Neyrodegenerativ kasalliklarning patogeneziga oid tushunchalar: mitoxondrial disfunktsiya va oksidlovchi stressga e'tibor qaratish 2-qism

Translatsiyadan keyingi bir nechta modifikatsiyalar ham mitoxondrial dinamikani tartibga soladi. Drp1fosforilatsiyasi fosforillanish joyiga qarab bo'linish yoki sintezni rag'batlantirishi mumkin [100,101].

Neyrologiyaning uzluksiz rivojlanishi bilan ko'proq va ko'proq tadqiqotlar mitoxondrial dinamika va xotira o'rtasida ijobiy va progressiv ma'noga ega bo'lgan yaqin munosabatlar mavjudligini ko'rsatdi.

Mitoxondriyalar hujayralardagi muhim organ bo'lib, ikkita asosiy vazifani bajaradi: biri hujayralarni energiya bilan ta'minlash, ikkinchisi hujayra rivojlanishi va hayot faoliyatini tartibga solish. Mitoxondriyaning funktsiyasi nafaqat hujayra salomatligi, balki inson tanasining jismoniy salomatligi bilan ham chambarchas bog'liq. Inson xotirasi shulardan biridir.

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, inson miyasida mitoxondrial dinamikada ko'plab o'zgarishlar sodir bo'lgan, masalan, mitoxondriyal zichlikning oshishi, mitoxondriyal migratsiya va mitoxondriyal regeneratsiya. Bu o'zgarishlar nafaqat miyadagi neyronlarning sog'lig'i, balki miya xotirasini yaxshilash bilan ham chambarchas bog'liq.

Xususan, mitoxondrial dinamika miya neyronlari o'rtasida ma'lumot uzatishni rag'batlantirishi mumkin va shu bilan xotira va o'rganishning shakllanishi, mustahkamlanishi va yangilanishiga yordam beradi. Bundan tashqari, ekstremal sport va boshqa sport turlari mitoxondriyal zichlikni oshirishga yordam beradi va shu bilan miya xotirasi va kognitiv qobiliyatini oshiradi.

Shuning uchun biz mitoxondrial dinamikani rivojlantirishga yordam berish va xotira va kognitiv qobiliyatni kuchaytirish uchun jismoniy salomatlik uchun foydali bo'lgan ba'zi tadbirlarda faol ishtirok etishimiz kerak, masalan, jismoniy mashqlar, fitnes, yaxshi ovqatlanish odatlarini rivojlantirish va hokazo. Shu bilan birga, biz dam olishga ham e'tibor berishimiz, stressni kamaytirishimiz, sog'lig'imizni saqlashimiz va shu bilan kelajakdagi hayotga faol munosabatda bo'lishimiz kerak.

Xulosa qilib aytganda, mitoxondrial dinamika va xotira o'rtasida yaqin aloqalar mavjud. Faol turmush tarzi va sog'lom odatlar mitoxondrial dinamikani rivojlantirish uchun foydali bo'lib, miya xotirasi va kognitiv qobiliyatini yaxshilaydi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlovchi va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyaning sog'lig'ini himoya qiladi. asab tizimi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Miya faoliyatini yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

MFF ning fosforillanishi Drp1ni jalb qilishni va undan keyingi mitoxondrial bo'linishni oshiradi [102], atsetillangan Mfn1 ning ubiquitinatsiyasi esa uning proteazoma degradatsiyasiga yordam beradi [103]; Mfn1 ning ERK tomonidan fosforlanishi mitoxondriyal sintezni inhibe qiladi va apoptozni rag'batlantiradi [104].

Muayyan ozuqaviy holatlar ham bu ikki jarayon o'rtasidagi muvozanatni bilvosita tartibga soladi. Ochlik mitoxondriyalarning birikishi va cho'zilishiga olib kelsa-da, ozuqa moddalariga boy muhit parchalangan mitoxondriyalar bilan birga keladi [105,106].

3.4. Avtofagiya

Avtofagiya oqsil sintezi va klirensi, organellalar biogenezi va degradatsiyasi o'rtasidagi muvozanatni saqlashning yana bir muhim bosqichi bo'lib, shu bilan hujayra salomatligini mustahkamlaydi [107]. Maqsadli yukning tolizosomalarning degradatsiyasi uchun qanday o'tkazilishiga qarab, autofagiyani [107,108] tasniflash mumkin:

- makroautofagiya, bunda avtofagosoma, ikki qavatli pufakcha hosil bo'ladi va lizosomalar bilan birlashadi, shundan so'ng ularning tarkibi lizosomalarning kislotali gidrolazalari ta'sirida parchalanadi;

- Mikroavtofagiya, bu jarayon davomida lizosomalar membrana involyutsiyasidan keyin parchalanadigan turli sitozolik birikmalar atrofida o'raladi [109];

- Chaperon vositachiligidagi avtofagiya, bu jarayon davomida chaperonlar shikastlangan oqsillar va lizosomal membranadagi retseptorlar bilan bog'lanadi, so'ngra oqsil parchalanish uchun lizosomaga ko'chiriladi [110].

Shikastlangan mitoxondriyalarning avtofagiyasi mitofagiya deb ham ataladi. Stepin mitofagiyaning birinchi boshlanishi MAM lardan, ER membranalaridan yoki plazma membranalaridan [111,112] kelib chiqqan deb hisoblangan izolyatsiyalovchi membrana, avtofagosomaning hosil bo'lishi, so'ngra ULK1 (Unc{{) ni o'z ichiga olgan boshlang'ich kompleksning faollashuvi. 4}}kinaza1, Atg 13 va 101 (autofagiya bilan bog'liq oqsillar) va FIP200 (fokal adezyon kinaz oilasi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi hamkor 200) kabi [113], boshlang'ichdan oldingi kompleks III sinf fosfatidilinositid (PI) ni oladi. beclin1, Atg 14, autofagiya va beclin 1 regulyatori (AMBRA1), shuningdek, fosfatidilinositol3-fosfat (PI3P) hosil qilish uchun qon tomir oqsillarini saralash 34 va 15 (Vps 34 va 15).

Pi3P, shuningdek, boshlash kompleksi sifatida ham tanilgan [114]. Faollashgandan so'ng ikkala kompleks ham fagoforning yadrolanish joyiga o'tadi [108]. PI3P tan olinadi va boshqa IM joylashgan oqsillar bilan o'zaro ta'sir qiladi, masalan, fosfoinositid (WIPI) va FYVE domenini o'z ichiga olgan oqsillar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi WD takroriy oqsillari [115] va fagoforda bir qator Atg konjugatsiyalariga olib keladi, bu esa pro-LC3 ning bo'linishi bilan yakunlanadi. (engil zanjir 3) Atg4 tomonidan LC3-I ga, keyinchalik fosfatidiletanolamin LC3-II bilan o'zgartiriladi va izolyatsiya membranasining cho'zilishi va yopilishiga olib keladi [116,117].

Aminobutirik kislota turi A-retseptorlari bilan bog'langan protein (GABARAP) va GABARAP-ga o'xshash 1 protein (GABARAPL1) LC3 bilan avtofagosoma kengayishida o'xshash rol o'ynaydi, deb ishoniladi [118].

Signal beruvchi protein mTOR (rapamitsinning sutemizuvchilar maqsadi) autofagiyani kuchli modulyatsiya qiladi. Ochlikda bo'lgani kabi mTORning inhibisyonu Atg13 ni defosforillaydi va faollashtiradi, mitofagiya jarayonini yoqadi [119].

O'sish omillari va hujayrali ozuqa moddalari ko'p bo'lsa, mTOR Atg 13 ni fosforlaydi, bu uning ULK1 bilan bog'lanishiga va FIP200 ning jalb qilinishiga to'sqinlik qiladi [107]. Avtofagosomalarning lizosomalarga birlashishiga Rab7 va LAMP{5}}, lizosomal transmembran oqsili vositachilik qiladi [120,121]. Birlashgandan so'ng, lizosomalenzimlar, asosan katepsinlar, autofagosomal tarkibni buzadi [122].

Retseptorlar vositachiligida bo'lmagan mitofagiyada mitofagiyani induktsiya qilish jarayoni OMMda to'planib, Parkinni jalb qiladigan va fosforillaydigan PTEN-induktsiyali kinaz 1 (PINK1) ni faollashtiradi [123,124]. Parkin OMMda to'planadi va OMMproteinlarni ubiquitinatsiya qiladi, bu esa PINK1 faolligini oshirishga va Parkinning ko'proq jalb qilinishiga olib keladi [113].

Parkin tomonidan ubiquitinatsiyalangan oqsillar orasida kuchlanishga bog'liq anion kanallari 1 (VDAC1), Mfn1 va Mfn2, shuningdek, mitoxondriyal sintezni boshqaradigan TOM20 (tashqi mitoxondriyal membrananing translokazasi 20) mavjud.

Mfn1/2 ning ubiquitinatsiyasi sintez jarayonini bloklaydi va kichik va shikastlangan mitoxondriyalarni izolyatsiya qilishga imkon beradi [125].

Ubiquitinatsiyalangan oqsillar o'zaro ta'sir qiluvchi OPTN (optinevrin), NBR1 (qo'shni BRCA1), TAX1BP1 (Soliq{4}} bog'lovchi oqsil), NDP52 (yadro nuqta oqsili52) yoki sekestosoma-1 kabi autofagiya adapter oqsillarini jalb qiladi. GABARAP yoki LC3 kabi otofagosoma oqsillari bilan LC3 o'zaro ta'sir qiluvchi hududlar (LIR) orqali autofagosoma shakllanishi va lizosomalar bilan termoyadroviy vositachilik qilish uchun [126,127]. 2-rasmda mitofagiya jarayoni sxematik ko'rsatilgan.

Shakl 2. Mitofagiyaning sxematik diagrammasi. Mitofagiya induktsiya jarayoni OMMda to'planib, Parkinni jalb qiladigan va fosforillaydigan PINK1 ni faollashtiradi.

Oxirgi ubiquitinates OMM oqsillari, masalan, mitofuzinlar 1 va 2 (Mfn), kuchlanishga bog'liq anion kanallari 1 (VDAC1) va TOM20 (tashqi mitoxondriyal membrananing translokazasi 20).

Avtofagosoma shakllanishi ULK1 (Unc{2}}kinaza 1), Atg 13 va 101 (autofagiya bilan bog'liq oqsillar) va FIP200 (fokal adezyon kinazlar oilasining o'zaro ta'sir qiluvchi hamkori 200) ni o'z ichiga olgan boshlang'ich kompleksning faollashishi bilan boshlanadi va shu bilan davom etadi. III sinf fosfatidilinositid 3-kinaz (PI3K), beclin1, Atg 14, AMBA1 (autofagiya va beclin 1 regulyatori) va Vps 34 va 15 (tomir oqsillarini saralash) ni jalb qilish, natijada fosfatidilinositol hosil bo'ladi 3- fosfat (PI3P).

Qo'shni BRCA1 geni (NBR1), optineurin (OPTN), soliq-1bog'lovchi oqsil (TAX1BP1), yadro nuqta oqsili 52 (NDP52) yoki sekestosoma-1 kabi ubiquitinatsiyalangan oqsillar rekruitautofagiya adapter oqsillaridir. GABARAP yoki LC3 kabi avtofagosoma oqsillari bilan o'zaro ta'sirlashib, avtofagosoma shakllanishiga vositachilik qiladi. Avtofagosomaning lizosomalar bilan birlashishiga LC3, Rab7, LRRK2 va LAMP-2 vositachilik qiladi (matnga qarang).

Biroq, mitofagiyaning Parkinga bog'liq bo'lmagan yo'llari ham mavjud [113], masalan, retseptor vositachiligidagi mitofagiya. Retseptor vositachiligidagi mitofagiyada ishtirok etadigan eng ko'p o'rganilgan oqsillar AMBRA1, FUNDC1 (FUN14 domenini o'z ichiga olgan protein 1), NIX (Nip{9}}likeprotein) va BNIP3, OMMda joylashgan, shuningdek, kardiolipin va prohibitin 2 (PHB2) )IMMda [113].

Ushbu retseptorlar Parkinga bog'liq bo'lmagan holda LC3 ga bog'lanishi va mitofagiyani keltirib chiqarishi mumkin. Ularning transkripsiyasi turli sharoitlarda faollashtirilishi mumkin. Misol uchun, BNIP3 va NIX transkripsiyasi gipoksiya-induktiv omil 1 alfa (HIF1) [129] orqali gipoksiya bilan faollashadi, bu fosforlanishdan keyin LC3 [130] uchun yuqori bog'lanishga ega. FUNDC1 ning gipoksiya bilan defosforillanishi uning LC3 ga ulanishini osonlashtiradi [131].

So'nggi yillarda tadqiqotchilar mitoxondriyalarni hujayralardan ajratib olish va qo'shni hujayralar tomonidan endositoz yoki fagotsitoz orqali olish mumkinligini ko'rsatdi, bu erda ular oxir-oqibat mitofagiyaga uchraydi, bu hodisa transcellular mitofagiya deb ataladi [113,132].

Mitoxondriyalarni dendrit oraxonlaridan hujayra somasiga qaytarish energetik jihatdan noqulay bo'ladi, deb taxmin qilish oqilona, ​​shuning uchun neyronlar glial hujayralar tomonidan parchalanadigan mitoxondriya atsinapslarini chiqaradilar [133].

O'z navbatida, glial hujayralar mitoxondriyalarni neyronlarga o'tkazishi va ikkinchisini gipoksiya va energiya etishmovchiligidan himoya qilishi mumkin [134]. Mitoxondriyal o'tkazishning aniq yo'llari hali ham o'rganilmoqda, ammo ba'zi tadqiqotlar mitoxondriyalarni sitoskeletal motor oqsillari, ya'ni MIRO1 [135] bilan bog'laydigan oqsil muhim rol o'ynashini ko'rsatdi, boshqalari astrositik GFAP (glial kislotali fibrilyar oqsil) va neyronal oqsillarni (UCP22) ishtirok etishini ko'rsatdi. ) [136].Buzilgan mitoxondriyalarni yo'q qilishning yana bir usuli 1992 yilda aniqlangan [137] va mitoptoz deb nomlangan.

Bu hujayralarga MPTP ni ochmasdan va apoptozni yoqmasdan mitoxondriyalarni parchalashga imkon beradi [113]. Mitoptoz, ehtimol, mitoxondrialmembran depolarizatsiyasi, mitoxondriyal DNKning (mtDNK) shikastlanishi va ROS [113] bilan faollashadi.

Mitoptozning aniq mexanizmlari qo'shimcha o'rganishni talab qiladi, biroq bir qator holatlar tasvirlangan, masalan, kristallarning shishishi va bo'linishi, so'ngra OMM yorilishi [138] natijasida kristallarning sitoplazmatik ekstruziyasi yoki OMMning saqlanib qolishi bilan IMMning koalessensiyasi orqali kristaning yomonlashishi. [138].

ROS avtofagiya va mitofagiyani tartibga solishda asosiy rol o'ynaydi. Yuqorida aytib o'tilgan yo'llardan biri mTOR yo'lidir. Aminokislotalarga boy muhit mTOR kompleksi 1ning (mTORC1) lizosomal sirtga ko‘chirilishiga olib keladi, u yerda u Rheband bilan o‘zaro ta’sir qiladi, mTORni faollashtiradi [139], ochlik paytida mTOR LC3 bilan birlashadi va avtofagiyani boshlaydi [140].

mTOR oksidlanishi uning faolligini inhibe qilishini hisobga olsak, ROS bu bosqichni tartibga soladi [141]. Bundan tashqari, azot oksidi bilan IKB kinaz va JNK1 ning S-nitrozlanishi ularning faolligini inhibe qiladi, bu esa, o'z navbatida, mTOR inaktivatsiyasini va Beclin-Bcl-2 kompleksidan Beclinning chiqarilishini oldini oladi [93,142].

Yana bir yoʻl AMBRA1, Bax bilan oʻzaro taʼsir qiluvchi omil 1 (Bif-1) yoki Rubicon (RUN domeni va sistein-richdomaini oʻz ichiga olgan beclin) kabi bir qator kofaktorlarga ega boʻlgan beclin{0}}III sinf PI3K kompleksidir. -1-oʻzaro taʼsir qiluvchi oqsil) [143]. Avtofagiyaning boshqa regulyatorlariga IP3 retseptorlari, AMPK (50-AMP bilan faollashtirilgan protein kinaz) va DAPK (o'lim bilan bog'liq protein kinaz) kiradi [144,145].

ROS va reaktiv azot turlari translatsiyadan keyingi protein modifikatsiyalarini keltirib chiqaradi, bu esa transkripsiya omillarining faolligini ham tartibga soladi. Masalan, Nrf2 (nuclearfactor-erythroid 2-bog'liq 2 omil)/Keap1 (Kelxga o'xshash enoil-CoA gidratazasi bilan bog'liq protein 1) yo'lida Keap1 modifikatsiyalari ARE() bilan bog'langan Nrf2 ning chiqarilishiga olib keladi. antioksidantga javob beruvchi element) va yadroga o'tadi, u erda antioksidant ferment genlari va p62 yoki p53 kabi oqsillarning transkripsiyasini faollashtiradi.

P62 avtofagiyani faollashtirgan bo'lsa [146,147], p5 mos ravishda TIGAR (o'simta oqsili 53-induktsiyalangan glikoliz va apoptoz regulyatori) va DRAM (zarar bilan boshqariladigan autofagiya modulyatori) [1914] orqali avtofagiyani inhibe qiluvchi va -promoting genlar bilan bog'langan.

O'z navbatida, avtofagiya regulyatsiyasining buzilishi oksidlovchi stressning kuchayishiga va ubiquitinatsiyalangan oqsillarning to'planishiga olib keladi, ikkinchisi mitoxondriyal disfunktsiyani keltirib chiqaradi va oldinga siljishda ROS generatsiyasini yanada kuchaytiradi [93].

4. Miya va oksidlovchi stress

Kislorod hujayraning to'g'ri ishlashi uchun juda muhim, ATP hosil bo'lishida ishtirok etadi [61]. Afsuski, kislorodning bir valentli metabolik reduksiya holati tufayli, kislorodning ikkita yakka elektroni parallel ravishda aylanadi, u bir vaqtning o'zida faqat bitta elektronni qabul qilishi mumkin [150], bu o'z-o'zidan mavjud bo'lishi mumkin bo'lgan bitta juftlashtirilmagan elektronga ega bo'lgan turlarning paydo bo'lishiga olib keladi. Halliwell tomonidan erkin radikallar sifatida belgilangan [151].

Kislorod hosilalari erkin radikallar, masalan, superoksid anioni (•O2−), gidroksil radikali (HO•), gidroperoksil radikal (HO2•) va peroksil radikallari (ROO•) yoki radikal boʻlmagan radikallardir, masalan, radikallarga aylanadi. vodorod peroksid (H2O2) sifatida [61,152].

Redoks signalizatsiyasi miyada keng qo'llaniladi [153], signal uzatish va gen transkripsiyasida ishtirok etadi. Misol uchun, NADPH oksidazalar (NOXs) hipokampalning uzoq muddatli potentsialini tartibga soladi [154] va NOX{3}}oluvchi superoksid va vodorod periks fosfatidil inositol 3 kinaz (PI3K signalizatsiya yo'li) orqali kattalar miyasida hipokampal progenitör hujayra o'sishini boshqaradi. [155].

Xuddi shunday, NOX dan olingan H2O2 rivojlanayotgan miyaning simini ulashda aksonal regeneratsiya va aksonal yo'lni aniqlashda foydali rollarga ega [156,157]. Gipoksiya natijasida mitoxondriyadan kelib chiqqan superoksiddan kelib chiqadigan signalizatsiya adaptiv javoblarga olib keladi [158].

Haddan tashqari erkin radikallarning mumkin bo'lgan zararli ta'sirini muvozanatlash uchun biologik tizimlar bir qator antioksidant mudofaaga ega bo'lib, ular fermentativlar (superoksid dismutazalar, katalaza, glutation peroksidazalar, glutation transferazlar, tioredoksinlar va peroksiredoksinlar) va ferment bo'lmagan mudofaalarga bo'linadi. A, C, E vitaminlari, beta-karotin yoki glutation [159] kabi.

Erkin radikal ishlab chiqarish tezligi biologik tizimning ularni zararsizlantirish qobiliyatidan oshib ketganda, oksidlovchi stress paydo bo'ladi.

4.1. Miyaning oksidlovchi stressga nisbatan zaifligi

Asab tizimi bir qator sabablarga ko'ra oksidlovchi stressga juda sezgir [153,160–162]: - Ta'sir potentsiallari kaltsiy oqimini keltirib chiqaradi va hujayra ichidagi kaltsiy kontsentratsiyasini taxminan 0,001 mkm dan taxminan 100 mkm gacha oshiradi. 163].

Yuqori hujayra ichidagi Ca2+ nNOS (neyronal azot oksidi sintaza) ni faollashtiradi va NO (azot oksidi) hosil bo'lishiga olib keladi [164], sitoxrom c oksidaza bilan bog'lanadi va mitoxondrial nafas olishni inhibe qiladi [165]. Mitoxondriya hujayra ichidagi kaltsiyni buferlashga harakat qiladi, ammo kaltsiyning ortiqcha yuklanishi MPTPning uzoq vaqt ochilishiga olib keladi va apoptozni keltirib chiqaradigan ATP hosil bo'lishini inhibe qiladi [166].

Miya ion gradientlarini saqlab turish va sinaptik uzatishni qo'llab-quvvatlash uchun juda yuqori energiya talabiga ega [19] va zarur energiyani ishlab chiqarish uchun asosan sinaptik mitoxondriyalarga tayanadi [167]. Masalan, neyrotransmitter pufakchalarini chiqarish uchun 1,64 × 105 ATP/s/vesikula kerak [19].

- Miya kam antioksidant himoyaga ega. Neyron hujayralarida katalasetan gepatotsitlari [168] 50 baravar kamroq, sitozolik glutatyon esa boshqa hujayralar [153] bilan solishtirganda neyronlarda taxminan 50% past bo'ladi va bu peroksiredoksin faolligini kamaytirishi mumkin [169]. Mikroglia, miyaning immun hujayralari. H2O2 [170] tomonidan faollashtiriladi va bakteriyalarni o'ldirish uchun zarur bo'lgan NADPH oksidaza izoformlari orqali superoksid hosil qiladi [171].

- Monoaminoksidazalar orqali dopamin almashinuvi kabi neyrotransmitterlarning metabolizmi ROS hosil qiladi [153,172].- Dopamin, serotonin yoki adrenalin kabi neyrotransmitterlar avtomatik oksidlanishi va superoksid hosil qilishi mumkin [173,174].

- Miya Cu+ yoki Fe2+ kabi oksidlanish-qaytarilish-aktiv o'tish metallari bilan boyitilgan [175]. Ironis gidroksil radikalini hosil qiluvchi Fenton reaktsiyasining katalizatori, shuningdek, peroksil va alkoksil radikallari hosil bo'lishini katalizlaydi va shu bilan ferroptozga, lipid peroksidatsiyasiga va Fe2+ ga bog'liq bo'lgan hujayra o'limiga yordam beradi [176]. Cu+ Cu/ZnSOD uchun ko-faktordir va hujayra signalizatsiyasi uchun muhim [177,178], lekin mis bilan katalizlangan Fenton reaktsiyasini kuchaytiradi [175].

- Miya, ayniqsa, avtooksidlanishga uchragan xolesteringa boy [179] va miya hujayralari yuqori membrana yuzasi/sitoplazmatik hajm nisbatiga ega, hujayra membranalari ko'p to'yinmagan yog'li kislotalarga (PUFA) boy bo'lib, ular erkin oksidlanish orqali peroksidlanishga juda sezgir. radikal hujum [153].- Miya rivojlanishi va plastisitivligi kodlanmaydigan RNKlarga (uzoq kodlanmagan RNKs va mikroRNKlar) [180] tayanadi, ammo bu molekulalarda himoya gistonlari yo'q va oson oksidlanadi [181]. Oksidlangan messenjer RNK natijasida noto'g'ri qatlamlanishga moyil bo'lgan kesilgan va mutatsiyaga uchragan oqsillar paydo bo'ladi [182].

4.2. Erkin radikallar manbalari

Haddan tashqari erkin radikallar ko'plab manbalardan hosil bo'lishi mumkin.

4.2.1. Mitoxondriya va oksidlovchi stress

Mitoxondriya an'anaviy ravishda ROS ning asosiy manbalari sifatida qabul qilinadi. ROS ishlab chiqarishning kamida 10 ta potentsial manbalari aniqlangan [183], ammo ETC ning I (NADH dehidrogenaza) va III (ubiquinone sitoxrom c reduktaza) komplekslari [184] eng muhimlari hisoblanadi.

Elektronlarni Q yoki ubixinonga I va II komplekslar orqali ko‘chirish natijasida inubiquinol (qaytarilgan ubiquinone, QH2), Q koenzimini semikinon anioni (•Q−) orqali qayta hosil qiladi, bu beqaror oraliq mahsulot bo‘lib, elektronlarni molekulyar kislorodga o‘tkazadi, natijada superoksid hosil bo‘ladi. [60]. Enzimatik bo'lmagan reaktsiya bo'lib, yuqori metabolizm superoksid ishlab chiqarishni ko'payishiga olib keladi [185].

Superoksid juda beqaror va mitoxondrial superoksid dismutaza 2 (SOD2, marganets SOD) va sitozolik SOD1 (mis-sink SOD) tomonidan barqarorroq vodorod peroksidga (H2O2) aylanadi.

Ikkinchisi IMM dan akvaporin kanallari orqali chiqishi va OMM orqali sitoplazmaga tarqalishi mumkin, u erda u redoks signalizatsiyasi uchun xizmat qiladi yoki keyinchalik suv bykatalaza, glutatyon peroksidazalar va peroksiredoksinlarga kamayadi [186-189]. ROS hosil bo'lishiga hissa qo'shadigan boshqa mitoxondriyal komponentlar orasida monoamin oksidaza, glitserin fosfatdehidrogenaza, -ketoglutarat dehidrogenaza va p66shc [60,183,190] mavjud.

Mitoxondrial ROS ishlab chiqarish metabolik omillar ta'sirida o'zgarishlarga bog'liq. Masalan, NADH/NAD+ nisbati ROS hosil bo'lish tezligiga ta'sir qiladi, bu esa NADH kamayishi bilan deyarli chiziqli ravishda oshadi [191]. Suksinat darajasi normal sharoitlarda ham 0.3 va 1 mM [192] orasida oʻzgarishi mumkin, bunda suksinat kontsentratsiyasining oshishi mitoxondriyal ROS hosil boʻlishini kuchli oshiradi [183,193].

ROS ishlab chiqarish tezligi mitoxondriyal membrana potentsialidan ham ta'sirlanadi [183]. ADP yoki mitoxondriyal kaltsiyning faol mitoxondriyal fosforillanishi membrana potentsialini pasaytiradi, bu ETC ning redoks potentsialiga ta'sir qiladi va ROS ishlab chiqarishni kamaytiradi [194]. Kislorod etishmovchiligi yoki ishemiya mitoxondriyal ROS hosil bo'lishini sezilarli darajada oshiradi [195], garchi bu ta'sir o'z-o'zidan mitoxondriyalarga bog'liq bo'lmasa-da, aksincha, gipoksiya bilan qo'zg'atilgan signal yo'llari [196].

4.2.2. NADPH oksidaz ROS manbai sifatida

NADPH oksidaza (NOX) birinchi marta fagotsitlarda tasvirlangan [197], shundan so'ng etti NOX genlari aniqlangan: NOX 1-5 va DUOX 1 va 2 [198]. Miya asosan NOX2, shuningdek, NOX4 ni ifodalaydi, ikkalasi ham korteksda va CA1 hipokampalariyada tasvirlangan [199].

NOX2 ferment kompleksi membrana bilan bog'langan sitoxrom b558, bir nechta sitozolik oqsillar va Rac G-oqsiliga ega. Sitozolikproteinlarning fosforlanishi va Rac faollashganidan so'ng ferment membranaga o'tadi va sitoxrom b558 bilan faol NOX2 ni hosil qiladi [200]. Bundan tashqari, NOX2 protonlarni membrana orqali uzatadi va superoksid hosil bo'lishiga olib keladi [198].

NOX4 asosan H2O2 ni hosil qiladi, hujayra proliferatsiyasi va differentsiatsiyasi uchun ikkinchi xabarchi sifatida ishlatiladi [201].

NOX neyronlar, astrositlar va mikrogliyalarda tasvirlangan [202], hujayra darajasida esa NOX izoformlari endoplazmatik retikulum, yadro, plazma membranasi va mitoxondriyalarda joylashadi [203,204]. Faollashtirilgan NOX tomonidan ishlab chiqarilgan ROS mitoxondriyal membranani depolarizatsiya qilishi va kaltsiy bilan birga MPTP ning ochilishiga olib kelishi mumkin [205], shuningdek, membrana tuzilishidagi keyingi o'zgarishlar bilan fosfolipaza C ni faollashtirishi mumkin [198].

4.2.3. Monoamin oksidaz ROS manbai sifatida

Monoamin oksidazlar (MAO A va B) serotonin, epinefrin va dopamin kabi amin neyrotransmitterlarini katabolizatsiya qiluvchi OMMda joylashgan flavoenzimlardir [206].

MAO-A neyronlarda ifodalanadi, MAO A va B esa glial hujayralarda topiladi [198]. Ular monoaminlarni parchalash uchun FADdan foydalanadilar, bu jarayon davomida aldegidlar hosil bo'ladi, H2O2 esa FAD-FADH2 siklidan kelib chiqadi [198].

4.2.4. Peroksizomalar va ROS ishlab chiqarish

H2O2 hosil bo'lishiga olib keladigan asosiy metabolik peroksisomal jarayon - erkin yog 'kislotalarining oksidlanishi [60] bo'lsa-da, ksantinoksidaza, D-aspartat oksidaza, atsil KoA oksidazlar, D-aminokislotalar oksidaza, urat oksidaza yoki L kabi bir qator boshqa peroksisomal fermentlar. - -gidroksioksidaza superoksid, vodorodperoksid, azot oksidi yoki gidroksil radikallari kabi turli xil ROTlarni hosil qilishi mumkin [207].

4.2.5. ROSning ekzogen manbalari

Ko'p endogen ROS manbalariga qo'shimcha ravishda, ekzogen ROS oksidlovchi stressni kuchaytirishi mumkin. Eng keng tarqalgan manbalar suv va havo ifloslanishi, ultrabinafsha nurlar ta'siri, alkogol va tamaki tutuni, pestitsidlar, sanoat erituvchilar, nosog'lom ovqatlanish (dudlangan go'sht, yuqori yog'li parhez), og'ir metallar yoki o'tish metallari (Fe, Cr, Co, Cu) ta'siri. ,Hg, Pb, As), shuningdek ba'zi dorilar, masalan, Doksorubitsin, Bleomitsin, Metronidazol, orven Paratsetamol [60].

4.3. ROS maqsadlari

Yuqori reaktiv erkin radikallar oqsillar, lipidlar va nuklein kislotalarga zarar etkazadi [152].

4.3.1. Proteinlar va ROS

Proteinlar superoksid, gidroksil radikali, peroksil, gidroperoksil yoki alkoksil radikallari kabi radikallar, shuningdek radikal bo'lmagan turlar yoki yagona kislorod bilan oksidlanishi mumkin [208].

Lizin, arginin, prolin yoki treonin kabi aminokislotalarning oksidlanishi oksidlovchi stress belgilari sifatida ishlatiladigan karbonil hosilalarga olib keladi [209]. Metionin va sistein oltingugurt o'z ichiga olgan aminokislotalar sifatida oksidlanishga juda moyil bo'lib, disulfidlar va metionin sulfoksidga olib keladi [210].

Protein oksidlanishi oqsil-oqsil o'zaro bog'lanishiga, funktsiyalarning o'zgarishiga, fermentativ faollikning yo'qolishiga va retseptorlari va transport oqsillarining funktsional o'zgarishiga olib keladi [211].

Bundan tashqari, vodorod periks va gidroksil radikallari glutamatning astrositlar tomonidan o'zlashtirilishini inhibe qiladi, bu esa eksitotoksiklikni oshiradi [212]. Natijada, bu o'zgartirilgan oqsillar avtofagiya-lizosoma yo'li yoki teubikitin-proteazoma tizimi orqali tozalanishi kerak [213,214].

Ubiquitin-proteasomal tizimi (UPS), ubiquitinated noto'g'ri qatlamlangan oqsillar va qisqa muddatli signalizatsiya molekulalarining asosiy parchalanish yo'li 19S subunitini va katalitik faol 20S yadrosini o'z ichiga oladi [215]. Chaperon oqsillari bilan tartibga soluvchi qopqoq maqsadli oqsilni ochadi, ATPga bog'liq jarayonda ubiquitin tegini olib tashlaydi, shundan so'ng maqsadli oqsil katalitik yadroga kiradi va proteazoma fermentlari tomonidan parchalanadi.

Kuchli stress ostida UPS ishlamay qoladi va autofagiya-lizosoma yo'li ortib borayotgan protein zararini qoplaydi [107]. P62, NDP52 yoki NBR1 kabi bir qator avtofagiya retseptorlari ubiquitinmoiety va maqsadli belgilangan oqsillarni autofagosoma bilan bog'lash orqali taniydilar. Atg8/LC3 ga [216,217].

FOXO3 (vilkalar qutisi O3) oksidlovchi stress bilan faollashtirilgan transkripsiya omili bo'lib, u proteasomal va avtofagik oqsillarning parchalanishida ishtirok etadigan genlarning transkripsiyasini tartibga soladi [218]. Bundan tashqari, Parkin, ubiquitin ligazalari va CHIP (Hsc{4}}o'zaro ta'sir qiluvchi oqsilning C-terminallari) oqsillarning proteazomal va autofagosomal degradatsiyasiga yordam beradi [107,219].

BAG (Bcl-2 bilan bog'liq transgen) 1 va BAG3, ko-shaperon oqsillari o'rtasidagi nisbiy darajalar hujayra oqsilining parchalanish yo'lini proteasomal yoki fagosomal yo'lga yo'naltiradi [220].

4.3.2. Lipidlar va ROS

Erkin radikallar yoki radikal bo'lmagan oksidlovchi turlar lipidlarning CC qo'sh aloqalariga hujum qiladi, shuning uchun ko'p to'yinmagan yog'li kislotalar oksidlanish hujumiga juda zaifdir [221].

Dastlabki bosqichda erkin radikal yog 'kislotasidagi metilen guruhi bilan o'zaro ta'sir qiladi va vodorod atomini dissotsiatsiya qilish orqali lipid radikalini hosil qiladi [222]. Bundan tashqari, lipid radikallari molekulyar O2 bilan reaksiyaga kirishib, peroksil radikallarini (ROO•) [223] hosil qiladi, bu jarayonni kuchaytiruvchi oʻz-oʻzidan barqaror reaksiyalar zanjirini boshlaydi.

Bu siklik peroksidlar va gidroperoksidlarga olib keladi, ular keyinchalik aldegidlarga parchalanishi mumkin, yakuniy mahsulotlar malondialdegid (MDA), gidroksinonenal (HNE) va akrolein [224].

Jarayon lipid radikallarining lipid peroksidlari bilan o'zaro ta'siri natijasida reaktiv bo'lmagan barqaror turlar [221] yoki endogen yoki ekzogen antioksidantlar (C va E vitaminlari) [222,225] aralashuvi orqali sterminatsiyalangan.

Past konsentratsiyalarda 4-HNE signalizatsiya molekulasi vazifasini bajarib, translatsiyadan keyingi protein modifikatsiyalarini keltirib chiqarish orqali gen ekspressiyasini modulyatsiya qilish orqali muhim gomeostatik rol o‘ynaydi.

Eng keng tarqalgan maqsadlar tiol qoldiqlaridir [225]. Keap1 dagi sistein tiollari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali 4-HNE Nrf2 ning chiqarilishiga olib keladi, u yadroga ko'chirilgandan so'ng glutation-S-transferaza, NADPHga bog'liq kinoreduktaza yoki gemoksigenaza kabi ARE genlarining ekspressiyasini faollashtiradi{. {7}} [226]. 4-HNE ning yana bir maqsadi NF-kB, yallig'lanishga qarshi sitokinlar uchun transkripsiya omili bo'lib, odatda IKB (inhibitor kappa B) bilan bog'lanib, tinch holatda saqlanadi.

Hujayra stressi ostida IKB kinaz IkB ni fosforlaydi va antiapoptotik Bcl-2 oqsillari va yallig'lanish sitokinlari, masalan, asinterleykin-6 (IL-6) transkripsiyasida vositachilik qiluvchi transkripsiya omili bo'lgan NF-kB ning chiqarilishini osonlashtiradi. .

4-HNE IKB kinazni inhibe qiladi, shu bilan IKB fosforillanishini va NF-kB yadro translokatsiyasini oldini oladi [227]. Biroq membrana lipid peroksidlanishi natijasida membrana o‘tkazuvchanligini o‘zgartiradi, uning qattiqligini oshiradi va hatto butunligini yo‘qotishi mumkin [228] .

Bundan tashqari, lipid peroksidlanish mahsulotlari murakkab signalizatsiya yo'llarida ishtirok etadi. 4-HNE ning hujayra ichidagi toʻplanishi ichki va tashqi yoʻllar orqali apoptozga olib kelishi mumkin [225]. 4-HNE p53 ifodasini oshiradi, keyin p21, JNK, Bax va kaspaza 3 [229] faollashadi, bu esa kaspaza vositachiligidagi apoptozga olib keladi.

Bundan tashqari, 4-HNE oʻlim bilan bogʻliq boʻlgan Daxx oqsilini Fas [230] ning hujayra ichidagi yuzasiga bogʻlashni boshlaydi va shu tariqa ASK1 va JNK [225] quyi oqimidagi signalizatsiya oqsillari orqali apoptozning tashqi yoʻlini modulyatsiya qilishda ishtirok etadi.

Bundan tashqari, yuqori darajadagi HNE JNK bilan konjugatlar hosil qilishi mumkin, giston modifikatsiyasi va yadro translokatsiyasini osonlashtiradi [231] yoki SPKK1 (stress bilan faollashtirilgan proteinkinaz kinaz-1) faollashuvi [232] orqali JNKni faollashtirishi mumkin. Xuddi shunday, HNE MEK1/2 va p38MAPK (mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz) [233,234] faollashuvi orqali ERKni faollashtirishi mumkin.

For more information:1950477648nn@gmail.com