Biroq, 2020 yilgi pandemiyadan oldin Yaqin Sharq nafas olish sindromini (MERS) keltirib chiqaradigan tegishli koronavirusda (MERS-CoV) IL-1, IL-6 va IL-8 sitokin oqsillari mezbon javobining kaliti sifatida ta'kidlangan, infektsiyada esa CXCL10 va boshqa pleiotropik kimokinlar Mph, T hujayralari, DC va ikkala NK/B hujayralarida ifodalangan CXCR3 dan foydalanadigan qo'shimcha tekshiriladi [38-40]. Shunday qilib, yuqoridagi sitokinlar va kimokinlar qon zardobida infektsiyani nazorat qilish va tartibga solishga hissa qo'shadigan barcha tug'ma/adaptiv regulyatorlardir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, COVID{45}}assotsiatsiyalangan koagulopatiya (CAC) noma'lum mexanizmlar orqali koagulyatsiya va fibrinolitik jarayonlarga ta'sir qiluvchi tug'ma immun hujayralari o'rtasida hosil bo'lgan komplekslar bilan surunkali kasallikning sabab omilidir. Shunday qilib, COVID-19 toifalari qon tomir endotelial hujayra disfunktsiyasi, giper-yallig'lanish reaktsiyasi va giperkoagulabiliteda yuzaga keldi, bu SARS-CoV-2 qo'zg'atgan patologiyaning bu tomonini hujjatlashtirib, qon zardobida plazma D darajasining oshishiga olib keldi. -dimer, C-reaktiv oqsil, P-selektin va fibrinogen [41]. Yaqinda, hali ko'rib chiqilmagan bosma nashrda 7315 ta oqsil surunkali COVID{59}} kasalligida tekshirildi, ular koagulyatsion yo'llarda kalit sifatida komplement oqsiliga taalluqlidir; to'ldiruvchi C1q subkomponentning A, B va C sub birliklari (C1QA, C1QB va C1QC) asosan o'pka va LNlarda boyitilgan [42]. To'ldiruvchi omillar C3, C5, C7 va C9, aksincha, odatda LN va aorta / tomir devorlarida ATII hujayralarida pastga regulyatsiya qilingan SP-C bilan yuqori tartibga solingan [42]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ATI hujayralari bilan bog'liq bo'lgan ilg'or glikatsiyaning yakuniy mahsuloti (RAGE/AGER) va xlorid hujayra ichidagi kanali (CLIC5) retseptorlari bo'lgan boshqa ikkita protein, ammo SP-C bilan bog'liq protein ATII hujayralariga xos bo'lgan pastga qarab tartibga solingan. yuqorida [42]. Qizig'i shundaki, mualliflar quyida muhokama qilinganidek, LNda IL{76}} ishlab chiqarishning sezilarli darajada qisqarishini qayd etishdi, bu esa DC kamolotiga ta'sir qilishi mumkin. Siklinga bog'liq kinaz (CDK2) kabi ko'plab hujayra siklini tartibga soluvchi oqsillar o'lchandi, shuningdek, LNlarda yuqori tartibga solinishi kuzatilgan kelib chiqishi replikatsiya kompleksi (ORC) va nukleoporinlar (NUC) o'lchandi. Bundan tashqari, ko'plab oqsil o'zgarishlari glikokaliks ichidagi to'qimalarning hujayra o'zgarishlariga mos kelishi qayd etilgan. Seropozitiv odamlarda (n {80}}) biomarkerlarni o'rganadigan shunga o'xshash vaziyatni nazorat qilish tadqiqotida, E-selektin (CD62) va katepsin Bda ham sezilarli o'zgarishlar yuz berdi va doimiy simptomlar temir-oltingugurt klasteri bilan bog'liq bo'lishi mumkin. chaperon oqsili (HSCB), issiqlik zarbasi oqsili HSP 90-beta (HSP90AB1), amiloid-beta prekursor oqsili (APP), fosfolipaz D oilasi a'zosi 3 (PLD3), sistatin-C (CST3) va kalprotektin (S{) {93}}A9) [43].

1.5. -2022 Laboratoriya tadqiqotidan oldingi kontekst

2015 yildan beri olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SP o'pka yallig'lanishida xostning immun javoblarini modulyatsiya qilishi va shuning uchun surunkali COVID{1}} kasalligida kuzatilgan tartibsizlik kuchayganida terapevtik maqsad bo'lishi mumkin [44]. Adabiyotda kelishmovchilik mavjud va bu 2009 yilgi H1N1 grippi pandemiyasi paytida e'tibordan chetda qolgan bo'lishi mumkin [44]. Ko'pgina ma'lumotlarga ko'ra (n=10) SARS-CoV-2 infektsiyasi bilan hujayra membranalarining endotelial shikastlanishi, tomir trombozi, alveolyar kapillyarlarning tiqilib qolishi, tomirlarning angiogen o'sishi bilan shishishi bilan keng alveolyar shikastlanish mavjud. va limfotsitlar migratsiyasi [44]. Natijada sitokinlarni tartibga solishni boshqaruvchi mexanizmlar barcha leykotsitlar o'rtasida yuzaga keladi, natijada immun hujayralar va tegishli interleykinlar (IL), o'sish omillari (GF), kimyokinlar (CXC) va tegishli retseptorlar yoki ligandlar (masalan, CXCR3 va/yoki CXCR4) haqida savollar tug'iladi. quyida qo'shimcha tushuntirish [45]. SARS-CoV{15}} patogenezi buzilgan membran gomeostazi bilan boshlanadi, natijada sintsitiya hosil bo'ladi, hujayralar sintezi va immun tizimining disregulyatsiyasi bilan birga ko'p yadroli hujayralar paydo bo'ladi [46-48]. Sintsitiyaning bu shakllanishi fosfolipidga boy hujayra membranalarini, shu jumladan fosfatidilserinni (PS) tartibga soluvchi transmembran oqsillari (masalan, TMEM16) tomonidan boshlanishi mumkin [49-51]. Braga va boshqalar. SARS-CoV-2 bilan kasallangan shaxslarda salfetkani o'z ichiga olgan hujayra sintsitiyasi dominant birlashganligini aniqlashtirish uchun zararlangan shaxslarda hujayra sintezini inhibe qilish tahlillaridan (CFIA) va virusli RNK tahlillarini in situ o'lchashdan (n=41) foydalanilgan, ATII hujayralari uchun umumiy bo'lgan SP-B ni qayta ishlaydi [50]. Ular kaltsiyga bog'liq bo'lgan ion kanalini va PSni tartibga soluvchi bitta skramblaza fermentini tartibga solish orqali S proteini hujayra membranasi yuzasida yoki organellalar membranalari ichida transmembran oqsillarini (TMEM) faollashtiradigan aniq ko'rinishini ta'kidladilar [49]. Masalan, ushbu TMEM16 dan biri normal kaltsiy va argininga boy qatlamda PS regulyatsiyasi uchun mas'ul bo'lgan kaltsiyga bog'liq ion kanallaridan tashkil topgan oqsillar oilasining bir qismidir [49]. Shu bilan birga, SARS-CoV-2 ORF3a PS tomonidan boshqariladigan TMEM16F kaltsiy bilan boshqariladigan ion kanaliga ta'sir qilishi ma'lum bo'lib, u koagulyatsion yo'lning asosiy regulyatorlari bo'lgan tenaz va protrombinaza komplekslari orqali prokoagulyant faollikni oshirishi mumkin. [50–52]. Shuning uchun bunday mahalliylashtirilgan o'zgarishlar SARS-CoV-2ning epiteliya mikromuhitiga kirish yo'llarini aniqlaydi. Darhaqiqat, shilliq qavat epiteliya hujayralarini qoplaydigan uglevodga boy glikokaliks qatlami, shuningdek, kiprikchalarni kengaytiradigan va o'rab turgan va odatda kattaroq bakteriyalarni tozalash uchun ishlaydigan musin (MUC) glikoproteinlari, glikozaminoglikanlar va boshqa glikoproteinlar aralashmasini o'z ichiga oladi. Yaqinda olib borilgan keng ko‘lamli tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, kiprikchalar, mikrovilluslar va shilimshiq funksiyalari SARS-CoV-2ga yopishib qolish va retseptorlar vositasida yopishqoq bo‘lib ko‘rinadigan epiteliya hujayralariga kirish uchun kalit bo‘lib qoladi. MUC oqsillari yuqori molekulyar og'irlikdagi oqsillar bo'lib, shilliq klasterlarni hosil qiladi. COVID-19 kasalligida dastlab (n=16) ikki turdagi musinlar keng qamrovli oʻrganildi, ulardan membrana bilan bogʻlangan MUC1 va gel hosil qiluvchi MUC5AC sezilarli darajada yuqori boʻlgan. Shu sababli, musin oqsillari orqali normal patogen klirens buzilishi mumkin, bu virusning davom etishiga imkon berish uchun SARS-CoV-2 kirishini osonlashtiradi [53-56]. Muhimi, boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, ORF3a bilan bir qatorda, E va ORF8 kabi boshqa SARS-CoV{60}} oqsillari zaharli ion kanallarini yig'ish va hosil qilish uchun harakat qilishi mumkin [57,58].

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. To'lovga o'xshash retseptorlarning roli (TLR) yoki TLR tomonidan qo'zg'atilgan IFN disregulyatsiyasi

Virusga qarshi javobni o'rnatish uchun odatda I turdagi IFN ishlab chiqariladi [59]. Joriy tadqiqotlar bunga zid keladi, chunki I turdagi IFN ishlab chiqarish COVID-19 kasalligida foydali va zararli sifatida namoyon bo'ladi; ammo, Yaqin Sharq respirator sindromi (MERS) va respirator sinsitial virus (RSV) ni o'rganuvchi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, I turdagi IFN ishlab chiqarish vaqti hujayrali javobga ta'sir qiladi [59,60]. Qo'shimcha fikrlar NF-kB, I tip IFN va yallig'lanish yo'llaridan foydalangan holda quyi oqim signalizatsiya kaskadlarini boshlaydigan sirt va sitozol naqshini aniqlash retseptorlari (PRR) hisoblanadi [43-46,61]. Bularga yadroviy va hujayradan tashqari bo'shliqlarni o'rab turgan ko'p sonli oqsillarni o'z ichiga olgan zarar bilan bog'liq molekulyar oqsillar (DAMP) kiradi, ular o'nta konservalangan Toll-o'xshash retseptorlarni (TLR), retinoik kislota qo'zg'atuvchi gen-I-(RIG-I) o'z ichiga oladi. retseptorlari, Nod-o'xshash retseptorlari (NLR), AIM{17}}kabi retseptorlari va hujayra ichidagi DNK va RNK sensorlari, ular antigenga xos adaptiv javoblar uchun zarur bo'lgan yallig'lanishga qarshi yoki virusga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishga olib keladi [61,62] ]. Misol uchun, IL{23}}RA DAMP retseptorlari boʻlib, hujayra ichida chiqarilgach, IL-1 chiqarilishi bilan bogʻlanadi va uni boshlaydi, buni koʻrsatgan amaliy tadqiqotlar (n=71) tasdiqlaydi. Bu holat asosan immunosupressiv bo'lgan IL-10 bilan bir vaqtda surunkali COVID-19 kasalligida bo'lgan [63,64]. Ma'lumki, SARS-CoV-2 oqsillari uyali sensorlar tomonidan tan olinadi va shuning uchun TLR3/4/7 ning roli qaysi immun hujayralari ularni ifodalashi nuqtai nazaridan qiziqish uyg'otadi. TLR3 NK hujayralarida ko'proq, TLR4 esa Mphda ko'proq uchraydi. To'lovga o'xshash retseptorlar (TLR) MyD88 va TRIF orqali signallarni uzatadi. Ko'pgina TLRlar yallig'lanishli sitokin ishlab chiqarishni boshlash uchun MyD88 dan foydalanadi; TLR3 istisno va faqat TRIF orqali signal beradi, TLR4 esa MyD88 yoki TRIF orqali yadroviy transkripsiya omillariga ulanishi va signal berishi bilan noyobdir. Oldingi in vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TLR3/7 IL-1 , IL-1 , IL-4 va IL-6 chiqarilishi bilan bog'lanishi mumkin [65]. Shu sababli, boshqa tadqiqotlar TLR7 tabiatini og'ir COVID-19 kasalligi uchun xavf omili sifatida o'rgandi [66]. Immunitet hujayralari signalizatsiyasida TLRlarning roli ko'p jihatdan noaniq va shubhasiz qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi, ammo T-hujayra signalizatsiyasida ishtirok etadi [67]. TLR4 monotsitlarda, Mph va DClarda va ba'zi immun bo'lmagan hujayralarda, masalan, endotelial hujayralarda mavjud bo'lib, LPS tomonidan qo'zg'atilgan Gram-manfiy bakterial CD14 immun hujayralari savdosida ham rol o'ynaydi va qiziqarlisi, ROR t + ni tartibga solishi mumkin. kolitda tartibga soluvchi T hujayralari javoblari [68-70]. TLR ga ta'sir qiluvchi yangi terapevtiklar bo'yicha klinik sinovlar davom etmoqda (NCT05089110, NCT04526977 va NCT05293236) ikkala COVID va OIV patologiyalarida bunga aniqlik kiritadi (Qo'shimcha materiallarga qarang). Yuqorida muhokama qilinganidek, SP-A ning roli tadqiq qilinmoqda va TLR2/4 faollashuvi quyi oqimdagi hujayradan tashqari signalni rag'batlantirishi ko'rsatilgan yangi tug'ilgan chaqaloqlarda ko'rinib turganidek, TLR4 ifodasi faollashuvga qarab tanlangan organ tizimlarida differentsial ta'sir ko'rsatishi mumkin. bolalar va kattalar o'rtasida o'zgarmagan IL{70}} yo'llari bilan tartibga solinadigan kinaz (ERK) va protein kinaz B (AKT) [71]. Trombotsitlar va alveolyar Mphdagi ifoda trombotik va immun yo'llarga bir vaqtning o'zida ta'sir qilishi mumkin, bu esa ATII hujayralarida ifodaning kamayishi va yaqinda TLR4 ni ichak sitokin mRNK ifodasi bilan bog'lashi ko'rsatilgan hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda tasdiqlangan [72-74]. TLR4 agregatsiya va P-selektin ifodasi orqali trombotsitlarga aniq ta'sir ko'rsatadi va trombotsitlar va neytrofillar o'rtasida aralash agregatlarning hosil bo'lishi va LPS bilan mikroblarda fon Villebrand omili (vWF), trombotsitlar 4 (CXCR4) sintezi va/yoki sekretsiyasini qo'zg'atadi. ) va tromboksanA2 (TXA2), NETosis bilan birga CD11b regulyatsiyasi va boshqa yopishqoq molekulalar (Qo'shimcha ma'lumotlar S1) [75,76]. Dastlab 1957 yilda Isaacs va Lindemann tomonidan aniqlangan IFNlar viruslar va o'smalarning o'sishini inhibe qilish uchun sekretsiyalarda topilgan. Hozirgi vaqtda ular uchta guruhga va alohida kichik tiplarga tasniflanadi: I, II va III tip. I toifadagi IFNlar IFN- va IFN- (shuningdek IFN-d, IFN-e, IFN-k, IFN-t, IFN-ō va IFN-z) dan iborat, lekin II toifada IFN- , III turdagi IFNlar ham mavjud. IFN-l ni qamrab oladi [77]. SARS-CoV-2 ning IFN ga sezuvchanligiga kelsak, dastlabki klinik holat tadqiqotlari SARS-CoV-2 ning IFN- va IFN- ga in vitro sezgirligini ko'rsatadi, ammo so'nggi to'qimalar tadqiqotlari IFN- va IFN - javob to'g'ridan-to'g'ri endotelial hujayra infektsiyasi orqali nafas olish epiteliyasidan qon tomirlariga virus tarqalishini paradoksal tarzda osonlashtirishi mumkin [78,79]. Yaqinda III IFN-l turi tekshirildi va surunkali COVID{111}} kasalligi [80] paytida IFN-l2 ni kamaytirganini hujjatlashtirgan oldingi tadqiqotlardan (n=257) keyin klinik tadqiqot ostida. SARS-CoV{114}} infektsiyasi bilan bog'liq IFN ishlab chiqarishning hujayra manbai hozircha noma'lum, chunki IFN retseptorlari B hujayralari, monotsitlar, Mph, T-limfotsitlar, glial hujayralar, neyronlar va plazmatsitoid dendritik hujayralar (pDC) ichida joylashgan. , boshqalar qatorida [60,61]. Qizig'i shundaki, epitelial javob in vitro tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, IFN- hujayra madaniyatida SARS-CoV{120}} infektsiyasini in vitro enterotsitlar ichida hujayra differentsiatsiyasini kuchaytirishi mumkin [81]. IFN-l bakteriyalar, shu jumladan oltin stafilokokklar tomonidan faollashtirilganligi aniqlangan [82]. Shunisi e'tiborga loyiqki, II turdagi IFN va III turdagi IFN NK va T hujayralari tomonidan ajralib chiqishi mumkin va bir nechta tadqiqotlar III IFN antikor sinflarining sehrgarligiga ta'sir qiladimi yoki yo'qligini tasdiqlaydi. Shuning uchun, nafas olish yo'llari ichidagi virusga qarshi javoblarning asosiy vositachisi sifatida, hozirda nafas olish yo'llarida IFNA2 va IFNG gen ifodasi IFNB1 ning ko'payishi, shuningdek, erta IFNA2 ning kamayishi bilan birga ekanligi ko'rinib turibdi, ammo bu IFN javobi. to'qimalarda emas, balki qon zardobida uchraydi [83-85].

2. Tug'ma immunitet tizimlari va SARS-CoV-2 tadqiqotlari

2.1. B hujayra rivojlanishining T hujayralarining faollashuviga bog'liqligi

B-limfotsitlar oq qon hujayralarining (leykotsitlar) 10% ni tashkil qiladi. Patogen datchiklar sifatida tug'ma immunitet reaktsiyalari uchun markaziy bo'lib, ular germinal markazlarda (GC) rivojlanadi va keyin immunoglobulinlar (Ig) sekretsiyasi orqali limfa tizimi tarmog'i bo'ylab tarqaladi, hujayra rivojlanish jarayonlari orqali antijenlarni aniqlash va neytrallashni aniqlaydi [86 ]. B xujayralari retseptorlarga bog'liq bo'lgan xost bo'lmagan antigenlarga javob beradi, ular orasida hujayra yuzasidan to'kilgan antikorlar (masalan, IgM, CD79a va CD79b) mavjud (2-rasmga qarang).

Shakl 2. B hujayra va T hujayralarining o'zaro ta'siri

Gematopoetik prekursor hujayralaridan (HPSC) B hujayralari rivojlanishi pro-B hujayralaridan, pre-B hujayralaridan, etuk bo'lmagan B hujayralaridan bosqichma-bosqich sodir bo'ladi va homila jigarida, so'ngra suyak iligida etuk B hujayralariga aylanadi. B hujayra javoblari B-1, B-2 va tartibga soluvchi B hujayralari [87,88] kabi etuk B hujayra subpopulyatsiyalariga aylanadigan CD belgilari bilan aniqlanadi. Bir hujayrali ketma-ketlikka ega bo'lgan boshqa fenotipik CD-markerlar tomonidan aniqlangan yangi B hujayra subtiplari bo'yicha tadqiqotlar 2017 yildan beri olib borilmoqda. Shunisi e'tiborga loyiqki, B limfotsitlari 1011 tagacha antikorlarni yoki B hujayra retseptorlarini (BCR) sintez qiladi, bu antigen epitop oqsilini tanib olishning o'ziga xos xususiyatiga olib keladigan klonal tanlov va somatik gipermutatsiya (SHM) dan o'tadi. BCR B hujayralarini faollashtirish uchun boshqa oqsillarning birgalikda faollashishi yoki stimulyatsiyasiga bog'liq bo'lgan oqsil ketma-ketligi bilan sitoplazma bo'ylab cho'zilgan transmembran bo'limidan iborat. Boshqa CD molekulalari B hujayra rivojlanishini yoki nasl-nasabini belgilaydi (masalan, CD19, CD21). Bular hujayraning yashash joylari, rivojlanish bosqichlari, etuklik va faollashuv holatlariga tegishli. CD10 ifodasi birinchi bosqichdagi B hujayra avlod hujayralarida (masalan, pro-B, pre-B hujayra va GC) sodir bo'ladi va ko'rsatilgan boshqalar bilan kamolotga qadar o'zgarishi mumkin (3-rasmga qarang) [89]. Bundan tashqari, CD27 faqat xotira B plazma hujayralari ichida joylashgan bo'lsa, CD5 esa B-1 hujayralar va DClarni xarakterlaydi (3-rasmga qarang). B hujayra retseptorlari (BCR) boshqa T-hujayra belgilari (TCR) bilan kamolotga va antigen taqdimotiga ta'sir qiladi, natijada GC xotirasidan oldingi B hujayralari (GCgacha bo'lgan MBClar) va past yaqinlikdagi erta antikorlarni ishlab chiqaradigan qisqa umr plazma hujayralari (SLPCs) ga olib keladi. . Boshqa B hujayralari GC ga etib boradi, bu erda antikor yaqinligi va tanlovi klonal tanlash / SHM, oqsil tuzilishini sinfni o'zgartiruvchi rekombinatsiya (CSR) orqali o'zgartirishi mumkin, natijada uzoq umr ko'radigan plazma hujayralari (LLPC) va xotira B hujayralari (MBC). o'ziga xos antikor izotiplari, shuningdek, oddiy xostga xos immunitet reaktsiyalarida multimerik oqsillar (IgM, IgG, IgA, IgE va IgD) sifatida yuzaga keladigan besh asosiy izotipning Ig ni ishlab chiqaradigan plazmablastlar (PB). Bular IgG sarumlarida: 80%, IgA:15%, IgM:5% va IgD:0,2%, IgE ning iz miqdori bilan ko'rsatilgan (1-jadvalga qarang) [90].

Shakl 3. Yetilish davrida B hujayra fenotiplari.

Jadval 1. Qon zardobidagi antikor izotiplari konsentratsiyasi va komplement faollashtirish qobiliyati [83].

2.3. Hozirgi tadqiqotlarda B hujayra belgilarining roli

CD19 uzoq vaqtdan beri B hujayrali biomarker sifatida ishlatilgan [104]. So'nggi yillarda bu B hujayralarining turli xil etilish bosqichlarida ifodalangan retseptorlari tomonidan quyida ko'rsatilgandek kengayib, sodda B hujayralari, o'tkazilmagan xotira B hujayralari, o'zgartirilgan xotira B hujayralari va ikki marta salbiy (DN) kiradi. ) B hujayralari, shuningdek, tizimli limfa yo'nalishi uchun mas'ul bo'lgan kemokin retseptorlari. Ba'zi tadqiqotlar DN B hujayralari bo'yicha konsensus yo'qligini ko'rsatadi; ammo, bu yaqinda tavsiflangan DN B hujayraning hujayra belgilari aniqroq (3-rasm yoki qo'shimcha ma'lumotlar S2 ga qarang). CD11c ning keyingi DN B hujayralari tahlili ularni GC dan tashqarida oddiy B hujayra faollashuvidan kelib chiqadi deb taxmin qilingan CXCR5 ni ifodalovchi kichik guruhlarga aylantirdi [105]. Tadqiqotchilar buni yaqinda ikkita boshqa kichik tipga, DN3 va DN4 B hujayralariga kengaytirdilar (3-rasmga qarang). Ba'zi DN B hujayralarining boyitish boshqa nisbatan yaxshi tavsiflangan otoimmün kasalliklarda (ko'p skleroz (MS), tizimli qizil yuguruk (SLE), miyasteniya gravis (MG) va revmatoid artrit (RA)) asosiy rol o'ynashi muhokama qilingan. 105–107]. Masalan, CD27+ IgD+ RAda VH3-23D dan VH1-8 dan VH{16}}VH1-8gacha boʻlgan gen signalizatsiyasining buzilishi, ishlab chiqarishga taʼsir qilishi yoki aniqrogʻi, BCR xilma-xilligini kamaytirishi taklif qilingan. Tanlash paytida [108]. Shunday qilib, so'nggi subtiplar DN CD11c B hujayra fenotipini (n=18) tekshirib, ularni otoimmün patologiyalarda sog'lom nazorat (SLE, Sjøgren sindromi) bilan solishtirganda ko'rsatdi.Bundan tashqari, B hujayralari (CD19) CD11c+ ni CD69, Ki{25}}, CD45RO va CD45RA ning yuqori darajalari bilan birga metabolik markerlar va B hujayra xotirasi fenotipi markerlari sifatida ifodalash hamda CD21 DN hujayra markerlarining etishmasligi bilan birga immun hujayralarining normal regulyatsiyasidan qutulishi mumkin edi [109,110] ]. Shuning uchun, B hujayralarining quyi to'plamlarining kamayishi, shuningdek, yoshga bog'liq B hujayralari (ABC) deb ataladigan, otoantikorlarni ishlab chiqarishga ta'sir qilish nuqtai nazaridan ham tekshirilgan [111-118].

2.4. Nafas olish yo'llari infektsiyalari paytida B hujayrali antikorlar javob beradi

IgG1 va IgG3 dastlab COVID-19 (n=123) kasalligi va neytrallashtiruvchi antikorlar (nAbs), kimyokinlar va T-hujayra reaktsiyalaridagi nosimmetrikliklar bo'lgan keksa kattalardagi og'ir kasallik bilan bog'liq edi, bu anomaliya hisoblanadi. Ilgari IgG3 patogenning kuchaytirilgan javobini ta'minlaydi [91,119,120]. Shu bilan birga, IgG etishmovchiligi surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH) bilan og'rigan bemorlarda (n=489) ​​o'lim xavfining oshishi bilan bog'liqligi kuzatilgan: 56% IgG1: 27%: IgG2: 24% IgG3: 31% IgG4 [120]. Oldingi tadqiqot (n=105) hCoV-229E, hCoV-OC43, hCoV-NL63 va hCoV-HKU1 ning serologiyasini taqqoslab, ishtirokchilar IgG ga nisbatan 99 ga teng boʻlgan boshqa hCoV antikorlarini koʻrsatishini aniqladi. %:100%:98%:91%, burun yuvish namunalarida IgA ishtirokchilarning 8% va 31% orasida aniqlangan [121]. Pastki patogen hCoVlar har yili odamlarda umumiy sovuq nafas yo'llarining infektsiyalarining 15-30% ni tashkil qiladi, shuningdek, seropozitivlik kattalarda 90% ni tashkil qiladi, bu T hujayralarining roli qo'shimcha tushuntirishni talab qilishini ko'rsatadi [122]. Koronavirus bo'lmagan antijen bilan taqqoslash mavsumiy ravishda mavjud bo'lgan gemagglutinin (HA) va neyraminidaza (NA) oqsillarini ifodalovchi gripp virusi bo'ladi. Bunday hollarda tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, 2009 yil H1N1 pandemiyasi davrida sarum IgM-ga xos HA antikorlari quyidagi nisbatlarda ko'paygan: IgM (86-94%), IgG (100%) va IgA (76-96%) [ 123,124].

2.5. SARS-CoV-2 infektsiyasiga B hujayralari va antikorlarning javoblari

2020 yil oxirida Plume va boshqalar. SARS-CoV-2 oqsil antijeni fragmentlarini o'rganuvchi noyob tadqiqot (qisqacha, 2-jadvalga qarang), ularni virus antijenlarining aksariyatiga qarshi antikor izotiplariga qarshi tahlil qildi va ular 20-kundagi serokonversiya muammolarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatdilar, chunki 97,3% SARS-CoV-2 ning tanlangan epitoplariga qarshi reaksiyaga kirishgan, ammo E proteini bu tadqiqotda tekshirilmagan [125-127]. 2020-yilning aprelidan 2021-yilning yanvarigacha boʻlgan davrda oʻtkazilgan ushbu tadqiqotda individual antikorlarga javob beruvchilarning umumiy chastotasi (n=103) koʻrsatilgan (2-jadvalga qarang). Differentsial poliklonal antikor reaktsiyalari, odatda, immun hujayralari turli virusli oqsil antijenlariga qarshi etuklashganda paydo bo'ladi. Shu sababli, 2021-yil yanvargacha bo‘lgan namunalarda SARS-CoV-2 S proteini (S1, S2), M oqsili va N protein antijenlarining quyi turlariga qarshi poliklonal antikorlar ishlab chiqaradigan shaxslarning chastotasi tekshirildi. Bu o'rtacha va og'ir kasalliklarda ularning 100% namunalarida RBD, S1 va M protein domenlariga nisbatan IgG dominantligi bilan o'zgardi (Qo'shimcha ma'lumotlar S3ga qarang). IgA javob beruvchilarining chastotasi 24,7-35,6% bo'lib, butun S protein domeniga, RBD, S1, S2, M va N protein domenlariga qarshi reaksiyaga kirishdi, ikkinchisi zo'ravonlik darajasida ustun emas. Shunisi e'tiborga loyiqki, ushbu tadqiqot o'sha paytda IgE tahlilining sezgirligining cheklovlarini tan oldi va taqqoslanadigan tadqiqotlarda qo'shimcha tekshirishga loyiq bo'ladi [126,127].

2-jadval. SARS-CoV-2 infektsiyasi vaqtida individual serologik javob chastotasi (%) [127]. Mualliflik huquqi iqtiboslar va/yoki qo'shimcha ma'lumotlarga tegishli.

B hujayra xotirasi va S-oqsiliga xos Ig ishlab chiqarilishi o'lchandi va endi ma'lum bo'lishicha, noma'lum B hujayra subtiplari, masalan, CXCR5 ni tartibga soluvchi DN2 B hujayralari yoki CD62L kabi boshqa yo'nalishga xos retseptorlari uchun taxminiy rol o'ynaydi. Odatda ifodalangan L selektin) immun javoblariga ta'sir qilishi mumkin [125]. CD19+ CD24+ CD27+ CD38+ B hujayralari SARS-CoV-2 S oqsiliga xos B hujayralariga antikorlarning javoblari ortib borayotganini ko‘rsatadi, lekin bundan keyin ham Tafsilotlarni boshqa ikkita tegishli o'tish davri B hujayralari (qarang. Qo'shimcha ma'lumotlar S2) [107,126]. Boshqa tadqiqotlardan farqli o'laroq, hozirda xaritada ko'rsatilgan RBD domenidagi 32 aminokislotali peptid (V551-L582) immunodominant B hujayra epitopi bo'lishi mumkinligi aniqlandi, bu sinovdan o'tgan IgG namunalarining 58,7% ga teng [127]. Shu bilan birga, E protein tahlillari bir vaqtning o'zida amalga oshirilgan tadqiqotlarda tarixiy tahlilda 2020 yilgacha o'xshash virusni zararsizlantirish xususiyatlariga ega bo'lmagan, bu epitoplar virusli antigenlarda farq qilganligi sababli oldingi ta'sir ko'rsatilmagan bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Blyashka neytrallashning dastlabki tahlillari shuni ko'rsatadiki, S1, RBD va potentsial N protein SARS-CoV-2 domenlarida nAblarning etarli konsentratsiyasi asosan IgG javobiga ega. Yuqorida aytib o'tilganidek, IgD+CD19+CD27− (3-rasm, 3-jadval va S2 qo'shimcha ma'lumotlariga qarang) ifodalovchi sodda B hujayralari yuqori ahamiyatga ega bo'lgan nazorat guruhlari bilan solishtirganda antikor titratsiyasining yagona bashoratchisi bo'lishi mumkin (p {{33}) }.009) [128].

Jadval 3. B hujayra fenotiplari (Li va boshqalardan moslashtirilgan) [107]. Mualliflik huquqi iqtiboslar va/yoki S2 qo'shimcha ma'lumotlariga tegishli, shuningdek 3-rasmga qarang.

Shunga qaramay, DN (IgD− CD27−) B hujayralari bilan murojaat qilgan surunkali COVID{0}} kasalligi bilan og‘rigan bemorlarda kasallikning og‘irligi va asoratlari og‘irroq ekani ko‘rsatilgan. DN1 kichik to'plami erta faollashtirilgan xotira hujayralari uchun potentsialni saqlash uchun diqqatga sazovordir, DN2 xujayralari esa oldindan tayyorlangan antikor PB-PB sekretsiyasi hujayralarini o'z ichiga oladi; ammo, har bir DN B xujayra kichik turi va mexanik xususiyati kasallikning hal qilinishiga qanday ta'sir ko'rsatishi noaniqligicha qolmoqda [129]. Qizig'i shundaki, avvalroq pandemiya davrida SARS-CoV-2 S2 domeni antikor javobining tabiati uning IgA va IgG ni qo'zg'atuvchi nisbiy immunogen ekanligini ko'rsatdi. Statistik ma'lumotlarga ko'ra, odamlarning sakson olti foizida (86%) ushbu saqlanib qolgan S2 domeniga qarshi antikorlar borligi aniqlangan, S2 domeniga nisbatan RBD domeniga qaraganda ko'proq antikorlar konsentratsiyasi ishlab chiqarilgan [130]. SARS-CoV-2 gripp va past patogen hCoV kabi yuqori darajadagi sekretor IgA ni keltirib chiqarmasa, yangi deb hisoblanishi mumkin. Aslida surunkali COVID{16}} kasalligi sarumdagi besh turdagi IgM, IgG1, IgA1, IgG2 va IgG3 antikorlarining yuqori darajasini rag'batlantirdi [131–133]. Surunkali COVID{23}} kasalligida IgG1, IgG2 va IgG3 3-kunida sezilarli darajada yuqori boʻlib, IgA1ning vaqtinchalik koʻtarilishi bilan birga 7-kunga kelib yoʻqolishi koʻrsatilgan; buning ta'siri aniq emas, bunga ta'sir qiluvchi hujayra mexanizmlari kabi, ammo tadqiqot davom etmoqda. Bir vaqtning o'zida o'tkazilgan tadqiqot, shuningdek, IgM–IgA1, IgM–IgG1 va IgM–IgG2 o'tkir SARS-CoV-2 infektsiyasida boyitilganligini tasdiqladi va bu dastlabki mustahkam immun javobini ko'rsatdi [84]. Shuning uchun, ushbu yo'nalish bo'yicha, hujayra fenotiplarini aniqlash uchun sarumlarda IgA o'zgaruvchanligi o'rganildi, shu jumladan PB B hujayralarining FACS tahlili (n=135) o'tkir infektsiyada IgM va IgG infektsiyadan keyin 10-15 kun ichida ajralib chiqqanligini ko'rsatish uchun , bu nisbatlarda: IgM: 10,5% (4,2-54,1 oralig'ida), IgG: 27,9% (7,4-64,8 oralig'ida). Shuning uchun, IgA ishlab chiqaradigan B plazma hujayralari (PB) proliferatsiya belgilari va B hujayra belgilari Ki67+CD19loCD27hiCD38hi ifodasi orqali IgA: 61,4% (18,1–87,6 diapazon) ni hosil qilish uchun aniqlandi, IgA1: 66% (diapazon 26,8-88,5), IgA2 bilan solishtirganda: 31,6% (3,7-70,8 diapazon), bu yuqoridagi umumiy shilliq qavat immun javoblariga mos keladi [134]. Biroq, dominant IgA javobiga ega bo'lgan shaxslarda, quyida ko'rsatilganidek, og'ir COVID{75}} kasalligida o'lim bilan bog'liq xavf borligi aniqlangan, ularda tartibga solinmagan miyelopoetik reaktsiyalar mavjud. Yuqori IgA dan past IgG darajasiga titrlash xostda patologik oqibatlarga olib kelishi mumkin, bunda patogen fagotsitozning kamayishi, hujayra apoptozining kuchayishi va NETozning kuchayishi, o'limga olib keladigan COVID-19 kasalligining kech bosqichida qayd etilgan. IgG ga IgA nisbati yuqori bo'lgan odamlar immunitet reaktsiyasi orqali yallig'lanishning kuchayishini boshdan kechiradilar, bu esa yaxshi prognozlarga va kasallikning erta-kechki bosqichlarida hal qilinishiga olib keladi. SARS-CoV{78}}induktsiyasi{79}} kasalligi nega IgG1/IgA1 javoblariga nisbatan bunday yangi antikor profilini ko'rsatishini aniqlash uchun cheklangan ma'lumotlar mavjud. Ig tuzilishidagi o'zgarishlar asoratlarni keltirib chiqarishi mumkin, ya'ni infektsiyalar yoki immunitet kompleksi shakllanishi va boshqa patologik kasalliklarda, masalan, dangga qarshi antikorga bog'liq kuchayish (ADE), IgG antikorlari tuzilishi tekshirildi. Ushbu o'zgarishlar glikozillanish (glikozillanish yoki uglevod gidroksil yoki boshqa funktsional guruhlarga ulashgan) va fukozillanishni (shakar fukozasining YaIM-fukozadan boshqa oqsillar yoki glikanlarga o'tkazilishi) o'z ichiga oladi va shuning uchun bu leykotsitlarning ekstravazatsiyasiga va hujayra orqali selektiv vositachilikka ta'sir qilishi mumkin. saratonni davolashda potentsial omil sifatida tan olingan membranalar [135,136]. Shuning uchun pandemiya davridagi tadqiqotlar (n=33) surunkali COVID{85}} kasalligida SARS-CoV-2 RBD oqsiliga qarshi IgG IL ning chiqarilishiga potentsial ta'sir ko'rsatishi mumkinligini tasdiqlash uchun buni tekshirdi. -1 , IL-6, IL-8 va TNF [137]. Shu bilan birga, IgG3 va IgM SARS-CoV-2 ning 80% neytrallanishi uchun mas'ul ekanligi taxmin qilinmoqda, IgG3 glikozillanishi SARS-CoV-2 ning S oqsiliga ulanish o'ziga xosligiga ta'sir qiladi [132,138]. Yuqorida aytib o'tilganidek, glikozillanish IgG-Fc hududida N-N-bog'langan glikan hosil bo'lgan joyda sodir bo'lishi mumkin. IgG subtiplarini tekshirishga muvofiq, Braziliyada yaqinda oʻtkazilgan tadqiqotda IgG (n=47) ning SARS-CoV-2 oqsillariga avidligi oʻrganilib, 8-kuni IgG1 va IgG3 darajalari koʻtarilgan va Tadqiqot davrida IgG4 kontsentratsiyasini kamroq aniqlash mumkin edi. 8-21 kunlik o'lim darajasi qayta tiklanganlarga nisbatan yuqori anti-RBD IgG4 darajasini ko'rsatdi, bu boshqa tadqiqotlarga zid keladi va IgG4 patologiyasi bo'yicha tadqiqotlar nisbatan noma'lum [139]. Kichikroq kogortalarda (n=320) N/S/E SARS-CoV-2 oqsillarining dastlabki skrininglari SARS-CoVga javoban anti-N IgG va anti-N IgA ishlab chiqarilganligini ko‘rsatdi{{121} }} va IgG antikorlari S1 va E oqsillariga ishlab chiqarilgan, lekin ayni paytda qo'zg'atilgan anti-E protein antikorlari sezilarli darajada yuqori emas edi, bu klinik tadkikotlar va lateral oqim testida qo'llaniladigan joriy immunogenlardan dalolat beradi [140]. Hozirgi vaqtda in vitroda S proteiniga nisbatan o'ziga xos xotira B hujayralari 6 oygacha ishlab chiqarilishi aniqlangan, IgG 66% va IgM 100%, bu tabiiy infektsiya yoki emlash bilan mos keladi. 126].

Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin

2.6. SARS-CoV-2 infektsiyasi va boshqa sharoitlarda B hujayra belgilarining roli

SARS-CoV-2 immunogenlariga antikor reaktsiyalariga anti-CD20 terapiyasi olgan odamlarda B hujayralari repopulyatsiyasi boshlanishi orqali erishish mumkin [150]. B hujayralari bo'lmagan taqdirda ham kuchli T-hujayra javobi hosil bo'ladi, bu yuqori xavfli populyatsiyada surunkali SARS-CoV-2-induktsiya qilgan COVID{7}} kasalligidan himoya qilishga yordam beradi [150]. Shuning uchun bu javobning mohiyatini tushunish juda muhimdir. 2020-yilda tadqiqotchilar pandemiyaning boshida surunkali COVID{11}} kasalligi (n=52) davrida ta'sirlangan shaxslarning B hujayralarining umumiy miqdori sezilarli darajada o'zgarmasligini aniqladilar. Biroq, sog'lom odamlar bilan solishtirganda, DN1 B hujayralari jiddiylik bilan sezilarli darajada kamayadi, DN2 B hujayralarining ko'payishi o'rtacha va surunkali kasalliklar orasida kuzatiladi, ammo DN3 hujayralarining kasallikning og'irligi davrida bemorlarda sezilarli o'sish kuzatilgan, ammo DN4 bir vaqtning o'zida o'zgarmagan. B hujayralari. Shuning uchun boshqa B hujayralar to'plamlari CD21 dan ko'ra ko'proq CD24 ifodalovchi B hujayralari tomonidan o'lchanadigan klinik natijalar bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan "o'tish davri B hujayralari yoki TR" deb nomlangan yangi B hujayralari to'plamini aniqlash uchun tekshirildi [129]. Bu qiziqarli topilma bo'ldi, chunki CD24 ifodasi hujayralar migratsiyasi, invaziyasi va proliferatsiyasiga ta'sir qilishi ma'lum, CD21 ifodasi yoki etishmasligi esa B hujayralari almashinuvi va komplement oqsillari bilan xotira bilan bog'liq. CD21 follikulyar dendritik hujayralarda ham ifodalanadi va CD19/CD81 [115,129,151] bilan birga antigen yuzasida komplement oqsillari (C3dg, C3d va faol bo'lmagan C3b) bilan kompleks sifatida bog'lanishi ma'lum. Qizig‘i shundaki, TR hujayralarining ortishi COVID{31}} kasalligining muntazam ravishda qo‘llaniladigan qon oqsili markerlari, jumladan, neytrofil/limfotsitlar nisbati, o‘tkir fazadagi oqsillar, ferritin darajasi, D-dimer va boshqalar bilan bog‘liq edi. DN B hujayralarining aniq tabiati qo'shimcha tushuntirishni talab qiladi, chunki quyi to'plamlar SLE bilan bog'liq [152]. Avvalgidek, surunkali COVID-19da B hujayralarining DN1 qisqarishi/DN2 ning oshishi DN2 hujayralarida yuqori darajadagi CD69 va CD89 bilan birga, IgG ning DN2 tanlanishi kabi ko‘rinadi, lekin DN3 hujayralari ishlab chiqarishi mumkinligini ham ko‘rsatadi. VH4-34 IgG avtoreaktiv antikorlari, ularning ba'zilari himoya bo'lishi mumkin [118]. VH{44}} germline Ig o'zgaruvchan og'ir zanjirida SHM chastotalarining kamayganligi haqida dastlabki belgilar mavjud edi, bu SHM jarayoni orqali B hujayra Ig kamolotiga ta'sir qiladi [153]. O'chirilgan xotira B hujayralari (CD27+ IgD+), tarixan, umumiy IgM sekretsiyasi kamaygan B hujayralari bilan normal va patologik immun javoblarning bir qismidir. Masalan, RAda almashtirilmagan B hujayralari gen rekombinatsiyasi tufayli yuzaga keladi, bu esa VH3-23D dan VHga1-8 antikor tanlashga yordam beradi [108]. Qizig'i shundaki, bu hujayralarning BCR repertuari RAda o'zgartirildi, CD11c, FcRL5 va transkripsiya omili (T-bet) [154,155] kabi DN2 hujayralari bilan bir xil markerlarni namoyish etdi. B hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan antikorlar tarixan yaxshi tavsiflangan bo'lsa-da, nega SARS-CoV-2 o'tkir infektsiyada emas, balki surunkali zo'ravonlikda yuqori antikor reaktsiyalarini hosil qilishi noma'lum. Antikorlarga javob berish vaqti antikorlarga asoslangan terapevtikada muhim ahamiyatga ega, chunki preparatni qo'llash bemorning natijalariga ta'sir qiladi [156,157]. Naif B hujayralari follikulyar T (TFH) hujayralari [158] yordamida faollashadi. Shunday qilib, SARS-CoV{66}}infektsiyasi natijasida kelib chiqqan surunkali COVID{68}} kasalligi tufayli yuzaga kelgan ushbu yangi antikor ifodasi IgM, IgG1, IgA1, IgG2 va IgG3 kabi uchta antikor sinfi va izotiplari ekanligi aniqlandi. qo'shimcha tahlilni talab qiladi. SARS-CoV-2 S proteini immunogenlarining so'nggi tahlili shuni ko'rsatadiki, olti oyda spike-o'ziga xos B hujayralari tomonidan Ig ifodasi quyidagi diapazonlarda ishlab chiqarilgan: IgG: 61,33-77,46%, bir vaqtda IgA: 3,04-7,37% va IgM : 12.30-24.97%, IgG / IgA ning sezilarli darajada pasayishini qayd etish uchun, olti oyda B hujayralariga xos IgM ning sezilarli o'sishi [159,160]. Yuqorida muhokama qilinganidek, B hujayralari GClarda rivojlanadi va kichik kohort tadqiqoti (n=15) orqali S-oqsilga xos B hujayralarining SHM orqali rivojlanishini ko'rsatish uchun aylanma TFH hujayralarining roli aniqlandi. Besh oyda ushbu kogortaning 66 foizi immunogenlarni emlash uchun B xotira hujayralariga ega edi va bu tadqiqot nAb [160-163] ning biroz o'sishini ko'rsatdi. Boshqa tadqiqotlar bilan bir vaqtda, ajablanarli emaski, asosiy populyatsiya sifatida xotira almashinadigan hujayralardagi kichik farqlar (o'rtacha: 59,92%) [163]. Ularning tahlili SARS-CoV-2-o'ziga xos B hujayra markerlarini, CD27 va CD38-ni o'rganib chiqdi, ular CD27hiCD38hi PBsning sezilarli o'sishi bilan birga keldi. Bu tuzalib ketganlarda, olti oyda yuqmaganlar bilan solishtirganda, IgD+CD27+ va IgD− CD27+ B xujayralari surunkali SARS-CoV-2 infektsiyasida sezilarli darajada kamaygan [161,163] ]. Qo'shimcha follikulyar javob hali ham tekshirilmoqda va Vudruff va boshq. kohort tadqiqotida DN2/DN1 B hujayra nisbati CXCR5 pastga regulyatsiya qilingan va CXCR3 ko'tarilgan og'ir COVID{113}} kasalligida ba'zi serologik anomaliyalarga asos bo'lishi mumkinligini taklif qildi. CXCR5 konstitutsiyaviy ravishda B hujayralari va TFH hujayralarida ifodalangan kimyokin bo'lib, B hujayralarini GCga yo'naltirish uchun javobgardir, CXCR3 esa CXCL8/9/10ni o'z ichiga olgan bir nechta ligandlarga ega, lekin afzalroq TH1 hujayralarida va T hujayralari populyatsiyasining ko'pchiligida ifodalanadi. DC va xotira B hujayralari. O'tkir infektsiyada ushbu va boshqa kimyokinlarning (CXCR3, CXCR5, CCR7) yuqori regulyatsiyasi yoki o'zgarishi va zo'ravonlik darajasining pasayishi DC ning etukligi bilan bog'liq bo'lgan boshqa ko'rsatkich bo'lishi haqida dalillar paydo bo'lmoqda [162,163]. Infektsiya davomiyligidan qat'iy nazar CD21-B hujayralarining yuqori darajasi bilan antikorlarni chiqaradigan hujayra (ASC) kengayishi o'rtasida statistik ahamiyatga ega edi [164,165]. B hujayralari antikor sekretsiyasini nazorat qiladi va hisobotlar shuni ko'rsatadiki, IL-10 va IL-21 B hujayralar sinfini IgG1 ga, IFN - sinfni IgG2 ga o'tish va TGF - IgA1 dan IgA2 ga o'tish uchun javobgardir. javoblar [133]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, IgG1 va IgG3 (n=123) surunkali SARS-CoV-2 zo'ravonligida sitokin IL-1 javobi bilan bog'liq [119]. IgG2 kapsulyar polisakkarid antijenlerine bakterial javoblarga ko'proq mos keladi. Bir vaqtning o'zida in vitro tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, SARS-CoV-2 IgA1 va IgG3 SARS-CoV-2 infektsiyasida himoya neytrallashtiruvchi ta'sirga ega bo'lishi mumkin [164,165]. Ushbu da'voga aniqlik kiritish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi. Boshqa tadqiqotlar (n=82) surunkali SARS-CoV-2 infektsiyasida yetti kun ichida qon zardobidagi antikor javobi 60% IgA, 53,3% IgM va 46,7% IgG, IgG esa 100 ga yetganini tasdiqlaydi. 2 kunga nisbatan % [166,167]. Shu sababli, og'ir COVID{171}} kasalligining bir hujayrali transkriptomik tadqiqoti batafsil ta'kidlaydi, DN1 hujayralari IgA2 genlarini ifodalaydi va shuning uchun potentsial ravishda IgA2 ni ajrata oladi, DN3 B hujayralari esa DN2 hujayralarida mavjud bo'lmagan IgM genlarini ifodalashi aniqlangan. IgE genlari va mos keladigan Fc retseptorlari genlariga ega bo'lgan DN4 hujayralari bilan (3-rasmga qarang) [118]. Qizig'i shundaki, bu COVID{182}} kasalligi paytida B hujayralarida T hujayralariga bog'liq bo'lmagan va T hujayralariga bog'liq bo'lgan aniq yo'llar mavjudligi ehtimolini oshiradi, bu endi boshqa parallel tadqiqotlarda tavsiya etiladi. Shunday qilib, IgE DN4 B hujayralari tomonidan ishlab chiqarilishi mumkin, ammo COVID{184}} bemorlarning serologiyasi ushbu hujayrali kichik to'plamga statistik jihatdan tegishli emas [118,129,168,169]. Ma'lumki, IgE yuqori afinitetli FceRI retseptorlari orqali mast hujayra degranulyatsiyasiga olib keladi va tahlil sezgirligi odatda infektsiya paytida IgG javobi ustun bo'lgan allergik reaktsiyalarda kuzatiladigan ushbu antikorni tekshirish va ishlab chiqishni talab qiladi. Shunisi e'tiborga loyiqki, me'da shilliq qavati, miya va mast hujayralarida mavjud bo'lgan H2 retseptorlari sinovlarda famotidin antagonisti yordamida yo'naltirilgan va SARS-CoV{191}}infektsiyasi bilan bog'liq simptomlarni modulyatsiya qilishda ba'zi ta'sir ko'rsatgan. makrofag TH2 sitokinlari bilan sinergizm [170-172].

3. Yallig'lanish hujayralari va fagotsitlar

3.1. Neytrofillarga kirish

Polimorfonukulyar neytrofillar (PMN) donador va trilobli bo'lib, eng keng tarqalgan aylanma leykotsitlar bo'lib, oddiy kattalardagi leykotsitlarning 40% dan 80% gacha. Nafas olish to'qimalarida neytrofillar infiltratsiyasi ko'plab yallig'lanish kasalliklariga xosdir [173]. Neytrofillar donador bo'lib, azurofil sitoplazmatik granulalarni proteolitik fermentlar (masalan, miyeloperoksidaza, elastazlar va proteinaza-3), shuningdek, laktotransferrin, lizozim yoki reaktiv kislorod turlari (ROS) ta'siridan foydalanib tarqatish orqali antigenlarga qarshi ta'sir qiladi. , patogenlarni tozalash uchun [174,175]. Patogen stimullar endoplazmatik retikulum (ER) orqali hujayrali kaltsiyning chiqarilishini qo'zg'atadi, natijada protein kinaz C (PKC) faollashadi va ROS hosil qiluvchi NADPH oksidaza kompleksi yig'iladi. Neytrofillar suyak iligida gematopoetik ildiz hujayralarini (HPSC) hosil qiladi va 1 dan 7 kungacha qisqa umr ko'radi va selektinga bog'liq tutilish va integrin vositachiligida yopishish orqali hujayra membranalarini kesib o'tadi (Qo'shimcha ma'lumotlar S1ga qarang), shundan so'ng to'qimalarga ko'chiriladi. sodir bo'ladi va ular 1-2 kun davomida aylanib yurib, Mphni fagotsitozlash orqali tozalanadi. Neytrofillar progenitor neytrofillardan suyak iligida paydo bo'ladi va CD markerlariga ko'ra CD81+CD43+CD15+CD63+CD66b+ sifatida tasniflanishi mumkin, ular etuk emas neytrofillar CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD16+/− suyak iligida etilishdan oldin CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 [ 176]. CD16 boshqa hujayralar, shu jumladan NK hujayralari, monositlar, Mph va ba'zi T hujayralarida birgalikda ifodalanadi [176]. CD16 (Fc RIII) CD16a va CD16b (Fc RIIIa/Fc RIIIb) ni o'z ichiga olgan kichik tiplarga ega, CD11 va, xususan, CD11b esa migratsiya va o'pka yallig'lanishi uchun ko'proq tegishli deb tasniflanadi [177-179]. Shunisi e'tiborga loyiqki, CXCR2 va CXCR4 o'pka fibrozi bilan bog'liq bo'lgan ushbu hujayralar to'plamining asosiy regulyatorlari bo'lib ko'rinadi, ammo ular CD62L [180-184] o'z ichiga olgan adezyon retseptorlari yordamida hujayrali mitoxondriyal faollikni, neytrofillar migratsiyasini va neytrofillarning joylashishini modulyatsiya qiladi. Biroq, yaqinda hamma joyda ifodalangan CD11b va CD18 epitelial transmigratsiyada CD47 ni talab qiladi [185,186]. Qizig'i shundaki, Alberca va boshqalar. Laboratoriya misolida miyeloid kelib chiqadigan supressor (MDSC) hujayralar sifatida aniqlangan yangi hujayra kichik turini tekshirdi: CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ va CD33+CD11b+HLA– DR− CD14+CD66b−hujayralar. Surunkali COVID{66}} kasalligining periferik qon belgilarida bu surunkali yallig'lanish bilan bog'liq bo'lgan M-MDSC va polimorfonukulyar P-MDSC o'zaro bog'liqligi aniqlandi [186]. Ushbu MDSC bilan aniqlangan hujayralar dastlab saraton, HCV va OIVda T hujayralarining ko'payishiga ta'sir qilish uchun tasvirlangan. M–MDSC (CD11bloD14+CD15−HLA–DR−) va P–MDSC CD11bloCD14−CD15+ HLA–DR− sifatida paydo boʻladigan taxminiy fenotiplar boʻyicha soʻnggi tushuntirishlar TREGSga quyidagi yoʻl bilan taʼsir qilishi taklif qilingan. TGF - TREGS va o'ziga chidamli DClarning umumiy muvozanatiga ta'sir qiladi [187].

Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin

3.2. COVID-19 kasalligi paytida xost SARS-CoV-2 infektsiyasidan keyin neytrofil hujayrali markerlar

Surunkali COVID{0}} kasalligi vaqtida neytrofillar yuqorida muhokama qilganimizdek, hujayra ichidagi hujayra signalizatsiyasi buzilib, faol degranulyatsiya yoki “NEToz/neytrofil apoptozi”ni keltirib chiqaradigan neytrofillar hujayradan tashqari tuzoqlarni (NET) hosil qiladi, deb ishoniladi [188]. NETosis hissasining aniq mexanizmlari noma'lum bo'lib qolmoqda [189]. Shu sababli, yaqinda o'tkazilgan amaliy tadqiqotlar (n=64) neytrofillarning hujayra belgilarini aniqlashga qaratilgan. COVID-19 kasalligi paytida ba'zilari T hujayralari proliferatsiyasini rag'batlantiradigan, lekin T hujayralarini faollashtira olmaydigan noma'lum hujayralar to'plamlari bilan IFN- ishlab chiqarish stimulyatsiyasini bostiradi [190]. Ba'zi mualliflarning ta'kidlashicha, mezbon tomonidan qo'zg'atilgan immunitet reaktsiyasi I va III turdagi interferonlarning ko'tarilgan kimyokinlar bilan birgalikda ishlab chiqarilmasligi sababli, IL{7}} esa koronavirus patologiyasida sabab omili hisoblanadi [191,192]. IL{10}} NETozning asosiy sitokin regulyatori bo'lishi mumkin bo'lsa-da, boshqa protein markerlari aniqroq, ular hujayradan tashqari DNK (cDNK), neytrofil elastaz (NE) yoki miyeloperoksidaza-DNK (MPO-DNK) va ular o'zaro bog'liqdir. kasallikning og'irligi bilan, neytrofillarda CD33loCD16+CD11b+ [193] markerlari bilan o'lchanadi. Yaqinda tadqiqotchilar (n=155) NE, giston-DNK, MPO-DNK va erkin ikki zanjirli DNK (dsDNK) DNazning bir vaqtda kamayishi va IL orqali yuzaga keladigan neytrofil stimulyatsiyasining kuchayishi bilan ortganligini aniqladilar-8 , CXCR2 va DNAse 1 va DNase 11L3 orqali NETlarning buzilishi buzilgan DAMPlar, ular neytrofil DNK metabolizmining regulyatori sifatida harakat qilishlari tavsiya etiladi [194]. So'nggi abstraktlar, shuningdek, bu va membrana bilan bog'langan yoki eriydigan CD13 [195] o'rtasidagi korrelyatsiyani nazarda tutadi. Yagona hujayrali tahlildan foydalangan holda keng qamrovli neytrofil tahlili (n=384) yallig'lanish gen belgisi (IGS) bilan aniqlangan oltita hujayra holatini tasniflash uchun IgA1: IgG1 muvofiqlik nisbati koronavirus kasalligidan o'lim darajasida oshganini, IgG esa antikorga bog'liqligini ko'rsatadi. neytrofil fagotsitoz va apoptozni qo'zg'atuvchi IgA2 [133]. Qizig'i shundaki, neytrofillar yuqorida B hujayralarida tegishli ligandlarga ega bo'lgan asosiy Ig retseptorlari bo'lgan CD32 (Fc RII), CD16b (Fc RIIIb) va CD89 (Fc R) ning pishib etish davrida sezilarli darajada oshdi. Hozirgi vaqtda III IFN turini ushbu izotip almashinuvi bilan bog'laydigan ma'lum tadqiqotlar mavjud emas. IgA2 (n=97) boʻyicha oʻtkazilgan shunga oʻxshash tekshiruv ogʻir COVID{47}} kasalligida anti-SARS-CoV-2 IgA2 ning cDNK bilan bogʻliqligini tasdiqladi [131]. Syncytia shakllanishi va NETosis, ehtimol, koagulopatiya va immunotromboz tufayli yoki sabab bo'lgan nomutanosiblik sifatida immun komplekslarining shakllanishida [131,193]. Hayvonlarda ham, odamlarda ham o'tkazilgan tadqiqotlarda endotelial hujayralar to'g'ridan-to'g'ri infektsiyalanishi mumkinligini aniqladi; ammo, tadqiqotlar CD31 bilan yallig'langan endotelial qatlamda kolokalizatsiyani ko'rsatadi, bu ko'plab adezyon molekulalarining (masalan, P-selektin) ko'tarilishi va IL bilan birga CXCL10 ning kemotaktik omil chiqarilishi bilan aniq ko'rinadi-6 (Qo'shimcha ma'lumotlar S4ga qarang) [ 196,197]. Trombotsitlar koagulyatsiyasi bilan bog'liq qo'shimcha omillar - surunkali COVID{60}} kasalligiga chalingan bemorlarda kuzatilgan P-selektin va E-selektin ko'tarilishi bilan vWF, ularning barchasi endotelial disfunktsiya bilan bog'liq [76,198]. Buni batafsil o'rganib, Kuchroo va boshqalar. SARS-CoV-2 bilan kasallangan bemorlarning bir hujayrali tahlilini (n=168) oʻtkazdi, ular neytrofillar va monotsitlar populyatsiyalarini monotsit belgilari (CD16hiCD66b/CD14−CD16hiHLA-DRlo) bilan farqladilar. (TH17) hujayra javobi IFN- va B granzimini hosil qildi [199]. Ushbu asosiy topilmada CD14-CD16hi monositlari og'ir infektsiyada boyitilgan va HLA-DR regulyatsiyasi zo'ravonlik bilan bog'liqligi tasdiqlangan. 2020-yilda surunkali COVID{79}} kasalligiga chalingan bemorlarda IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- va IFN mavjudligi ko‘rsatilgan. - IL-10 bilan bog'liq bo'lgan C-reaktiv oqsil (CRP) bilan [34]. IL{89}} neytrofil faollashuvida ishtirok etadigan asosiy sitokin boʻlib, yuqorida tilga olingan TLR oilalari bilan homologiya va shunga oʻxshash funktsiyalarni bajaradi [64,200]. IL-1 va IL-1 boshqa tadqiqotlarda COVID-19 kasalligiga aloqadorligi aniqlangan. Shuning uchun, tartibga soluvchi ferment glikosiltransferaza, -1,6-fukoziltransferaza (FUT8) ning aniq mexanizmlari faqat kasallik prognozi bilan unchalik bog'liq emasligi aniqlandi, ammo retseptorlarning ifodasi boshqa miyeloidlarda yuqori darajada tartibga solinganligi aniqlandi. CD16a (Fc RIIIa), shu jumladan klassik (CD14hi/+, CD16−−) va oraliq (CD14hi/+, CD16lo/+) va klassik boʻlmagan (CD14−−/lo, CD) ni ifodalovchi monotsit boʻlimlari{{108} } ) HLA-DR+ miyeloid hujayralari bo'lgan CD11c DClarni ham o'z ichiga olgan markerlar [146,201-204]. IL{115}}, IL-6, IL-8, TNF-, TGF-, IFN-, IL-17, IL{{122} sitokinlarini yanada aniqlashtirish uchun klinik sinovlar davom etmoqda. }, IL-22, IL-23 va IL-10 va COVID pnevmoniyasida ROS ishlab chiqarilishi, kutilayotgan natijalar (Qoʻshimcha maʼlumotlar) (NCT04930757, NCT04434157 va NCT05520918). Yuqorida aytib o'tilganidek, NEToz paytida buzilgan neytrofil oqsillari tabiiy ravishda hujayradan tashqari ionlarga ta'sir qiladi va xususan, hujayra ichidagi fermentlarga ega bo'lgan boshqa sitoskeletal oqsillar tomonidan talab qilinadigan kaltsiy gomeostaziga ta'sir qiladi, bu sitokin va immun hujayra muhitidagi MPO, gistonlar va boshqa proteazlarni o'z ichiga oladi [205]. ].

3.3. Monotsitlar hujayra rivojlanishi

FACS paydo bo'lganidan va Erlich va Metchnikoff tomonidan monotsitlar kashf etilgandan beri, hozirgi vaqtda aniqlangan monotsitlar to'plami klassik (CD14hi/+, CD16−), oraliq (CD14hi/+, CD16lo/+) va klassik bo'lmagan (CD14) bilan keng tarqalgan. −/lo, CD16+ ) markerlari [203,206,207]. Monotsitlar leykotsitlar populyatsiyasining taxminan 10% ni tashkil qiladi va ular qon, suyak iligi va taloqda aylanib yurganda qisqa umr ko'radi (1-2 kun) (4-rasmga qarang).

4-rasm. SARS-CoV-2 infektsiyasida antigen taqdim qiluvchi hujayra rollari

3.4. Xost SARS-CoV-2 infektsiyasi paytida monosit hujayrali markerlar

COVID-19 kasalligida klassik CD14++CD16−− monotsitlari neytrofil kimyoatraktanti IL-8 (CXCL8) va TNF- bilan birga yuqori tartibga solinadigan kimyokin CCR2 manbai ekanligi ta'kidlandi. IL{7}} va IL-18 ning kamroq tasdiqlangan CD14+CD16++ monotsitlari bilan yuqori tartibga solinadigan gen ekspressiyasi va sintezi. Bundan tashqari, og'ir bemorlarda HLA-DR ning regulyatsiyasi (n=12) umumiy virusli antigen taqdimotiga ta'sir qilishi ko'rilgan [201,211,212]. Ushbu uyali populyatsiyalar CD195 (CCR5), shuningdek, CD120a/CD120b (TNFR1/2) TNF retseptorlari bilan tavsiflanadi. Ushbu retseptorlarning ikkalasi ham qon zardobida topilgan va L-selektin (CD62) to'kilishiga ta'sir qilishi ma'lum bo'lgan ADAM17 bilan bir qatorda yuqori darajada tartibga solingan, TNF-konvertazasi bo'lgan ADAM17 bilan, shuningdek, yallig'lanishli ichak kasalliklarida (IBD) yuqori tartibga solingan [213,214]. Boshqa eruvchan immunitet hujayralarini to'kish belgilari sarumlarda (sCD14 va sCD163) o'lchandi va kasallikning og'irligiga bog'liq bo'lmasa ham, ular standart qon zardobidagi oqsillari (o'tkir faza oqsili, ferritin, LDH, CRP va prokalsitonin) bilan bog'liq edi [215]. Bundan tashqari, uzoq muddatli SARS-CoV-2 infektsiyasi va kasalligi paytida CCR5 inhibisyonu bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CD14/CD16 kichik guruhlarida o'zgarishlar CD4+/CD8+ bilan birga yallig'lanishga qarshi sitokinlarga ta'sir qiladi. T hujayralarining qisqarishi. Ushbu tadqiqotchilar IL-2, IL-4, CCL3, IL-6, IL-10, IFN- va VEGF ko'tarilganligini va bundan tashqari, TREG hujayralari bir vaqtning o'zida kamayganligini ko'rsatdi. GM-CSF kamayishi, monositlar rivojlanishiga ta'sir qiladi [216]. FACS tahlili NK hujayralarini tahlil qilish va CD14hi/+, CD16−−monotsitlarni CD16 marker bilan farqlashda yalligʻlanish faollashuvi (NLRP3) orqali yuzaga kelishini aniqlash uchun ogʻir COVID-19 kasalligida kaspaza faolligi bilan isbotlangan. Bu oksidlovchi stressning mitoxondriyal superoksid va lipid peroksidlanish belgilarining disregulyatsiyasi bilan mos keladi. Keyinchalik bu topilmalar gasdermin D parchalanish tadqiqotlari paytida tasdiqlandi [217]. Gasdermin D (GSDMD) neytrofillarning SARS-CoV{60}} infektsiyasi bilan sezilarli darajada faollashgani aniqlangan teshik hosil qiluvchi oqsil sifatida tanilgan, bu potentsial NEToz va piroptoz stimulyatori sifatida kaspaza 1/3 faollashuvi bilan o'lchanadi [218,219]. Bundan tashqari, SARS-CoV-2 yuqtirgan monotsitlarning 6 foizida GSDMD, IL-1, IL-1RA, IL-18 va oʻlchashda boshqa piroptotik belgilar borligi aniqlandi. LDH, shuningdek, uchta asosiy kimyokinlar: CCL7, CXCL9 va CXCL10 (5-rasmga qarang) [220]. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu SARS-CoV{78}}ta'sirlangan monotsitlar tomonidan IL{76}} sekretsiyasida sabab bo'lishi mumkin [221]. Xususan, aylanib yuruvchi klassik monotsitlar soni (CD14hi/+, CD16−) CCR2 va HLA-DR ning pastga regulyatsiyasi bilan boyitilgan, ammo oraliq (CD14hi/+, CD16lo/+) va klassik bo‘lmagan (CD14−/lo) soni , CD16+ ) monotsitlar ortdi [222]. Alternativ transkriptomik tahlil CD14hi/+CD16lo/+ oraliq mahsuloti o‘tkir SARS-CoV-2 infektsiyasida (IRF7, IFI44L, IFIT1 va IFIT3) vaqtinchalik interferon-stimulyatsiyalangan gen imzosiga (ISG) ega ekanligini tasdiqladi. Shuningdek, tahlil shuni ko'rsatdiki, IL-8 (CXCL8) va IL-1 CCL3 bilan birgalikda TNF, IL-6, IL kabi yallig'lanishga qarshi sitokin genlarini induksiya qilmasdan sezilarli darajada yuqori tartibga solingan. -1, CCL3, CCL4 yoki CXCL2 HLA-DR ifodasi kamaygan va antigenni taqdim etish qobiliyati pasaygan hujayralarda [223]. Boshqa tomondan, yaqinda, SARS-CoV-2 holatlarini nazorat qilish tadqiqotida (n=37), klassik monositlar (CD14hi/+, CD16)da dastlabki o'sish kuzatilganligi aniqlangan. −−) oraliq (CD14hi/+, CD16lo/+)ning kamayishi va kuzatuvdan 6-7 oy o‘tgach, o‘zgarishlar bilan birga klassik bo‘lmagan monotsitlarning (CD14−/lo, CD16+) bosqichma-bosqich normallashishi bilan quyida joylashgan boshqa hujayra subtiplariga [203,204,207,224].

3.5. Makrofaglar almashinuvi va faoliyati

1950-1970 yillarda makrofaglar (Mph) metabolik tsikllari o'sha paytda Warburg effekti deb nomlanuvchi hodisada diqqat bilan o'rganildi, bu erda o'smalardagi Mph metabolik profillarni o'zgartirgan. Darhaqiqat, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Mph yoki DC ning turli xil stimullar bilan faollashishi (LPS, TLR3 ligand poli (I: C), I IFN) metabolik o'zgarishlarni keltirib chiqaradi. Metabolik profillar shu tariqa oksidlovchi fosforillanishdan (OXPHOS) glikolizga, natijada TCA siklining qisqarishiga o'tadi, laktat ishlab chiqarish esa Mph metabolizmini rag'batlantiradi va pentoza fosfat yo'li orqali yuqoriga qarab oqadi [225]. MU o'pkada eng ko'p tarqalgan immun hujayra turi bo'lib, alveolyar ph (AMph) yoki interstitsial (iMph) sifatida tasniflanadi. Makrofaglar (Mph) qon monotsitlaridan kelib chiqadi, ular qon tomir to'qimalari o'rtasida ko'chib o'tadi, morfologiyasi TLRlarni, patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (PAMP) va patogen antijenlarni tan oladi. Quyida tushuntirilganidek, B / T hujayralari bilan Mph o'zaro ta'siriga asoslanib, xulosa chiqarish qiyin (6-rasmga qarang).

Shakl 5. Monotsit hujayra fenotiplari.

3.6. Makrofaglarning tasnifi

Kamroq ma'lumotlarda interstitsial makrofaglar (iMph) aniqlangan, alveolyar makrofaglar (AMph) bilan solishtirganda o'pkaning o'pka immunitetining regulyatorlari sifatida yaxshi ta'riflangan. AMph va iMph ikkalasi ham to'qimada joylashgan fagotsitar hujayralar bo'lib, ular miya mikrogliyalari, jigar Kupffer hujayralari va boshqalarni ham o'z ichiga oladi. Shu sababli, AMph patogenlar ta'sirida yallig'lanish reaktsiyalarini qo'zg'atish va inhibe qilish va yuqoridagi kabi komplement opsonizatsiya retseptorlari va boshqa naqshni aniqlash molekulalaridan foydalangan holda hujayra sirt belgilarini o'zgartirish qobiliyati bilan ajralib turadi, bu hujayra qoldiqlari yoki patogenlarning fagotsitozini osonlashtiradi [226]. Keyinchalik Mf xarakteristikasi turli xil yallig'lanish fenotiplari o'rtasida erkin farqlanadi, odatda M 0 (faollashtirilmagan), M1 (yallig'lanishga qarshi) va M2 (yallig'lanishga qarshi) deb ataladi, qutblanish va sitokin sekretsiyasi bilan, ammo hozircha aniqlanmagan. CD nomenklaturasi bo'yicha [227,228]. M-CSF va GM-CSF differentsiatsiyasini qo'zg'atganligi sababli, Mph ning M1 bilan ajralib turadigan IL1-, IL-6, IL-12 va TNF- sitokinlariga bo'linishi taklif qilindi. {18}}TGF-, IL-10, IL-4 va IL-13 ni ajratish kabi (7-rasmga qarang) [229].

Shakl 6. Makrofag jarayoni va infektsiyadagi roli.

Rasm 7. Polarizatsiya paytida makrofaglarning fenotiplari.

3.7. Polarizatsiya va SARS-CoV-2 infektsiyasi paytida makrofag metabolizmining roli

Makrofaglarning qutblanishi - bu Mph kamolotga etish orqali rivojlanib, ma'lum bir vaqtning o'zida joylashgan mikromuhitdan kelgan signallarga javoban turli funktsional va sekretor dasturlarni qabul qiladigan jarayon. Ushbu ikki tomonlama tug'ma va moslashuvchan qobiliyat barcha organizmlarda ko'p rollarga taalluqlidir, chunki effektor hujayralar ko'pgina biologik jarayonlarning markazida ishtirok etadi. Aniqroq qilib aytganda, ular hujayra qoldiqlarini, patogenlarni yo'q qilish, embrion rivojlanishi va to'qimalarni tiklashda B limfotsitlari, DCs, TH1, TH2, NK hujayralari va boshqalarni o'z ichiga olgan immunitet tizimi hujayralaridan foydalangan holda ishtirok etadilar (quyida 1-rasmga qarang). –12) [232]. Shunisi e'tiborga loyiqki, IFN- M1ph ni polarizatsiya qiladi, bu virusli infektsiyada yallig'lanish sitokinlarining yuqori regulyatsiyasini keltirib chiqaradi, shu bilan birga o'pka hujayralarining o'sishini inhibe qiladi va in vitro [233] apoptozini kuchaytiradi. Shuning uchun AMph polaritesining disregulyatsiyasi fibroz va yallig'lanish (masalan, silikoz) yuzaga kelishi mumkin bo'lgan boshqa in vitro yoki in vivo respirator tadqiqotlar kontekstida ko'rib chiqilishi kerak [234]. M1ph va M2ph, bronxoalveolyar yuvish suyuqligi (BALF) ichidagi gen oqsil belgilari bilan bir qatorda, kasallik bilan bog'liq qutblanish holatining o'zgarishini aniqlash usullaridan biridir. Muqobil ravishda gematoksilin/eozin va o'pka to'qimasida trixrom bo'yash kabi hujayralarni bo'yash usullaridan foydalanish mumkin. M1ph/M2ph fenotiplari T hujayralariga ta'sir qiluvchi differentsial fenotip o'zgarishiga va natijada Ig sinfining almashinishiga, shuningdek, quyidagi omillar ta'sir ko'rsatadigan nafas olish va shilliq qavatlarida kimyokin va sitokinlarning ajralib chiqishi bilan bir qatorda differentsial antigen taqdimotiga uchraydi. M1ph azot oksidi sintazasini (iNOS) ishlab chiqishi mumkin, u azot oksidi (NO) ishlab chiqarish uchun L-arginindan foydalanadi, M2ph esa kollagen sintezi uchun L-argininni L-ornitinga gidrolizlovchi arginaza 1 (ARG1) dan foydalanadi. Shuning uchun Mph infektsiyasi va / yoki fagotsitozi paytida hujayradan tashqari metabolitlarda o'zgarishlar ro'y berishi mumkin, bu polarizatsiyaga ta'sir qiladi va aminokislotalar iste'moliga bog'liq holda oksidlovchi fosforlanish muvozanatini o'zgartiradi. Bundan tashqari, M1ph hujayradan tashqari argininni glikoliz, yog 'kislotalari sintezi va ATP metabolizmining kuchayishi bilan NO va L-sitrulinga metabolizmi metabolitlar darajasini o'zgartirishi mumkin. Taqqoslash uchun, M2ph rivojlangan OXPHOS va glutamin metabolizmini ko'rsatadi, shuning uchun ham xuddi shunday sodir bo'lishi mumkin bo'lgan metabolik hujayra almashinuvini ifodalaydi [235-237]. Tadqiqotlar M2ph faollashuvi glikolizga bog'liqmi yoki yo'qmi, nisbatan noaniq. Shuning uchun, COVID{27}}ta'sirlangan odamlarda metabolizm asosan immunitet hujayralari funktsiyasi bilan bog'liq bo'lib, bemorlarda L-kinureninning ko'payishi bilan triptofanning kamayishi kuzatiladi, bu odatda yoshga qarab ortadi [238]. Triptofan indolamin 2,3-dioksigenaza-1 (IDO-1) yoki indoleamin 2,3-dioksigenaza-2 (IDO-2) fermentlari tomonidan boshqariladigan muhim aminokislotadir. kinurenin ishlab chiqarishga olib keladi. Tadqiqotchilar IDO-1 va IDO-2 ham ichkarida va tashqarisida koʻp boʻlganligini tasdiqlash uchun oʻxshash patologiyaga ega boʻlgan holatlarni nazorat qiluvchi kohort tadqiqotida (n=21) IDO-2ni aniqladilar. AT1, AT2 hujayralari, interstitsial va endotelial hujayralar, IDO-2 asosan to'qimalarda emas, balki o'pkada joylashgan. Tanlangan immun hujayralari (MUph, DCs va neytrofillar) SARS-CoV-2-infeksiyasi natijasida kelib chiqqan COVID{49}} kasalligida nafas olish bo‘limiga ko‘chiriladi [238,239]. Shuning uchun, IDO ning kasallikda ifodalanganligini tasdiqlovchi bu aniq tasdiq, boshqa tadqiqotlarning cheklanganligi bilan bir qatorda, ma'lum bo'lgan tanlangan M2ph markerlari IL-10/CXCR4 ko'payishi mumkin, T-hujayralarining homing retseptorlari CCR7 va IL{{56} }}A (IL-12p35) boshqa fibrotik sharoitlarda kamayishi ma'lum [240]. M1ph va M2ph fenotiplari boshqa in vivo bakterial va virusli agentlar ta'sirida aniqroq bo'ladi [241,242]. Fibroz qon tomir bo‘linmalari va endotelial qatlamlar ichida paydo bo‘ladi va tushunarli tarzda COVID{64}} kasalligi va uzoq muddatli oqibatlar bilan bog‘liq bo‘lib, bunda to‘qimalar qotib qoladi, shu bilan birga kislorod bilan ta’minlanish kamayadi va o‘pka disfunktsiyasi buziladi. Masalan, Galektin{66}} uglevodlarni bog‘lovchi oqsil sifatida o‘pkada AMph va epiteliya hujayralari tomonidan ishlab chiqariladi. Shuning uchun TGF- yoki IL-10 ning M2ph sekretsiyasi o'pkaning o'tkir shikastlanishida to'qimalarni modellashtiruvchi oqsillar sekretsiyasini rag'batlantirishi yoki TREG hujayralarini tartibga solishi mumkin. TGF- retinal dehidrogenaza (RALDH) sekretsiyasida -AMph bilan sinergik ta'sir ko'rsatadi, hujayra ichidagi retinaning retinoik kislotaga o'tishini katalizlovchi ferment, bu retinoik kislota bilan bog'liq etim retseptorlari gamma t transkripsiyasi uchun juda muhimdir ( ROR t) [235,243,244]. So'nggi adabiyotlarda M2ph yuqori energiya ishlab chiqarishga bog'liqligini ko'rsatadi [235,236,244]. Shuning uchun, yuqorida aytib o'tilganidek, immun tizimining boshqa tegishli hujayralari, mast hujayralari, bazofillar va eozinofillar boshqa joylarda muhokama qilingan, ammo 2021 yilda tekshirilgan.

8-rasm. Yetilishdagi dendritik hujayralarning funktsional xilma-xilligi

9-rasm. Dendritik hujayra fenotiplari

Shakl 10. Tabiiy qotil hujayra fenotipining xilma-xilligi va etukligi

 Shakl 11. T-hujayra fenotipining xilma-xilligi va rivojlanish hujayra belgilari

Shakl 12. T hujayra fenotipining xilma-xilligi va rivojlanish hujayra belgilari

3.8. SARS-CoV-2 infektsiyasi paytida makrofaglarning fenotiplari, sitokinlari va kimokinlari

SARS-CoV-2-infektsiyalangan Muph in vitro endotelial hujayra membranalarida kolokalizatsiyalangani, endotelial hujayra endosomalari bilan bir qatorda CD31 (PECAM-1) ni ifodalashi hamda IL uchun mRNKni ifodalovchi ekzosomalarda faollashuv belgilarini ko'rsatishi aniqlangan{{4} } , kaspaz 1 va NLRP3 infektsiyalangan shaxslardan [249]. Shunisi e'tiborga loyiqki, komplement opsonizatsiya retseptorlari qatoriga CR1/CR2, shuningdek, CR3 va CR4 (2 integrin) ekzosomalari, shuningdek, neytrofillarda ifodalangan CD11b/CD18 (M 2) kiradi, ular iC3b ni samarali fagotsit retseptorlari bilan bog'lashi mumkin, garchi ko'p subunitlar bo'lsa ham. ham yuqori tartibga solinadi (Qo'shimcha ma'lumotlar S1ga qarang). Shuning uchun HLA-DR (6p21.31 xromosomasida kodlangan) S protein antijenlarini va S1/S2/RBD kombinatsiyalangan peptid birliklarini taqdim etishi aniqlandi, shuning uchun bu antigen taqdimoti sodir bo'lganligi haqidagi asosiy topilma edi [233]. Qizig'i shundaki, Mph va MDSC ham CD68 va CD163 ni ifodalaydi, ular 2018 yilda trombotsitopeniya (ITP) kontekstida MDSC fenotiplarini sinash va aniqlashtirish uchun tekshirilgan. Xemokin retseptorlari va ligandlari leykotsitlar migratsiyasiga yo'naltirilgan dastlabki ko'rsatkichlar CCL2 / CCL3 va eotaksin bilan aniq edi. Bundan tashqari, IL{30}} avvalgi ITP bemorlarida bu ikkala hujayra turini ham kengaytirishi mumkinligi ko'rsatilgan [250]. Bundan tashqari, SARS-CoV-2 ning boshqa yallig‘lanish kasalliklari (RA/CD/UC) ichida bir hujayrali sekvensiyasi COVID-19 kasalligi davrida BALF namunalarida CXCL10, CXCL9, CCL2 ning imtiyozli ifodalanishini aniqladi. , CCL3 va IL-1 (shuningdek, GBP1, STAT1 gen oqsillari). Ular, shuningdek, IFN- va TNF- tomonidan qo'zg'atilgan, shuning uchun M1ph COVID-19 kasalligida yallig'lanishga qarshi ekanligini aniqlaydi. Shu bilan birga, Mph subpopulyatsiyalari HLA-DR, CD195 (CCR5) va TNFR1/TNFR2 ifodasi bilan tavsiflanadi, bu oraliq monositlarda ham yuqori, undan keyin klassik va keyinchalik klassik bo'lmagan monositlar, shuningdek Mph [251]. Yaqinda o'tkazilgan nashr shuni ko'rsatadiki, o'tkir SARS-CoV-2 infektsiyasida monotsitlar IGSni tug'ma immun funktsiyalaridan o'zgartiradi, chunki CD14+ monotsitlar protrombotikga aylanadi, bu MHC I pastga regulyatsiyasi bilan bir qatorda MHC II ning differentsial yuqori regulyatsiyasini ko'rsatadi ( HLA-DR/HLA-ABC), IFN ishlab chiqarishga (masalan, IFNA1, IFNA2) ta'sir ko'rsatadigan hamrohlik qiluvchi gen imzolari bilan tartibga solingan, shuningdek, gemostaz va immunotrom buzilishida ishtirok etadigan yo'llarning ko'payishiga ta'sir qiluvchi TLR7 va AIM2 [207]. Bundan farqli o'laroq, TNFR2 klassik bo'lmagan monositlarda yuqori darajada ifodalanadi, keyin oraliq, keyin esa eng past ifoda klassik monositlarda bo'lgan [252]. M2ph xarakteristikasiga ega kattalashgan monotsitlar IL{70}}, IL-10 va TNF- hamda ekspress sirt retseptorlari CD11b+, CD14+, CD16+, CD{{77} } , CD80+ , CD163+ va CD206+/CD14hi/+ . CD14hiCD16− Mph ning yallig‘lanish faollashuvini ko‘rsatishi kuzatildi, buni og‘ir COVID{87}} kasalligida kaspaza{85}}/ASC-belgi hosil bo‘lishi, engil yoki sog‘lom nazorat bilan solishtirganda tasdiqlaydi [221]. M2ph TH2-o'xshashligi va to'qimalarni qayta qurish va IL-4/IL-13 ni o'z ichiga olgan patologiya bilan bog'liq bo'lgan allergik sitokinlarni ishlab chiqarishi aniqlandi. Biroq, gistamin H1 Muph retseptorlari va eozinofil H4 ham bu rolni baham ko'radilar [171,253]. CD68 va CD163 CD163 va TREGS bilan birga zo'ravonlikni oshiradi. M2ph TREGS supressori bilan birgalikda ushbu immunosupressiv muhitni qo'llab-quvvatlashi mumkin. Ammo shuni ta'kidlash joizki, boshqa tadqiqotlar M1ph/M2ph fenotiplarining ikkalasi ham CD{103}} CD23+ ni kasallikda sezilarli darajada oshirishi mumkinligini aniqladi, bu esa DC va oddiy T hujayralarini ishga tushirishi mumkin [254]. Bundan tashqari, gen oqsilini tahlil qilish orqali M1ph yoki M2ph differensial qutblanish in vitroda M1ph ifodalovchi IL-6, TLR4, CXCL9, CXCL10 va CXCL11 bilan, M2ph esa CD206, CCL17 va CCL2 (CCL2) ni ifodalashi mumkinligi aniqlandi. gen markerlari STAT6, IRF4) [233,255]. Bu qiziqarli topilma bo'ldi, chunki TLR4 tarixiy ravishda bakterial antijenler tomonidan faollashtirilgan, CCL17 va CCL22 esa DC va Mph kimyokinlari kabi ko'rinadi. Shuning uchun, Mph da ko'rinib turibdiki, M1ph IL-1, IL-8 va IL-18 ajratishdan tashqari, CCL2 bilan birga CXCL16 kabi qo'shimcha kimyokinlar ham, yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadi. M2ph transglutaminaza 2 (TGM2), apolipoprotein E (APOE), 2-makroglobulin (A2M), CCL13 va CCL26 ni ifodalaydi. Qizig'i shundaki, miyeloid hujayralar 2 (TREM2) oqsilida ifodalangan qo'zg'atuvchi retseptorning CXCR3 retseptoriga yaqinligi bo'lgan M1ph hujayralarining potentsial toksikligidagi roli avvalgidan ko'ra aniqroq ko'rinadi. TREM2 SARS-CoV-2 infektsiyasida T hujayra javoblarining sensori va faollashtiruvchisi vazifasini bajaruvchi yangi differensiallangan MUph da ifodalanganligi ko'rsatilgan. So'nggi diqqatga sazovor bosma nashrlar TREM2 va iMuph ning nafas olish yo'llari yallig'lanishini boshqarishdagi rolini tasdiqlaydi [256-258].

4. Dendritik hujayralar

4.1. Dendritik hujayralar haqida umumiy ma'lumot

Dendritik hujayralar rasmiy ravishda 1873 yilda (Langerhans hujayralari) va Shtaynman va Kon tomonidan 1973 yilda in vivo taloqda noyob morfologiyaga asoslangan holda, cheklangan umr ko'rish muddati bilan Mph dan ajralib turadi va ular prekursordan gematopoez bilan to'ldiriladi. HPSClar [265]. Dastlab aralash limfotsitlar reaktsiyasining kuchli stimulyatorlari ekanligi aniqlandi, bu MHC II sinf molekulalari va integrin CD11c [202] ning yuqori darajadagi ifodasi orqali ularning antigen taqdimotida markaziy rolini ochib berdi. Shu sababli, limfoid bo'lmagan va limfoid organlar o'rtasidagi migratsiya qobiliyati bilan birgalikda ular T hujayralarining rivojlanishi va faoliyatiga ta'sir qilish uchun yuqori quvvatga ega kalitga ega. DClarni ikkilamchi limfoid to'qimalarga ko'chish va birlamchi limfoid organlarda Mph bilan birgalikda TN (naif) hujayralarini tayyorlash orqali aniqlash mumkin. 1994 yilda asosiy ishlanma GM-CSF va IL-4 [266,267] yordamida monotsitlardan DC o'xshash hujayralarni ishlab chiqish uchun in vitro hujayra madaniyati usullarini tavsiflovchi tadqiqotga aylandi. Muph va B hujayralari kabi boshqa APC lar bilan solishtirganda, ular MHC I/II sinf molekulalari orqali T hujayralarini astarlovchi va CD4+ va CD8+ T hujayralariga antigenlarni yetkazib beruvchi eng samarali APC hisoblanadi. Oddiydan etukgacha bo'lgan DClar monotsitlar/to'g'ridan-to'g'ri to'g'ridan-to'g'ri birlashtirilgan hovuzdan ishlab chiqilgan bo'lib, ular LN tarmoqlarida gripp virusini o'zaro taqdim etish yo'li bilan qayta ishlay oladigan CD103+ DClar deb hisoblangan va CD8+ T hujayralarining kuchli stimulyatorlari bo'lgan. [268]. DC plazmasitoid DC (pDCs), 1-toifa an'anaviy DCs (cDC1), 2-toifa (cDC2), miyeloid DCs (mDCs) va Langerhans hujayralari sifatida tasniflangan suyak iligi tomonidan ishlab chiqarilgan hujayralarning heterojen populyatsiyasidan hosil bo'ladi, shuningdek, monositik DC lar. (MoDC) yuqoridagi CD14 subtiplari gematopoetik ildiz progenitor hujayralaridan (HPSC) rivojlanadi (4-jadvalga qarang).

5. Munozara

SARS-CoV-2 va boshqa viruslar hayvonlar to'siqlarini kesib o'ta oladigan zoonoz infektsiyalar sifatida rivojlangan. Shuni hisobga olish kerakki, SARS-CoV-2 kelib chiqishidan qat'i nazar, Homophilus affinis bilan 96,5% irsiy homologiya mavjud bo'lib, hujayra rekombinatsiyasi hodisalari immun javob uchun ham, hayvonda virusning davom etishi uchun ham zarurdir. xostlar. Hozirda boshqa hayvonlardagi SARS-CoV-2 variantlari boʻyicha kuzatuv varianti maʼlumotlariga norka (1320) va koʻrshapalaklar (8) kabi hayvonlarning turli populyatsiyalaridagi monitoring kiradi, uy hayvonlari va hayvonot bogʻi hayvonlarida nisbatan kamroq monitoring (Qoʻshimcha maʼlumotlarga qarang) . Yozuvlar shuni ko'rsatadiki, odamlar va hayvonlarda faqat ikkita patogen yo'q qilingan, ular mos ravishda chechak (Orthopoxviridae variola) va teri zararkunandalari (Paramyxoviridae morbillivirus) [421]. Shu sababli, boshqa potentsial patogen koronaviruslarni (masalan, qushlardagi yuqumli bronxit, cho'chqa deltasi koronavirusi va mushuk koronavirusi) kuzatish uchun hayvonlar populyatsiyalari ichida va ularning populyatsiyalarida joriy kuzatuvni keyingi ko'rib chiqish, kelajakda bunday zoonoz infektsiyalarning takrorlanishining oldini olish uchun amalga oshiriladi. XVI-XVIII asrlarda butun dunyoda Edvard Jenner tomonidan 1700-yillarning oxirlarida sigir chechak kasalligiga qarshi boshlangan eksperimental tadqiqotlar, oxir-oqibat, vaktsinani (sigir chechak) olingan moddaga ishora qiluvchi "vaktsina" so'zining zamonaviy talqini va ishlatilishiga olib keldi. ). Variola virusi sabab bo'lgan chechak pandemiyasi oxir-oqibat 1980 yilda Jahon sog'liqni saqlash tashkiloti tomonidan, ba'zilar standartlar o'lchanadigan kashshof vaktsina immunogenlarini ko'rib chiqadigan tadqiqot ishlari orqali yo'q qilingan deb e'lon qilindi. Hozirda boshqa ko'plab vaktsina immunogenlari mavjud bo'lib, tadqiqot ishlanmalari butun dunyo bo'ylab minglab odamlarning maqsadlari va tadqiqotlarini tasvirlab beradi. Chechakka qarshi umumiy immunitet taxminan 50 yilni tashkil etadi, bu asosan Erlix, Medavar va Edelmanni o'z ichiga olgan ushbu sohadagi kashshoflar va sifilis bo'yicha tadqiqotlari, faol ravishda erishilgan bardoshlik va antikor molekulalarining tuzilishi Kohler uchun asos yaratgan boshqa ko'plab olimlar tufayli. Milshteynning monoklonal antikorlarni qanday ishlab chiqarish haqidagi kashfiyoti.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

6. Xulosalar

Keng qamrovli tadqiqotlardan so'ng, biz hozirgi koronavirus immunologiyasi ma'lumotlari va hozirgi kunga qadar boshqa patologiyalar doirasida tug'ma va adaptiv immun tizimining hujayralarini hujjatlash orqali klinik laboratoriyalar va tibbiy tadqiqotlar uchun tegishli mavjud o'ziga xos retseptorlar va oqsillarning tabiatini aniqladik va tavsifladik. Patofiziologiyada neytrofillar bo'lgan antikorlarning B hujayra hosil bo'lishi monositlar, makrofaglar va dendritik hujayra avlodlarining antigen taqdim qiluvchi hujayralariga bog'liq bo'lgan dastlabki sitokinlarni va korrelyatsiyalarni chiqaradi. Biroq, ularning har biri aniqlangan T hujayra avlodlari bilan bog'liq. Nafaqat S oqsilining immunogen reaktsiyalarida, balki N va M oqsillarida ham aniq o'sish bor. Ushbu maqolada biz mavjud immunologik adabiyotlar va soha mutaxassislarining diktantlari bo'yicha uyali belgilarni ko'rib chiqdik. 2020 yil aprel-sentyabr oylari orasida ko'plab katta olimlar bu borada maktublar yozdilar (Qo'shimcha materiallarga qarang), ularda umumiy infektsiyaga qarshi antikor musbatligi 23% (NY), 18% (London) va 11% (Madrid) qolgan 10 yoki 10 ga bog'liqligini ko'rsatdi. immun tizimining barcha tartibga soluvchi funktsiyalarini bajaradigan ko'proq T hujayralari subtiplari, ehtimol, barcha patologiyalarda muhimroqdir [427-445].