Melatonin gormoni neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi terapevtik qurol sifatida

Xulosa: Altsgeymer va Parkinson kasalligi (PD) kabi miya buzilishlari bir qancha kognitiv muammolar, jumladan, o'rganishdagi nuqsonlar, xotira yo'qolishi, harakat anomaliyalari va nutq muammolari bilan birga qaytarilmas holatlardir. Bu buzilishlar, asosan, zaharli ifloslantiruvchi moddalar ta'sirida oqsil ishlab chiqarishdagi biokimyoviy o'zgarishlar, nazoratsiz neyronlarning elektr faolligi va neyrotransmitterlar darajasining o'zgarishi bilan bog'liq turli omillar tufayli yuzaga keladi. Glutamat darajasining oshishi bilan bog'liq oksidlovchi stress va toksiklik atsetilxolin darajasini pasaytiradi va miya yallig'lanishi asosiy hissa qo'shadigan omil hisoblanadi. Melatonin gormoni neyrodegenerativ kasalliklarni davolashning kuchli usullaridan biri hisoblanadi.

Cistanche tubulosa xotira ekstraktini tekshirish uchun bosing

Melatonin pineal bezdan chiqariladi va miya faoliyatini tartibga solish uchun juda muhimdir. Membran retseptorlari, bog'lanish joylari va kimyoviy o'zaro ta'sir ko'plab fenotipik ifodalarga ega bo'lgan gormonal harakatlarga vositachilik qiladi. Altsgeymer kasalligi (AD), PD, depressiya va migren kabi ba'zi nevrologik kasalliklarga qarshi neyrodegenerativ vosita sifatida ishlaydi. Melatonin neyrotoksik ifloslantiruvchi moddalar ta'sirida Tau oqsilining giperfosforilatsiyasini inhibe qiladi, ayniqsa ADda. Melatoninning boshqa muhim xususiyatlari uning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari bo'lib, ular yallig'lanishga qarshi sitokinlar va IL -8, IL-6 va TNF kabi omillarni kamaytiradi. Melatonin NO ni ham kamaytiradi (yallig'lanish omili). Ushbu sharhda biz melatoninning himoya ta'sirini ta'kidladik, asosan uning neyroprotektiv mexanizmlarini ta'kidladik, bu uning atrof-muhit ifloslanishidan kelib chiqqan neyrodegenerativ patologiyaga ta'sirini baholashda foydali bo'ladi.

Kalit so'zlar: Altsgeymer kasalligi; Yallig'lanish; melatonin; Parkinson kasalligi; Neyrodegenerativ vosita

Kirish

Altsgeymer kasalligi (AD) neyrodegenerativ kasallik bo'lib, butun dunyo bo'ylab keksa aholining 2 foiziga ta'sir qiladi (1). Miya amiloid angiopatiyasi bo'lgan amiloid plitalari va filamentli qobiqlar AD bilan og'rigan bemorlarda ikkita asosiy simptomdir. Amiloid prekursor oqsilidan beta-amiloid (A) sintezi va uning miya klirensi o'rtasidagi nomutanosiblik A to'planishi va uning patogenligining asosiy sababidir (2). Hujayra ichidagi A birikmalari endolizosomal-autofagik tizimni va keyinchalik neyrondagi avtofagik vakuola va noto'g'ri shakllangan mitoxondriyalarning sintezini yo'q qiladi (3). A va Tau oqsillari o'rtasida sezilarli o'zaro ta'sirlar mavjud bo'lib, ular etuk neyronning mikronaychalar bilan bog'langan asosiy oqsili bo'lib, mikrotubulalar bilan bog'lanadi va butun mikrotubula tarmog'ini barqarorlashtiradi (4). Neyronlarning ichida va tashqarisida beta-amiloid birikmalari.

Boshqa tomondan, intra-neyronal giperfosforillangan Tau, dendritik tikanlar tahlili va sinaps degradatsiyasi oxir-oqibat AD bilan kasallangan odamlarda xotira yo'qolishiga olib kelishi mumkin. Amiloid blyashka AD ning dastlabki bosqichida korteks va hipokampusda aniqlanadi, chunki ular klinikadan oldingi bosqichdan klinik bosqichga tarqalib, markaziy asab tizimida yoki CNSda tarqaladi (5). Glia bilan bog'liq yallig'lanishlar va ADda neyronlarning o'limi neyron funktsiyalarini va natijada kognitiv buzilishlarni kamaytiradi (6). Parkinson kasalligi (PD) keksa odamlarning taxminan 1,8 foizini ta'sir qiladigan yana bir neyrodegenerativ kasallikdir. Bu miyaning o'rta qismidagi substantia nigra pars compacta (SNpc)dagi dopaminerjik neyronlarning progressiv yo'qolishi va dofaminning ketma-ket yo'qolishi natijasida yuzaga keladi va klinik jihatdan nuqsonli motor funktsiyalari, kognitiv funktsiyalarning pasayishi va depressiya bilan namoyon bo'ladi. Biokimyoviy tahlillar shuni ko'rsatdiki, reaktiv kislorod turlari (ROS) yoki reaktiv azot turlari (RNS) PDda asosiy vositachilardir. Kasallik vaqti-vaqti bilan genetik aloqalarga ega, PD belgilari va alomatlari, ehtimol, qisman, SNpc ga erkin radikal zarar etkazilganidan keyin rivojlanadi. Bundan tashqari, neyronlarning yallig'lanishi va mitoxondriyalarning noto'g'ri ishlashi ushbu kasallikning etiologiyasiga yordam beradi va dopaminerjik neyron populyatsiyasiga oksidlovchi zararni kuchaytiradi.

Ushbu hujayralarning katta qismi yo'qolgach, PD belgilari paydo bo'ladi (7). Melatonin (N-asetil{2}}metoksi triptamin) gormoni o'rta miya epifiz bezidan va ba'zi periferik to'qimalardan chiqariladi. Ushbu gormon hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarini faollashtiradigan G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari oilasidan biridir (8). Melatonin, triptofan metaboliti, sirkadiyalik ritmlarni tartibga solish, erkin radikallarni tozalash, immunitetni oshirish va umuman biomolekula oksidlanishini inhibe qilish kabi bir qancha fiziologik rollarga ega (9). Ushbu gormon neyrodegenerativ kasalliklarga himoya ta'siriga ega (10). AD bilan og'rigan bemorlarda qon zardobida melatonin va miya omurilik suyuqligi (BOS) darajasining pasayishi va kunlik melatoninning pasayishi qayd etilgan.

Bundan tashqari, AD neyroniga asoslangan patologiyalarni rivojlantirgandan so'ng, CSFdagi melatonin darajasi pasayadi (11). BOS va insonning o'limdan keyingi bezlarida melatonin miqdori AD nevropatologiyasining birinchi belgilari bilan kamayadi (12). Pineal tarkibi, CSF va plazmadagi melatonin darajalari o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud bo'lib, bu ADning dastlabki bosqichlarida erta belgi bo'lishi mumkin (13). ADning boshqa xususiyatlari sinaptik degradatsiya, nevritlar yoki neyronlarning degeneratsiyasi, endozoma agregatsiyasi, lizosomalar va anormal mitoxondriyalar (masalan, ekstrakorporeal anevrizmalar) bilan tavsiflanishi mumkin. Limbik tizimdagi sinapslarning yomonlashishi va neyron apoptozi AD bemorlarida kognitiv nuqsonlarni keltirib chiqaradi (1-rasm) (14). Melatonin xilma-xilligi funktsiyalari melatonin retseptorlari ko'p to'qimalarda joylashganligi sifatida tan olinishi mumkin (15). Miya melatonin retseptorlari frontal korteksda, serebellumda, gippokampda, bazal yadroda, qora moddada, akumbens yadrosida, retinada, shuningdek, turli xil gipotalamus hujayralarida ko'rish mumkin.

Bundan tashqari, bu retseptorlar oshqozon-ichak trakti, yog 'to'qimasi, oshqozon osti bezi, tuxumdon, teri, o'pka, yurak va limfotsitlar kabi periferik to'qimalarda aniqlanadi (16). Melatonin ikkita umumiy sinf retseptorlariga ega, ular G-oilaviy retseptorlari [(melatonin retseptorlari 1 (MT1) va melatonin retseptorlari 2 (MT2)] va xinon reduktaza [melatonin retseptorlari 3 (MT3)] fermentlar oilasini o'z ichiga oladi. MT1 va MT2 hujayralarni boshlashi mumkin. ularning ligandlari bilan bog'langandan keyin signalizatsiya yo'llari, ularning har biri o'ziga xos javobga olib keladi (15, 16) AD bemorlarining hipokampusida MT2 orqali pastga regulyatsiya qilingan immunitet va MT1 orqali immunitetning kuchayishi haqida xabar berilgan (17). MT1 va MT2 Farmakologik xarakteristikalar va xromosoma lokalizatsiyasi bilan ajralib turadigan noyob retseptorlari MT1 va MT2 retseptorlari uzunligi mos ravishda 350 va 362 aminokislotadan iborat bo'lib, molekulyar massalari 39-40 kDa (18).

Ushbu retseptorlar , va subbirliklarni o'z ichiga olgan geterotrimerik Gi oqsili bilan bog'lanish orqali signal beradi. Ushbu retseptorlarning faollashishi G oqsillarining , va dimerlarga ajralishiga yordam beradi, ular quyi oqim hujayra signalizatsiya molekulalari bilan o'zaro ta'sir qiladi (19). MT1 va MT2 retseptorlaridagi G-protein birikmasi orqali signal beruvchi quyi oqim molekulalari adenilil siklaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A2, kaliy kanallari, guanilil siklaza va kaltsiy kanallarini o'z ichiga oladi (20). MT1 va MT2 retseptorlari bilan boyitilgan to'qimalarga retina, miya, supraxiazmatik yadro, pars tuberalis, tuxumdonlar, buyraklar, oshqozon osti bezi, adipotsitlar va immun hujayralar kiradi (21). Melatoninni saraton yoki neyrodegenerativ kasalliklar kabi ko'plab kasalliklarga qarshi himoya qiluvchi omil deb hisoblaydigan boshqa xususiyatlar uning anti-apoptotik xususiyatlari hisoblanadi.

Melatoninning antiapoptotik signalizatsiya yo'llari hali to'liq aniqlanmagan bo'lsa-da, melatonin Bcl-xL, Bcl-2 ortishi, superoksidaza dismutaza va glutation peroksidaza kabi ba'zi himoya yo'llari bilan faollashishi mumkinligi ko'rsatilgan. yoki erkin radikallarni tozalash (22). Kaspaza, MAPK ning pasayishi va ERK faolligi kabi apoptoz bilan bog'liq ba'zi omillarni inhibe qilish apoptozdan himoya qilish uchun hujayralardagi Rip jarayonining kuchayishiga to'sqinlik qildi (23). Ko'pgina tadqiqotlar melatoninning AD, serebrovaskulyar kasalliklar, amyotrofik lateral skleroz (ALS) va PDga ta'sirini ko'rsatdi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ushbu kasalliklarning paydo bo'lishi odatda melatonin yoki uning retseptorlarini yo'qotish bilan birga keladi (24). Boshqa melatonin funktsiyalari yallig'lanishga qarshi xususiyatlarni o'z ichiga oladi.

Melatonin NO va NOS kabi ko'plab yallig'lanish omillariga ta'sir qilishi mumkin (25). Bu gormon IL-6, IL-8 va boshqa yallig'lanish parametrlari kabi sitokinlar sintezini tartibga soladi. Melatonin kasallikning ayrim rivojlanishini sekinlashtiradi (26). El-Shenavi va boshqalar. (25) melatoninning neyrodegenerativ kasalliklarga anti-apoptotik ta'sirini kuzatdi. Melatonin Huntingtonning alomatlarini kamaytirish uchun ishlatilishi mumkin (27). Bundan tashqari, in vitro melatonin ALS, Parkinson, insult va AD yo'llariga qarshi turish uchun ochilgan, bunda melatonin in vitro va in vivo mitoxondrialga bog'liq apoptotik yo'llarni oldini oladi va hujayraning omon qolishiga xalaqit beradi (28).

Atrof-muhit omillarining ta'siri

Ko'plab atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalar Tau fosforillanishidagi o'zgarishlar, -sinuklein (-sin) kabi oqsillarni yig'ish, mitoxondrial disfunktsiya va metall gomeostazidagi o'zgarishlar orqali neyrodegeneratsiyaga vositachilik qilishlari ko'rsatilgan (29). Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, havoning yuqori ifloslanishiga duchor bo'lgan odamlarning gippokamp va frontal korteksida A 42 va siklooksigenaza 2 (neyroyallig'lanish ko'rsatkichi) yuqoriroqdir (30). Havoni ifloslantiruvchi moddalar mikrogliyani faollashtiradi va yallig'lanishga qarshi sitokinlar hosil bo'ladi, bu esa ventrikulomegaliya (oligodendrositlarga toksiklik orqali) va gipomiyelinatsiyaga olib keladi (30). Tg2576 sichqonlari ustida olib borilgan avvalgi in vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, xlorpirifos organofosfat pestitsidining (50 mg / kg) o'tkir teri ostiga qo'llanilishi hipokampus va korteksda xotira yo'qotilishi va A darajasini oshiradi va 6 oydan keyin motor faolligini kamaytiradi (31).

Nanozarrachalar neyrodegenerativ kasalliklar uchun istiqbolli terapevtik vositalar bo'lishiga qaramasdan, ularni molekulyar mexanizmlarning o'zgarishi bilan bog'laydigan ba'zi dalillar neyrodegenerativ kasallikning patogenezida ishtirok etgan (32). Ze va boshqalar (33) 90 kun davomida 2,5-10 mg/kg TiO2 nanopartikullarini burun orqali yuborish oksidlovchi stressga, gippokampda hujayralar o‘limiga, idrok va xotira bilan bog‘liq genlarning pasayishiga olib kelishini ko‘rsatdi. Shuningdek, 0,5 mg/kg CuO-NP (14 kun, ip) taʼsirida boʻlgan kalamushlarda oʻtkazilgan yana bir tadqiqotda elektrofiziologik soʻnggi nuqtalar va fazoviy idrokning qisqarishi aniqlandi, bu yuqori darajadagi ROS hosil boʻlishi va lipid peroksidatsiyasi va antioksidant fermentlar darajasining pasayishi bilan mos keladi. 34). Ko'plab eksperimental va epidemiologik tadqiqotlar atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalar, jumladan nanozarralar, pestitsidlar, metallar va neyrodegenerativ kasalliklar rivojlanishining potentsial xavfini ta'kidladi (35). Antioksidant fermentlar darajasining kamayishi va bu ifloslantiruvchi moddalar tomonidan oksidlovchi stress hosil bo'lishiga asoslangan o'xshash toksiklik mexanizmlari tufayli tabiiy antioksidantlar, jumladan melatonin, kurkumin, resveratrol va boshqalar va ularning nanoformulyatsiyalari ko'proq e'tiborni tortdi (35-37).

Melatonin neyrodegenerativ kasalliklarda yaxshilanishni keltirib chiqaradi

Ko'pgina tadqiqotlar melatoninning ADga ta'sirini aniqladi. Altsgeymer sichqonlarida yaxshilangan xotira va melatonin tomonidan beta-amiloid apoptozning in vitro kamayishi o'rganildi (27). Boshqa bir tadqiqotda melatonin cAMPni inhibe qilish, PKA faolligini kamaytirish va in vitro (38) CREB fosforillanishini kamaytirish orqali Tau oqsilining giperfosforilatsiyasini oldini olishga muvaffaq bo'ldi. Melatonin kuchli yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega, ular yallig'lanishga qarshi sitokinlarni va IL-8, IL-6 va TNF ifodasi kabi omillarni bostiradi (39). Melatonin erkin radikallarni to'g'ridan-to'g'ri yo'q qiladigan eng yaxshi antioksidant vositalardan biri bo'lganligi sababli, u juda ko'p miqdordagi eksperimental modellarda qo'llaniladi, unda patogenlik u yoki bu tarzda erkin radikallar tomonidan vositachilik qiladi (7, 40).

Shuningdek, melatonin NO ni kamaytiradi (yallig'lanishda ishtirok etadigan muhim omil. Bundan tashqari, Tan va boshqalarga ko'ra (41) melatoninga o'xshash qobiliyatga ega bo'lgan AFMK metabolizmi meningitli bemorlarda oddiy odamlarga qaraganda yuqori bo'lgan. Korkmaz va boshqalar (42). ) shuningdek, melatonin yallig'lanish fermenti faollashuvini inhibe qilgani haqida xabar berdi (2-rasm).Melatonin NFkB faolligini inhibe qilish orqali PSLPS / IFN U dagi iNOSni kamaytirish orqali nitratni kamaytiradi.Melatonin ham travmatik CNS nuqsonlarida himoya ta'sirini ko'rsatishi mumkin (43). Hong va boshqalarga ko'ra. (44) surunkali SCI (orqa miya shikastlanishi) modelida melatonin neytrofillar tomonidan qo'zg'atilgan lipid peroksidatsiyasini inhibe qilish orqali ikkilamchi shikastlanishni kamaytirdi va tiklanishni tezlashtirdi.

Melatoninning Akt / Protein Kinaz (PKB) B yo'liga ta'siri

Ushbu yo'l hujayraning omon qolishining asosiy vositachisi va apoptotik stimulyator omilidir. PI3K /Akt yo'li nerv hujayralarining omon qolishida asosiy rolga ega (45). PI3K faollashtirilganda membrana fosfolipidlari fosfatidilinositol hosil qiladi, bu esa o'z navbatida Akt fosforillanishini keltirib chiqaradi, Bcl-2 kabi omillar faollashadi va apoptozni inhibe qiladi (46). Bu oqsillar anti-apoptotikdir. 2-Bcl endogen nerv signallarini yo'q qilish neyrodegenerativ kasalliklarda neyron apoptozini to'g'ridan-to'g'ri taskinlaydi. JNK yo'li neyrodegenerativ kasallikda apoptozni oldini oladi (47). Melatonin hujayra signalizatsiyasiga ta'sir qilish orqali apoptozni bostiradi va apoptoz jarayonini pasaytiradi. Neyrodegenerativ kasallikning rivojlanishi paytida signal kaskadlari neyron himoya omillari, shu jumladan fosfo-inositol 3 kinaz faollashtiruvchi yo'l va N-kinaz 3 protein kinaz (48) tomonidan vositachilik qiladi.

Melatoninning A ning toksikligini kamaytirishga ta'siri

Amiloid prekursor oqsilining (APP) hosilasi bo'lgan molekula (39-43 aminokislotalar) ADda asosiy funktsiyaga ega. APP APLP1 va APLP2 amiloid prekursorli oqsillar oilasining a'zosi hisoblanadi. Bu oqsillarning barchasi bir vaqtning o'zida membranadan o'tadi va katta tashqi membrana hududiga ega. Ushbu oilaning barcha a'zolari APP tomonidan amiloid fragmentlari va mRNKning regulyatsiya darajasini pasaytirishi mumkin, bu esa asab tizimida eng keng tarqalgan shakl bo'lgan izoform ishlab chiqarishga olib keladi (49, 50). APPning 695 aminokislota variantlari asosan markaziy asab tizimida, ammo 751 va 770 aminokislota variantlari boshqa joylarda ifodalangan. Shunga o'xshash tadqiqotlar oksidlovchi stressni tartibga solishda kinetik fermentlar tomonidan faollashtirilishi mumkin bo'lgan A ning potentsial xususiyatlarini aniqladi (51).

Melatoninning fibrilogenga qarshi ta'siri turli mikroskopik va spektroskopik usullar bilan aniqlangan (52). Bundan tashqari, melatonin va A o'rtasidagi reaktsiya tuzilishi va melatonin xususiyatlari bilan bog'liq deb taxmin qilingan (53). Spektrometrik usullar bo'yicha olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, melatonin A ning 40 ga yaqin aminokislotalar qoldiqlari, ayniqsa aspartat va gistidin bilan o'zaro ta'sir qiladi, ular - varaq hosil qilish uchun qulaydir. Ushbu bog'lanishlarning uzilishi A molekulasining erishiga olib keladi. Melatoninning suksinat imidazolkarboksilat ko'prigi bilan o'zaro ta'siri - varaq strukturasini tasodifiy sariqlarga aylantirishga olib keldi. Shunday qilib, melatonin nafaqat -sheet hosil bo'lishini oldini oladi va neyrotoksiklikni kamaytiradi, balki proteolitik degradatsiyaning kuchayishi orqali A peptid sekretsiyasini kamaytiradi (54).

Molekulaning haddan tashqari ko'payishi hujayraning shikastlanishiga olib keldi, shu jumladan lipid peroksidatsiyasi, hujayra ichidagi erkin kaltsiy kontsentratsiyasining oshishi, mitoxondriyal DNKning oksidlanish shikastlanishi va apoptoz ko'rsatkichlari. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, melatonin mitoxondriyal ichki membrananing suyuqligini tartibga soladi va mitoxondriyal membrana bilan bog'lanadi. A agregatsiyasini bostirish ADni davolashda asosiy omil hisoblanadi. So'nggi paytlarda turli xil tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, melatonin A 40 va A 42 molekulalari bilan reaksiyaga kirishib, ularning asta-sekin - varaq yoki amiloid tolasiga o'tishining oldini oladi (1-jadval) (54, 55).

Melatonin Tau oqsillari sintezini bostiradi

Tau - aksonda joylashgan etakchi oqsil bo'lib, u asab yo'llari, mikrotubulalar va asab uzatishni barqarorlashtiradi. Bu gen 17-xromosomaning uzun qo'lida joylashgan va 16 ta ekzonni o'z ichiga oladi (56). Tau nafaqat neyron aksonlarida, balki oligodendrositlarda ham mavjud. Tau giperfosforlangan shakli erimaydi, bunda uning mikronaychalarga moyilligi kamayadi va o'z-o'zidan murakkab bir-biriga bog'langan tuzilmalarni hosil qiladi (57). Tau oqsillari AD va boshqa CNS kasalliklaridan tashqarida to'planadi (39). Ushbu turdagi kasalliklar tauopatiya deb ataladi. Neyrofibrillar qatorlarining miqdori AD prognoz belgilaridan biridir (58). Ushbu sariqlarning asosiy komponentlari hiperfosforizatsiyalangan va to'plangan Tau oqsil shakllaridir.

A oligomerlari singari, anormal Tau oqsilining oraliq agregatlari ham hujayralarga zararli ta'sir ko'rsatadi va kognitiv buzilishlarni keltirib chiqaradi. Erimaydigan murakkab iplar hech qanday salbiy ta'sir ko'rsatmasligi mumkin, ammo sinaptik uzatish va neyronlar sonining pasayishi neyrofibrilyar bobinlarning zararli ta'siridan kelib chiqadi. Parkinson kasalligi 17-xromosomada tau genida 30 dan ortiq mutatsiyalarni aniqladi (59). Bundan farqli o'laroq, ADda Tau oqsilida mutatsiya yo'q va neyrofibrillar spiral shakllanishi Tau protein mutatsiyasining natijasi emas. Shu bilan birga, miya omurilik suyuqligidagi Tau fosforilatsiyasi miqdorining oshishi bevosita kognitiv test ballarining pasayishi bilan bog'liq.

Miya omurilik suyuqligida fosforlangan Tau kontsentratsiyasining ortishi kognitiv buzilishlari bo'lgan bemorlarda ADning dastlabki bosqichlarini bashorat qilish va tashxislashda tegishli biomarker sifatida qo'llanilishi mumkin. Melatonin sintezining inhibisyoni sichqonlarda fazoviy xotira buzilishiga olib keldi va PP{0}}A faolligini bostirish (60) orqali Tau fosforillanishini oshirdi. 5-gidroksiindolO-metiltransferaza bilan melatonin qo'shilishi xotirani ushlab turishni sezilarli darajada oshirdi, Tau hibsga olingan va giperfosforilatsiya, oksidlovchi stresslar va PP-2A faolligini kamaytiradi (60).

Melatoninning neyroinflamatsiyaga himoya ta'siri

Ba'zi turlarda pinealektomiya va melatonin sekretsiyasini inhibe qiluvchi boshqa eksperimental jarayonlar immunosupressiya bosqichini rag'batlantiradi, bu esa melatoninni yuborish orqali qaytariladi (61). Turli in vivo eksperimental modellarda va in vitro tadqiqotlarida melatonin yallig'lanishli sitokinlarni va azot oksidi sintezini keltirib chiqaradi. Melatonin T-limfotsitlar, monotsitlar, tabiiy qotil hujayralar, granulotsitlar, hujayraga bog'liq sitotoksiklik va antikorlarga bog'liq javobni keltirib chiqaradi (62). Bundan tashqari, melatonin tomonidan NF-kB DNKning bog'lanishini inhibe qilish yallig'lanishga qarshi javobni sezilarli darajada kamaytiradi va A-induktsiyali yallig'lanishga qarshi sitokinlarning 50 foizga kamayishiga olib keladi. Biroq, T-limfotsitlar va NK hujayralari asab yallig'lanishiga katta qiziqish uyg'otadi. Melatonin IL-6, IL-2, IL{14}}b, IL-12, IL-1, TNF- va IFNni yo'naltirish orqali yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega. - sitokinlar (63).

Monotsitlardagi melatonin ROS hosil bo'lishini va hujayra toksikligini oshiradi, bu melatoninning yallig'lanishga ikki tomonlama ta'sirini ko'rsatadi (64). Biroq, uning monotsitlar va mikroglial hujayralar sinteziga ta'siri haqida xabar berilmagan. Melatonin periferik immunitet tizimi to'qimalarida limfotsitlar va boshqa leykotsitlar sonining o'zgarishiga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Biroq, o'smirlik davrida immunitet tizimidagi bu o'zgarishlar salomatlikka salbiy ta'sir ko'rsatishi va markaziy asab tizimiga bilvosita ta'sir qilishi mumkin. Bundan tashqari, melatonin IL{3}} sintezida prostaglandin E2 (PGE2) ning inhibisyonini boshqaradi. Yallig'lanishga qarshi L-10 va IL-2 omillarini ko'taradi (65).

Makrofaglarda melatoninning bu ikkita yallig'lanishga qarshi ta'siri iOS faollashuvi orqali siklooksidaza 2 (COX 2) ifodasini o'z ichiga olgan kB-NF yo'li orqali amalga oshiriladi. Hisobotlar shuni ko'rsatdiki, melatonin miya hujayralarida kaspaza-1 faolligi va IL{5}} sekretsiyasini inhibe qilish orqali apikal apoptoz va DNK parchalanishini inhibe qiladi. Shuningdek, u Akt / K-PI3, JNK va Akt fosforillanish yo'llari orqali yallig'lanishni oldini oladi. Melatonin fosforillanishni / MEK1, 1-Raf va ERK1ni kamaytirish orqali apoptotik signallarni tartibga soladi va shu bilan hujayra shikastlanishining oldini oladi (66).

Melatonin erkin radikallarni tozalash vositasi sifatida

ATP hujayrali nafas olish jarayonida mitoxondriyal elektron uzatish zanjirida ishlab chiqariladi. Oddiy sharoitlarda kislorodning 5,5 foizi taxminan bir turdagi kislorodga aylanadi (67). ROS radikallarining maksimal miqdori kislorod (O2) molekulasining elektron kelib chiqishidan tashkil topgan superoksid anionidir (O2). Anion nitrit peroksidni o'z ichiga olgan boshqa arzon ROS birikmalari nuqsonli hujayra komponentlari tomonidan sintez qilingan va oqsil sinteziga zararli ta'sir ko'rsatadigan gidroksil radikallari, karbonat radikallari va azot dioksidi (NO2) dir (67). Bundan buyon erkin radikallarni tozalash ko'plab nevrologik, immunologik kasalliklar, yallig'lanish va mitoxondriyal kasalliklarda asosiy rol o'ynaydi.

To'liq bo'lmagan mitoxondriyal funktsiya neyrodegenerativ kasalliklar, ishemiya va qarish jarayoni kabi kasalliklarda erkin radikallar turlarining eng samarali sabablaridan biridir. Demak, erkin radikallarning ko'payishi, nafas olish faolligi, mitoxondriyal ishlab chiqarish faolligi va elektron tashish zanjiridagi nuqsonlar mitoxondriyal disfunktsiyaga va hujayra o'limiga olib keladi. Melatonin mitoxondriyal elektron zanjir elektron emissiyasini kamaytiradigan boshqa antioksidant bo'lgan glutation sintezini qo'zg'atadi (68).

Melatonin mitoxondriya tomonidan tanlab so'riladi va kuchli antioksidant bo'lib ishlaydi va mitoxondriyaning bioenergetik funktsiyalarini tartibga soladi (69). Bu mitoxondriyal membrana o'tkazuvchanligini oshiradi va turli xil antioksidant fermentlarni rag'batlantiradi. Shunday qilib, melatonin mikrosomal membranalarni tiklash orqali oksidlovchi shikastlanishga qarshi tura oladi. Melatonin erkin radikal ishlab chiqarishni kamaytiradi. Bu uzoq muddat davomida elektron emissiyasini oldini oladi va shu tariqa elektron zaryadlanishini inhibe qilish orqali mitoxondrial funktsiyani yaxshilaydi. Melatoninning eng yuqori darajasi mitoxondriyada (70) topilgan.

PD davolashda melatoninning roli

PD nevrologik kasallik bo'lib, unda dopaminerjik hujayralar qora rang va striatumga zarar etkazadi. Bir nechta tadqiqot hisobotlarida mitoxondriyal va dopamin-metabolizuvchi fermentlardagi mutatsiyalar, oksidlovchi stresslar va erkin radikallar sabab bo'lgan o'sish ta'kidlangan (74). Shuning uchun antioksidantlarni qabul qilish PD uchun istiqbolli terapiya sifatida tavsiya etilgan (75). Singhal va boshqalar. (76) kalamush PD modelida neyrotoksin (MPTP) dan foydalangan va MPTP vositachiligida lipid peroksidatsiyasi va gipertrigliseridemiyada melatonin tufayli kamayganligini aniqlagan. So'nggi o'n yil ichida yuzlab hisobotlarda melatoninning OS bilan bog'liq bo'lgan bir qator kasalliklarda terapevtik roli bo'yicha ilmiy ma'lumotlar taqdim etilgan, himoya ta'siri indolning bevosita va bilvosita antioksidant xususiyatlariga bog'liq. Melatonin bir nechta eksperimental modellarda qo'llaniladi, unda patogenez u yoki bu tarzda erkin radikallar tomonidan vositachilik qiladi.

Melatonin va PD o'rtasidagi alohida ahamiyatga ega bo'lgan asosiy dalil, PD bilan kasallangan odamlarda pineal faollikning pasayishi va aylanma melatonin kontsentratsiyasining ketma-ket pasayishi topilmalari edi (40). Melatonin, shuningdek, hipokampusdagi apoptozning oldini olishdan tashqari, antioksidant ferment darajasini oshiradi. Melatoninning ushbu oldini olish mexanizmi mitoxondriyal membrana orqali hujayradan tashqari kaltsiy almashinuvini inhibe qilishni, mtPTP yo'lini rag'batlantirishni, ROS hosil bo'lishining oldini olishni va sitoxrom C sekretsiyasini kamaytirishni o'z ichiga oladi. Sichqonlarning hayvonlar modelidagi yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, melatonin kaspaz{2}} faolligini inhibe qilgan. MPTP o'zining neyrodegenerativ ta'sirini NO sintezini oshirish orqali amalga oshiradi, bu esa striatum nerv uchida dopaminerjik tolaning buzilishiga olib keldi.

Melatonin qora rangdagi va striatumdagi dopaminergik apoptozning oldini olish uchun JNK yo'li orqali harakat qiladi va shu bilan asab hujayralarida iNOS va NO darajasini pasaytiradi va bu jarayonga ta'sir qiladi (77). Melatonin shuningdek, dopaminerjik hujayralardagi Mn-SOD, antioksidant va GPx antioksidantlarini rag'batlantiradi (78, 79). Bundan tashqari, melatonin mitoxondriyal komplekslarning 1 va 3 faolligini oshiradi va foydali ta'sir ko'rsatadi. U mitoxondriyal gomeostazni saqlaydi, erkin radikallar sintezini kamaytiradi va ATP sintezini yaxshilaydi. Shuning uchun melatonin apoptotik kaskadni va dedopaminerjik neyron apoptozini oldini oladi (80). Yuqoridagilardan farqli o'laroq, bir nechta tadqiqotlar sitoskeletning anormal agregatsiyasi neyrodegenerativ kasallikning patogeneziga ta'sir qilishini aniqladi. PDning sitopatologik belgilari bo'lgan Levi tanasi tubulin, ubiquitin va mikrotubulalar oqsillarining 1 va 2 anormal tuzilmalaridir.

Melatonin sitoskeleton shakllanishining shakllanishi va yangilanishida juda samarali va shuning uchun neyrodegenerativ kasalliklarda potentsial terapevtik molekulalardan biri bo'lishi mumkin. Turli tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, melatonin PD, ALS va miya travmasida neyroprotektiv vosita sifatida kuchli shifobaxsh ahamiyatga ega. Bundan tashqari, melatoninning klinik sinovlari uning neyroprotektiv ta'sirini aniqladi (81). Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar dori vositalarini etkazib berish uchun biologik kelib chiqishi nanotashuvchilardan foydalangan holda melatoninning yaxshilangan terapevtik salohiyatini ko'rsatdi (82). Ushbu nanoformulyatsiyalar qon-miya to'siqlarini kesib o'tishda va melatonin chiqarilishini kengaytirishda yuqori samaradorlikni ta'minlashi mumkin (82, 83). Ajralib turadigan xususiyatlar melatoninni mitoxondrial bilan bog'liq yo'llarni yo'naltirish orqali neyrodegeneratsiyadan himoya qilishga imkon beradi (84). Albatta, shuni ta'kidlash kerakki, bu borada genetik muammolar, gen terapiyasi va genetik xilma-xillik kabi boshqa omillarga e'tibor berish juda muhim (85-87).

Xulosa

Melatonin endogen, toksik bo'lmagan va antioksidant vositadir. Bu an'anaviy terapevtik usullar bilan birgalikda davolash sifatida turli xil neyrodegenerativ kasalliklarda, shu jumladan AD va PDda foydali vosita hisoblanadi. Melatonin bo'yicha turli tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, u ko'plab ta'sirlari, ayniqsa anti-apoptotik va yallig'lanishga qarshi xususiyatlari tufayli neyrodegenerativ kasalliklarda qo'shimcha sifatida ishlatilishi mumkin. Eksperimental ma'lumotlar birgalikda melatoninni iste'mol qilish ularning kasallik yukini kamaytirishini taklif qildi. Asab kasalliklari odatda oksidlovchi shikastlanish tufayli yuzaga kelganligi sababli, melatonin turli xil eksperimental modellarda o'rganilgan. Melatoninga asoslangan terapiya AD va PD bilan kasallangan keksa odamlarda kognitiv buzilishlarni kamaytirish uchun ideal yondashuv bo'lib tuyuladi.

Nima uchun Cistanche ni iste'mol qilish AD va PDni davolashi mumkin?

Cistanche neyroprotektiv ta'sirga ega bo'lgan bioaktiv birikmalarni o'z ichiga oladi. Xususan, uning tarkibida kognitiv funktsiyani yaxshilash va hayvonlarni o'rganishda neyrodegeneratsiyadan himoya qilish ko'rsatilgan echinacoside va acteosid mavjud. Ushbu birikmalar yallig'lanishga qarshi va antioksidant xususiyatlarga ega bo'lib, miya hujayralarining shikastlanishini kamaytirishga va miya sog'lig'ini yaxshilashga yordam beradi. Bundan tashqari, Cistanche miya funktsiyasini saqlash uchun muhim bo'lgan va AD va PDda tugaydigan dopamin va atsetilxolin kabi neyrotransmitterlar darajasini oshirishi aniqlandi.

Referens

1 Bush AI. Altsgeymer kasalligining metallobiologiyasi. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Funktsiyani yo'qotish tufayli Altsgeymer kasalligi: mavjud ma'lumotlarning yangi sintezi. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoprotein E, sporadik Altsgeymer kasalligida xolesterin tashilishi va sintezi. Neurobiol Aging 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Koul GM va boshqalar. Yallig'lanish va Altsgeymer kasalligi. Neurobiol Aging 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Altsgeymer kasalligida beta-amiloid-induktsiyali neyrodejeneratsiyani ishlab chiqish va yangi neyroprotektiv strategiyalar. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen QK, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A va boshqalar. Astrositlar almashinuvining etishmasligi Altsgeymer kasalligining sichqoncha modelida glutamin sintezi va neyrotransmitter gomeostazini buzadi. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolin I, Rodriguez C, Reiter RJ. Melatonin va Parkinson kasalligi. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. Altsgeymer kasalligi va u bilan bog'liq neyrodegenerativ kasalliklar: melatoninning ta'siri va qarshi ta'siri. J Appl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Melatoninning ritmikligi: yosh va Altsgeymer kasalligining ta'siri. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG va boshqalar. Sporadik Altsgeymer kasalligining kalamush modelida melatoninning foydali ta'siri. Biogerontologiya 2015; 16(3): 303-316.

11. Jan-Luis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Altsgeymer kasalligi bo'lgan ikki kishida melatoninning ta'siri. Percept Mot Skills 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Tomas T, Pacheco Quinto J, Genri TL, Poeggeler B, Herbert D va boshqalar. Melatonin omon qolishni oshiradi va Altsgeymer kasalligining transgenik modelida oksidlovchi va amiloid patologiyasini inhibe qiladi. J Neurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Vong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS va boshqalar. Altsgeymer kasalligida neyrogenez va melatoninni tartibga solishning terapevtik salohiyati. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F va boshqalar. Altsgeymer kasalligida pineal va kortikal melatonin retseptorlari MT1 va MT2 kamayadi. European J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N va boshqalar. Melatoninning fiziologik ta'siri: melatonin retseptorlarining roli va signal uzatish yo'llari. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatonin retseptorlari: sutemizuvchilar miyasida tarqalishi va ularning tegishli taxminiy funktsiyalari. Miya tuzilishi funktsiyasi 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekchioglu C. Odamlarda melatonin retseptorlari: biologik roli va klinik ahamiyati. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatonin retseptorlari. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Sutemizuvchilarda funktsional MT 1 va MT 2 melatonin retseptorlari. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jokers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatonin retseptorlari, heterodimerizatsiya, signal uzatish va bog'lanish joylari: nima yangilik? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML va boshqalar. MT2 melatonin retseptorlari kalamushning kaudal arteriyalarida mavjud va ishlaydi. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Altsgeymer kasalligida melatoninning anti-amiloidogen va anti-apoptotik roli. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonin neyrodegenerativ kasalliklarda mitoxondriyal himoyachi sifatida. Cell Mol Life Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayid I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Mitoxondriyal o'tkazuvchanlik o'tish g'ovaklarini to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish: melatoninning anti-apoptotik ta'siri uchun javob beradigan mumkin bo'lgan mexanizm. FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Sichqonlarda melatoninning yallig'lanishga qarshi va anti-nosiseptiv ta'siri bo'yicha tadqiqotlar. Pharmacol Res 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Hujayra birikmalari va og'iz bo'shlig'i salomatligi. EXCLI J 2019; 18: 317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, Gonsales-Gallego J. Melatoninning yallig'lanishga qarshi ta'sirining molekulyar jihatlarini ko'rib chiqish: so'nggi tushunchalar va yangi istiqbollar. J Pineal Res 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonin va markaziy asab tizimidagi mitoxondriyal disfunktsiya. Horm Behav 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D va boshqalar. Atrof-muhitning ifloslanishi va ruhiy salomatlik: adabiyotlarni sharhlash. CNS Spectr 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Vong C, Klocke C, Sobolewski M va boshqalar. Nafas olingan muhitdagi ultra nozik zarrachalar havosining ifloslanishining rivojlanish neyrotoksikligi: autizm va boshqa neyrorivojlanish kasalliklarining nevropatologik va xulq-atvor xususiyatlariga parallel. Neyrotoksikol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Kabre M, L Domingo J, Sanches-Santed F, Tereza Kolomina MJ. A PP shved sichqonlarining miyasida xlorpirifos ta'siridan keyin amiloid peptid darajasi oshadi. Curr Altsgeymer Res 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, So salom M et al. Nano-miqyosdagi materiallar miya to'qimalariga surunkali ta'sir qilishda og'ir neyrotoksiklikni keltirib chiqarishi mumkin: Muhim baholash va predispozitsiya qiluvchi omillar, asosiy mexanizm va istiqbollar bo'yicha so'nggi yangilanishlar. J Control Release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Xu R, Vang X, Sang X, Ze X, Li B va boshqalar. Titan dioksidi nanopartikullari ta'siridan kelib chiqqan miya shikastlangan sichqonlarda neyrotoksiklik va gen ifodalangan profil. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Nano-CuO tomonidan qo'zg'atilgan kalamushlarda kognitiv buzilish va uning mumkin bo'lgan mexanizmlari. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftexari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E va boshqalar. Atrof-muhitni ifloslantiruvchi moddalardan kelib chiqadigan toksiklikka qarshi nano-antioksidant terapiyaning istiqbolli kelajagi. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftexari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. Simetidin, N-asetilsistein va taurinning tioridazinning metabolik faollashuviga va izolyatsiya qilingan kalamush gepatotsitlarida oksidlovchi stressni keltirib chiqarishga ta'siri. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftexari A, Ahmadian E, Egbal MA. Triazol rizatriptan lizosomal/mitoxondrial disfunktsiya tufayli jigar toksikligini keltirib chiqaradi. Drug Res 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R va boshqalar. Depressiya paytida gipotalamus supraxiazmatik yadroda MT1 va MT2 melatonin retseptorlarining o'zgarishi. J Affect Disord 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Vang JZ, Vang ZF. Altsgeymerga o'xshash neyrodegeneratsiyada melatoninning roli. Acta Pharmacol Sin 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonin: kuchli, endogen gidroksil radikallarini tozalash vositasi. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM va boshqalar. Kimyoviy va fizik xususiyatlar va potentsial mexanizmlar: melatonin keng spektrli antioksidant va erkin radikallarni tozalash vositasi sifatida. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonin: klinik sinovlarda foydalanishga loyiq aniqlangan antioksidant. Mol Med 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C va boshqalar. Melatonin va uning metabolitlari, N1-asetil-N2-formil-5-metoksikinuramin (AFMK) va N1- asetil-5-metoksikinuramin (AMK) ning yallig'lanishga qarshi ta'siri ), makrofaglarda. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ va boshqalar. Melatonin va orqa miya shikastlanishi uchun mashqlar asosidagi neyroreabilitativ terapiya. J Pineal Res 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH va boshqalar. Melatonin C2C12 skelet mushaklari hujayralarida insulin retseptorlari substrati-1/fosfatidilinositol 3-kinaz yo'li orqali glyukoza tashishni rag'batlantiradi. J Pineal Res 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira-Da-Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA va boshqalar. Sichqoncha gipotalamusida melatonin tomonidan insulin retseptorlari tirozin kinazning in vivo faollashuvi. J Neurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK signalizatsiyasi: neyrodejeneratsiyani oldini olish uchun mumkin bo'lgan maqsad. Curr Pharmaceutic 2007 yil dekabr; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glikogen sintaza kinaz 3 neyroproteksiyani estradiol bilan asosiy Altsgeymer jarayonlari bilan bog'laydi. Neurosci 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Melatonin tomonidan A va glutamat toksikligiga qarshi neyroproteksiya: GABA retseptorlari ishtirok etadimi? Neurotox Res 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M va boshqalar. Altsgeymer - fibrilogenezni melatonin bilan inhibe qilish. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Vang JZ, Tian Q. Altsgeymer kasalligida melatonin. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT p-benzoquinone va melatoninning tovuq tuxumi oq lizozimining amiloid fibrilogeneziga ta'siri. J Mol Catal B Enzim 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S va boshqalar. Melatonin in vitro amiloid-beta toksikligi modelida ekzosomalar va tau tarkibining chiqarilishiga ta'sir qiladi. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeler B, Zagorski M va boshqalar. Melatonin bilan davolash amiloidozning transgenik sichqon modelida limfa klirensini kuchaytiradi. Curr Alzheimer Res 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Agomelatin tomonidan melatonin retseptorlarini stimulyatsiya qilish PC12 hujayralarida A-induktsiyalangan tau fosforillanishi va oksidlanish shikastlanishining oldini oladi. Drug Des Dev Ther 2019; 13: 387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Chjan Q, Vang Jz. Melatoninning wortmannin tomonidan qo'zg'atilgan tau hiperfosforilatsiyasiga ta'siri. Acta Pharmacol Sin 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. Yallig'lanish jarayonida melatoninning roli va uning terapevtik salohiyati. Curr Pharmaceutic 2018 yil dekabr; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Vang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Vang XC va boshqalar. Glikogen sintaza kinaz-3 faollashishi sinaps bilan bog'liq buzilishlar bilan uzoq muddatli potentsiallanishni inhibe qiladi. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Vang XC, Chjan J, Yu X, Xan L, Zhou ZT, Chjan Y va boshqalar. Sichqonchada melatonin tomonidan izoproterenol ta'sirida tau hiperfosforilatsiyasining oldini olish. Acta Physiol Sin 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Vang S, Ling Z, Vang Q, Xu M, Vang J. Melatonin biosintezini inhibe qilish protein kinaz a ni faollashtiradi va kalamushlarda Altsgeymerga o'xshash tau hiperfosforilatsiyasini keltirib chiqaradi. Xitoy Med Sci J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonin eksperimental diabetik neyropatiyada neyroinflamatsiya va oksidlovchi stressni modulyatsiya qiladi: NF-kB va Nrf2 kaskadlariga ta'siri. J Pineal Res 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Birlamchi uyqusizlik va depressiya bilan bog'liq uyqusizlikda melatonin agonistlari: ular sedativ-hipnotiklardan ustunmi? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S va boshqalar. Natriy propionatning A 1- 42-induktsiya qilingan neyrotoksiklik va orqa miya travmasida himoya ta'siri. Neyrofarmakol 2020; 166: 107977.

64. Kalvo JR, Gonsales-Yanes C, Maldonado M. Tug'ma immunitet hujayralarida melatoninning roli: sharh. J Pineal Res 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Melatoninning inson jigar hujayralari liniyasi HepG2 bo'yicha prooksidant va antioksidant ta'sirining dalillari. Life Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. TRPV1 orqali kaltsiyga kirish: Saraton va sog'lom hujayralardagi proliferatsiya va apoptozni tartibga solish uchun potentsial maqsad. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonin oksidlovchi stressga qarshi tabiiy ittifoqchi sifatida: fizik-kimyoviy tekshiruv. J Pineal Res 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Escames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonin, ammo C va E vitaminlari emas, t-butil gidroperoksid tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriyal oksidlovchi stressda glutation gomeostazini saqlaydi. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Li J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL va boshqalar. Liposomal melatonin metamfetamin tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriyal yuklarni, pro-apoptozni va dopaminerjik degeneratsiyani PKCd inhibisyonu geni orqali qutqaradi. J Pineal Res 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Salomatlik va kasalliklarda melatonin, kardiolipin va mitoxondriyal bioenergetika. J Pineal Res 2010; 48(4): 297-310.

71. Besancon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. NMDA va AMPA glutamat retseptorlaridan tashqari: qon tomirida ion muvozanati va hujayra o'limining paydo bo'ladigan mexanizmlari. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Vang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Mitofagiya bilan bog'liq oksidlovchi stressni kamaytirish va mitoxondriya funktsiyasini HT22 glutamat bilan qo'zg'atilgan eksitotoksisitning HT22 hipokampal neyronal hujayra modelida melatonin terapiyasi yordamida saqlanishi. Front Endocrinol 2019; 10: 550.

73. Yurgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M va boshqalar. Altsgeymer kasalligining amiloid ustunlik qiladigan sichqon modelida memantin va melatonin dori kombinatsiyasining buzilgan xotira va miya neyron etishmovchiligiga ta'siri. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW va boshqalar. Parkinson kasalligida melatonin va uning analoglarining terapevtik salohiyati: uyqu va neyroproteksiyaga e'tibor. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovich A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Markoni A va boshqalar. Parkinson kasalligida sirkadiyalik melatonin ritmi va kunduzi haddan tashqari uyquchanlik. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singx deputati. Parkinson kasalligining kemiruvchilar modellarida neyroprotektiv vosita sifatida melatonin: bularning barchasi inkor etib bo'lmaydigan klinik tarjimaga tayyormi? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Kardinali DP. Melatonin: neyrodejeneratsiyada klinik istiqbollar. Front Endocrinol 2019; 10: 480.

78. Maldonado M, Murillo-Kabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L va boshqalar. Melatoninning kraniokerebral travmadan keyin kasallanish-o'limni kamaytirishdagi potentsiali. J Pineal Res 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Neyrodegenerativ kasalliklar diagnostikasi va davolashda nanopartikullar yondashuvlari. Neurolog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonin yetishtirilgan kalamush astrositlarida vodorod periksni keltirib chiqaradigan Bax ifodasini oldini oladi. J Pineal Res 2005; 38(2): 84-92.

81. Vang X. Neyrodegenerativ kasalliklarda melatoninning antiapoptotik faolligi. CNS Neurosci Ther 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Kollektiv neyroproteksiyaga asoslangan Parkinson kasalligi terapiyasi uchun melatonin / polidopamin nanostrukturalari. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Markaziy asab tizimi kasalliklarini davolashda reaktiv kislorod turlarini tozalash uchun nanomateriallarning qo'llanilishi. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Uilson B, Texnologiya. Parkinson kasalligini davolash uchun nanotibining potentsial qo'llanilishi. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmad K. Erektil disfunktsiya uchun nomzod genlarni aniqlash uchun genom bo'ylab assotsiatsiya tadqiqoti. Qisqacha Bioinforma 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Rivaroksaban bilan davolangan bemorlarda P450 3A4 inson sitoxromining genetik polimorfizmlarining dolzarbligi. Cell Mol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodriguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez-Peláez A. Melatonin kalamush miya korteksida antioksidant fermentlar uchun gen ekspressiyasini oshiradi. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1 , Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3 , Sirus Hoseinnejhad1 , Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5 , Anas S. Dablool6 , Mazen Almehmadi7 , Elham Kazemi8 , Muhammad Umar Xayam Sohibzoda9*

1 Farmakologiya va toksikologiya boʻlimi, Marageh tibbiyot fanlari universiteti, Marageh, Eron

2 O'simliklar biologiyasi va biotexnologiyasi tadqiqot bo'limi, Loyola kolleji, Chennai, Tamilnadu, Hindiston

3 Boku Davlat universiteti jismoniy geografiya kafedrasi, Baku, Ozarbayjon 4 Biologiya va kimyo kafedrasi, Drhobych Ivan Franko Davlat pedagogika universiteti, Drhobych, Ukraina

5 Laboratoriya tibbiyoti kafedrasi, Amaliy tibbiyot fanlari fakulteti, Umm Al-Qura universiteti, PO Box.715, Makka, 21955, Saudiya Arabistoni

6 Jamoat salomatligi bo'limi, Al-Leith sog'liqni saqlash fanlari kolleji, Umm Al-Qura universiteti, Makka, Saudiya Arabistoni

7 Klinik laboratoriya fanlari boʻlimi, Amaliy tibbiyot fanlari kolleji, Taif universiteti, PO Box 11099, Taif 21944, Saudiya Arabistoni

8 Fertilite va bepushtlik tadqiqot markazi, Sog'liqni saqlash texnologiyalari instituti, Kermanshoh tibbiyot fanlari universiteti, Kermanshoh, Eron

9 Farmatsevtika boʻlimi, Sarhad fan va axborot texnologiyalari universiteti, Peshavar 25100, Xayber Paxtunxva, Pokiston