Neyrodegenerativ kasalliklarning patogeneziga oid tushunchalar: mitoxondriyal disfunktsiya va oksidlovchi stressga e'tibor qaratish 4-qism

PD ning yana bir keng tarqalgan ta'riflangan jihati - mitoxondrial dinamikaning buzilganligi va mitoxondrial morfologiyaning o'zgarishi, cho'zilgan yoki parchalangan mitoxondriyalar [334,335].

Parkinson kasalligi - bu bemorlarning kundalik hayotiga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan nevrologik kasallik. Kasallik odamning mushaklari faolligiga va harakat qilish qobiliyatiga ta'sir qiladi, bu esa bemorlarda mushaklarning qattiqligi va titroqlarini boshdan kechiradi. Kasallikning ta'siri ko'pchilik uchun qo'rqinchli bo'lsa-da, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar Parkinson kasalligi va xotira o'rtasida sezilarli bog'liqlik yo'qligini ko'rsatdi, bu ijobiy yangilik.

Boshqa ko'plab nevrologik kasalliklar singari, Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda kognitiv muammolar paydo bo'lishi mumkin. Bu muammolar odatda turli kognitiv vazifalarni bajarish qobiliyati bilan cheklanadi. Biroq, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarning aksariyati hali ham uzoq muddatli xotiralarini, ayniqsa oldingi yillardagi narsalarni saqlab qolishadi. Bundan tashqari, bir tadqiqotda Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarning reaktsiya vaqti va diqqat va ijro vazifalaridagi ishlashi sezilarli farqlarni ko'rsatmadi.

Shu sababli, Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlar ba'zi xotira muammolariga duch kelishi mumkin bo'lsa-da, ular kundalik hayotlari uchun zarur bo'lgan yaxshi javob berishlari mumkin. Bu shuni ko'rsatadiki, Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlar xotirasini bir qator kognitiv stimulyatsiya va treninglar orqali kuchaytirishi mumkin, bu ularga real hayotga yaxshiroq moslashishga yordam beradi.

Umuman olganda, Parkinson kasalligi qo'rqinchli bo'lsa-da, bu kognitiv qobiliyatning uzoq muddatli pasayishiga olib kelishi shart emas. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'pchilik bemorlarning xotirasi va e'tibori normal darajada qolmoqda. Shu sababli, Parkinson bilan og'rigan bemorlar xotira muammolari haqida juda ko'p tashvishlanishga hojat yo'q va o'z hayotlarini iloji boricha moslashtirish va yaxshilash uchun odamlar va atrofdagi narsalar bilan faol muloqot qilishda davom etishlari mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoy tabobati bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche samaradorligi uning tarkibidagi turli faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Ushbu ingredientlar miya sog'lig'ini ko'p jihatdan yaxshilashi mumkin.

Xotirani yaxshilashning 10 ta usulini bilish tugmasini bosing

Idiopatik PD bilan og'rigan bemorlarning miya namunalarida tasvirlangan Opa1 ning qisqa shaklining pasayishi darajasi bilan bog'liq bo'lgan buzilgan mitoxondriyal sintez [336], nigral dopaminerjik neyronlarning degeneratsiyasiga hissa qo'shadi, shuningdek mutant LRRK2 ning Drp1 bilan o'zaro ta'siri, fiziologik jarayonlarni kuchaytiradi. 337].

-sinuklein, shuningdek, OMM ga bog'lanishi va mitoxondriyal sintez tezligini kamaytirishi mumkin [338], bu Mfn1 va Mfn2 darajalarini oshirish bilan birga mitoxondriyalarning parchalanishi va qisqarishiga yordam beradi [339].

Bundan tashqari, mutant LRRK2 MIRO1ni olib tashlashga xalaqit berib, mitoxondriyal savdoga ta'sir qiladi, natijada dinein va kinesinni (mikrotubulemotorlar) mitoxondriyalarga bog'laydigan MIRO1 to'planishiga olib keladi [340].

Qiziqarli topilma bu vesikulalarga dopaminni to'g'ri yuklash uchun sinaptik vazikullarni kislotalash zaruratidir [341], bu vazifa vakuolyar ATPazalar tomonidan bajariladi, bu ATP ning tegishli darajasini talab qiladi [330].

Shunday qilib, energiya tanqisligi sharoitida dofamin sinaptik pufakchalarga noto'g'ri to'planadi va uning sitoplazmatik darajasi ko'tarilib, uning avtomatik oksidlanishi uchun sharoit yaratadi [342].

6.3. Amyotrofik lateral sklerozda oksidlovchi stress

ALS AD va PD [16] dan keyin uchinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallik bo'lib, u sporadik (90-95% hollarda) va genetik mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan irsiy kasallik sifatida uchraydi.

Oilaviy ALS holatlariga olib keladigan ko'plab mutatsiyalar tasvirlangan, eng keng tarqalganlari SOD1, FUS (sarkoma bilan birlashtirilgan/liposarkomada yoki heterojen yadroviy ribonukleoprotein P2da ko'chirilgan), C9orf72 (9-xromosoma ochiq o'qish ramkasi 72) va TARDP (transaktiv javob) mutatsiyalaridir. bog'lovchi oqsil 43) [343,344], uni o'rganish kasallikning patofiziologik mexanizmlarini aniqlashga yordam beradi.

SOD1G93A sichqonlarining miya yarim korteksida ATP hosil bo'lishining kamayishi bilan glyukoza metabolizmining pasayishi, ALS ning klinik ko'rinishi paydo bo'lishidan oldin qayd etilgan, orqa miya esa bu anormalliklarni faqat keyingi bosqichlarda namoyon qilgan [345].

Xuddi shunday anomaliyalar odamlarda ham kuzatilgan [346], glikolizning ikkita asosiy fermenti, PGK (fosfogliserat kinaz) va PGM2L1 (fosfoglyukomutaza -2-1 kabi) [347] ning regulyatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Ko'rinib turibdiki, bu metabolik buzilish qo'shni astrositlarga ta'sir qilmaydi [348]. Bunga javoban neyronlar glikolizni [349] ortib borayotgan oksidlovchi stress hisobiga kuchaytiradi yoki keton tanachalari [350] kabi muqobil energiya manbalariga murojaat qilishi mumkin.

Beta-gidroksibutirat NADH oksidlanishini osonlashtiradi va NAD+/NADH nisbatini oshiradi, shu bilan mitoxondriyal ROS ishlab chiqarishni inhibe qiladi [351] va SIRT1 va SIRT3 ni faollashtiradi [31].

SIRT1, deatsetilatsiya orqali, mitoxondrial biogenezni tartibga solishda muhim rol o'ynaydigan PGC-1 (peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari gamma-koaktivator 1-)/ERR- (estrogen bilan bog'liq retseptorlari) kompleksi faoliyatini o'zgartiradi [350,352]. Bezovta qilingan hujayrali kaltsiy bilan ishlash ALS bilan kasallangan bemorlarning motor neyronlarida, shuningdek mutant SOD1 ni ifodalovchi in vitro va in vivo modellarda tasvirlangan yana bir xususiyatdir [353].

AMPA faollashgandan so'ng, fiziologik kaltsiy kontsentratsiyasining tiklanishi ALS modellarining inmotor neyronlarida kechiktiriladi [354], bu ularni Ca2+-induktsiyalangan eksitotoksiklikka sezgir qiladi [355]. Bundan tashqari, TDP -43 mutatsiyalari bo'lgan bemorlarning motor neyronlari tahlili AMPA va NMDA retseptorlarining yuqori regulyatsiyasini va MICU1 va MICU2 o'rtasidagi muvozanatni ko'rsatdi, bu esa mitoxondriyal kaltsiyning so'rilishini kamaytiradi [356].

Mitoxondrial sifat nazorati ham etishmayotganligi aniqlandi, anormal shishgan va vakuollangan organellalar asosan hujayra tanasida va motor neyronlarning proksimal aksonida taqsimlangan [357]. Odatda, mitoxondrial mitofagik retseptorlari OPTN va NDP52 mitoxondriyalarni o'zlarining ubiquitin bog'lovchi domenlari orqali maqsad qilib oladi va autofagosomalarni jalb qiladi [358].

OPTN o'z ichiga olgan kinazni kodlovchi OPTN va TBK1 mutatsiyalari ALS [359] bilan og'rigan bemorlarda topilgan, bu mitofagiyaning buzilishiga va shikastlangan mitoxondriyalarning to'planishiga olib keladi, bu esa glyukoza metabolizmi va ATP hosil bo'lishini yanada kamaytiradi.

Haddan tashqari ROS Drp1 ni faollashtiradi, natijada mitoxondriyal bo'linish kuchayadi, ATP darajasining pasayishi avtofagiyaning buzilishiga olib keladi va ER stressini qo'zg'atishi mumkin bo'lgan protein agregatlarining keyinchalik to'planishi bilan proteazomal oqsil degradatsiyasini kamaytiradi [360].

Oksidlanish stressi qo'zg'atuvchi omil bo'lmasa-da, bu ALS rivojlanishini kuchaytiradi va yana mitoxondriya ROS hosil bo'lishiga sezilarli hissa qo'shadi.

SOD1 mutatsiyasi Cu/ZnSOD ning Zn ga yaqinligini pasaytiradi, uning antioksidant xususiyatlarini o'zgartiradi [361] va yadroviy himoyaning yo'qolishi tufayli DNK shikastlanishining yuqori yukiga olib keladi [350]. Oksidlovchilar/antioksidantlar nisbati sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda ALS bilan kasallangan bemorlarning motor korteksida topilgan GSH darajasining pasayishi bilan qo'shimcha ravishda o'zgaradi [362].

Kaltsiy gomeostazining o'zgarishi mitoxondrial disfunktsiyaga va ichki (o'lim signallarining mitoxondrial chiqarilishi orqali) yoki tashqi (Fas yoki DR6-o'lim retseptorlari 6 kabi o'lim retseptorlari bilan bog'langan o'ziga xos ligandlar orqali) [3 apoptoz yo'llarining faollashishiga olib keladi. ].

ALS bilan kasallangan bemorlarning ta'sirlangan hududlaridagi motor neyronlari p53 [364] darajasini ko'rsatdi, bu ehtimol p53 ning proteazoma degradatsiyasining kamayishi [365] tufayli yuzaga keladi, bu Bcl-2 ning pasayishiga va Bax, Fas va kaspazalarning ko'payishiga olib keladi. 8 va 3 [366].

Bundan tashqari, astrositlar va mikrogliya faollashadi, bu surunkali yallig'lanish va qo'shimcha ROS hosil bo'lishiga olib keladi. ALS bilan kasallangan bemorlarning CSF ta'siriga uchragan kalamush astrogliya madaniyati yallig'lanishga qarshi sitokinlar IL-6 va TNF ning ko'payishi, yallig'lanishga qarshi sitokin IL10 kamayishi, siklooksigenaza-2 va prostaglandinE2 ning regulyatsiyasi ko'payganligi va GDNF ning kamayishi kabi omillarni ko'rsatdi. glial hujayradan olingan neyrotrofik faktor) yoki VEGF (qon tomir endotelial o'sish omili) [367].

Bundan tashqari, ALS bilan kasallangan astrositlar Baxga bog'liq mexanizm [368] orqali motor neyronlariga zarar etkazishi mumkin bo'lgan neyrotoksik omillarni chiqaradi va degeneratsiyalangan motor neyronlarini o'rab olish uchun ko'payadi va aksonal qayta o'sishni inhibe qiluvchi molekulalarni ishlab chiqaradi [369].

Faollashtirilgan mikrogliya motor neyronlar uchun ham toksikdir. TDP43 mutatsiyasining ta'sirini o'rganishda mikroglial faollashuv NF-kBand NLRP3 (3 o'z ichiga olgan NLR oilasi pirin domeni) yallig'lanishga bog'liq kaskadga olib keldi, bu esa motor neyronlariga zarar etkazdi, mikroglia bo'lmaganida esa motor neyronlari omon qolishi mumkin edi [370].

Bundan tashqari, ALS ning hayvon modelida mikrogliyani qutqaruvchi motor neyronlarida NF-kB signalizatsiya yo'lini blokirovka qilish [362]. 2-jadvalda muhokama qilingan uchta neyrodegenerativ kasallik bilan bog'liq g'ayritabiiy oqsillar va ularning mitoxondrial funktsiyaga zararli ta'siri jamlangan.

7. Nazariy bilimlarni terapiyaga o‘tkazish

7.1. Altsgeymer kasalligida oksidlovchi stress va mitoxondrial disfunktsiyaga qaratilgan

Kasallikni o'zgartiruvchi terapiya bo'yicha klinik sinovlar asosan muvaffaqiyatsizlikka uchradi, ADni davolash kasallikning ko'payishi va tarqalishiga qaramay, zamonaviy tibbiyotdagi eng qiyin yo'nalishlardan birini isbotladi [387].

Hozirgi vaqtda ADni davolash uchun FDA tomonidan tasdiqlangan oltita dori qo'llaniladi, ulardan to'rttasi (takrin, donepezil, rivastigmin va galantamin) asetilkolinesteraza ingibitorlari, memantin NMDA antagonisti, yaqinda juda ziddiyatli tarzda tasdiqlangan adukanumab esa amiloiddir. monoklonalantikor [388].

Oxirgi molekuladan tashqari, ularning hech biri kasallikni o'zgartirmaydi. Noaniq natijalar yoki muvaffaqiyatsizliklar bilan belgilangan sinovlarning uzoq ro'yxatida bir nechta antioksidant molekulalar qayta-qayta baholangan.

Curcumin erkin radikallarni (ROS yoki reaktiv azot turlarini) tozalashi mumkin [389], sikloksigenazalar va ksantin oksidaza [390] kabi erkin radikallar hosil bo'lishida ishtirok etadigan fermentlarning faolligini inhibe qilishi, glutatyon peroksidaza, superoksidaza va katazal kabi endogen antioksidantlarning faolligini modulyatsiya qilishi mumkin. [391], lipidperoksidlanishni kamaytirish va NF-kB, ERK, induksiyalanuvchi azot oksidi sintaza va yallig'lanish sitokinlari IL-1 va IL-6 [392] ifodasini kamaytirish uchun.

24-haftalik kurkumin qoʻshimchasining AD rivojlanishiga taʼsiri 2-faza randomizatsiyalangan, ikki marta koʻr, platsebo-nazorat ostidagi sinovda (NCT 00099710) [393] noaniq natijalar bilan baholandi [393], soʻngra kurkumin va Gingko ekstraktining ikkinchi sinov tadqiqoti oʻtkazildi. 6 oy davomida qo'llanilgan (NCT00164749), natijalari hozirgacha e'lon qilinmagan [394].

Yana bir faol sinov, NCT01811381, engil kognitiv buzilishlari bo'lgan yoga statsionar bemorlari bilan birgalikda curcuminning samaradorligini baholashga qaratilgan [394]. Resveratrol PI3K / Akt yo'lini va Nrf2 ning yadroviy translokatsiyasini kuchaytirishi ko'rsatilgan [39p], -kB va MAPK yo'llarini faollashtirish va TNF- va yallig'lanishga qarshi IL ning mikroglial chiqarilishini susaytirish uchun -1 [396].

Rezveratrol qo'shimchalarining AD bo'lishi mumkin bo'lgan bemorlarga ta'siri bo'yicha 2-bosqich, ikki tomonlama ko'r, platsebo-nazoratli tadqiqot (NCT01504854) hali natijalarni e'lon qilmagan [394]. NCT00678431 - Resveratrol, glyukoza va malat bilan oziq-ovqat qo'shimchalari AD rivojlanishini sekinlashtirishi yoki yo'qligini baholash bo'yicha yana bir yakunlangan tadqiqot.

Natijalarga ko'ra, faol va platsebo qo'llari o'rtasidagi farqlar statistik jihatdan ahamiyatli emas edi [397]. Hozirda ishga tushirilayotgan 1-bosqich tadqiqoti (NCT02502253) uzum urug'i ekstraktining BBB penetratsiyasi va biologik mavjudligi, shuningdek, uning engil kognitiv buzilishdagi samaradorligini baholaydi, prediabet va 2-toifa diabetes mellitus [394].

Antioksidant sifatida quercetin erkin radikallarni tozalaydi [398], glutation transferaza, glutatyon peroksidaza, SOD, katalaza va tioredoksin [398] kabi antioksidantlarni ko'taradi va Nrf2-ARE [39] yo'lini induktsiya qiladi.

SToMP-AD sinovi (Altsgeymer kasalligining rivojlanishini modulyatsiya qilish uchun senolitik terapiya, NCT04063124) ADning erta bosqichida bo'lgan keksa kattalardagi dasatinib + quercetinning bioavailability va xavfsizligini baholovchi I/II fazadagi davom etayotgan sinov bo'lib, hozirda ALSENLITE, NCT30c'ning reproduktiv bosqichida. Kombinatsiyaning xavfsizligi va bardoshliligini baholash uchun I/II sinovi [394].

Sulforafan AD ning hayvonlar modellarida Nrf2/ARE yo'lini modulyatsiya qilish, NFkB ni inhibe qilish va neyrotrofin ifodasini ko'tarishga muvaffaq bo'ldi [400]. Davom etayotgan randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi sinov (NCT04213391) Altsgeymer kasalligining engil va o'rtacha darajasida bo'lgan bemorlarda sulforafanning xavfsizligi va samaradorligini baholashga qaratilgan [394].

AD bilan og'rigan bemorlarda oddiy kognitiv foydali ta'sirlar 73 bemorni randomize qilgan platsebo-nazorat ostidagi, ikki marta ko'r-ko'rona uchuvchi tadqiqotda (NCT00205179) boshqa xun-antioksidant qo'shimchasi soya izoflavonidan olingan [401].

8-fermentlangan soya tarkibidagi gidroksi daidzein ROSni so‘ndirish, mikroglialTNF- va IL-6 chiqarilishini inhibe qilish hamda Nrf2 antioksidanti va Akt/NF-kB yallig‘lanishga qarshi yo‘llarini ko‘tarish orqali antioksidant xususiyatni namoyon etadi [402].

Qahvaning asosiy birikmasi bo'lgan xlorogen kislota in vitro hujayra ichidagi ROS to'planishini kamaytirishga, -sekretazlar, BACE-1 yoki MAPK faollashuvini to'xtatishga va GSHning kamayishini susaytirishga muvaffaq bo'ldi [403]. ADning hayvonlar modellarida kofe tarkibidagi polifenollar hipokampal amiloid blyashka yukini kamaytirdi va shu bilan xotira buzilishi va kognitiv disfunktsiyani susaytiradi [404].

CAFCA (NCT04570085) Lill universiteti tomonidan rejalashtirilgan ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi sinov bo'lib, u Altsgeymer kasalligining erta va o'rtacha bosqichlarida bir haftalik kofein bilan davolashning kognitiv funktsiyaga ta'sirini baholashga qaratilgan. 394].

Lipoik kislota yallig'lanishga qarshi funktsiyalarga ega bo'lgan molekula bo'lib, TNF- [405] bilan rag'batlantirilgan hujayralardagi in vitro NF-kBaktivligini kamaytirishga qodir va C, E va glutation [406] vitaminlarini qayta ishlashga qodir.

Kichik I/II faza sinovi 39 AD bemorlarini lipoik kislota, baliq yog'i yoki platsebo qabul qilish uchun randomizatsiya qildi va 12 oy davomida kognitiv buzilish darajasini baholadi, bu istiqbolli natijalarni ko'rsatdi [407] va yana bir faza I/II tadqiqoti, NCT01058941 , 67 ishtirokchi 18 oy davomida kuzatilgan, natijalari hali e'lon qilinmagan.

Antioksidantlar bilan boshqa sinovlar ham o'tkazildi yoki davom etmoqda. Masalan, NCT00117403 4 oy davomida faol qo'l vitamin E, C, lipoik kislota va Q10 koenzimini qabul qilgan holda 1-bosqich sinovi bo'ldi. CSF tahlili oksidlovchi stress belgilarining kamayishini ko'rsatgan bo'lsa-da, tadqiqotchilar tezroq kognitiv pasayishdan ogohlantirdilar [408].

7-12 yil davomida 4246 ishtirokchi (PREADVISE, NCT00040378) ishtirok etgan istiqbolli kohort tadqiqoti E vitamini ham, selen ham kognitiv pasayish tezligiga ta'sir qila olmaydi degan xulosaga keldi [409].

Bundan tashqari, tokoferolning (TEAM-AD, NCT00235716) qo'shimcha ta'sirini taqqoslaydigan 3-bosqich sinovi shuni ko'rsatdiki, E vitamini kognitiv pasayishni sekinlashtirishda platseboga nisbatan kam foyda ko'rsatdi, ammo memantin ta'siriga qo'shilmagan [410].

Hozirgi vaqtda 1-bosqich tadqiqoti, NCT04430517, 12 hafta davomida 1000 mg nikotinamid ribozidni og'iz orqali qabul qilishning redoks holati, GSH darajasi va mitoxondrial funktsiyaga, shuningdek, ADning engil kognitiv buzilishlari bo'lgan ishtirokchilarning idrokiga ta'sirini baholaydi [394], 24 hafta davomida glitsin, alanin va N-asetilsistein (Altsgeymer kasalligida glutation, NCT04430517) qo'shimchasining 1-bosqich sinovi ro'yxatga olingan, ammo hali ishga qabul qilinmagan [394].

Klinikadan oldingi tadkikotlar lipid peroksidatsiyasini oldini olish va MPTP, shuningdek, kuchlanish bilan bog'langan kaltsiy ioni (Ca2+) kanallarining neyronlarning ochilishini inhibe qilishi, A-induktsiyali neyrotoksiklikdan [411] himoya qilishi va juda past atsetilxolinesterazaga ega ekanligi ko'rsatilgan. boshqa antigistamin preparatlaridan farqli o'laroq, inhibitiv ta'sir.

14 AD bemorida 8-haftalik ochiq yorliqli sinov tadqiqotida latrepirdin klinik foyda ko‘rsatdi [411], bu esa 26 hafta davomida 60 mg latrepirdinni og‘iz orqali qabul qilishning 2-bosqich randomizatsiyalangan, ikki marta ko‘r, platsebo-nazoratli sinovini o‘tkazishga sabab bo‘ldi. 183 AD bemorlari (NCT00377715), bu idrok, xatti-harakatlar va global funktsiyaga ijobiy ta'sir ko'rsatdi [412].

Biroq, CONNECTION sinovi (NCT00675623), 6 oy davomida 60 mg latrepirdinning 3-bosqich klinik sinovi 598 bemorda platsebo bilan solishtirganda preparatning sezilarli ta'sirini ko'rsata olmadi [413] va CONCERT (NCT00829374), 3-bosqich. 1003 bemorda latrepirdinning ikki dozasini platsebo bilan taqqoslaydigan klinik sinov.

Engil va o'rta darajadagi AD bemorlarida latrepirdin bilan o'tkazilgan bir nechta tadqiqotlarning meta-tahlili, xulq-atvor, idrok va funktsional holatga ozgina foydali ta'sir ko'rsatsa ham, ta'sir qilmaydi degan xulosaga keldi [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com