O'simta mikromuhitidagi yaqin aloqalar: stromal omillar orkestr sifatida ishlaydi
Dec 25, 2023
Abstrakt
So'nggi o'n yillikda o'sma mikro muhitini (TME) keng qamrovli tadqiqotlar saratonni o'simta hujayralariga asoslangan kasallik sifatida ko'rishni isloh qildi. O'sma mikro muhiti, ayniqsa "urug' va tuproq" nazariyasi deb ataladi, saraton rivojlanishi va terapevtik qarshilikda asosiy hal qiluvchi omil sifatida paydo bo'ldi. TME asosan o'simta hujayralari, fibroblastlar kabi stromal hujayralar, immun hujayralar va boshqa hujayrali bo'lmagan komponentlardan iborat. TME doirasida ushbu komponentlar orasidagi yaqin aloqalar asosan o'simta taqdirini belgilaydi. Stromaning asosiy roli, ayniqsa saraton bilan bog'liq fibroblastlar (CAF), TME ichidagi eng keng tarqalgan komponent, o'smaning rivojlanishi, o'simta rivojlanishi, terapevtik javob va o'sma immunitetida aniqlangan. TME funktsiyasini yaxshiroq tushunish o'simta terapiyasini yoritadi. Ushbu sharhda biz epigenetik tartibga solishdagi funktsiyalariga e'tibor qaratgan holda, saraton rivojlanishi, dori qarshiligi va o'sma immunitetida stromal omillar, ayniqsa CAFs haqida paydo bo'lgan tushunchalarni umumlashtiramiz. Bundan tashqari, TMEni qayta shakllantirishda epigenetik tartibga solishning ahamiyati va epigenetik terapiya va immunoterapiya o'rtasidagi sinergiyani asoslovchi asosiy biologik tamoyillar ko'proq muhokama qilinadi.
Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi
Kalit so'zlar: o'sma mikromuhiti, saraton bilan bog'liq fibroblastlar, epigenetik tartibga solish, immunoterapiya
Fon
Saraton butun dunyo bo'ylab hayot uchun xavfli bo'lgan asosiy kasalliklardan biridir. Erta aniqlash va davolash paradigmalarida sezilarli yaxshilanishlarga erishilgan bo'lsa-da, o'smaning qaytalanishi, metastaz va terapevtik qarshilik deyarli barcha saraton turlarida asosiy muammolar bo'lib qolmoqda. O'simta rivojlanishi va rivojlanishining asosiy mexanizmini yaxshiroq tushunish saraton kasalligini davolash uchun imkoniyatlar yaratishi mumkin. Saraton hujayralarida genomik beqarorlik va mutatsiyalar saraton rivojlanishining asosiy harakatlantiruvchi xususiyatlari hisoblanadi; shuning uchun jiddiy tadqiqotlar asosan o'smalarning epitelial komponenti bilan cheklangan. Biroq, o'simta saraton hujayralaridan kelib chiqqan orol emas, balki murakkab hujayrali ekotizimdir. "Urug' va tuproq" nazariyasi birinchi marta 1889 yilda Stiven Paget tomonidan organlarga metastaz berishda saraton hujayralarining afzalliklarini izohlash uchun taklif qilingan [1, 2]. Ushbu nazariya birinchi marta saraton hujayralarining ichki xususiyatlaridan tashqari, o'simta metastazining paydo bo'lishi uchun mezbon muhitning muhimligini ta'kidlaydi. Shuningdek, u saraton kasalligida o'smaning rivojlanishi, o'simta rivojlanishi va dori-darmonlarga chidamliligini tushunish uchun muhim ahamiyatga ega. O'smalarning saqlanishi va rivojlanishi o'sma mikro muhiti (TME) tomonidan yuqori darajada qo'llab-quvvatlanadi, shuningdek, o'simta stromasi deb ataladi, bu asosan fibroblastlar, immun hujayralar, bazal membrana, hujayradan tashqari matritsa va tomirlarni o'z ichiga oladi [3]. TMEda eng ko'p tarqalgan hujayra turi sifatida saraton bilan bog'liq bo'lgan fibroblastlar o'zlarining asosiy prekursorlari, oddiy fibroblastlardan farqlanadi, o'simta rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Deyarli har tomondan o'smaning rivojlanishi va rivojlanishiga ta'sir qiluvchi saraton hujayralari va CAFs o'rtasidagi o'zaro ta'sir so'nggi yillarda tobora oshkor bo'lmoqda.
Epigenetik reglamentlar, jumladan DNK metilatsiyasi, giston modifikatsiyasi, xromatinni qayta qurish va kodlanmagan RNK regulyatsiyasi gen ekspressiyasini DNK ketma-ketligiga ta'sir qilmasdan o'zgartiradi. Genetik mutatsiyalardan tashqari, epigenetik disfunktsiya saratonning muhim belgisi sifatida tan olinadi. Epigenetik o'zgarishlar onkogenezni qo'zg'atishi va saraton bilan bog'liq va immunitet bilan bog'liq genlarning aberrant ifodasini keng tartibga solish orqali saraton rivojlanishiga yordam berishi keng e'tirof etilgan. Saraton hujayralarida proto-onkogenlarning transkripsiyasi odatda promotor giperatsetilatsiyasi natijasida kuchayadi, o'simta bostiruvchi genlar esa promotor gipoatsetilatsiyasi va DNK gipermetilatsiyasi bilan bostiriladi. Ko'pgina saratonlar genom bo'ylab DNK metilatsiyasining global yo'qolishini ko'rsatadi, DNK metilatsiyasining ortishi asosan CpG orollarida saraton rivojlanishini nazorat qiluvchi genlarni bostiradi [4]. Eng muhim mexanizmlardan biri sifatida epigenetik disfunktsiya saraton hujayralari, o'simta bilan bog'langan stromal hujayralar va immun hujayralarining fenotiplarini o'zgartirish orqali o'simta mikro muhitini tubdan o'zgartiradi. Epigenetik modifikatsiyalarning qaytarilishi monoterapiya yoki boshqa davolash usullari bilan birgalikda potentsial terapevtik strategiyalar bilan farmakologik aralashuvlarni amalga oshirishga imkon berdi. Xususan, epigenetik agentlar TMEni ko'proq immunopermissiv turga aylantirish qobiliyati tufayli saraton immunoterapiyasi, masalan, immun nazorat nuqtasi blokadasi (ICB) bilan sinergiya qilish uchun katta imkoniyatlarni ko'rsatdi.
Ushbu sharhda biz epigenetik tartibga solishdagi funktsiyalariga alohida urg'u berib, saraton rivojlanishi, terapevtik qarshilik va o'sma immunitetida stromal omillar, ayniqsa CAFs haqidagi so'nggi tushunchalarni umumlashtiramiz. Bundan tashqari, TMEni qayta shakllantirishda epigenetik tartibga solishning ahamiyati va epigenetik terapiya va immunoterapiya o'rtasidagi sinergiyani asoslovchi asosiy biologik tamoyillar qo'shimcha ravishda muhokama qilinadi.
Cistanche tubulosa-Antitumorning foydalari
CAF-o'simta hujayralarining o'zaro ta'siri o'smaning rivojlanishini va terapevtik javobni tartibga soladi
O'simta stromasining asosiy tarkibiy qismi sifatida CAFs o'smalardagi hujayralar o'rtasidagi o'zaro bog'lanishda markaziy rol o'ynaydi. Ushbu bo'limda biz asosan qattiq o'smalarni ifodalovchi yo'g'on ichak saratoniga e'tibor qaratamiz, bunda o'simta hujayralari emas, balki CAF ning transkripsiya belgilari kasallikning yomon prognozi va turli tasniflarda qaytalanishi bilan mustahkam bog'langan [5, 6]. Katta bemor kogortalarida CRC uchun chuqur o'rganilgan va mustahkam tabaqalanish strategiyasini tavsiflovchi konsensus molekulyar kichik turi (CMS) tasnifida CAFs CRC rivojlanishi bilan chambarchas bog'liq edi [7, 8]. 4-kichik tip (CMS4), mezenxima pastki turi, stromal belgilarning haddan tashqari ko'rinishi bilan, o'smaning yanada agressiv bosqichlarini va yomon prognozni bashorat qildi.
Yashirin effektorlar va onkogen signalizatsiya
CRCdagi CAF ning protümorigen funktsiyasi asosan o'sish omillari, sitokinlar, kimokinlar yoki ekzozomalar, jumladan transformatsiya qiluvchi o'sish omili (TGF-) oilasi, interleykin (IL)-6, IL{{ kabi sekretsiya omillari orqali amalga oshirilishi mumkin. 2}}, IL-11, Wnt, gepatotsitlar oʻsish omili (HGF), IL-17A, Netrin-1, leykemiyani ingibitor omil (LIF), ajralib chiqadigan glikoprotein stanniokalsin-1 (STC1), fbroblast o'sish omili 1 (FGF1), stromal hujayradan kelib chiqadigan omil-1 (SDF-1) va suyak morfogenetik oqsillari (BMPs) [9-15].
Kontakt bo'lmagan kokultura tizimida oddiy fibroblastlardan ko'ra CAFlardan olingan shartli muhit CRC hujayralarining ko'payishi [16], ko'chishi va invaziyasini [17, 18] rag'batlantirishi aniqlandi. TGF- asosan CAF tomonidan chiqariladigan eng muhim sitokinlardan biri bo'lib, o'simta invaziv chegaralarida yuqori darajada ifodalanadi. Qizig'i shundaki, taniqli TGF faollashuvi CRC kichik turi CMS4da ham topilgan [7]. CRC hujayralari tomonidan qo'zg'atilgan CAFlarda TGF- / Smad2 signalizatsiyasining faollashishi -SMA ifodasini va CAFlarning miofibroblastik fenotipga differentsiatsiyasini kuchaytiradi, natijada matritsali metalloproteinazalar (MMPs) kabi invaziya bilan bog'liq oqsillarni ifodalaydi [19]. CAF va o'simta hujayralari o'rtasidagi mikro-muhit o'zaro ta'sirini aniqlash uchun bemordan olingan modellarni ishlab chiqish orqali biz GLI Family Sinc Finger 2 (GLI2) ifodasini keltirib chiqaradigan TGF oilasining a'zosi bo'lgan CAF tomonidan ajratilgan TGF- 2 ni ham tasvirlab berdik. , Kirpi signalizatsiyasining muhim efektori, CRC ildizi va kimyoviy qarshilikni targ'ib qilishning asosiy yo'li sifatida [20] (1-rasm). CRC va uning metastatik namunalarida CAFlarda ifodalangan TGF-ning transmembran qo'shimcha retseptorlari bo'lgan endoglin TGF-signalizatsiya faollashuvi orqali CAF vositachiligida invazyon va metastazda ishtirok etadi [21]. Bundan tashqari, CRCs tomonidan ifodalangan integrin 6 faol TGF- orqali CAF faolligini oshirishga muvaffaq bo'ldi va faollashtirilgan CAFs CRC hujayralarining ishg'ol qilinishini rag'batlantirishi aniqlandi [11].
Interleykin-6/signal o'zgartiruvchisi va transkripsiya 3 faollashtiruvchisi (IL{2}}/STAT3) signalizatsiyasi CRCda xatarli kasallikning rivojlanishiga vositachilik qiluvchi muhim va taniqli yo'ldir [22, 23]. O'simta mikromuhitidagi CAF'lar CRCda STAT3 faollashuvini saqlab qolishda faol rol o'ynaydi. Heichler va boshqalar. CAF tomonidan ajraladigan IL-6/IL-11 tomonidan faollashtirilgan p-STAT3 darajasi CRC bemorning omon qolishi bilan chambarchas bog'liqligini aniqladi [24]. TGF{14}}rag'batlantirilgan CAF'lar saraton hujayralarida STAT3 signalini faollashtiradi, IL sekretsiyasi orqali o'simta metastaziga vositachilik qiladi-11 [25]. Bundan tashqari, fibroblastlarda STAT3 faollashuvi ko'p funktsiyali hujayradan tashqari matritsa oqsili bo'lgan periostinning ifodalanishiga yordam beradi, bu oxir-oqibat Integrin-FAK-Src yo'li orqali YAP/TAZ faollashuvi orqali CRC rivojlanishini osonlashtiradi [26]. Yaqinda bizning ishimiz IL{23}} leytsinga boy -2 glikoprotein 1 (LRG-1) ni ko'paytirish orqali epitelial-mezenximal o'tishni (EMT), migratsiyani va CRC hujayralarini bosib olishni rag'batlantirishi mumkinligini ko'rsatdi. ), bu STAT3 ning bevosita transkripsiyaviy maqsadi ekanligi aniqlandi [18]. IL-6/ LRG-1 o‘qini bloklash ksenograft CRC sichqoncha modelida metastazni sezilarli darajada susaytiradi. CAFlarda IL{33}}faollashtirilgan STAT3 angiogenez bilan bog'liq transkripsiya naqshlarini ham tartibga soladi. Genetik jihatdan yaratilgan sichqoncha modelida fibroblastlarda STAT3 ning konstitutsiyaviy faollashuvi proangiogen signalizatsiyani inhibe qilish bilan bloklangan CRC o'sishiga yordam beradi [24]. Shuningdek, CAF dan IL{37}} sekretsiyasi endotelial hujayralardan asosiy angiogen omil - tomir endotelial o'sish omili A (VEGFA) ishlab chiqarilishini kuchaytirish orqali angiogenezga yordam beradi [27]. IL{39}}, shuningdek, fos bilan bog'liq antigen 1 (FRA1) deasetilatsiyasini induktsiya qilish orqali kolorektal saraton poyasiga o'xshash xususiyatlarni rag'batlantirishi haqida xabar berilgan [28]. Shunday qilib, STAT3 va unga tegishli signalizatsiya orqali mikro muhitni nishonga olish CRC davolash uchun istiqbolli terapevtik imkoniyatni taqdim etishi mumkin. Sanches-Lopez va boshqalar. insulinga o'xshash o'sish omili-1 retseptorlari (IGF-1R) va STAT3ni nishonga olish CAF faollashuvi va yallig'lanishini inhibe qilish orqali CRC proliferatsiyasini kamaytirdi va apoptozni kuchaytirdi [29].
1-rasm CAFs o'simta rivojlanishini va terapevtik javobni tartibga soladi. Bizning so'nggi ishimiz CAF turli mexanizmlar orqali o'simta rivojlanishi va terapevtik qarshilikka yordam berishini ko'rsatdi. CAFlar JAK2-STAT3 yo'lini faollashtiruvchi IL6 va IL8 ni chiqaradi. JAK{5}}bog'liq fosforlangan BRD4 STAT3 bilan o'zaro ta'sir qilib, xromatinning qayta tuzilishini modulyatsiya qiladi (enhancer/super-enhancer qayta dasturlash) va onkogen ekspressiyasini rag'batlantiradi, bu esa BETi qarshiligiga va o'smaning rivojlanishiga olib keladi. IL6 shuningdek, EMT va metastazni rag'batlantiradigan STAT{11}}bog'liq transaktivatsiya orqali LRG1 ifodasini induktsiya qiladi. CAF tomonidan ajraladigan TGF- 2 GLI2 ekspressiyasini keltirib chiqardi, u gipoksiya sabab bo'lgan HIF1 bilan sinergiya qilib, CRC poyasini va kimyoviy qarshilikni kuchaytirdi.
CRCda eng faollashtirilgan yo'llardan biri bo'lgan Wnt/beta-katenin signalizatsiyasi asosan stromal miyofibroblastlarga yaqin joylashgan o'simta hujayralarida kuzatilgan. Miofbroblast tomonidan chiqariladigan omillar, xususan gepatotsitlar o'sish omili (HGF) beta-kateninga bog'liq transkripsiyani faollashtiradi va keyinchalik in vitro va in vivo jonli ravishda ko'proq differentsiatsiyalangan o'simta hujayralarida saraton ildiz hujayralari fenotipini tiklaydi [30]. Bundan tashqari, Straussman va boshqalar.
CAF tomonidan ajratilgan HGF MAPK va PI3K-AKT signalizatsiya yo'llarini faollashtirishini aniqladi, bu esa BRAF-mutant saraton hujayralarida RAF inhibitorlariga qarshilik ko'rsatadi [31]. Bundan tashqari, CAF-dan olingan Wnt2 ba'zi proangiogen oqsillarni tartibga solish orqali o'simta angiogenezini [32] oshirishi va CRCda hujayra bostirib kirishi va migratsiyasini rag'batlantirishi mumkin [33].
Epigenetik tartibga solish
Signal uzatishni va o'simta hujayrasi transkriptomini keng regulyatsiya qilish, o'simta hujayralarida yoki CAFlarda epigenetik landshaftni qayta o'rnatish, shuningdek, o'smaga qarshi davolash javobining darajasi va sifatini va kasallikning umumiy natijasini modulyatsiya qilishi mumkin. Agrawal va boshqalar. fibroblastlar hujayra proliferatsiyasini rag'batlantirishi va DNK metilatsiyasini tartibga soluvchi fermentlarning ekspressiyasiga o'zgaruvchan ta'sir ko'rsatishini aniqladi, shuning uchun CRC hujayralarida desitabin bilan bog'liq demetilatsiyani yaxshilaydi va ularning ildizini oshiradi [34]. Bromodomain o'z ichiga olgan protein 4 (BRD4), giston atsetilatsiyasining epigenetik o'quvchisi, o'simta hujayralarining har xil turlarida yuqori darajada ifodalanadi va bu o'simta hujayralarini maqsadli terapiyadan [35-38] va immunogen hujayralar o'limidan [39-41] himoya qilishi mumkin. . Yaqinda olib borgan ishimiz CAF bilan bog'liq yallig'lanishli parakrin IL6/IL8-JAK2 signalizatsiyasi CRCda fosforillanish orqali BRD4 faollashuvini keltirib chiqaradigan o'sma mikromuhiti mexanizmini ko'rsatdi, bu esa kuchaytiruvchi va o'ta kuchaytiruvchi faollik orqali xromatinni qayta dasturlashga olib keladi. Qizig'i shundaki, CAF-dan olingan IL6/IL8 tomonidan qo'zg'atilgan xromatinning qayta tuzilishi p-BRD4 va STAT3 birgalikda o'simta o'sishi va metastaz bilan bog'liq bo'lgan MYC, CXC motifli kemokin ligand (CXCL) kabi muhim onkogenlar to'plamiga yaqinlashishi orqali o'rnatildi. )1 va CXCL2. Bundan tashqari, kodlanmagan RNKlar CAF vositachiligidagi o'smaning rivojlanishida va terapevtik qarshilikda ishtirok etadilar. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CAFlar o'z rollarini CRC hujayralariga ekzosomalarni to'g'ridan-to'g'ri o'tkazish orqali amalga oshiradilar, bu esa CRC hujayralarida kodlanmagan RNK darajasining sezilarli darajada oshishiga olib keladi [42-44]. Ekzosomalar orqali uzatiladigan barcha CAF dan olingan lncRNA CCAL (kolorektal saraton bilan bog'liq lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] va miR-92a{35}}p [42] ni faollashtirishi aniqlandi. Wnt/ - CRCdagi katenin yo'li, keyin hujayra apoptozini bostiradi, hujayra poyasini rag'batlantiradi va/yoki kimyoterapiyaga qarshilik ko'rsatadi.
cistanche o'simlik - immunitet tizimini oshiradi
Saraton hujayralariga qo'shimcha ravishda, CAF'lar ham TMEdagi epigenetik mexanizmlar bilan keng tartibga solinadi. Leykemiya inhibitiv omil (LIF) - bu CRC hujayralarida yuqori darajada ifodalangan sitokin bo'lib, u hujayra apoptozini inhibe qila oladi va STAT3 signalizatsiyasini faollashtirish orqali kimyoviy qarshilikni kuchaytiradi [45]. Qizig'i shundaki, LIF epigenetik kalit orqali sokin CAFlarni faollashtiradi. Mexanik jihatdan DNK metiltransferaza 3 beta (DNMT3B), de novo DNK metiltransferaza LIF/STAT3- ga bog‘liq holda faollashadi, CpG saytlarini metillashi va SHP{5}} fosfataza ifodasini o‘chirishi mumkin. CAFlarning faollashishi [46]. Adenozin-inozin (A-to-I) RNK tahriri - bu yangi tasvirlangan epigenetik modifikatsiya bo'lib, u inson malign o'smalarida hal qiluvchi kanserogen mexanizmni ifodalaydi. Takeda va boshqalar tomonidan 627 ta yo'g'on ichak saratoni (CRC) namunalaridan iborat katta kogorta bilan tadqiqot. RNKga ta'sir qiluvchi adenozin deaminaza (ADAR), A-I RNKni tahrirlashda ishtirok etuvchi asosiy ferment saraton hujayralarida ham, saraton bilan bog'liq fibroblastlarda ham ko'tarilganligini aniqladi, bu esa antizim inhibitori 1 (AZIN1) RNK nashri darajasini oshirdi. Qizig'i shundaki, saraton hujayralarining shartli muhiti ADAR1 ekspresyonining indüksiyasiga va CAFlarda AZIN1 RNK tahrirlanishining faollashishiga olib keldi, bu esa yo'g'on ichakdagi TME ichidagi CAFlarning invaziv potentsialini oshirdi [47].
Ushbu tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'simta mikromuhiti keng qamrovli ekotizim bo'lib, unda saraton hujayralari va CAFs o'rtasidagi yaqin aloqa o'simta rivojlanishi va rivojlanishini tubdan tartibga soladi. Ushbu tadqiqotlar, shuningdek, asosan o'simta hujayralariga qaratilgan terapevtik strategiyalar, klinik amaliyotda bir necha bor kuzatilgan saraton kasalligini davolovchi natijaga erishish uchun etarli bo'lmasligi mumkinligini kuchaytirdi. O'simta stromasi saraton hujayralarining omon qolishini va ushbu o'simtaga qaratilgan terapiya ta'siridan keyin dori qarshiligini qo'llab-quvvatlaydi, bu esa o'limga olib keladi. Qizig'i shundaki, Lotti va boshqalar. kimyoterapiya o'tkazilganda CRC bemorlarida CAF sonining sezilarli o'sishini aniqladi. Ushbu CAF'lar saratonni qo'zg'atuvchi hujayraning o'z-o'zini yangilanishini saqlaydi va kimyoterapiyaga qarshilik kuchayishiga olib keladi [48]. Shunday qilib, saraton kasalligini yo'q qilish uchun CAFsni nishonga olish ko'rib chiqilishi kerak. Ta'kidlash joizki, klinikadan oldingi va klinik modellarda CAF va ularning tegishli yo'llariga qaratilgan bir nechta strategiyalar ishlab chiqilgan [49, 50]. Shunday bo'lsa-da, faqat CAFsni maqsad qilib qo'yish butun o'simtani yo'q qilishda samarali bo'lishi dargumon. O'simta hujayralari va CAFlarni birgalikda maqsad qilgan kombinatsiya strategiyalari o'simtani yo'q qilishga olib kelishi mumkin. Bu o'simtadagi hujayralar o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sirni o'rganuvchi mexanik tadqiqotlarga va davolanishdan foyda ko'rishi mumkin bo'lgan bemorlarni tabaqalash uchun ishonchli biomarkerlarning topilishiga tayanadi.
Shuni ta'kidlash kerakki, o'smaning rivojlanishini va terapevtik javobni tartibga solish uchun yuqorida aytib o'tilgan stromal mexanizm TME ichidagi o'sma immunitetini ham chuqur modulyatsiya qiladi, bu haqda quyida muhokama qilinadi. Masalan, CAF tomonidan ajraladigan TGF signalizatsiyasi va gipoksik muhit ta'sirida HIF{3}} o'simta ildizi va kimyorezistentligini tartibga solish uchun GLI2 ifodasini sinergik tarzda qo'zg'atadigan moliyalashtirishimizga qo'shimcha ravishda, TGF signalizatsiyasi muhim rol o'ynashi yaxshi ma'lum. T-hujayralar va tabiiy qotil hujayralarni o'z ichiga olgan turli xil immun hujayralar populyatsiyalarining antitumor funktsiyalarini bostirish orqali TMEda o'sma immuniteti [51]. Qizig'i shundaki, GLI2 va HIF-1 ham o'smalarda T hujayralari va NK hujayralari infiltratsiyasi va faolligini tartibga solishi aniqlangan [52-59]. Shunisi e'tiborga loyiqki, angiogenez va metastazni to'g'ridan-to'g'ri tartibga solish bilan bir qatorda, LRG1 neytrofillarning ekstravazatsiyasi va faollashuvini rag'batlantirishi, shuningdek, o'simta immunitetini bostirish va hujayradan tashqari neytrofillar bilan bog'liq bo'lgan NETozni [61] tartibga solishga yordam beradi. tuzoqqa (NETs) bog'liq metastaz [62, 63]. Shunday qilib, saratonni davolash uchun o'simta mikromuhiti ichidagi aloqalarni yanada to'liqroq tushunish kerak.
TME va o'simta immunitetini qayta shakllantiradigan stromal mexanizmlar
Immunoterapiya, xususan, immun nazorat nuqtasi blokadasi (ICB) so'nggi o'n yil ichida saratonni davolashda eng istiqbolli paradigma bo'ldi. O'smalarni shishiruvchi limfotsitlarning ko'pligiga ko'ra, o'smalar mos ravishda yuqori shishiradigan yoki past shishgan limfotsitlarga ega bo'lgan "issiq o'smalar" yoki "sovuq o'smalar" deb tasniflangan [64]. ICB melanoma va o'pka saratoni kabi ko'plab saraton kasalliklarida samaradorlikni ko'rsatgan bo'lsa-da, ko'pchilik bemorlar, ayniqsa CRC va ko'krak saratoni kabi sovuq o'smalari bo'lganlar davolanishdan foyda ko'ra olmaydi. Ushbu "sovuq o'smalar" da o'simta T-hujayra infiltratsiyasining etishmasligi yoki kamligi tufayli ICB davolash kamdan-kam hollarda kuchli immunitet reaktsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa ICB etishmovchiligiga olib keladi [65]. ICB ta'sirining asosiy mexanizmiga asoslanib, immunoterapiya reaktsiyasi bilan bog'liq bo'lgan bir nechta potentsial xususiyatlar taklif etiladi, jumladan dasturlashtirilgan o'lim ligand 1 (PD-L1) ifoda darajasi, TME ichidagi immun tarkibi (immunitet reytingi), neoantigenlar va o'simta mutatsion yuki. 66]. O'simtalarning bu xususiyatlari nafaqat o'simta hujayralarining genetik holati (masalan, o'simta antijeni bilan bog'liq genetik mutatsiyalar va mutatsiyalar yuki), balki immun hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali CAFlar TMEni qayta shakllantiradigan stromal mexanizmlar bilan ham belgilanadi. Shu bilan birga, ushbu hodisalarni nazorat qiluvchi TMEdagi epigenetik mexanizm ham keng hujjatlashtirilgan, bu ma'lum epigenetik o'zgarishlar immunoterapiya uchun potentsial maqsadlar sifatida ishlatilishi mumkinligini anglatadi.
cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi
Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing
【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
O'simta immunitetini modulyatsiya qilish uchun CAFs va immun hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sir
Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TMEdagi CAFs turli mexanizmlar orqali immunoterapiya javobi bilan bog'liq. Masalan, CAF va yashirin ECM dorilarni yuborish va immun hujayralarining infiltratsiyasini oldini olish uchun jismoniy to'siq bo'lib xizmat qiladi, shu bilan immunoterapiya samaradorligini cheklaydi [67, 68]. Bundan tashqari, PD-L1, PD-L2 va B{6}}H3 kabi immun nazorat nuqtasi molekulalarini CAF tomonidan ajratilgan omillar, saraton hujayralari yoki CAFlardagi ekzosomalar tomonidan induktsiya qilish T hujayralarining charchashiga va deaktivatsiyasiga olib keladi, bu esa ichki kasalliklarga olib keladi. immunoterapiyaga qarshilik [69]. Bundan tashqari, faollashtirilgan immun hujayralar tomonidan ishlab chiqarilishi mumkin bo'lgan IL-1, IL-6 va TGF- kabi sitokinlar CAF faollashuvida keng ishtirok etgan [19, 70, 71]. TME ichidagi T limfotsitlar, miyeloiddan kelib chiqadigan bostiruvchi hujayralar, dendritik hujayralar va boshqalar kabi immun hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilish orqali CAFs immunosupressiv mikro muhitni yaratishi mumkin (2-rasm).
CAF va T-limfotsitlar
T-limfotsitlar sitotoksik CD8+T limfotsitlar (CTL), Fox3p+regulyator T hujayralari (Tregs) va CD4+T yordamchisi (T) kabi alohida subtiplarni o'z ichiga olgan immun javob vositachiligida muhim modulyator sifatida ishlaydi. ) hujayralar. Antitumor immunitetning eng muhim immun hujayralari bo'lgan CTL'lar yallig'lanish, o'sish va antitumor faolligini kamaytirish uchun CAF tomonidan sezilarli darajada modulyatsiya qilinadi. CAF tomonidan ajratilgan TGF- CTL-da o'simta sitotoksisitesi uchun mas'ul bo'lgan sitolitik genlarning ekspressiyasini inhibe qiladi [72]. Ajablanarlisi shundaki, Lakins va boshqalar. Sichqoncha melanomasi va o'pka o'smalaridan ajratilgan CAFs antigen taqdimotida bevosita ishtirok etishi mumkinligini aniqladi, bu esa PD-L2 va Fas bilan bog'lanish orqali o'simta-reaktiv CD{11}}T limfotsitlarining antigen vositachiligidagi faollashuv natijasida kelib chiqqan hujayra o'limiga (AICD) olib keladi. ligand saraton immunitetidan qochishga yordam beradi [73]. Bundan tashqari, CAFlar Treg hujayralari migratsiyasini sezilarli darajada rag'batlantirishi va CRC [74] da o'simta joylariga infiltratsiyasini oshirishi haqida xabar berilgan. TGF- yoki CCL5 kabi CAF-dan olingan sekretsiya omillari, shuningdek, Treglarning to'planishi va sodda T hujayralarining Treglarga differensiatsiyasi uchun mas'ul bo'lib, natijada immunitetni susaytiradi [75-77]. Bir qator tadqiqotlar CAF ning T-hujayra polarizatsiyasiga sezilarli ta'sirini ko'rsatdi. Masalan, CAF dan laktatning chiqarilishi antitumoral T1 hujayralarining foizini kamaytirdi va bir vaqtning o'zida Treglarni ko'paytirdi, bu esa prostata saratonida immunosupressiyani keltirib chiqardi [78]. CAF tomonidan tez-tez chiqariladigan sitokinlardan biri bo'lgan TGF- saraton kasalligida T2 hujayra javoblarini bostirish orqali 2-toifa immunitetni bostirishi mumkin [79].
CAF va MDSC
Miyeloiddan olingan supressor hujayralar (MDSC) TMEdagi immunosupressiv roli uchun yaxshi hujjatlashtirilgan. Jigar o'smalarida CAF dan chiqarilgan C-C motif kimyokin ligand 2 (CCL2) STAT3 [80] faollashuvi orqali MDSClarni jalb qilishni rag'batlantirishi haqida xabar berilgan. Xuddi shunday, CAF tomonidan ishlab chiqarilgan IL-6 va IL-33 5-lipoksigenaza (5-LO) ning giperaktivlashuvi orqali TMEda MDSClarni o‘rgatdi va shu bilan MDSC qobiliyatini kuchaytirdi. saraton kasalligini kuchaytirish uchun [81]. Holbuki, Yang va boshqalar. alkogolsiz yog'li jigar kasalligi (NAFLD) bilan bog'liq bo'lgan gepatotsellyulyar karsinoma (HCC) o'simta bo'lmagan to'qimalar bilan solishtirganda CCL2 va CCL4, CXCL2 va CXCL6 kabi boshqa sitokinlarning past darajasini ifodalaganligini aniqladi [82]. Garchi qandaydir tarzda CCL2 ning immunosupressiv funktsiyasiga zid bo'lsa-da, ushbu tadqiqot T hujayralari migratsiyasi uchun muhim kimyokin bo'lgan CCL4 bu sharoitda ko'proq javobgar ekanligini ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, giston deasetilaz 8 (HDAC8), giston H3 lizin 27 (H3K27) ning farmakologik inhibisyonu - inson saratonining turli kasalliklarida haddan tashqari ifodalangan o'ziga xos izozim, HCC hujayralari tomonidan CCL4 ishlab chiqarishni qayta faollashtirish uchun H3K27 ning global va kuchaytiruvchi atsetilatsiyasini oshirdi va shu bilan susaytiradi. T-hujayraga bog'liq holda HCC o'simtasi.
2-rasm CAFs immunosupressiv mikro muhitni modulyatsiya qiladi. CAFs immunitetni bostirishni rag'batlantiradi va TMEda immun nazoratini bekor qiladi. CAFlar oddiy T hujayralarini Treglarga ajratish va Treglarni jalb qilish uchun TGF va CCL5 ni chiqaradi. CAF tomonidan chiqariladigan CCL2, IL6 va IL33 MDSClarni jalb qilish va ularning immunosupressiv funktsiyasini kuchaytirishga yordam beradi. CAFs amiloid yoki IL8 ni chiqarish orqali TMEdagi TMAlarning NEToz va M2 polarizatsiyasiga yordam beradi. Biroq, CAF tomonidan chiqariladigan TGF Th hujayra funktsiyasini bostiradi va CTL infiltratsiyasini kamaytiradi. PD-L2 va FasL ifodasi CTLlarda AICD ni keltirib chiqaradi. CAFs DC vositachiligidagi antitumor T hujayralari javobini bostirishi va PGE2 va IDO sekretsiyasi orqali NK hujayra vositachiligidagi o'smani o'ldirishni inaktivlashtirishi mumkin. TME: o'simta mikromuhiti; Th: T yordamchi hujayra; Treg: tartibga soluvchi T hujayra; MDSC: miyeloiddan olingan bostiruvchi hujayra; TAM: o'simta bilan bog'liq makrofag; NK hujayrasi: tabiiy qotil hujayra; AICD: faollashuv natijasida kelib chiqqan hujayra o'limi
CAF va boshqa immunitet hujayralari
Ko'pgina hisobotlar, shuningdek, dendritik hujayralar (DC), o'simta bilan bog'liq makrofaglar (TAM), neytrofillar, tabiiy qotil (NK) hujayralar va miyeloid hujayralar kabi tug'ma immunitet hujayralarini tartibga solish orqali o'simta immunitetidan qochish vositachiligida CAFs ahamiyatini ochib berdi. CRCda CAF tomonidan ajraladigan Wnt2 SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 signal kaskadlari orqali DC vositachiligidagi antitumor T-hujayra javobini bostirish orqali immun kuzatuvidan qochishga olib keldi [83]. Bundan tashqari, yaqinda klinik namunalar yordamida scRNA-seqdan foydalangan holda CRC TME dagi turli xil hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni ishlab chiqish uchun keng qamrovli xarita tasvirlangan [84]. Shunisi e'tiborga loyiqki, SPP{12}}TAMlar CAFs bilan to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sir ko'rsatdi, bu SPP1+TAMs [84] da afzalroq ifodalangan CAF va SDC2 dan ishlab chiqarilgan MMP2 ning bog'lanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bunga muvofiq, Chjan va boshqalarning yana bir ishi. shuningdek, CAFlar IL-8 [85] orqali CRCda TAM infiltratsiyasini va M2 polarizatsiyasini targ'ib qilishini tasdiqladi. Bundan tashqari, TAMlar NK hujayralarini o'ldirish qobiliyatini bostirish uchun CAFs bilan sinergiya qilishi mumkin, shuning uchun CRC rivojlanishini rag'batlantiradi. Neytrofillar giston bilan bog'langan yadro DNKsi va sitotoksik granulalarni hujayradan tashqari tuzoq (NET) sifatida chiqaradi. Yangi topilma shuni ko'rsatdiki, CAF tomonidan ajraladigan amiloid o'simta bilan bog'liq NETlar (t-NETs) shakllanishiga yordam beradi va shu bilan o'simta rivojlanishini qo'llab-quvvatlaydi [86]. Qizig'i shundaki, t-NETlar matritsa komponentlarini kengaytirish, qisqarish va cho'ktirishni rag'batlantirish orqali CAFlarni o'zaro faollashtirishi mumkinligi ham kuzatildi [86]. CAF NK hujayralarini turli mexanizmlar orqali inhibe qiladi. Masalan, CAFlar NK hujayralarini faollashtiruvchi retseptorlari, jumladan NKp30 va NKp44 ekspressiyasini kamaytiradi va prostaglandin E2 (PGE2) va indoleamin 2,{32}}dioksigenaza (IDO) ni ajratish orqali NK hujayralarini faol bo'lmagan holatga o'tkazadi [87, 88]. Ajablanarlisi shundaki, NK hujayralari PGE2 ning CAFs [87] tomonidan chiqarilishini kuchaytirish orqali ushbu bostiruvchi pastadirni kuchaytirishi mumkin. Bundan tashqari, CAFlar bilvosita melanoma hujayralarida NK faollashtiruvchi retseptorlari ligandlarini kamaytirish orqali NKG2D ga bog'liq sitotoksik faollikni va NK hujayralarining interferon (IFN) sekretsiyasini kamaytiradi [89]. Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, turli xil miyeloid hujayralar to'plamlari CRC saratonida kengayadi. Biroq, bu shish paydo bo'ladigan miyeloid hujayralar CRC rivojlanishida o'simtaga qarshi va o'simtaga qarshi rollarga ega. Salmon va boshqalar. Ilg'or bosqichli bemorlarning CD33+ miyeloid hujayralari erta bosqichdagi kasalliklarga qaraganda ko'proq pro-angiogen va gipoksiya bilan bog'liq genlarni, ammo kamroq immun va yallig'lanishga qarshi javob genlarini ifodalashini aniqladilar [90]. Ushbu tadqiqot o'simta rivojlanishi bilan birga dinamik ravishda rivojlanadigan TME ostida immunitet hujayralarini jalb qilish va faollashtirish buzilishi mumkinligini anglatadi. Ushbu ishlar CAFs va immun hujayralari TME ichida yaqin aloqani tashkil qilganligini ta'kidladi, bu ikki hujayra populyatsiyasi o'rtasidagi o'zaro bog'lanishni buzish orqali immun mikro muhitni qayta shakllantirish uchun istiqbolli potentsial strategiyani nazarda tutadi.
TMEdagi epigenetik mexanizmlar immunoterapiya samaradorligini modulyatsiya qiladi
Stroma, immun va saraton hujayralari o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sir bir-birining epigenomini o'zgartiradi, bu antitumor immunitet uchun muhimdir. Epigenetik aralashuv yordamida yallig'lanmagan sovuq o'smalarni issiq o'smalarga aylantirish g'oyasi immunoterapiyaga yaxshi javob berishga yordam beradi [91]. Epigenetik vositalar va immunoterapiyalarni birlashtirishning terapevtik potentsialini erta sinovdan o'tkazish immunitet bilan bog'liq gen ekspressiyasini va anti-CTLA4 yoki anti-PD1 davolashga chidamli javobni ko'rsatdi [92-94]. Immunitet bilan bog'liq genlarning epigenetik modifikatsiyalari immun nazoratini kuchaytirishi va immunoterapiya samaradorligini uchta asosiy mexanizm orqali oshirishi mumkin (3-rasm): (1) immun yo'llarini faollashtirish yoki immunosupressiyaga qarshi turish uchun o'sma mikro muhitini qayta dasturlash. (2) o'simta antijenini qayta ishlash va taqdim etishni kuchaytirish orqali o'simtaning antigenligini oshirish (3) o'simtadagi infiltratsiyalangan sitotoksik immun hujayralarining tükenmesini bekor qilish.
cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi
TMEda asosiy immun signalizatsiya yo'llarini modulyatsiya qilish
Ba'zi o'smalarda IFNga javob beruvchi gen profilining mavjudligidan dalolat beradiki, yallig'langan "issiq" TME samarali IFN vositachiligidagi o'smaga qarshi immun javoblari bilan mos keladi. IFN signalizatsiyasi, shu jumladan I IFN (IFN va IFN) va II turdagi IFN (IFN-), o'simta immunitetida muhim rol o'ynaydigan yaxshi boshqariladigan molekulyar tarmoqdir. I-toifa interferonlar hujayra ichidagi virusni himoya qilish yo'llarini faollashtirish orqali tug'ma va adaptiv immun javoblarning rivojlanishini nazorat qiladi. Virusli ikki zanjirli DNK (dsDNK) yoki dsRNK sensorlar tomonidan ushlanganida I turdagi interferonlarni ishlab chiqarishni faollashtirishi mumkin. Shunisi e'tiborga loyiqki, sitozolik dsDNKni sezish yo'li, ayniqsa siklik GMP-AMP sintaza va interferon genlarining stimulyatori (cGAS-STING) yo'li, odatda, inson saratonida ularning promotor hududlarida DNK gipermetilatsiyasi orqali epigenetik ravishda o'chiriladi [95-98]. Bizning genomimizdagi qadimiy endogen retroviruslar (ERV) va retrotranspozonlarning qayta faollashishi (virusli mimikriya deb ataladi) I turdagi IFN faollashuvini qo'zg'atish orqali saraton kasalligida immun javobni kuchaytirish uchun mustahkam strategiya sifatida paydo bo'ldi [99, 100]. RIG-I va MDA5 kabi dsRNK sensorlari tomonidan tan olinganidan keyin. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ERVlar epigenetik modulyatorlarga, shu jumladan DNMTs, HDACs yoki HMTlarga qaratilgan dorilar tomonidan tiklanishi mumkin. Ko'pgina saraton kasalliklarida, shu jumladan CRCda, DNK metiltransferaza inhibitörleri (DNMTis) asosan ERVlardan olingan dsRNK ifodasini qo'zg'atishi va keyinchalik dsRNKning sitozolik sezilishini qo'zg'atishi mumkin, bu esa I turdagi interferon javobini va apoptozni keltirib chiqaradi [93, 101]. Qizig'i shundaki, DNMT1 inhibisyoniga o'xshab, turli xil saraton kasalliklarida ko'tarilgan giston demetilaz LSD1 ni yo'q qilish, bir vaqtning o'zida ERV ifodasini rag'batlantirish va RNK tomonidan induktsiyalangan susturucu kompleksini (RISC) pastga tartibga solish orqali dsRNA-IFN yo'lini faollashtirish orqali o'simtaning immunogenligini yaxshilaydi [102]. Tese topilmalar ma'lum epigenetik regulyatorlarni yo'naltirish orqali yo'lni qayta faollashtirish va immun javobni kuchaytirish imkoniyatini berishi mumkin.
Bundan tashqari, Morel va boshqalar. EZH2 prostata saratonida katalitik funktsiyasi orqali IFN javobi, antigen taqdimoti va T-hujayralarini jalb qilish bilan bog'liq bo'lgan dsRNK va genlarni ishlab chiqarishni bostirishini ko'rsatdi [103]. Giston metiltransferaza sifatida SETDB1 birinchi bo'lib o'tkir miyeloid leykemiyada (AML) dsRNK ishlab chiqarilishiga olib keladigan transposable elementlarni (TE) o'chirishda davom etishi aniqlandi [104]. SETDB1 ko'plab boshqa qattiq o'smalarda, xromosoma 1q21.3da tez-tez kuchaytiriladigan xromosoma hududida joylashgan bo'lib, u ham ko'krak bezi saratonida yomonroq o'simta prognozi bilan bog'liq edi [105]. O'smalarda SETDB1 (1q21.3) ning kuchayishi immunitetni istisno qilish va immun nazorat nuqtasi blokadasiga qarshilik bilan bog'liq [106]. SETDB1 yo'qolishi bu hududlarda yashirin TE dan olingan tartibga soluvchi elementlarni, immunostimulyator genlarni va TE bilan kodlangan retrovirus antigenlarini susaytiradi va in vivo jonli ravishda TE ga xos sitotoksik T-hujayra javoblarini ishga tushiradi. Model sifatida melanoma va yo'g'on ichak saratonidan foydalanish, Zhang va boshqalar. KDM5B-an H3K4 demetilazasi demetilazaga bog'liq bo'lmagan tarzda endogen retroelementlarni bostirish uchun H3K9 metiltransferaza SETDB1 ni jalb qilishini aniqladi [107]. Ushbu epigenetik qoidalar odatda yo'g'on ichak saratonida sodir bo'ladimi yoki yo'qmi, aniqlanishi kerak bo'lsa-da, epigenetik aralashuv natijasida kelib chiqqan virusli taqlid TME ichida mustahkam IFN javobini va antitumor immunitetini ishga tushirish uchun aniq strategiyani ta'minlaydi. Ajablanarlisi shundaki, ERV regulyatsiyasi ham T yordamchi hujayra avlodining yaxlitligini aniqlaydi. Immunologik T yordamchi hujayralarida SETDB1 immunologik jarayonlarda ishtirok etuvchi genlar yaqinida joylashgan cheklangan va hujayra tipiga xos endogen retroviruslar to'plamida cheklovchi H3K9me3 belgisining cho'kishini nazorat qiladi [108]. Ushbu retrotranspozonlar T1 geni kuchaytiruvchisi sifatida ishlaydi yoki T1 genining cis-regulyatsiya elementlariga ta'sir qiladi. T1 gen tarmog'ini shakllantirish va boshqarish uchun bir qator ERVlarni bostirish orqali SETDB1 tomonidan H3K9me3 yotqizilishi T hujayra avlodining sodiqligini ta'minlaydi.
3-rasm O'sma mikromuhitida immun javobning epigenetik regulyatsiyasi. DNK metilatsiyasi va giston modifikatsiyasi TMEdagi o'simta immun javobini tartibga soladi. DNMT tomonidan qo'zg'atilgan DNK metilatsiyasining epigenetik mexanizmlari, EZH2 tomonidan transkripsiyani bostirish va HDAC ERV, MHC genlari ekspressiyasini bostirish orqali immun bilan bog'liq signal inaktivatsiyasi, immun hujayralarni jalb qilish, antigenni qayta ishlash va taqdim etishda va immunitet hujayralarining charchashida hal qiluvchi rol o'ynaydi. , antigenni qayta ishlash mashinalari va TMEdagi saraton moyaklar antijenleri. TME: o'simta mikromuhiti; IFN: interferonlar
IFN- interferon-gamma retseptorlari (IFNGR) bilan bog'lanadi va Yanus kinaz (JAK) - signal o'tkazgich va transkripsiya faollashtiruvchisi (STAT) signalizatsiya yo'lini faollashtiradi, bu esa IFN-stimulyatsiya qilingan gen (ISG) transkripsiya dasturini faollashtirish orqali immun javobini modulyatsiya qiladi. IFN- -reaktiv gen imzosining mavjudligi IFN-imzosi bo'lmagan o'smalar bilan solishtirganda immunoterapiyaga yaxshi javob berishini bashorat qiladi [109]. Epigenetik giston modifikatsiyalari va DNK metilatsiyasi yo'g'on ichak saratonida IFN-signalizatsiya yo'lini tartibga solishda yaqindan ishtirok etadi. CXCL9 va CXCL10 ning o'simta hosil bo'lishi, ular T{10}}tipli kimokinlar bo'lib, giston H3 lizin 27 trimetilatsiyasi yoki DNK metiltransferaza 1 vositachiligidagi zest homologi 2 (EZH2, PRC2 kompleksining yadrosi) kuchaytiruvchisi orqali bostirilishi mumkin. DNMT1) tomonidan induktsiya qilingan DNK metilatsiyasi, buning natijasida IFN{20}}immunitet hujayralarini ishlab chiqarish kamroq bo'ladi [110]. Aksincha, SWItch/Saxaroza fermentativ bo'lmagan (SWI/SNF) kompleksining asosiy a'zosi bo'lgan ARID1A CXCL9 va CXCL10 ning o'simta ifodasini targ'ib qiladi [111]. ARID1A ning genetik etishmovchiligi kolorektal saraton hujayralarida bu kimokin lokuslarida xromatin mavjudligining pasayishiga olib kelishi haqida xabar berilgan. ARID1A EZH2 bilan karboksil terminali orqali o'zaro ta'sir qiladi va EZH2 ni IFN signalizatsiyasi vositasida gen ekspressiyasini inhibe qilishiga yo'l qo'ymaydi. Bundan tashqari, bizning oldingi ishimiz shuni aniqladiki, EZH2 interferon-retseptor 1 (IFNGR1) [112] va ISG faollashuvi [113] ifodasini to'g'ridan-to'g'ri o'chirish orqali IFN signalizatsiya yo'lini bostirishi mumkin, bu esa saraton hujayralarining IFN-davolash yoki davolashga befarqligiga olib keldi. mos ravishda trastuzumab bilan davolashga chidamli. O'simta antijenikligini yaxshilash T-hujayra faollashuvi uchun zarur bo'lgan o'simta antijenlarini qayta ishlash yoki taqdim etishda ishtirok etuvchi genlarning disregulyatsiyasini qo'zg'atuvchi aberrant epigenetik mexanizmlar immunitet nazoratidan qochgan saraton hujayralarining takrorlanadigan xususiyatidir. IFN signalizatsiyasini faollashtirishdan tashqari, global gipometilatsiyani qo'zg'atuvchi 5-azatsitidin, desitabin va guade citabin kabi DNMTlar MHC I sinf genlari va PD-L1 ekspressiyasini sezilarli darajada oshiradi [114, 115]. Bundan tashqari, DNMTi erta embrion hujayralarida ifodalangan, ammo etuk somatik hujayralarda bostirilgan MAGE-11 va NY-ESO-1 kabi istiqbolli immunoterapiya maqsadlari bo'lgan saraton-moyak antijenlarining (CTA) ifodasini oshirishi mumkin. promotor CpG oroli DNK metilatsiyasi tufayli [116, 117]. Saraton hujayralarida giston lizin qoldiqlarining deasetilatsiyasi ko'pincha gipermetillangan va repressiya qilingan genlar bilan bog'liq. Trikostatin A (TSA) kabi histon deasetilaz inhibitörleri (HDACis) bu hududlarni nishonga olgan holda gen ekspressiyasini tiklaydi. HDACislar TAP-1, TAP-2, LMP-2 va tapa sin kabi antigenlarni qayta ishlash mexanizmlarining turli qismlarining ifodasini kuchaytirishi ko‘rsatilgan. Metastatik saraton hujayralarini TSA bilan davolash hujayra yuzasida MHC I sinf ifodasini oshiradi, bu funktsional ravishda antigenga xos CTLlar tomonidan o'ldirishga nisbatan zaiflikni oshiradi [118]. PRC2, shuningdek, MHC-I antijenini qayta ishlash va taqdim etish yo'lini o'chirib qo'yishi va immun nazoratidan qochishi haqida xabar berilgan. EED yoki EZH2 va EZH1 ning farmakologik inhibisyoni bu yo'llarning o'chirilishini teskari qiladi, bu esa T hujayralari vositasida samarali antitumor immunitetini qayta tiklashga olib keladi.
Immunitetning teskari zaiflashishi
O'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar, xususan, sitotoksik CD{1}}T hujayralari (CTLs) ko'pincha antigen stimulyatsiyasining doimiy mavjudligi va TMEda gipoksiya va metabolik stress kabi boshqa omillar tufayli disfunktsiya va charchoqni ko'rsatadi [119]. Ular ko'pincha o'simta nekrozi omili-, IFN- va interleykin (IL)-2 kabi sitokinlarni ishlab chiqarish qobiliyatini yo'qotadilar, lekin dasturlashtirilgan hujayra o'limi oqsili (PD)-1 kabi inhibitiv retseptorlarning ifodasini saqlab qoladilar, limfotsitlarni faollashtiruvchi geni (LAG)-3 yoki T hujayra immunoglobulini va mutsin-domenini o'z ichiga olgan (TIM)-3 [120, 121]. O'zgartirilgan transkripsiya profili bilan bog'langan xromatinga kirish mumkin bo'lgan maxsus hududlar CD8+T hujayralarining charchashida, jumladan interferon signalizatsiyasi, PD-1 signalizatsiyasi va sitokin IL-10 javobidagi genlarni boyitishda topiladi. [122]. Anti-PD-1 antikorlarini davolash kabi immun nazorat punkti blokadasi CD8+T hujayralarining charchashini qisman teskari qilishi ko‘rsatilgan; biroq, T-hujayralarining tugashi paytida keng tarqalgan epigenetik qayta dasturlash, bu effektor va xotira T hujayralarinikidan sezilarli darajada farq qiladi, immunoterapiyaning barqaror muvaffaqiyatini cheklaydi [123]. T-hujayralarning charchashining muhim epigenetik qayta dasturlash mexanizmlarini tavsiflash orqali, charchoq holati qaytarilishi mumkin [124-127]. Ghoneim va boshqalar. DNK metiltransferaza DNMT3A tomonidan kiritilgan epigenetik o'zgarishlar tugagan fenotipni olish uchun zarur ekanligini ko'rsatdi [126]. DNMT3A minglab de novo genlarni metillaydi, ularning aksariyati CD{27}}T hujayralarining effektor funktsiyasi uchun juda muhimdir. Sen va boshq. tomonidan odamlarda charchagan CD{28}}T hujayralari va surunkali virusli infektsiyali sichqoncha modelining tadqiqoti. charchash uchun kuchaytirgichlarning funktsional modullarida tashkil etilgan holatga xos epigenetik landshaft zarurligini aniqladi [124]. Inson T hujayralarining charchashini modellashtiruvchi in vitro tizimidan foydalanib, bizning ma'lumotlarimiz yaqinda TMEdagi gipoksiya immun effektorlari IFN-, o'simta nekrozi omili (TNF) va granzim B ning transkripsiyaviy bostirilishiga olib keladi, bu esa immun effektor hujayralarining disfunktsiyasiga va qarshilikka olib keladi. immunoterapiyaga [128]. Bundan tashqari, HIF1 ning HDAC1 bilan o'zaro ta'siri va keyinchalik XXRga bog'liqligi tufayli amalga oshiriladigan xromatinni qayta qurish immun effektorni bostirishni ta'minlaydigan hal qiluvchi epigenetik mexanizm sifatida aniqlanadi. Bundan tashqari, o'simta antijeni bilan uzluksiz stimulyatsiya ostida gipoksiya TIM-3 va ITGIT ni HIF-1 -mustaqil ravishda T hujayralarining charchashini kuchaytiradi. Bundan tashqari, T-hujayra retseptorlari stimulyatsiyasi va PD{37}} signalizatsiyasi bilan muvofiqlashtirilgan mikroekologik stressorlar mitoxondriyal disfunktsiya natijasida epigenetik qayta dasturlash orqali T hujayralarining yakuniy tükenmesine yordam beradi [129].
Epigenetik modulyatorlarning saratonga aralashuviga ta'siri
Ko'pgina tadqiqotlar CTL yallig'lanishini kuchaytirish uchun immunoterapiyaning turli xil terapiya, jumladan, kimyoterapiya, radiatsiya terapiyasi va maqsadli terapiya bilan kombinatsiyasini baholashga qaratilgan [130]. "Sovuq o'smalarni" "issiq o'sma" ga aylantirish g'oyasi bilan epigenetik terapiya stromal va immun hujayralarni bir nechta mexanizmlar orqali tartibga solish orqali TMEni immunosupressivdan immunopermissivga o'zgartirish uchun noyob imkoniyatni taqdim etadi [91]. Ko'plab preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, epigenetik agentlar turli xil o'sma turlarida immunitetni qayta tiklashi mumkin. Oldingi bo'limlarda muhokama qilinganidek, DNMTi (5-AZA), EZH2 ingibitorlari yoki HDACi (TSA) kabi DNKni gipometillovchi vositalar I toifadagi IFN javobini boshlash orqali immunitetni susaytirishni kamaytirish orqali ICB samaradorligini oshirishi mumkin. dsRNK ishlab chiqarish. 5-AZA CD8+T va tabiiy qotil (NK) hujayralarining infiltratsiyasini oshirdi va TMEdagi makrofaglar va MDSClarning foizini kamaytirdi. Qizig'i shundaki, Zhou va boshqalar. Yaqinda MDM2 ingibitorlari tomonidan p53 faollashuvi I turdagi IFN javobini keltirib chiqardi, bu o'sma immunitetidan qochishni yo'q qildi va LSD1- va DNMT1- ga bog'liq holda o'smaga qarshi immunitetni kuchaytirdi [131]. Saraton rivojlanishida p53 ning ahamiyati shubhasizdir, chunki barcha sporadik saratonlarning yarmidan ko'pi p53 disfunktsiyasini ko'rsatadi. Bundan tashqari, MDM2 ingibitori ALRN-6924 melanomali bemorlarda virusli taqlid reaktsiyasini va o'simta yallig'lanish belgisi genlarini keltirib chiqardi, bu MDM2 ingibitorlari va immunoterapiyaning sinergik strategiyasi uchun asos bo'ldi. Bundan tashqari, sichqon sut o'simtasi modellarida (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) va ko'krak va yo'g'on ichak saratoni bilan og'rigan bemorlarda CDK4/6 ingibitorlari bilan davolash DNMT1 ifodasini kamaytirdi, natijada immun bilan bog'liq genlarning gipometilatsiyasi, o'smaga qarshi immunitetni kuchaytirdi. antigen taqdimotini rag'batlantirish va Treg hujayralarining kengayishini kamaytirish orqali [132]. Bu hodisalar oxir-oqibat o'simta hujayralarining sitotoksik T hujayralari tomonidan tozalanishiga yordam berdi, bu esa immun nazorat nuqtasi blokadasi (anti-PD-L1) qo'shilishi bilan yanada takomillashtirilishi mumkin, shu bilan birga CDK4/6 ingibitorlarini o'z ichiga olgan kombinatsiyalangan rejimlar orqali saraton kasalligini davolash uchun yangi yo'l ochadi. immunoterapiya.
Qizig'i shundaki, ko'plab epigenetik modulyatsiya agentlari immunitet modulyatsiyasining turli jihatlarida rol o'ynaydi. Misol uchun, DNMTi I turdagi IFN javobini boshlashi mumkin va o'simta antijeni taqdimotini tartibga solish funktsiyalariga ega. HDACis o'simta antijeni ifodasini tiklashi va T hujayralarining charchashini qaytarishi mumkin. Garchi bu funktsiyalar turli kontekstlarda bajarilishi mumkin bo'lsa-da, o'smaga qarshi immunitetni oshirish uchun ulardan qanday foydalanishni aniqlash qiziq. Ba'zi hollarda, turli xil epigenetik vositalar va ICB kombinatsiyasi eng yaxshi antitumor ta'sirini berishi mumkin. Masalan, DNMTi/HDACi va immun nazorat nuqtasi inhibitori -PD-1 ning uch karra birikmasi tuxumdon saratoni modelida eng uzoq umr ko'rishni ta'minlaydi [133]. Shunga o'xshab, yaqinda melanomani davolash uchun antiPL-L1 immunoterapiyasining antitumor immunitetiga ega histon deasetilaz 6 (HDAC6) inhibitörleri ishlab chiqilgan [134]. Ko'pgina epigenetik ingibitorlar T hujayralarining o'sishini cheklashi ko'rsatilgan, bu doimiy T hujayralari populyatsiyasiga tayanadigan immunoterapiyaning uzoq muddatli samaradorligini buzishi mumkin. Masalan, EZH2 ning inhibisyoni T-hujayra funktsiyasini buzishi ko'rsatilgan [135]. EZH2 effektor T hujayralari ishlab chiqarish va antitumor faolligi uchun mas'ul bo'lgan xotira T hujayralarini yaratish va saqlash uchun talab qilinadi. Xulosa qilib aytganda, epigenetik terapiya va immunoterapiyani birlashtirishning foydasi saraton turiga yoki boshqa holatlarga bog'liqligini aniqlash uchun ko'proq tadqiqotlar talab etiladi. So'nggi paytlarda epigenetik terapiya va immunoterapiyani birlashtirgan ko'plab strategiyalar ko'plab klinik tadqiqotlarda baholandi (1-jadvalda umumlashtirilgan), bu kelajakda klinik amaliyotni yaxshilashi mumkin.
Yakunlovchi fikrlar
Xulosa qilib aytganda, ushbu sharh CAF, o'simta hujayralari va immun hujayralaridan iborat TME ichidagi asosiy hujayra komponentlari bo'ylab murakkab o'zaro ta'sir tarmoqlarini o'rganuvchi so'nggi tadqiqotlarni keng muhokama qiladi. Turli xil hujayralar populyatsiyalari o'rtasidagi o'zaro o'zaro bog'lanish, oxir-oqibat, turli xil "oraliq massajchilar" orqali o'smaning rivojlanishini aniqlaydi. Epigenetik disfunktsiya saraton kasalligining yangi belgisi sifatida paydo bo'ldi. Chuqur tadqiqotlar epigenetik tartibga solishning saraton hujayralariga jiddiy ta'sirini ko'rsatgan bo'lsa-da, ortib borayotgan dalillar epigenetik modulyatorlarning TMEni qayta shakllantirishdagi boshqa jozibador xususiyatlariga ishora qilmoqda, ayniqsa o'simtaga ijobiy ta'sir ko'rsatadigan immunosupressiv holatni yaratish nuqtai nazaridan. Yuqorida to'liq ta'kidlanganidek, turli xil epigenetik modulyatorlar immunitetdan qochishga yordam beradi va shuning uchun ularni kichik molekulalar bilan nishonga olish immunitet reaktsiyasini kuchaytirishi mumkin. Shunday qilib, ushbu topilmalar epi-dorilarni boshqa terapiyalar bilan birlashtirishning istiqbolli strategiyasini taqdim etadi, masalan, immun nazorat nuqtasi blokadasi (ICB) terapiyasi, muvaffaqiyatli davolash uchun zaruriy shart sifatida immunitetga ruxsat beruvchi TMEni talab qiladi. Bundan tashqari, ICB terapiyasi, shubhasiz, uzoq muddatli javob va maqbul toksiklik bilan bir nechta saraton kasalliklarini davolash uchun eng kuchli vositalardan biriga aylangan bo'lsa-da, bemorlarning taxminan 85% ICBga o'ziga xos yoki orttirilgan qarshilikni ko'rsatdi, bu esa uning klinikada foydasini sezilarli darajada cheklaydi. Shu sababli, ICB davolashdan foyda ko'radigan bemorlarni bashorat qila oladigan epigenetik belgilarni aniqlash kelajakda qo'shimcha tekshirishga loyiqdir.
1-jadval Epigenetik maqsadlarni immunoterapiya bilan birlashtirgan klinik sinov
1-jadval (davomi)
Ma'lumotnomalar
1. Paget S. Ko'krak bezi saratonida ikkilamchi o'sishlarning tarqalishi. Saraton metastazlari Rev. 1889; 8 (2): 98-101.
2. Fidler IJ, Poste G. "Urug' va tuproq" gipotezasi qayta ko'rib chiqildi. Lancet Onkol. 2008;9(8):808.
3. Anderson NM, Simon MC. O'simta mikromuhiti. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.
4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J va boshqalar. Asosiy rezolyutsiyada inson DNK metilomlari keng tarqalgan epigenomik farqlarni ko'rsatadi. Tabiat. 2009;462(7271):315–22.
5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A va boshqalar. Kolorektal saraton transkriptomiga stromal hissa. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.
6. Kalon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M va boshqalar. Stromal gen ifodasi kolorektal saratonda yomon prognozli subtiplarni himoya qiladi. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.
7. Guinney J, Dienstmann R, Vang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C va boshqalar. Kolorektal saratonning konsensus molekulyar subtiplari. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.
8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L va boshqalar. Kolorektal saratonning immun va stromal tasnifi molekulyar subtiplar bilan bog'liq va aniq immunoterapiya uchun tegishli. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.
9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar tomonidan STC1 ifodasi kolorektal saraton metastazini qo'zg'atadi. Saraton Res. 2013;73(4):1287–97.
10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B va boshqalar. Kolorektal saraton hujayralari qo'shni fibroblastlarni faollashtiradi, natijada FGF1/FGFR3 signalizatsiyasi va bosqinning kuchayishiga olib keladi. Men J Pathol. 2011;178(3):1387–94.
11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N va boshqalar. Integrin v 6 yo'g'on ichak saratoni hujayralari va saraton bilan bog'liq fibroblastlar o'rtasida ikki tomonlama tartibga solish rolini o'ynaydi. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.
12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C va boshqalar. In vitro miofibroblastlar tomonidan ishlab chiqarilgan Tenascin-C va SF/HGF RhoA va Rac orqali inson yo'g'on ichak saratoni hujayralariga konvergent proinvaziv signallarni beradi. FASEB J. 2004;18(9):1016-8.
13. Kobayashi H, Gieniec KA, Rayt JA, Vang T, Asai N, Mizutani Y va boshqalar. GREM1 va ISLR vositachiligida stromal BMP signalizatsiyasi muvozanati kolorektal kanserogenezni qo'zg'atadi. Gastroenterologiya. 2021;160(4):1224–39.
14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Vang Y, Cui H. Kolorektal saraton kasalligida saraton bilan bog'liq fibroblastlarning ko'p qirrali rollari va terapevtik ta'siri. Old Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.
15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar saraton hujayralarining plastisiyasini nazorat qilish uchun Netrin -1 ishlab chiqaradi. Saraton Res. 2019;79(14):3651–61.
16. Nakagava H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A va boshqalar. Jigarga metastatik yo'g'on ichak saratonida saraton bilan bog'liq stromal fibroblastlarning roli va ularning ifoda profillari. Onkogen. 2004;23(44):7366–77.
17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartinezIniesta M va boshqalar. Jigar karsinomasi bilan bog'liq fibroblastlar kolorektal saraton hujayralarida proliferatsiya va apoptozni inhibe qiluvchi adaptativ javobni kuchaytiradi: chidamli bo'lmagan hujayralar apoptotik bo'lmagan hujayralar o'limidan o'ladi. Neoplaziya. 2011;13(10):931–46.
18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF va boshqalar. Kolorektal saraton bilan bog'liq fibroblastlar stromal IL-6/STAT3 signalizatsiyasi orqali LRG1ni yuqori tartibga solish orqali metastazni kuchaytiradi. Hujayra o'limi Dis. 2021;13(1):16.
19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K va boshqalar. Yo'g'on ichak saratoni hujayralari bilan o'zaro ta'sir qilish saraton bilan bog'liq fibroblastlarda TGF signalini giperaktivlashtiradi. Onkogen. 2014;33(1):97–107.
20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G va boshqalar. Gipoksik o'sma mikro muhiti kolorektal saratonda kimyoviy qarshilikni kuchaytirish uchun HIF-1alfa va TGF-beta2 orqali GLI2 ni faollashtiradi. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2018;115(26):e5990–9.
21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Garryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlarda endoglin ifodasi invazyonni tartibga soladi va kolorektal saraton metastazini rag'batlantiradi. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.
22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S va boshqalar. IL-6 va Stat3 ichak epitelial hujayralarining omon qolishi va kolit bilan bog'liq saraton rivojlanishi uchun talab qilinadi. Saraton hujayrasi. 2009;15(2):103–13.
23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK va boshqalar. Interleykin-11 gastrointestinal shish paydo bo'lishida dominant IL-6 oilasi sitokinidir va uni terapevtik maqsadda qo'llash mumkin. Saraton hujayrasi. 2013;24(2):257–71.
24. Heichler C, Scheibe K, Shmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlarda IL-6/IL-11 orqali STAT3 faollashuvi kolorektal o'sma rivojlanishiga yordam beradi va yomon prognoz bilan bog'liq. Ichak. 2020;69(7):1269–82.
25. Kalon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV va boshqalar. Kolorektal saratonning metastaz boshlanishi uchun stromal hujayralardagi TGF- -boshqaruv dasturiga bog'liqligi. Saraton hujayrasi. 2012;22(5):571–84.
26. Ma H, Vang J, Zhao X, Vu T, Huang Z, Chen D va boshqalar. Periostin Integrin-FAK-Src yo'li orqali YAP/TAZ faollashuvi orqali kolorektal shish paydo bo'lishiga yordam beradi. Hujayra vakili 2020;30(3):793–806.
27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takaxashi H, Sato M, Takeyama X. Yo'g'on ichak saratoni bilan bog'liq fibroblastlar tomonidan chiqarilgan interleykin-6 o'simta angiogenezi uchun juda muhim: anti-interleykin-6 retseptorlari antikorlari bostirilgan. angiogenez va o'simta-stroma o'zaro ta'sirini inhibe qiladi. Br J Saraton. 2014;110(2):469–78.
28. Vang T, Song P, Zhong T, Vang X, Xiang X, Liu Q va boshqalar. Yallig'lanishga qarshi sitokin IL-6 kolorektal saraton poyasiga o'xshash xususiyatlarni rag'batlantiradigan FRA1 deatsetilatsiyasini keltirib chiqaradi. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.
29. Sanches-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A va boshqalar. IGF-1 retseptorlari-insulin retseptorlari substratini va STAT3 signalizatsiyasini inhibe qilish orqali uning mikro muhiti orqali yo'g'on ichak saratoniga yo'naltirish. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.
30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T va boshqalar. Wnt faolligi yo'g'on ichak saratoni ildiz hujayralarini himoya qiladi va mikro muhit tomonidan tartibga solinadi. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.
31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J va boshqalar. O'simta mikro-muhiti HGF sekretsiyasi orqali RAF ingibitorlariga tug'ma qarshilikni keltirib chiqaradi. Tabiat. 2012;487(7408):500–4.
32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlardan olingan WNT2 yo'g'on ichak saratonida o'simta angiogenezini oshiradi. Angiogenez. 2020;23(2):159–77.
33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar kolorektal saratonda saraton rivojlanishini rag'batlantirish uchun Wnt2 ni chiqaradi. Saraton med. 2019;8(14):6370–82.
34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gursky J, Džubák P, Hajdúch M. Keksa stromal hujayralar tomonidan metilatsiyani tartibga soluvchi fermentlarning differentsial regulyatsiyasi kolorektal saraton hujayralarining DNK-demetillovchi dorilarga javobini qo'zg'atadi. Stem Cells Int. 2018;2018:6013728.
35. Vang V, Tang YA, Xiao Q, Li WC, Cheng B, Niu Z va boshqalar. BRD4 fosforillanishining stromal induktsiyasi kolorektal saratonda xromatinning qayta tuzilishiga va BET inhibitorlariga qarshilikka olib keladi. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.
36. Dai X, Gan V, Li X, Vang S, Chjan V, Huang L va boshqalar. Prostata saratoni bilan bog'liq SPOP mutatsiyalari BRD4 ni barqarorlashtirish orqali BET inhibitorlariga qarshilik ko'rsatadi. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.
37. Chjan P, Vang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z va boshqalar. SPOP mutatsiyasiga uchragan prostata saratonida ichki BET inhibitori qarshiligi BET oqsilini barqarorlashtirish va AKT-mTORC1 faollashuvi orqali amalga oshiriladi. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.
38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A va boshqalar. Saraton turiga xos SPOP mutantlarining BET oqsilining degradatsiyasiga va BET inhibitorlariga sezuvchanligiga qarama-qarshi ta'siri. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.
39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ va boshqalar. BET bromodomain inhibisyonu PD-L1 ifodasini bostirish orqali o'simtaga qarshi immunitetni kuchaytiradi. Hujayra vakili 2016;16(11):2829–37.
40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M va boshqalar. BET bromodomain inhibisyonu qabul qiluvchi immunoterapiya modellarida T-hujayralarining barqarorligini va funktsiyasini oshiradi. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.
41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A va boshqalar. Bromodomain oqsili BRD4 infektsiya paytida CD8 T hujayralarining differentsiatsiyasini boshqaradi va qo'llab-quvvatlaydi. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.
42. Xu JL, Vang V, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR va boshqalar. Yashirin ichak saratonida hujayra poyasini va epiteliya-mezenximal o'tishni kuchaytirish orqali metastaz va kimyoterapiyaga chidamliligini oshiradi. Mol saratoni. 2019;18(1):91.
43. Ren J, Ding L, Chjan D, Shi G, Xu Q, Shen S va boshqalar. Karsinoma bilan bog'liq fibroblastlar ekzosomal lncRNK H19 ni o'tkazish orqali yo'g'on ichak saratonining poyasi va kimyoviy chidamliligini oshiradi. Teranostika. 2018;8(14):3932–48.
44. Deng X, Ruan H, Chjan X, Xu X, Zhu Y, Peng H va boshqalar. Fibroblastlardan ekzosomalar orqali uzatiladigan uzoq kodlanmagan RNK CCAL kolorektal saraton hujayralarining kimyoviy chidamliligini oshiradi. Int J Saraton. 2020;146(6):1700–16.
45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Vu L, Chjan C va boshqalar. LIF yo'g'on ichak saratonida Stat3/ID1/MDM2 orqali p53 o'simtasini bostiruvchini salbiy tartibga soladi. Nat Commun. 2014;5:5218.
46. Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I va boshqalar. Epigenetik kalit fibroblastlarni proinvaziv saraton bilan bog'liq fibroblastlarga aylantirishga yordam beradi. Nat Commun. 2015;6:10204.
47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugava Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S va boshqalar. AZIN1 RNK tahririni faollashtirish kolorektal saratonda saraton bilan bog'liq fibroblastlarning invaziv salohiyatini rag'batlantiradigan yangi mexanizmdir. Saraton Lett. 2019;444:127–35.
48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Xitomi M, Lathia J, Mace A va boshqalar. Kimyoterapiya IL-17A tomonidan kolorektal saratonni qo'zg'atuvchi hujayralarni saqlab qolish uchun saraton bilan bog'liq fibroblastlarni faollashtiradi. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.
49. Saw PE, Chen J, Song E. Saratonga qarshi terapevtik qarshilikni yengish uchun CAFlarni nishonga olish. Saraton tendentsiyalari. 2022;8(7):527–55.
50. Vang V, Cheng B, Yu Q. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar saraton kasalligida terapevtik qarshilik ko'rsatish uchun sherik sifatida. Saratonga qarshi dori. 2022;5:889–901.
51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Saraton rivojlanishi va immunoterapiyada TGF biologiyasi. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.
52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI va boshqalar. Transkripsiya faollashtiruvchisi Gli2 AP-1 va NFKB faolligini susaytirish orqali T-hujayra retseptorlari signalizatsiyasini modulyatsiya qiladi. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.
53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Vang J va boshqalar. Kirpi signalizatsiyasi oshqozon saratonida PD-L1 ifodasini va o'simta hujayralarining ko'payishini keltirib chiqaradi. Onkotarget. 2018;9(100):37439.
54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 inson CD4+ T hujayralarida TGF- 1 ni tartibga soladi: saraton va OIV patogeneziga ta'siri. PLoS ONE. 2012;7(7): e40874.
55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Kirpi / GLI o'simta immunitetida signalizatsiya - yangi terapevtik imkoniyatlar va klinik ta'sirlar. Uyali aloqa signali. 2019;17(1):172.
56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J va boshqalar. Maqsadli gipoksiyani kamaytirish T hujayralarining yallig'lanishini tiklaydi va prostata saratonini immunoterapiyaga sezgir qiladi. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.
57. Ni J, Vang X, Stoyanovich A, Chjan Q, Wincher M, Buhler L va boshqalar. O'simta infiltratsiya qiluvchi NK hujayralarining bir hujayrali RNK ketma-ketligi HIF{3}}alfa transkripsiya faktorining inhibisyonu NK hujayra faolligini yuzaga keltirishini ko'rsatadi. Immunitet. 2020;52(6):1075–87.
58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Saraton hujayralarida adaptiv immunitetdan gipoksiya vositasida qochish mexanizmi. Saraton Res. 2014;74(3):665–74.
59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL va boshqalar. Gipoksiya ostida doimiy stimulyatsiya natijasida paydo bo'lgan mitoxondriyal stress tezda T-hujayralarning charchashiga olib keladi. Nat immunol. 2021;22(2):205–15.
60. Vang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB va boshqalar. LRG1 endotelial TGF signalizatsiyasini modulyatsiya qilish orqali angiogenezga yordam beradi. Tabiat. 2013;499(7458):306–11.
61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: kasallik patogenezida rivojlanayotgan o'yinchi. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.
62. Yang L, Liu Q, Chjan X, Liu X, Zhou B, Chen J va boshqalar. Neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlarning DNKsi CCDC25 orqali saraton metastaziga yordam beradi. Tabiat. 2020;583(7814):133–8.
63. Hedrick CC, Malanchi I. Saratondagi neytrofillar: heterojen va ko'p qirrali. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.
64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y va boshqalar. Oshqozon-qizilo'ngach adenokarsinomalarining alohida pastki sinflarining o'simta-immun mikro muhitidagi xilma-xillikni tavsiflovchi. Enn Onkol. 2020;31(8):1011–20.
65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S va boshqalar. Sovuq o'smalar: immunoterapiya uchun terapevtik muammo. Old immunol. 2019;10:168.
66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Tekshirish nuqtasi inhibitori immunoterapiya uchun biomarkerlarning rivojlanayotgan landshafti. Nat Rev Saraton. 2019;19(3):133–50.
67. Sorokin L. Hujayradan tashqari matritsaning yallig'lanishga ta'siri. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.
68. Joys J.A., Fearon DT. T xujayrasini istisno qilish, immunitet imtiyozlari va o'sma mikro muhiti. Fan. 2015;348(6230):74–80.
69. Barrett RL, Pure E. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar va ularning o'sma immunitetiga va immunoterapiyaga ta'siri. Elife. 2020;9:e57243.
70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar NF-kappaB ga bog'liq holda o'simtani rag'batlantiruvchi yallig'lanishni boshqarish uchun boshlang'ich neoplaziyada faollashadi. Saraton hujayrasi. 2010;17(2):135–47.
71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A va boshqalar. ROCK va JAK1 signalizatsiyasi o'simta hujayralari va stromada aktomiozinning kontraktilligini nazorat qilish uchun hamkorlik qiladi. Saraton hujayrasi. 2011;20(2):229–45.
72. Tomas DA, Massague J. TGF-beta immun kuzatuvidan o'simtadan qochish vaqtida sitotoksik T hujayralari funktsiyalarini bevosita maqsad qilib qo'yadi. Saraton hujayrasi. 2005;8(5):369–80.
73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar o'simta hujayralarini himoya qilish uchun CD8+T hujayralarining antigenga xos o'chirilishiga olib keladi. Nat Commun. 2018;9(1):948.
74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J va boshqalar. Migratsiya faolligi va rivojlanayotgan tartibga soluvchi T hujayralari to'planishi bilan ajralib turadigan saraton bilan bog'liq fibroblastlarning CD70-musbat to'plamini ochish. Onkoimmunologiya. 2018;7(7): e1440167.
75. Tan V, Zhang V, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM va boshqalar. O'simtani inflratatsiya qiluvchi tartibga soluvchi T hujayralari RANKL-RANK signalizatsiyasi orqali sut saratoni metastazini rag'batlantiradi. Tabiat. 2011;470(7335):548–53.
76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW va boshqalar. O'simta stromasidagi mezenximal ildiz hujayralari ko'krak saratoni metastaziga yordam beradi. Tabiat. 2007;449(7162):557–63.
77. Chen V, Jin V, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N va boshqalar. Foxp3 transkripsiya omilining TGF-beta induksiyasi orqali periferik CD4+CD25- sodda T hujayralarini CD4+CD25+ tartibga soluvchi T hujayralariga aylantirish. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.
78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M va boshqalar. Laktat CD4 (+) T-hujayralarining polarizatsiyasini modulyatsiya qiladi va TLR8/miR21 o'qi orqali prostata karsinomasining rivojlanishini qo'llab-quvvatlovchi immunosupressiv muhitni keltirib chiqaradi. Onkogen. 2019;38(19):3681–95.
79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W va boshqalar. TGF-beta saratonga qarshi 2-toifa immunitetni bostiradi. Tabiat. 2020;587(7832):115–20.
80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu V, Yin V va boshqalar. FAP STAT3-CCL2 signalizatsiyasi orqali o'simta mikro-muhitida saraton bilan bog'liq fibroblastlar tomonidan immunosupressiyani kuchaytiradi. Can Res. 2016;76(14):4124–35.
81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu V, Mao L va boshqalar. CAFs 5-lipoksigenaza orqali intrahepatik xolangiokarsinomaning ildizini rag'batlantirish uchun miyeloiddan kelib chiqqan bostiruvchi hujayralarni shakllantiradi. Gepatologiya. 2022;75(1):28–42.
82. Yang V, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Vang J va boshqalar. Tanlangan HDAC8 inhibitori o'simtaga qarshi immunitetni va gepatotsellyulyar karsinomada immun nazorat nuqtasi blokadasining samaradorligini oshiradi. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.
83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS va boshqalar. Saraton bilan bog'liq bo'lgan fibroblastlar tomonidan ajratilgan WNT2 ga yo'naltirish dendritik hujayra vositachiligida o'smaga qarshi immunitetni tiklaydi. Ichak. 2022;71(2):333–44.
84. Chjan L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang V, O'Brien SA va boshqalar. Yagona hujayrali tahlillar yo'g'on ichak saratonida miyeloid-maqsadli terapiya mexanizmlari haqida ma'lumot beradi. Hujayra. 2020;181(2):442–59.
85. Chjan R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X va boshqalar. Saraton bilan bog'liq fibroblastlar o'simta bilan bog'liq bo'lgan makrofaglarni boyitishni kuchaytiradi va kolorektal saratonda NK hujayralari funktsiyasini bostiradi. Hujayra o'limi Dis. 2019;10(4):273.
86. Munir H, Jons JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP va boshqalar. Neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlarning stromal va amiloid betaga bog'liq induksiyasi o'simta o'sishini modulyatsiya qiladi. Nat Commun. 2021;12(1):683.
87. Li T, Yi S, Liu V, Jia C, Vang G, Hua X va boshqalar. Kolorektal karsinomadan olingan fibroblastlar tabiiy qotil hujayra fenotipini va antitumor sitotoksikligini modulyatsiya qiladi. Med Onkol. 2013;30(3):663.
88. Li T, Yang Y, Hua X, Vang G, Liu V, Jia C va boshqalar. Gepatocellular karsinoma bilan bog'liq fibroblastlar PGE2 va IDO orqali NK hujayra disfunktsiyasini qo'zg'atadi. Saraton Lett. 2012;318(2):154–61.
89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M va boshqalar. Melanoma bilan bog'liq fibroblastlar NK hujayralarining fenotipini va antitumor sitotoksikligini modulyatsiya qiladi. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.
90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM va boshqalar. Ilg'or va erta bosqichdagi kolorektal saratonda o'simta infiltratsiya qiluvchi CD33 (+) miyeloid hujayralarining differentsial gen ifodasi. Saraton Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.
91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Sovuq o'smalarni issiqqa aylantirish: molekulyar mexanizmlardan klinik ilovalargacha. Immunol tendentsiyalari. 2022;43(7):523–45.
92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV va boshqalar. Vaqtinchalik past dozalarda DNK-demetillovchi moddalar gematologik va epiteliya o'simta hujayralariga mustahkam antitumor ta'sir ko'rsatadi. Saraton hujayrasi. 2012;21(3):430–46.
93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B va boshqalar. DNK metilatsiyasini inhibe qilish endogen retroviruslarni o'z ichiga olgan dsRNK orqali saratonda interferon reaktsiyasini keltirib chiqaradi. Hujayra. 2015;162(5):974–86.
94. Wrangle J, Vang V, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F va boshqalar. Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratonining azatsitidin bilan immun javobini o'zgartirish. Onkotarget. 2013;4(11):2067–79.
95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mule JJ, Sartarosh GN. Epigenetik o'chirish va noto'g'ri mutatsiya orqali STING signalini bostirish DNKning shikastlanishi vositasida sitokin ishlab chiqarishga to'sqinlik qiladi. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.
96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK va boshqalar. KRAS tomonidan boshqariladigan o'pka saratonida LKB1 yo'qolishi bilan bog'liq STINGni bostirish. Saraton Discov. 2019;9(1):34–45.
97. Xia T, Konno X, Sartarosh GN. Melanomada STING signalining takroriy yo'qolishi virusli onkolizga moyillik bilan bog'liq. Can Res. 2016;76(22):6747–59.
98. Xia T, Konno H, Ahn J, Sartarosh GN. Kolorektal karsinomada STING signalining deregulyatsiyasi DNKning shikastlanishiga javoblarni cheklaydi va o'simta hosil bo'lishi bilan bog'liq. Hujayra vakili 2016;14(2):282–97.
99. Janin M, Esteller M. Saraton kasalligida virusli mimikriyaning epigenetik uyg'onishi. Saraton Discov. 2020;10(9):1258–60.
100. Chen R, Ishoq CA, De Carvalho DD. Endogen retroelementlar va saraton terapiyasi va hujayra gomeostazida virusli mimikriya reaktsiyasi. Saraton Discov. 2021;11(11):2707–25.
101. Rulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY va boshqalar. DNK demetillovchi moddalar endogen transkriptlar orqali virusli mimikriyani keltirib chiqarish orqali kolorektal saraton hujayralarini nishonga oladi. Hujayra. 2015;162(5):961–73.
102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR va boshqalar. LSD1 ablasyonu o'simtaga qarshi immunitetni rag'batlantiradi va nazorat nuqtasini blokirovka qilishga imkon beradi. Hujayra. 2018;174(3):549–63.
103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y va boshqalar. EZH2 inhibisyonu dsRNA-STING-interferon stress o'qini faollashtiradi, bu prostata saratonida PD-1 nazorat nuqtasi blokadasiga javobni kuchaytiradi. Nat saraton. 2021;2(4):444–56.
104. Cuellar TL, Herzner AM, Chjan X, Goyal Y, Vatanabe C, Fridman BA va boshqalar. SETDB1 tomonidan retrotranspozonlarni o'chirish o'tkir miyeloid leykemiyada interferon reaktsiyasini inhibe qiladi. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.
105. Goh JY, Feng M, Vang V, Oguz G, Yatim S, Li PL va boshqalar. 1q21.3 xromosomasining kuchayishi kuzatilishi mumkin bo'lgan biomarker va ko'krak bezi saratoni qaytalanishi uchun ta'sir ko'rsatadigan maqsaddir. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.
106. Grifn GK, Vu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Devis T va boshqalar. SETDB1 tomonidan epigenetik o'chirish o'simtaning ichki immunogenligini bostiradi. Tabiat. 2021;595(7866):309–14.
107. Chjan SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH va boshqalar. KDM5B retroelementlarni o'chirish uchun SETDB1ni jalb qilish orqali immunitetdan qochishga yordam beradi. Tabiat. 2021;598(7882):682–7.
108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM va boshqalar. Giston metiltransferaza SETDB1 endogen retroviruslarni bostirish orqali T yordamchi hujayra avlodining yaxlitligini nazorat qiladi. Immunitet. 2019;50(3):629–44.
109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Merfi E, Loboda A, Kaufman DR va boshqalar. IFN-gamma bilan bog'liq mRNK profili PD-1 blokadasiga klinik javobni bashorat qiladi. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.
110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W va boshqalar. TH1-tipdagi kimyokinlarning epigenetik jimligi o'sma immunitetini va immunoterapiyani shakllantiradi. Tabiat. 2015;527(7577):249–53.
111. Li J, Vang V, Chjan Y, Cieślik M, Guo J, Tan M va boshqalar. ARID1Adagi epigenetik haydovchi mutatsiyalar saraton immun fenotipi va immunoterapiyani shakllantiradi. J Clin Investig. 2020;130(5):2712–26.
112. Wee ZN, Li Z, Li PL, Li ST, Lim YP, Yu Q. EZH{1}}inaktivatsiyasi IFN-gamma-JAK-STAT1 signalizatsiyasi MYC tomonidan boshqariladigan prostata saratonida samarali terapevtik maqsaddir. Hujayra vakili 2014;8(1):204–16.
113. Ong LT, Li WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y va boshqalar. IFI16-bog'liq STING signali HER2+ ko'krak saratonida anti-HER2 immun javobining hal qiluvchi regulyatoridir. Proc Natl Acad Sci AQSh. 2022;119(31): e2201376119.
114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F va boshqalar. 5-aza-2'-deoksisitidin bilan davolashdan keyin melanoma hujayralarida HLA I sinf antijenlarini ifodalash va antigenga xos CTL javobini tiklash. Int J Saraton. 2001;94(2):243-51.17 sahifaning 16-beti Cheng va boshqalar. Biotibbiyot fanlari jurnali (2023) 30:1
115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R va boshqalar. DNK metilatsiyasini inhibe qilish saraton-moyak antijenlarini faollashtiradi va yo'g'on ichak va tuxumdon saraton hujayralarida antigenni qayta ishlash va taqdim etish mexanizmlarini ifodalaydi. PLoS ONE. 2017;12:e0179501.
116. Karpf AR, Bai S, Jeyms SR, Mohler JL, Wilson EM. DNK gipometilatsiyasi va siklik AMP orqali prostata saratonida androgen retseptorlari koregulator MAGE-11 ifodasining ortishi. Mol saraton Res. 2009;7(4):523–35.
117. De Smet C, Loriot A, Boon T. O'simta hujayralarida MAGE-A1 genining 5 'hududida selektiv gipometilatsiyaga olib keladigan promoterga bog'liq mexanizm. Mol hujayra Biol. 2004;24(11):4781–90.
118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R va boshqalar. Antigenni qayta ishlash va taqdim etishning epigenetik kuchayishi o'smalarning immun tan olinishiga yordam beradi. Can Res. 2008;68(23):9601–7.
119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. O'simta mikro muhiti effektor T hujayralari va immunoterapiya uchun metabolik to'siqdir. Elife. 2020;9:e55185.
120. Wherry EJ, Kurachi M. T-hujayralarning charchashiga oid molekulyar va hujayrali tushunchalar. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.
121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Surunkali infektsiya va saraton kasalligida T hujayralarining farqlanishi: funktsional moslashuv yoki charchash? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.
122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW va boshqalar. Charchagan CD8 (+) T hujayralarining quyi to'plamlari o'simtani nazorat qilishda farqli ravishda vositachilik qiladi va nazorat nuqtasi blokadasiga javob beradi. Nat immunol. 2019;20(3):326–36.
123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O va boshqalar. Charchagan T-hujayralarning epigenetik barqarorligi PD-1 blokadasi orqali qayta tiklanish davomiyligini cheklaydi. Fan. 2016;354(6316):1160–5.
124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB va boshqalar. T-hujayralarning charchashining epigenetik manzarasi. Fan. 2016;354(6316):1165–9.
125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Rey JP, de Boer CG, Jenkins RW va boshqalar. Melanomada nazorat nuqtasi immunoterapiyasiga javob bilan bog'liq T hujayra holatlarini aniqlash. Hujayra. 2018;175(4):998–1013.
126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P va boshqalar. De novo epigenetik dasturlar PD-1 blokadasi orqali T hujayralarining yangilanishini inhibe qiladi. Hujayra. 2017;170(1):142–57.
