Neyrodegenerativ kasalliklarning patogeneziga oid tushunchalar: mitoxondriyal disfunktsiya va oksidlovchi stressga e'tibor qaratish 5-qism

7.2. Parkinson kasalligida oksidlovchi stress va mitoxondrial disfunktsiyaga qaratilgan

Hozirgi vaqtda PDni davolash uchun buyurilgan levodopa bilan 1-aminokislotalar dekarboksilazain inhibitörleri, dopamin agonistlari (pramipeksol, ropinirol, rotigotin), MAO-B inhibitörleri (selegilin, rasagilin), katexol-O-metiltransferaza ingibitorlari va antikolinergik dorilar (entakapone) [415], shu bilan birga refrakter holatlar jarrohlik chuqur miya stimulyatsiyasi protseduralaridan o'tishi mumkin.

Katexol kuchli neyrotransmitter bo'lib, asab signallarining uzatilishini ta'minlaydi, bu insonning xotira, o'rganish va fikrlash kabi kognitiv funktsiyalarida muhim rol o'ynaydi. Ko'pgina tadqiqotlar katexol va xotiraning chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi.

Tadqiqotlarga ko'ra, katexol asosan inson idrokining asosiy sohalari bo'lgan miya yarim korteksida, gippokampda va inson miyasining singulat girusida paydo bo'ladi. Shuning uchun katexolning etishmasligi va etishmasligi odamlarning kognitiv va xotira qobiliyatining pasayishiga olib keladi.

Bundan tashqari, katexol uzoq muddatli xotirani yaratish va saqlashga yordam beradi, bu bizga o'rganish mazmunini, tajribalarini va his-tuyg'ularini yaxshiroq eslab qolishimizga yordam beradi, shu bilan dunyoni tushunishimizni chuqurlashtiradi, fikrlash qobiliyatimiz va ijodkorligimizni yaxshilaydi va muvaffaqiyatga erishadi. bizning martaba va hayotimiz.

Bundan tashqari, so'nggi yillardagi ba'zi tadqiqotlar katexol nafaqat inson xotirasi funktsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi, balki odamlarga Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi ba'zi neyrodegenerativ kasalliklarning oldini olish va davolashda yordam berishi mumkinligini aniqladi. Shuning uchun biz choy, kakao, mayiz va boshqalar kabi katexollarga boy ovqatlarni ko'proq iste'mol qilishimiz va miyamizni himoya qilish, kognitiv va xotira qobiliyatlarini rivojlantirish uchun yaxshi turmush tarzi va ovqatlanish odatlarini saqlashimiz kerak.

Xulosa qilib aytganda, katexollar va xotira bir-biri bilan chambarchas bog'liq. Biz optimistik munosabatda bo'lishimiz va o'z-o'zini anglash va xotirani yaxshilash yo'llarini faol ravishda o'rganishimiz kerak, bu bizga nafaqat hayotiy qiyinchiliklarni engishimizga yordam beradi, balki ruhiy va jismoniy salomatligimizni himoya qilishga yordam beradi. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilaydi, chunki u antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu esa miyada oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan asab tizimining sog'lig'ini himoya qiladi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun "Bilish" tugmasini bosing

Semptomlarni engillashtirishda foydali bo'lsa-da, bu yondashuvlarning hech biri neyrodegenerativ jarayonga to'sqinlik qilmaydi va levodopa metabolizmi natijasida tezlashtirilgan neyrodegeneratsiya va oksidlovchi stressning keyingi kuchayishi bilan bog'liq ba'zi xavotirlar ko'tarilgan [416].

PDni davolashdagi so'nggi ishlanmalar sinuklein tarqalishini cheklash uchun immunoterapiya, neyrotrofik omillar, masalan, GDNF (glial hujayradan olingan neyrotrofik omil), yo'qolgan funktsiyani almashtirish uchun hujayra asosidagi regenerativ terapiya va genetik yondashuvlarga e'tibor qaratmoqda. dopaminerjik neyronlar, neyrotransmitterlar o'rtasidagi muvozanatni dopaminerjik bo'lmagan neyrotransmissiyaga yo'naltirish, neyroinflamatuar javobga xalaqit berish yoki stereotaktik jarrohlik davolashni yaxshilash.

Mitoxondriyal funktsiyani qo'llab-quvvatlash/yaxshilash va oksidlovchi stressni yo'naltirishga kelsak, hozirgacha o'tkazilgan klinik sinovlar va ularning xulosalari quyida tasvirlangan. Kreatin antioksidant bo'lib ishlaydi va mitoxondriyal funktsiyani yaxshilaydi [418].

2006 yilda xabar qilingan uchuvchi tadqiqot 2 yil davomida kuniga 2-4 g kreatin qabul qilgandan so'ng PD bemorlarning UPDRS ko'rsatkichlarida biron bir yaxshilanishni aniqlay olmasa ham [419], keyingi bosqich 2 ko'p markazli, ikki marta ko'r, minosiklin va kreatinning pilot tadqiqoti. erta davolanmagan PD bilan kasallangan 195 bemorda kasallikning rivojlanishini sekinlashtirish samaradorligini tekshirish uchun o'tkazildi (Milliy Nevrologik kasalliklar va insult Parkinson kasalligining neyroproteksiyasi bo'yicha sinov, NCT00063193) va istiqbolli natijalarni ko'rsatdi [420], undan keyin kattaroq fazali 3-parallelb ko'rsatkichlari. platsebo-nazorat ostidagi tadqiqot (NET-PD LS-1, NCT00449865), unda 5 yil davomida kuniga 10 kreatin qabul qilingan 1741 ishtirokchi qatnashdi, bu esa klinik natijalarni yaxshilashni ko'rsata olmadi [421].

E vitamini ham bir nechta tadqiqotlarda baholangan va aralash natijalar berilgan. Apopulatsiyaga asoslangan tadqiqot E vitaminini iste'mol qilish va PD hodisasi [422] o'rtasida salbiy bog'liqlikni ko'rsatganidan so'ng, shunga o'xshash keyingi tadqiqotlar dietali antioksidantlar bilan bog'liq bo'lgan PD xavfining pasayishini tasdiqlay olmadi [423].

Uchuvchi ochiq yorliqli tadqiqot kasallikning rivojlanishini sekinlashtirishda tokoferolning samaradorligini baholadi va E vitamini levodopa terapiyasiga bo'lgan ehtiyojni 2,5 yilga kechiktirishi mumkinligini da'vo qildi [424], bu da'vo keyingi ko'p markazli, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi tadqiqot natijalariga zid keladi. (DATATOP) 800 bemorda selegilin va/yoki tokoferolning plaseboga nisbatan nogironlikning boshlanishiga ta'sirini baholash uchun o'tkazildi, bu esa levodopa terapiyasiga [425] ehtiyoj tug'diradi va bu selegilin uchun foydali ta'sir ko'rsatdi, ammo tokoferol uchun emas.

Hozirgi vaqtda 2-bosqich uchuvchi, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazoratli sinov (NCT04491383) Singapurda 100 ishtirokchini PDda vosita nogironligini kechiktirishda tokotrienollarning samaradorligini baholash uchun jalb qilmoqda [394].

PDda kompleks I faolligi kamayganligi aniqlanganligi sababli, I va II komplekslar uchun antioksidant va elektron qabul qiluvchi Q10 koenzimi oqilona yondashuv bo'lib tuyuldi. 80 ta erta bosqichdagi PD bemorlarini qamrab olgan randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida o'tkazilgan tadqiqot kuniga 300-1200 mg koenzim Q10 dozaga bog'liq holda nogironlikni sezilarli darajada kamaytirishi mumkinligini ko'rsatdi [426].

Biroq, 600 ishtirokchini (QE3, NCT00740714) o'z ichiga olgan ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi 3-bosqich katta klinik sinov kuniga 1200 yoki 2400 mg Q10 koenzimining klinik foydasini ko'rsata olmadi [427]. Q10 koenzimining BBB o'tkazuvchanligini pasaytirish uchun u nano-dispers eritmada kuniga 300 mg dozada (1200 mg Q10 koenzimiga ekvivalent) 3-bosqich klinik sinovida (NCT00180037) 132 ishtirokchiga yuborildi. natijalar [428].

Amitoxondriyaga mo'ljallangan Q10 sintetik koenzim analogi MitoQ musbat zaryadga va lipofil xususiyatlarga ega bo'lib, BBB dan osongina o'tib, mitoxondriya ichida to'planishiga imkon beradi.

Biroq, 128 nafar ishtirokchi (NCT00329056) [429] ishtirok etgan 2-bosqich klinik sinovida u kasallikning borishini ham o'zgartira olmadi.

Kuniga 1200 mg reduksiyalangan glutationni tomir ichiga yuborish nogironlikni sezilarli darajada yaxshilashi ko'rsatilgan bo'lsa-da [430], IV yuborilgan 700 mg glutation bilan keyingi sinov bu natijalarni tasdiqlay olmadi [431].

Faza 1 xavfsizlik sinovidan so'ng (NCT01398748) burun ichiga yuborilgan glutation 12 hafta davomida 45 ishtirokchida kasallikning rivojlanishiga ((in) GSH, NCT02424708) samaradorligi uchun faza 2b tadqiqotida sinovdan o'tkazildi, ammo nol natijalarni ko'rsatdi [432].

Boshqa dietali antioksidantlar bilan olib borilgan tadqiqotlar klinikadan oldingi fazalardir, ammo bu birikmalarning BBB ning yomon kirib borishini [433] hisobga olsak, ular klinik sharoitda muvaffaqiyatli tarjima qilishlari dargumon.

Melatonin amfifil bo'lib, BBB ni kesib o'tishi va markaziy asab tizimida antioksidant faollikni namoyon qilishi mumkin. Hayvonlar modellarida umid beruvchi natijalardan so'ng, 18 nafar PD bemorlarini qamrab olgan kichik tadqiqotda 4 hafta davomida kuniga 3 mgmelatoninning vosita ko'rsatkichlari va uyqu sifatiga ta'siri baholandi.

Uyquning buzilishi PDda tez-tez uchraydigan shikoyatlar bo'lib, ular yanada tajovuzkor kursni va kognitiv pasayish tomon tezroq rivojlanishini ko'rsatishi mumkin [434]. Sinov shuni ko'rsatdiki, melatonin uyquning sub'ektiv sifatini yaxshilaydi, lekin vosita ishiga ta'sir qilmaydi [435].

Nigral neyronlarda temirning yuqori darajasi va temirning ROS ishlab chiqarishda ishtirok etishini hisobga olgan holda, temir xelatatorlarining samaradorligi birinchi navbatda 22 ishtirokchi (DeferipronPD, NCT01539837) ishtirokida o'tkazilgan pilot tadqiqotda baholandi va motorning sezilarli bo'lmagan yaxshilanishini ko'rsatdi [436], keyin 2/3-bosqich sinovi faol qo'lda 37 bemorni va platseboarda 40 bemorni (FAIR PARK-I, NCT00943748) qamrab oldi va bu substantianigrada temirning kamayganini, shuningdek, vosita yaxshilanishini ko'rsatdi [437].

Hozirgi vaqtda 372 ishtirokchini (FAIR PARK-II, NCT02655315) ro'yxatga olgan kengaytirilgan klinik sinov faol, ammo ishga qabul qilinmayapti [394].

PPAR koaktivator-1 (PGC-1 ) agonistlari, Nrf2 kuchaytirgichlari, tabiiy antioksidant birikmalar kabi boshqa vositalar faqat klinikadan oldingi bosqichlarda [415], pioglitazon, PPAR koaktivatori-1 agonisti bundan mustasno, 210 ta PDpasientda (NCT01280123) kuniga 15-45 mg dozada qo'llanganda sezilarli vosita foydalari ko'rsatilmagan [438].

7.3. ALSda oksidlovchi stress va mitoxondriyani nishonga olish

Ko'p yillar davomida ALS uchun tasdiqlangan yagona terapiya eksitotoksik neyronlarning o'limiga to'sqinlik qiluvchi glutamat antagonisti bo'lgan riluzol edi [439]. Edaravone (3-metil-1-fenil{{) ta'sirini baholovchi bir qancha tadqiqotlar natijalariga asoslanib. 3}}pirazolin-5-bir yoki MCI-186), FDA molekulani 2017 yilda ALSda foydalanish uchun tasdiqlagan [440].

Edaravon gidroksil va peroksil radikallari, vodorod peroksid va peroksinitrit [441] erkin radikallarini tozalovchi vazifasini bajaradi va Nrf2/HO-1 signalizatsiya yo‘lini faollashtiradi, hujayralarni apoptozdan himoya qiladi [440] va shu bilan kamtarona klinik foyda keltiradi. .Uyqu-uyg'onish siklini tartibga solishda ishtirok etuvchi endogen molekula bo'lgan melatonin ham antioksidant xususiyatga ega [442].

ALS bilan og'rigan bemorlarda bu vosita buzilishning rivojlanishini sekinlashtirdi [443]. Biroq, hozirda ALSda melatonin bilan klinik sinovlar davom etmayapti [394]. Alfa-lipoik kislota gidroksil radikalini tozalash vositasi bo'lib, ERK/PI3K/Aktpathwayni qo'zg'atadi va shu bilan antioksidant genlarning ifodasini tartibga soladi.

Uning ALSdagi xavfsizligi va samaradorligi hozirda Zhejiang universiteti tibbiyot fakulteti [394] tomonidan o'tkazilgan Amiotrofik lateral sklerozda lipoik kislotaning neyroprotektiv ta'sirini o'rganish (NCT04518540) sinovida riluzol bilan taqqoslanmoqda.

Pramipeksol kabi dopaminerjik preparatlar oksidlovchi stressni [444] va glutamatning eksitotoksisitesini [445] kamaytiradi. Dekspramipeksolning xavfsizligi va samaradorligi bir necha klinik tadqiqotlarning 1, 2 va 3 bosqichlarida baholandi.

Hozirgacha 942 ishtirokchi (EMPOWER, NCT 01281189) ishtirok etgan 3-bosqich randomizatsiyalangan, ikki marta koʻr, platsebo-nazorat qilinadigan, koʻp markazli tadqiqot natijalari eʼlon qilingan natijalar yaxshi xavfsizlik profilini, ammo platsebo bilan solishtirganda davolash qoʻlining ahamiyatsiz samaradorligini koʻrsatdi [446] 2-bosqich randomizatsiyalangan, ikki tomonlama ko'r-ko'rona xavfsizlik va bardoshlik tadqiqotining istiqbolli natijalariga qaramay (NCT00647296) [447].

Kengaytma bosqichining natijalari, NCT01622088 hali ham kutilmoqda [394]. Hozirgi vaqtda PDni davolashda qo'llaniladigan yana bir dori, monoamin oksidaz B inhibitori bo'lgan rasagilin, shuningdek, antioksidant va antiapoptotik ta'sir ko'rsatadi, bu uni ALSda potentsial terapevtik variantga aylantiradi.

Uning xavfsizligi va samaradorligi ikki bosqichda, 36 ishtirokchini (NCT01232738) ro'yxatga olgan ochiq yorliqli sinovlarda baholandi, bu hech qanday yaxshilangan klinik kursni ko'rsatmadi, ammo apoptozni kamaytirishni taklif qildi [448] va ikkinchi bosqich 2, ikki tomonlama ko'r, platsebo-nazoratli sinov (NCT017866030) samaradorlikni baholash, bu 12 oylik davolanishdan keyin nol natijalarni ko'rsatdi [449].

Parhezli antioksidantlar va antioksidant oziq-ovqat qo'shimchalari ham bir necha sinovlardan o'tgan. ALSda Q10 koenzimining yuqori dozalari bilan 2-bosqich sinovi (NCT00243932) 3-bosqich sinovini [450] oqlash uchun yetarli dalillar yoʻq degan xulosaga keldi, NCT02588807 esa ALS bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun oziq-ovqat qoʻshimchalari bilan 1-bosqich sinovi toʻxtatildi. [394].

Shu bilan birga, rejalashtirilgan, ammo hali ishga olinmagan ikkita qo'shimcha tadqiqot Q10 koenzimining E vitamini, N-asetil sistein va L-sistein (MICABO-ALS, NCT04244630) va lipozoma polifenollari resveratrol va curcumin (NC60465) bilan xavfsizligi va samaradorligini baholaydi. ) ALS bilan kasallangan bemorlarda.

8. Yakunlovchi mulohazalar

Neyrodegenerativ kasalliklarda mitoxondrial disfunktsiya va oksidlovchi stressga qaratilgan dori-darmonlarning takroriy muvaffaqiyatsizligidan ko'rinib turibdiki, klinik diagnostika vaqtida bu aralashuvlarni boshlash juda kech bo'lishi mumkin.

Miyaning haqoratlarga chidamliligi tufayli, tavsiflangan patogenetik kaskadlar va halqalar allaqachon to'liq ochilgan va klinik belgilar tashxis qo'yish imkonini berganda sezilarli neyron yo'qotish allaqachon sodir bo'lgan. Oilaviy neyrodegenerativ kasalliklarda genetik tekshiruv ushbu terapiyani preklinik bosqichda boshlash imkonini beradi.

Mavjud sog'liqni saqlash tizimlari aholini keng qamrovli va invaziv baholashga qodir emasligi sababli, sog'lom turmush tarzini targ'ib qilish, antioksidantlarni ko'p iste'mol qilish va ekzogen oksidlovchilardan qochish neyrodegenerativ kasalliklarning boshlanishini kechiktirishi mumkin.

Umid qilamizki, davom etayotgan tadqiqotlar aholining qarishi tufayli global tahdid bo'lgan ushbu kasalliklarning patogeneziga aralashish uchun yanada samarali, multimodal molekulalarni ta'minlaydi.

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot tashqi moliyalashtirilmagan.

Tashakkur: Muallif ushbu qiziqarli mavzuli to'plamni tahrir qilgani uchun Xose L. Quilesga, shuningdek, ushbu sharhni qadrlagan ikki anonim sharhlovchiga minnatdorchilik bildiradi.

Manfaatlar to'qnashuvi: Muallif manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Ma'lumotnomalar

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Qarish va neyrodegenerativ kasalliklarda mitoxondrial disfunktsiya va oksidlovchi stress. Advancesin Demans tadqiqotlarida; Jellinger, K., Shmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Vena, Avstriya, 2000 yil.

2. Ziyo, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farxondeh, T.; Samarg'andiya, S. Molekulyar va hujayrali yo'llar miyaning rivojlanishiga hissa qo'shadi. Xulq-atvor. Miya funktsiyasi. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Rivojlanayotgan, qarigan neokorteks: Genetika va epigenetika erta rivojlanish naqshlari va yoshga bog'liq o'zgarishlarga qanday ta'sir qiladi. Old. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Vanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Kaloriya iste'moli va qarish: kemiruvchilardagi mexanizmlar va noinsoniy primatlarda tadqiqot. Toksikol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW. Miyaning qarishida energiya almashinuvining pasayishi - neyrodegenerativ kasalliklarning patogenezi. Metabolitlar 2020,10, 450. [CrossRef]

6. Kamandola, S.; Mattson, MP Salomatlik, qarish va neyrodegeneratsiyada miya metabolizmi. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Qarishda oziq-ovqat iste'molini markaziy tartibga solish. J. Fiziol. Farmakol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Chjan, XY; Yu, L.; Chjuan, QX; Ju, JN; Vang, JJ Orexinergik tizimning markaziy funktsiyalari. Nevrologlar. Buqa. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Uoterson, MJ; Horvath, TL Energiya gomeostazini neyronal tartibga solish: gipotalamus va ovqatlanishdan tashqari. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Qarishda uyquning gipotalamik nazorati. Neyromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. 2005 yildan 2015 yilgacha Parkinson kasalligida uyqu va uyg'onishning buzilishi bo'yicha adabiyotlarni tizimli ko'rib chiqish. Sleep Med. Vahiy 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Bjecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Avila-Rodriges, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN;Barreto, GE; va boshqalar. Altsgeymer kasalligi bilan bog'liq uyqu buzilishlari: nuqtai nazar. Old. Nevrologlar. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com