Nikotinning xotira va idrokga foydalari haqida molekulyar tushunchalar (Sharh)

Abstrakt

Nikotinning sog'liq uchun xavflari yaxshi ma'lum, ammo uning kognitiv funktsiyaga foydali ta'siri haqida ba'zi dalillar mavjud. Ushbu sharhda nikotinning miyadagi foydalari haqida xabar berilgan va ular bilan bog'liq asosiy mexanizmlar umumlashtirilgan. Nikotinni qabul qilish Altsgeymer kasalligida (AD) kognitiv buzilishlarni, Parkinson kasalligida (PD) diskineziya va xotira buzilishini yaxshilashi mumkin. Uning ta'sir qilish mexanizmi nuqtai nazaridan, nikotin stressga javob beradigan protein deasetilazasi Sirtuin 6 ni inhibe qilish orqali PD rivojlanishini sekinlashtiradi va shu bilan neyronlarning apoptozini kamaytiradi va neyronlarning omon qolishini yaxshilaydi.

Cistanche nima uchun ishlatilishini tekshirish uchun bosing

ADda nikotin protein kinaz B (shuningdek, Akt deb ataladi) faolligini oshirish va o'rganish va xotira jarayonlarini tartibga soluvchi fosfoinositid 3-kinaz/Akt signalini rag'batlantirish orqali kognitiv buzilishlarni yaxshilaydi. Nikotin, shuningdek, hipotiroidizmdan kelib chiqqan xotira buzilishini yaxshilash uchun qalqonsimon bez retseptorlari signalizatsiya yo'llarini faollashtirishi mumkin. Sog'lom odamlarda nikotin hujayra proliferatsiyasi va sinaptik plastisiyaning muhim regulyatori bo'lgan kalmodulinga bog'liq protein kinaz II ning fosforillanishini kuchaytirish orqali uyqu etishmasligidan kelib chiqqan xotira buzilishini yaxshilaydi.

Bundan tashqari, nikotin xotira bilan bog'liq genlarda transkripsiyaviy o'zgarishlarga olib keladigan histon deasetilazlarni inhibe qilish orqali xromatin modifikatsiyasiga ta'siri orqali xotira funktsiyasini yaxshilashi mumkin. Nihoyat, nikotinni qabul qilish uyqusiz, AD, surunkali stress va hipotiroidizm bilan og'rigan odamlarda, birinchi navbatda, 7 nikotinik atsetilxolin retseptorlarini desensibilizatsiya qilish orqali uzoq muddatli potentsiallikni saqlab qolish uchun ko'rsatildi. Xulosa qilish kerakki, nikotin sog'lom odamlarda, shuningdek, turli kasalliklar bilan bog'liq kognitiv disfunktsiyasi bo'lganlarda bir qancha kognitiv foydalarga ega. Biroq, o'tkir va surunkali nikotin bilan davolashning xotira funktsiyasiga ta'sirini yoritish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

1.Kirish

Nikotin yoki 3‑(1‑Metilpirolidin‑2‑il) piridin tamaki oʻsimligida uchraydigan alkaloiddir (1,2). Nikotinni iste'mol qilish yurak va o'pka kasalliklarini o'z ichiga olgan bir qator sog'liq muammolariga olib kelishi mumkin va saraton paydo bo'lish xavfini oshiradi (3) va bir qator yuqumli kasalliklarga, jumladan sil, pnevmoniya va xlamidiya (4) kabi jinsiy yo'l bilan yuqadigan kasalliklarga moyillikni oshiradi. Shu bilan birga, ortib borayotgan dalillar nikotinning sog'liq uchun foydali ta'sirga ega ekanligini ko'rsatadi, ayniqsa kognitiv funktsiya nuqtai nazaridan. Nikotin nikotinik xolinergik retseptorlarning (nAChRs) agonisti bo'lib, ular markaziy asab tizimida (CNS) va periferik asab tizimida joylashgan (2,5,6). Har bir nAChR besh yoki kichik birlikdan iborat (7). To'qqizta potentsial bo'linma va uchta bo'linma mavjud va turli xil nAChR retseptorlari subtiplari ushbu subbirliklarning turli tarkibiga ega (8,9). Inson miyasida mavjud bo'lgan eng ko'p retseptorlarning pastki turlari: 4 2, 3 4 (heterogen) va 7 (gomomerik) (10).

Ma'lumki, 3 4 nAChR nikotinning yurak-qon tomir ta'sirida vositachilik qiladi (11), gomomerik 7 nAChR esa sinaptik uzatishda, shuningdek, o'rganish va sezuvchanlik bilan bog'lanishda ishtirok etishi taxmin qilinadi (12,13). Nikotin yoki atsetilxolin bilan markaziy asab tizimidagi nAChRlarni stimulyatsiya qilish dopamin, glutamat, serotonin, norepinefrin va aminobutirik kislota kabi turli xil neyrotransmitterlarning chiqarilishini tartibga soladi (14,15). Shuning uchun, kasallik natijasida nAChRlarning ifodasi yoki funktsiyasidagi o'zgarishlar boshqa neyrotransmitterlarning chiqarilishini o'zgartirishi va shu bilan miya funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Ma'lumki, nikotinga uzoq muddatli ta'sir qilish nAChR desensitizatsiyasiga (16) olib keladi, bu esa sog'lom odamlarda xotira buzilishiga olib keladi (17). Nikotin bilan bog'liq bunday kognitiv disfunktsiya bir nechta mexanizmlar, jumladan fosfodiesteraza-5 (PDE-5) signalizatsiya yo'lini faollashtirish va estrogen biosintezini inhibe qilish bilan bog'liq (18,19). Xususan, nikotin siklik guanozin monofosfat va siklik adenozin monofosfatni parchalashda rol o'ynaydigan PDE-5 (19,20) ifodasini rag'batlantiradi, bu esa xotira buzilishiga hissa qo'shadigan quyi oqim signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi (21-23).

Nikotin, shuningdek, estrogen biosintezi uchun muhim bo'lgan miyada estrogen sintazasini (aromataza) bloklaydi (18,24). Estrogen miyadagi estrogen retseptorlarini faollashtiradi, ular transkripsiya omillari sifatida ishlaydi va bir nechta neyrotransmitterlarning (jumladan, glutamat, atsetilxolin, serotonin va noradrenalin) ekspressiyasini kuchaytiradi va shu bilan xotirani kodlash uchun zarur bo'lgan neyron zanjirlarini rag'batlantiradi (25). Shu sababli, nikotin tufayli estrogen biosintezidagi o'zgarishlar (20,26), shuningdek, nikotin tufayli PDE-5 darajasining ko'tarilishi sog'lom odamlarda kognitiv buzilishlarga olib kelishi mumkin. Nikotinning kognitiv funktsiyaga zararli ta'siridan farqli o'laroq, ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, nikotin xotira va o'rganish jarayonlariga ham foydali ta'sir ko'rsatadi. Shunday qilib, ushbu sharhda nikotinning bilish uchun mumkin bo'lgan foydalari umumlashtiriladi (1-rasm).

2. Altsgeymer kasalligida nikotinning foydalari (AD)

AD neyrodegenerativ kasallik bo'lib, asosan keksa odamlarga ta'sir qiladi va demansga olib keladi (27). AD miyada toksik amiloid- (A) va tau oqsillarining cho'kishi bilan tavsiflanadi (28,29). Xususan, A ning to'planishi mitoxondriyal funktsiyani inhibe qilish, reaktiv kislorod turlarining ko'payishiga va yallig'lanish jarayonlarini rag'batlantirishga olib kelishi isbotlangan (30). Haqiqatan ham, bir nechta tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, A cho'kishi miyaning fiziologik funktsiyasini o'zgartiradi va neyron disfunktsiyasini keltirib chiqaradi (31,32). Afsuski, AD uchun hali ham davo yo'q va hozirda kasallik antioksidantlar va xolinesteraza ingibitorlari kabi dorilarni qo'llash orqali uning rivojlanishini sekinlashtirish orqali boshqariladi (33). Xolinergik gipotezaga ko'ra, ADdagi kognitiv pasayish atsetilxolinning yo'qolishi tufayli markaziy xolinergik neyrotransmissiya etishmovchiligidan kelib chiqadi (34). Shu sababli, atsetilxolinning degradatsiyasini bloklaydigan xolinesteraza inhibitörleri (donepezil va galantamin kabi) ADda markaziy xolinergik funktsiyani tiklashning birinchi yo'nalishi bo'lib qolmoqda.

Bundan tashqari, hipokampusdagi 7 nAChR ning ifodasi va zichligidagi o'zgarishlar ADda kuzatilgan va kognitiv funktsiyaga eng ko'p ta'sir ko'rsatadi (35). Bunday 7 nAChR ham ADda blyashka bilan birgalikda lokalizatsiya qilinganligi aniqlangan (36). Shuning uchun 7 nAChR agonistlari, shu jumladan nikotin, ADni davolash uchun foydali bo'lishi mumkin. Nikotin bilan nAChRlarni stimulyatsiya qilish, shuningdek, quyi oqim signalizatsiya molekulalariga, shu jumladan sinaptik plastisiya va xotiraning muhim regulyatorlari bo'lgan protein kinazlariga ta'sir qilishi mumkin (37). Xususan, protein kinaz B (shuningdek, Akt deb ataladi) fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/Akt signalizatsiya yo'lining markaziy molekulasi bo'lib, u markaziy asab tizimidagi neyronlarning tartibga solish funktsiyalarida, shu jumladan neyronlarning omon qolishida muhim rol o'ynaydi ( 38‑42) va o'rganish va xotirani kodlash (38,43,44).

Shu sababli, nikotin yoki uning analoglari bilan nAChRlarning stimulyatsiyasi PI3K/Akt signalizatsiya yo'lini faollashtiradi, bu esa o'z navbatida o'rganish va xotira jarayonlarini tartibga soladi (42,45). Haqiqatan ham, nikotinning o'tkir va surunkali qo'llanilishi AD bilan og'rigan bemorlarda kognitiv buzilishlarni yaxshilashi haqida xabar berilgan (46-48). Bundan tashqari, xolinesteraza inhibitörlerini qabul qilgan AD bilan og'rigan bemorlarda o'tkazilgan elektroansefalografiya (EEG) paytida o'tkir nikotin qo'llanilishi EEG ko'rsatkichlarini normal darajaga o'tkazishi aniqlandi (49). Shunday qilib, nikotinni qabul qilish ADda kuzatilgan kognitiv pasayishda foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin.

3. Parkinson kasalligida nikotinning foydalari (PD)

PD keksa odamlarga ta'sir qiladigan ADdan keyin ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallikdir (50). PD ning aniq sababi hali to'liq tushunilmagan bo'lsa-da, uning patogenezi o'rta miyaning asosiy qora qismidagi dopaminerjik neyronlarning (dopamin ishlab chiqaruvchi neyronlar) yo'qolishi yoki degeneratsiyasini o'z ichiga oladi (51). Dopaminerjik neyronlarning yo'qolishi vosita nazoratining buzilishi, tremor, qattiqlik va bradikineziya va kognitiv buzilishlarga olib keladi (52,53). PD ning hayvonlar modellarida olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, nikotin miya hujayralarini shikastlanishdan himoya qilishi mumkin (54,55). Chekish sigaretalar ham PD paydo bo'lish xavfini kamaytiradi (53) va nikotin diskineziya va xotira buzilishi (55) kabi PDning ba'zi belgilarini yaxshilashga yordam berishi mumkin.

Darhaqiqat, nikotinning PDdagi neyroprotektiv ta'siri in vitro va in vivo sharoitda o'rganilgan va birinchi navbatda uning dopaminerjik neyronlarga omon qolish ta'siriga bog'liq deb taxmin qilinadi (56). Yuqorida aytib o'tilgan PI3K/Akt yo'li kabi miyada omon qolish uchun signalizatsiya yo'llarini faollashtirishdan tashqari, nikotin NAD va III sinfga bog'liq bo'lgan diatsetil-laza Sirtuin 6 (SIRT6) ni inhibe qilish orqali PD rivojlanishini sekinlashtirishi mumkin (57). ). SIRT6 ning bu bostirilishi apoptozni kamaytiradi va neyronlarning omon qolishini oshiradi (57). Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SIRT6 ning haddan tashqari ifodalanishi kontekstli qo'rquv xotirasining shakllanishiga putur etkazadi (58,59). Shunga qaramay, boshqa tadqiqot shuni ko'rsatdiki, miyada SIRT6 yo'qolishi ham xotira buzilishiga olib keladi (60). Shuning uchun nikotinning PDda SIRT6 ga quyi oqim ta'siri qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.

4. Qalqonsimon bez kasalliklari bilan og'rigan bemorlarda nikotinning xotira jarayonlariga foydalari

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, qalqonsimon bez gormonlari (61), shu jumladan tiroksin (T4) va triiodotironin (T3) miya rivojlanishini, neyrogenezni, sinaptogenezni va miyelinatsiyani tartibga soladi (62,63). T3 va T4 timusda sintezlanadi (64,65), qon oqimiga chiqariladi va oxir-oqibat o'z ta'sirini ikki xil izoformada mavjud bo'lgan qalqonsimon gormon retseptorlari (TR) deb ataladigan yadro retseptorlari bilan bog'lash orqali amalga oshiradi, va ( 66). Ushbu izoformlarning ifoda darajalari to'qimalarda farqlanadi: 1 retseptor birinchi navbatda yurak va skelet mushaklarida (67), 1 esa asosan jigar, buyrak va miyada (68) ifodalanadi. TR xotira shakllanishi uchun mas'ul bo'lgan miyaning bir qismi bo'lgan hipokampusda ham ko'p ifodalangan (63). Shu sababli, qalqonsimon bez gormonlarining anormal darajalari mavjud bo'lgan hipertiroidizm, hipotiroidizm va kretinizm kabi kasalliklarda (69,70), hipokampal funktsiya ta'sir qilishi mumkin, bu esa kognitiv buzilishlarga olib kelishi mumkin (71).

Haqiqatan ham, neyroimaging tadqiqotlari hipotiroidizmi bo'lgan bemorlarda hipokampusning tuzilishi va funktsiyasi o'zgarishini ko'rsatdi (72-74). Shunisi e'tiborga loyiqki, nikotinning o'tkir qo'llanilishi TRlarni (ayniqsa, miyadagi TR) faollashtirishi va shuning uchun ba'zi odamlarda o'rganish va xotira jarayonlarini kuchaytirishi mumkinligi haqida xabar berilgan (66). Bundan tashqari, sichqonlarda TR nokauti nikotin qabul qilingandan keyin xotira funktsiyasiga ta'sir qilmadi, bu xotira jarayonlarida TR rolini tasdiqlaydi (75). Bundan tashqari, hipotiroidizmdan kelib chiqqan xotira buzilishi sinaptik plastisiyani yaxshilash uchun kalmodulinga bog'liq protein kinaz II (CaMKII) funktsiyasini tartibga soluvchi kalsineurinning modulyatsiyasi orqali nikotin tomonidan yaxshilanishi aniqlandi (76). Biroq, qalqonsimon bez kasalliklari bo'lgan bemorlarda kognitiv buzilishlarni yaxshilashda nikotinni qo'llashning aniq asosiy mexanizmlari qo'shimcha tekshirishni talab qiladi.

5. Nikotinning sog'lom odamlarda kognitiv funktsiyaga ta'siri

Nikotinni qabul qilish sog'lom odamlarda xotirani yaxshilashi mumkinligi haqida ko'plab dalillar mavjud. Misol uchun, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, uyqu etishmasligi hujayra proliferatsiyasi va sinaptik plastisiyaning muhim regulyatori bo'lgan CaMKII fosforillanishini pasaytirib, xotira buzilishiga olib keladi (77-79). Oldin CaMKII glutamat retseptorlari subunit-1 ifodasini va uning normal miya faoliyati va xotira shakllanishi uchun zarur bo'lgan sinaptik sirtga o'tishini tartibga solishi aniqlangan (80). Doimiy ravishda, o'tkir nikotinni qabul qilish CaMKII ning fosforillanishini kuchaytirish orqali uyqu etishmasligidan kelib chiqqan xotira buzilishlarini yaxshilashi aniqlandi (81). Shu sababli, nikotin sog'lom odamlarda uyqusizlikdan kelib chiqadigan xotira buzilishlarini yaxshilashi mumkin.

6. Nikotin sabab bo'lgan xromatin modifikatsiyalari xotira va o'rganishni yaxshilashi mumkin

Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, nikotin hujayra yadrosidagi xromatinga ta'sir qiladi (82-84). Xromatin gistonlar deb ataladigan to'rtta subbirlikdan iborat bo'lib, ular asetillanish, metillanish yoki fosforlanish (85) orqali o'zgartirilishi mumkin, shu bilan gen transkripsiyasini tartibga soladi (86,87). Xususan, histon asetiltransferazalar va histon deasetilazlar (HDAC) turli xil hujayra funktsiyalarida, jumladan xotira va sinaptik plastisitda ishtirok etadigan xromatin modifikatsiyalarida muhim rol o'ynaydi (88,89). Masalan, HDAClarni inhibe qilish xotira jarayonlarida ishtirok etadigan asosiy genlarning ekspressiyasini oshirishi mumkin, ular cAMP javob elementi bilan bog'lovchi protein (CREB) - CREB bilan bog'lovchi protein transkripsiya kompleksi (89) tomonidan boshqariladi.

Xususan, HDAC4 o'rganish va xotira jarayonlari uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega ekanligi isbotlangan (89,90). Sigaret chekish o'pkada HDAC6 kabi HDAC funktsiyalarini o'zgartirib, xromatinning regulyatsiyasini modulyatsiya qilishi haqida xabar berilganligi sababli (83), u markaziy asab tizimiga ham xuddi shunday ta'sir ko'rsatishi mumkin. Darhaqiqat, nikotin miyadagi HDAClarni inhibe qilishi va shu bilan xotira funktsiyasini yaxshilashi mumkinligi aniqlandi (84). Biroq, nikotinning xromatin modulyatsiyasi orqali kognitiv funktsiyaga ta'sirini o'rganish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

7. Nikotinning elektrofiziologik ta'siri: sinapslarni kuchaytirish

Miyadagi neyronlar o'zaro bog'lanib, vazifalariga ko'ra tashkil etilgan tarmoqlarni hosil qiladi (91). Shu sababli, ushbu ulanishlarni tushunish ma'lum hududlarni rag'batlantirish va qayd etish, neyrotransmitterlarning chiqarilishini va miyaning alohida hududlarida retseptorlarning javobini kuzatish imkonini beradi. Uzoq muddatli potentsiallash (LTP) sinaptik plastisiyani o'lchash uchun ishlatiladi va o'rganish va xotira kodlashning uyali modelini taqdim etishi mumkin. Masalan, presinaptikdan postsinaptik neyronlarga chiqarilgan glutamat darajasining ortishi fazoviy o'rganish vazifalari paytida hipokampusdagi qo'zg'atuvchi postsinaptik potentsialni kuchaytirishi aniqlandi (92). Ilgari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'tkir nikotin ta'siri uyqusiz odamlarda LTPni qutqaradi (81).

Bundan tashqari, nikotinning surunkali qo'llanilishi AD, surunkali stress modellari va hipotiroidizm modellarida LTPni yaxshilash uchun aniqlangan (74,93,94). Nikotin ta'siridan kelib chiqqan holda LTP ning tiklanishi CREB va CaMKIV kabi muhim kinazalarning fosforillanishining normallashishi bilan bog'liqligi haqida ko'plab dalillar mavjud (48,78,95). Shu sababli, nikotinni qabul qilish ikki neyron o'rtasidagi sinapslarni kuchaytirishi mumkin, bu ham sog'lom odamlarda, ham AD yoki hipotiroidizm kabi kasalliklarga chalinganlarda yaxshilangan xotiraga olib keladi.

8. Xulosalar

Ushbu sharh maqolasiga kiritilgan tadqiqotlarda keltirilgan topilmalar nikotin xotira funktsiyasini rag'batlantirishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu sababli, nikotin boshqa psixofaol moddalarga o'xshash bo'lsa-da, qaramlik yoki suiiste'mollikni keltirib chiqarishi mumkin bo'lsa-da, u ma'lum foydali ta'sirga ega, jumladan sog'lom odamlarda kognitiv funktsiyani kuchaytirish va AD, PD va boshqalar kabi kasalliklarga chalingan bemorlarda xotira funktsiyasini tiklash. hipotiroidizm.

Cistanche neyroprotektiv ta'siri

Cistanche o'zining neyroprotektiv xususiyatlari bilan mashhur bo'lgan o'simlik ekstrakti bo'lib, uning ta'sir qilish mexanizmi antioksidant, yallig'lanishga qarshi va antiapoptotik ta'sirlarni o'z ichiga oladi. Cistanche ning neyroprotektiv ta'siri bilan bog'liq bir nechta tegishli testlar va qo'llash holatlari mavjud, ular orasida:

1. In vitro tadqiqotlari: In vitro tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, Cistanche ekstrakti oksidlovchi stress va yallig'lanishni kamaytirish orqali neyronlarni stressdan kelib chiqadigan shikastlanishdan himoya qiladi.

2. Hayvonlarni o'rganish: Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Cistanche miya ishemiyasi, travmatik miya shikastlanishi va neyrotoksin ta'siridan kelib chiqqan neyronlarning shikastlanishidan himoya qilishi mumkin.

3. Insoniy tadqiqotlar: Cistanchening odamlarda neyroprotektiv ta'siri bo'yicha cheklangan klinik dalillar mavjud, ammo ba'zi tadqiqotlar kognitiv funktsiyani yaxshilashi va xotiraning yoshga bog'liq pasayishini kamaytirishi mumkinligini ko'rsatdi.

Ma'lumotnomalar

1 Benowitz NL, Hukkanen J va Jacob P III: Nikotin kimyosi, metabolizmi, kinetikasi va biomarkerlari. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y va Leslie FM: Rivojlanayotgan sichqonchada alfa7 nikotinik atsetilxolin retseptorlari subunit mRNKning tarqalishi. Old Neuroanat 13: 76, 2019 yil.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P va Garg A: Nikotinning zararli ta'siri. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015 yil.

4. Bagaitkar J, Demut DR va Skott DA: Tamaki iste'mol qilish bakterial infektsiyaga moyillikni oshiradi. Tob Induc Dis 4: 12, 2008 yil.

5. Unwin N: Nikotinik atsetilxolin retseptorlari va nerv-mushak uzatilishining strukturaviy asoslari: Torpedo postsinaptik membranalaridan tushunchalar. Q Rev Biophys 46: 283‑322, 2013 yil.

6. Skok VI: vegetativ ganglionlarda nikotinik asetilkolin retseptorlari. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002 yil.

7. Gotti C, Zoli M va Klementi F: Miyaning nikotinik atsetilxolin retseptorlari: mahalliy subtiplar va ularning ahamiyati. Trends Pharmacol Sci 27: 482‑491, 2006 yil.

8. Dani JA: Neyronal nikotinik atsetilxolin retseptorlari tuzilishi va funktsiyasi va nikotinga javobi. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015 yil.

9. Hone AJ va McIntosh JM: Neyropatik va yallig'lanish og'rig'ida nikotinik asetilkolin retseptorlari. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018 yil.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar V va Toll L: Yangi 3 4 nikotinik atsetilxolin retseptorlari-selektiv ligandlari. Kashfiyot, tuzilma-faoliyat tadqiqotlari va farmakologik baholash. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010 yil.

11. Aberger K, Chitravanshi VC va Sapru HN: kalamushning kaudal ventrolateral medullasiga nikotinning mikroin'ektsiyalariga yurak-qon tomir reaktsiyalari. Brain Res 892: 138-146, 2001 yil.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J va Gordon J: AR‑R17779 va alpha7 nikotinik agonisti kalamushlarda o'rganish va xotirani yaxshilaydi. Behav Pharmacol 10: 675‑680, 1999 yil.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR va Groppi VE: selektiv alfa7 nikotinik atsetilxolin retseptorlari agonisti PNU‑282987 [N‑[(3R)‑ 1‑22. okt-3-il]-4-xlorobenzamid gidroxloridi] miya bo'laklarida GABAergik sinaptik faollikni kuchaytiradi va behushlik qilingan kalamushlarda eshitish yo'llarining etishmasligini tiklaydi. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005 yil.

14. Benowitz NL: Nikotinning farmakologiyasi: giyohvandlik, chekish bilan bog'liq kasallik va terapevtika. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009 yil.

15. D'Souza MS va Markou A: Nikotinga qaramlikning rivojlanishiga asos bo'lgan neyron mexanizmlari: Chekishni tashlashning yangi davolash usullariga ta'siri. Addict Sci Clin Pract 6: 4-16, 2011 yil.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS va Brunzell DH: Bu "yoki/yoki" emas: nikotinik atsetilxolin retseptorlarining faollashishi va desensitizatsiyasi nikotinga qaramlik va kayfiyat bilan bog'liq xatti-harakatlarga yordam beradi. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008 yil.

17. Sun Z, Smit K, Garsiya K, Mattson E, Li L va Xiao Z: Nikotin xotira CTL dasturlashni inhibe qiladi. PLoS One 8: e68183, 2013 yil.

18. Echeverria Moran V: Nikotin va olingan birikmalarning miyaga ta'siri. Front Pharmacol 4: 60, 2013 yil.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R va Shukla N: Sildenafil nikotin bilan yuzaga keladigan 5-turdagi fosfo-diesteraza va kavernozal tomir silliq mushak hujayralarida o'simta nekrozi omil-alfa yuqori regulyatsiyasini inhibe qiladi: Superoksid bilan vositachilik. BJU Int 99: 612‑618, 2007 yil.

20. Henderson VW: Menopauzadan keyin kognitiv o'zgarishlar: estrogenning ta'siri. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008 yil.

21. Domek‑Łopacińska K va Strosznajder JB: Tsiklik GMP metabolizmi va uning miya fiziologiyasidagi roli. J Physiol Pharmacol 56 (2-qo'shimcha): S15‑S34, 2005 yil.

22. Cui Q va So KF: cAMP ning neyronal omon qolish va aksonal regeneratsiyada ishtiroki. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004 yil.

23. Peixoto CA, Nunes AK va Garcia-Osta A: Fosfodiesteraza-5 ingibitorlari: neyroinflamatsiya, neyrodegeneratsiya va bilishning signalizatsiya yo'llariga ta'sir qilish. Mediatorlar yallig'lanishi 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L va Fowler JS: Nikotin miya estrogen sintazasini (aromataza) bloklaydi: in vivo pozitron emissiya tomografiyasini urg'ochi babunlarda o'rganish. Biol Psixiatriya 67: 774-777, 2010 yil.

25. Bean LA, Ianov L va Foster TC: estrogen retseptorlari, hipokampus va xotira. Neuroscientist 20: 534‑545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol va kognitiv funktsiya: O'tmish, hozirgi va kelajak. Horm Behav 66: 602‑618, 2014 yil.

27. Neugroschl J va Vang S: Altsgeymer kasalligi: kasallikning zo'ravonlik spektri bo'ylab diagnostika va davolash. Sinay tog'i J Med 78: 596-612, 2011 yil.

28. Murphy MP va LeVine H III: Altsgeymer kasalligi va amiloid-beta peptid. J Altsgeymer Dis 19: 311-323, 2010 yil.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C va Busciglio J: amiloid beta ning turli konformatsiyalari inson kortikal neyronlarida aniq mexanizmlar bilan neyrotoksiklikni keltirib chiqaradi. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006 yil.

30. Shilling T va Eder C: Amiloid-induktsiyali reaktiv kislorod turlarini ishlab chiqarish va astarlash mikrogliyadagi ion kanallari bilan differentsial tartibga solinadi. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011 yil.

31. Palop JJ va Mucke L: Altsgeymer kasalligida amiloid-beta-induktsiyali neyron disfunktsiyasi: sinapslardan neyron tarmoqlarga. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010 yil.

32. Yagust V: Amiloid-miya uchun zararlimi? Inson tasvirini o'rganish bo'yicha tushunchalar. Miya 139: 23-30, 2016 yil.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K va Garcia-Alcocer G: Altsgeymer kasalligining oldini olish va davolash uchun terapiya. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016 yil.

34. Grossberg GT: Altsgeymer kasalligini davolash uchun xolinesteraza ingibitorlari: yurish va turish. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003 yil.

35. Cheng Q va Yakel JL: 7 nikotinik retseptorlari faollashuvining hipokampusdagi glutamaterjik uzatishga ta'siri. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015 yil.

36. Bukingem SD, Jones AK, Brown LA va Sattelle DB: Nikotinik atsetilxolin retseptorlari signalizatsiyasi: Altsgeymer kasalligi va amiloid neyroproteksiyasidagi rollar. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009 yil.

37. Giese KP va Mizuno K: O'rganish va xotirada protein kinazlarining roli. Mem 20 ni o'rganing: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ va Wandosell F: apoptozda Akt izoformlarining o'ziga xos roli va neyronlarda akson o'sishini tartibga solish. PLoS One 7: e32715, 2012 yil.

39. Huang EJ va Reichardt LF: Neyrotrofinlar: Neyron rivojlanishi va funktsiyasidagi rollar. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001 yil.

40. Del Puerto A, Wandosell F va Garrido JJ: Neyron va glial purinerjik retseptorlari neyron rivojlanishi va miya kasalliklarida ishlaydi. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013 yil.

41. Brunet A, Datta SR va Greenberg ME: PI3K-Akt signalizatsiya yo'li orqali neyronlarning omon qolishini transkripsiyaga bog'liq va mustaqil nazorat qilish. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001 yil.

42. Shu Y, Chjan H, Kang T, Chjan JJ, Yang Y, Liu H va Chjan L: kalamushlarda surunkali miya hipoperfuziyasidan kelib chiqqan kognitiv buzilishda ishtirok etgan PI3K / Akt signal yo'li. PLoS One 8: e81901, 2013 yil.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S va Davis S: Sichqonchada sinaptik plastisit va xotirada fosfoinositid 3-kinaz/Akt kaskadi vositachiligida signalizatsiya mexanizmlari. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006 yil.

44. Chiang HC, Vang L, Xie ZL, Yau A va Zhong Y: PI3 kinaz signalizatsiyasi Drosophila'da beta-induktsiyalangan xotira yo'qolishida ishtirok etadi. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010 yil.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kvon H, Li S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Li YC va boshqalar: To'g'ridan-to'g'ri farmakologik Akt faollashuvi Altsgeymer kasalligini xotira buzilishi va aberrant sinaptik plastisiya kabi qutqaradi. Neyrofarmakologiya 128: 282-292, 2018 yil.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D va Levin ED: Engil kognitiv buzilishlarni nikotin bilan davolash: 6 oylik er-xotin ko'r uchuvchi klinik sinovi . Nevrologiya 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S va Gjedde A: Miyadagi nikotinning xotirani kuchaytiruvchi metabolitlari haqida molekulyar tushunchalar: tizimli tahlil. Front Neurosci 12: 1002, 2018 yil.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM va Alkadhi KA: Surunkali nikotin normal A darajasini tiklaydi va Altsgeymer kasalligining kalamush modelida qisqa muddatli xotira va E‑LTP buzilishining oldini oladi. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011 yil.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C va Ilivitskiy V: Altsgeymer kasalligida nikotinning o'tkir qo'llanilishi: EEG tadqiqoti. Neyropsixobiologiya 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K va Brooks DW: Parkinson kasalligidagi to'siqlarni bartaraf etish. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012 yil.

51. Sartarosh M, Styuart D, Grosset D va Makfi G: Bemor va shifokorning jarrohlikdan so'ng Parkinson kasalligini boshqarish haqidagi tushunchasi. Yoshi 30 yosh: 171-172, 2001 yil.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T va Ishii T: MPTPni tizimli qo'llashdan so'ng substantia nigra pars compacta tarkibidagi dopaminerjik neyronlarning tanlab yo'qolishi yo'q bo'lib ketishni o'rganishni osonlashtiradi. Life Sci 137: 28-36, 2015 yil.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S va Gao X: Sigaret chekish va parhezdan nikotin va Parkinson kasalligi: Ko'rib chiqish. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F va Wong AHC: Parkinson kasalligi modellarida nikotinning neyroprotektiv ta'siri PARP‑1 va kaspazni inhibe qilish bilan bog'liq. - 3 dekolte. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Liri K va Tanner CM: Nikotin va Parkinson kasalligi: terapiya uchun ta'sir. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008 yil.

56. Barreto GE, Iarkov A va Moran VE: Parkinson kasalligi uchun potentsial agentlar sifatida nikotin, kotinin va uning metabolitlarining foydali ta'siri. Old Aging Neurosci 6: 340-340, 2015 yil.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C va Libert S: Nikotin neyronlarning omon qolishiga yordam beradi va SIRT6 ni bostirish orqali Parkinson kasalligidan qisman himoya qiladi. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018 yil.

58. Kim H, Kim HS va Kaang BK: Sichqonchaning oldingi miyasining qo'zg'atuvchi neyronlarida SIRT6 yo'qolishi tufayli yuqori kontekstli qo'rquv xotirasi. Mol Brain 11: 49, 2018 yil.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Vang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL va Xou YN: Hipokampal CA1da SIRT6 ning haddan tashqari ifodalanishi uzoq muddatli kontekstli qo'rquv xotirasining shakllanishiga putur etkazadi. . Ilmiy vakili 6: 18982, 2016 yil.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A va Toiber D: histon deasetilaz SIRT6 uchun neyroprotektiv funktsiyalar. Hujayra vakili 18: 3052‑3062, 2017 yil.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F va Dumont J: 2-bob Qalqonsimon gormonlar sintezi va sekretsiyasi. In: endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A va boshqalar. (tahrirlar). MDText.com, Inc. Janubiy Dartmut, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. 2015-yil 2-sentyabrda foydalanilgan.

62. DiezD, Grijota-MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J va Morte B: kattalar miyasida qalqonsimon gormonlar ta'siri: triiodo-L ning bir va ko'p dozalari ta'sirining gen ekspressiyasi profili - kalamush striatumidagi tironin. Endokrinologiya 149: 3989-4000, 2008 yil.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA va Vaidya VA: Tiroid gormoni kattalar kalamush miyasida hipokampal neyrogenezni tartibga soladi. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005 yil.

64. Fekete C va Lechan RM: fiziologik va patofiziologik sharoitlarda gipo-talamus-gipofiz-qalqonsimon bez o'qini markaziy tartibga solish. Endocr Rev 35: 159-194, 2014 yil.

65. Mariotti S va Beck-Peccoz P: Gipotalamus-gipofiz qalqonsimon bez tizimining fiziologiyasi. In: endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G va boshqalar (tahrirlar). MDText.com, Inc., Janubiy Dartmut, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. 2016-yil 14-avgustda foydalanilgan.

66. Cheng SY: Qalqonsimon gormon retseptorlarining transkripsiya faolligini tartibga solishning bir nechta mexanizmlari. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000 yil.

67. Bradley DJ, Towle HC va Young WS III: Rivojlanayotgan sutemizuvchilar asab tizimida alfa va beta-tiroid gormoni retseptorlari mRNKlarining fazoviy va vaqtinchalik ifodasi, shu jumladan beta 2-kichik turi. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992 yil.

68. Uilyams GR: Ikkita yangi qalqonsimon gormon retseptorlari beta izoformlarini klonlash va tavsiflash. Mol Cell Biol 20: 8329‑8342, 2000. 69. Brent GA: Qalqonsimon gormonlar ta'sirining mexanizmlari. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012 yil.

70. Yen PM: qalqonsimon gormonlar ta'sirining fiziologik va molekulyar asoslari. Physiol Rev 81: 1097‑1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM va WuTN: Yarim qalqonsimon bezning elektrokoterizatsiyasi natijasida kelib chiqqan subklinik hipotiroidizm kalamush modelida o'rganish va xotiraning buzilishi. J Neuroendocrinol 24: 953‑961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM va Gibney J: Hipokampal hajmi hipotiroidizmi bo'lgan kattalarda kamayadi. Qalqonsimon bez 24: 433-440, 2014 yil.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR va Khushu S: Hipotiroidizmdagi hipokampal neyrometabolik o'zgarishlar: Tiroksin bilan davolashdan oldin va keyin in vivo (1) H magnit-rezonans spektroskopiyasini o'rganish. J Neuroendokrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ va Alkadhi KA: Nikotin kattalardagi hipotiroidizmdan kelib chiqqan o'rganish va xotiraning buzilishini qaytaradi: Xulq-atvor va elektrofizyologik tadqiqotlar. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006 yil.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA va Gould TJ: o'tkir nikotinning hipokampusga bog'liq xotiraga ta'sirida qalqonsimon retseptorlarning ishtiroki. Neyrofarmakologiya 93: 155-163, 2015 yil.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM va Alkadhi KA: Kattalardagi hipotiroidizm bilan bog'liq uzoq muddatli potentsialning buzilishida nikotinning himoya ta'siri bo'yicha molekulyar tadqiqotlar. Gippokamp 16: 861‑874, 2006 yil.

77. Pi HJ, Otmaxov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P va Lisman J: umurtqa pog'onasi kattaligi va sinaptik kuchning CaMKII nazorati: fosforlanish holatlarining roli va fermentativ bo'lmagan ta'sir. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010 yil.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ va Alkadhi KA: Hipokampal LTPning surunkali psixo-ijtimoiy stressdan kelib chiqqan buzilishi: BDNF ning mumkin bo'lgan roli. Neurobiol Dis 22: 453‑462, 2006 yil.

79. Misrani A, Tabassum S, Vang M, Chen J, Yang L va Long C: Citalopram sichqonchaning prefrontal korteksida CaMKII-CREB-BDNF signalining uyqudan mahrum bo'lishiga olib keladigan kamayishini oldini oladi. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020 yil.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP va Vang JQ: CaMKII tomonidan glutamat retseptorlarining fosforlanishi va regulyatsiyasi. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014 yil.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS va Alkadhi KA: O'tkir nikotin bilan davolash kalamushlarda REM uyqusizligidan kelib chiqqan o'rganish va xotira buzilishining oldini oladi. Gippokamp 21: 899-909, 2011 yil.

82. Shilatifard A: Metilatsiya va ubiquitinatsiya yo'li bilan xromatin modifikatsiyalari: Gen ifodasini tartibga solishdagi ta'sir. Yillik Rev Biochem 75: 243‑269, 2006 yil.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W, and Rahman I: Sigaret tutuni xromatinning qayta tuzilishini o'zgartiradi va kalamush o'pkasida proinflamatuar genlarni qo'zg'atadi. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004 yil.

84. Volkow ND: Nikotinning epigenetikasi: yo'talda yana bir tirnoq. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Xromatin modifikatsiyalari va ularning funktsiyasi. 128-uya: 693‑705, 2007 yil.

86. Brehove M, Vang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K va Poirier MG: Giston yadrosining fosforillanishi DNKga kirish imkoniyatini tartibga soladi. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015 yil.

87. Chjan Y, Griffin K, Mondal N va Parvin JD: Histon H2A ning fosforillanishi kromatin shablonlarida transkripsiyani inhibe qiladi. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004 yil.

88. Legube G va Trouche D: giston asetiltransferaza va deasetilazlarni tartibga solish. EMBO Rep 4: 944-947, 2003 yil.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T va Wood MA: Histon deasetilaz inhibitörleri CREB orqali xotira va sinaptik plastisiyani kuchaytiradi: CBPga bog'liq. transkripsiya faollashuvi. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Axtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN va Monteggia LM: giston deasetilazasi 4 va sinaptik plastika uchun muhim rol xotira shakllanishi. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012 yil.

91. Pulvermuller F, Garagnani M va Wennekers T: Sxemalarda fikrlash: Kognitiv nevrologiyada neyrobiologik tushuntirishga. Biol Cybern 108: 573‑593, 2014 yil.

92. Richter-Levin G, Canevari L va Bliss TV: Tishli girusda uzoq muddatli potentsiallashuv va glutamatning chiqarilishi: fazoviy o'rganishga havolalar. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995 yil.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH va Alkadhi KA: Nikotin CA1 hipokampal hududida uzoq muddatli depressiyaning stressdan kelib chiqqan kuchayishini oldini oladi: Elektrofiziologik va molekulyar tadqiqotlar. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006 yil.

94. Alkadhi KA: Kalamush modelida surunkali stress va Altsgeymer kasalligiga o'xshash patogenezi: Nikotinning oldini olish. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011 yil.

95. Alzoubi KH va Alkadhi KA: Surunkali nikotin bilan davolash hipotiroidizmdan kelib chiqqan L-LTP induktsiya fazasining buzilishini bartaraf qiladi: CREB ning muhim roli. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014 yil.

Farmakologiya va toksikologiya kafedrasi, Farmatsevtika kolleji, Qassim universiteti, Buraydah 52571, Qassim, Saudiya Arabistoni Qirolligi