Melatonin gipertenziv kalamushlarning buyraklariga T-limfotsitlar infiltratsiyasini oldini oladi, yuqori tuzli dietadan kelib chiqadi, CXCR3 ligand kimokinlarining ifodalanishini oldini oladi
Mar 14, 2022
Batafsil ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com
Ariel Bier1, Ravon Xashab2, Yehonatan Sharabi1,2,3, Ehud Grossman1,2,3va Avshalom Leybovits1,2,3,*
1Medicine D, Chaim Sheba tibbiyot markazi, Tel-Hashomer 5262000, Isroil; arielbier@gmail.com (AB);Yehonatan.Sharabi@sheba.health.gov.il (YS); Ehud.Grossman@sheba.health.gov.il (EG)2 Hypertension Unit, the Chaim Sheba Medical Center, Tel-Hashomer 5262000, Israel;rawankhasbab@gmail.com3Sackler tibbiyot fakulteti, Tel-Aviv universiteti, Tel-Aviv 6997801, Isroil*
Xulosa: Oldingi tadqiqotda biz buni ko'rsatdikmelatoninoldini oladibuyrakoksidlovchi stressni kamaytirish orqali tuzdan kelib chiqqan gipertenziya modelidagi zarar. Biz bu ta'sir melatoninning immunomodulyatsion xususiyatlarini o'z ichiga oladi, deb taxmin qildik. In Vivo Study-Dahl tuzga sezgir (DSS) kalamushlar oddiy chow, yuqori tuzli parhez (HSD) yoki HSD vamelatonin(30 mg/kg/kun) sakkiz hafta davomida suvda.BuyraklarFlow sitometriyasi (CD3 plus CD4 plus va CD3 plus CD8 plus) va limfotsitlar kimyoatrakanti (asosan CXCL) uchun limfotsitlarni zudlik bilan izolyatsiya qilish va tavsiflash uchun yig'ilgan.kimyokinlar) gen ekspressiyasini o'rganish. In vitro tadqiqotida kalamush, mezangial hujayralar (RMC) tuzsiz va yuqori tuzli muhitda yetishtirildi.melatonin. HSD nazorat bilan solishtirganda CD4 plus va CD8 plus T limfotsitlarining sezilarli renalinfiltratsiyasi bilan bog'liq edi. Melatonin buyrak limfotsitlari infiltratsiyasini sezilarli darajada kamaytiradi. HSD CXCL ning mRNK ifodasini sezilarli darajada oshirdikimyokinlar.HSD ga melatonin qo'shilishi bu ta'sirni bekor qildi. RMC hujayralarini tuz bilan davolash CXCL10 va CXCL11 ifodasini oshirdi, ammo CXCL9 emas. Qo'shishmelatoninMadaniy ommaviy axborot vositalari bu o'sishni oldini oldi. HSD bilan oziqlangan kalamushlarni melatonin bilan davolash buyrak limfotsitlarining kimyoattraktantmRNK ifodasini pasaytiradi va buyrak T limfotsitlari infiltratsiyasini sezilarli darajada kamaytirish bilan bog'liq. Saltmay melatonin bilan davolash orqali to'mtoq bo'lgan kimyokin ishlab chiqaruvchi buyrak hujayralariga bevosita ta'sir qiladi.
Kalit so‘zlar:melatonin; tuz; T-limfotsitlar; gipertenziya;buyrak; CXCL 9; CXCL 10; CXCL 11
1.Kirish
Gipertenziya (HTN) etakchi o'zgartirilishi mumkin bo'lgan yurak-qon tomir xavf omilidir. Aholining qarishi tufayli HTN tarqalishi barqaror o'sib bormoqda, ilg'or odamlarda 30 foizgacha etadi [1]. Turli xil tibbiy terapevtik variantlarga qaramay, butun dunyo bo'ylab HTN nazorati yomon. Nazoratsiz HTNning oqibatlari halokatli bo'lib, aholi salomatligiga katta salbiy ta'sir ko'rsatadi [2].
HTN patogenezida turli xulq-atvor, atrof-muhit va genetik omillar ishtirok etadi. G'arb dietalaridagi yuqori tuz miqdori HTNga asosiy hissa qo'shadi va kasallanish va o'limning oshishi bilan bog'liq. Ko'rsatmalar va ommaviy tashabbuslar aholi uchun tuz iste'molini kamaytirishni tavsiya qiladi. Biroq, bu cheklovdan hamma ham foydalana olmaydi, chunki tuzga sezgirlikni HTN bilan bog'lovchi patofiziologiya to'liq tushunilmagan va yaxshilangan mexanik tushunishni talab qiladi [3]. Shunday qilib, yangi strategiyalar HTNni yaxshiroq tushunish va nazorat qilish uchun juda muhim bo'lib, yangi tadqiqot paradigmalarini zudlik bilan zaruratga aylantiradi.
Yallig'lanish va oksidlovchi stress muhim HTN patogenezida ishtirok etishi aniqlandi. Ushbu jarayonlarni boshlaydigan va davom ettiruvchi triggerlarni tadqiq qilishda, ko'plab eksperimental HTN modellari adaptiv immunitetning ishtirokini taklif qiladi [4].
ga bosingCistanche foydalari va buyraklar faoliyati uchun yon ta'siri
Moslashuvchan immunitetni HTN bilan bog'lovchi maslahatlar 1960-yillardan beri mavjud edi. Biroq, faqat oxirgi paytlarda, immunitet tizimini yaxshiroq tushunish bilan, bu yo'nalishda muvaffaqiyatga erishish mumkin edi. Guzik va boshqalar tomonidan kashshof tadqiqot. angiotensin (Ang) II yoki deoksikortikosteron (DOC) tuzi HTN T va B limfotsitlarida yetishmaydigan rag1−/−sichqonlarda to‘mtoq bo‘lganligini va T, lekin B emas, balki hujayralarni qabul qilib o‘tkazish BP javobini tiklashi mumkinligini ko‘rsatdi [5]. Ushbu maqoladan boshlab, ko'pchilik umumiy hayvonlar modellarida HTN patogeneziga turli xil qabul qiluvchi immunitet komponentlari tegishli ekanligi aniqlandi. Tuzli HTN modelida T hujayralarining roli ham keng o'rganilgan. In vitro tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, tuz TH17 hujayralariga sodda T hujayralari differentsiatsiyasini kiritishi mumkin [6]. Dhal tuziga sezgir (DSS) kalamushlar kabi yuqori tuzli dietada (HSD) qo'zg'atilgan HTN modellarida ko'plab in vivo ishlarda buyrak T hujayralarining keng infiltratsiyasini ko'rsatadi [7-9].
Ko'pgina fiziologik jarayonlar orasida:melatoninqon bosimini tartibga solishda ishtirok etish biroz intuitivdir. Qon bosimining sirkadiyalik namunasi melatonin va HTN bilan bog'liq keng qamrovli tadqiqotlarni rag'batlantiradi. O'tmishda ko'plab ishlar odamlarda va eksperimental modellarda past melatonin darajasini HTN bilan bog'lagan [10]. Ba'zi klinik ma'lumotlarga ko'ra, melatonin qo'shilishi HTNni davolashi mumkin, asosan tungi HTN bo'lgan bemorlar uchun [11]. Biroq, bu ma'lumotlarning nomuvofiqligi sirkadiyalik bo'lmagan melatonin xususiyatlari ham qon bosimini tartibga solishda ishtirok etadimi degan savol tug'diradi.
Melatoninning yallig'lanishga qarshi va antioksidlovchi xususiyatlari melatoninning immunitet tizimi bilan o'zaro ta'sirini ko'rsatadi. Rivojlanayotgan ma'lumotlar melatonin signalizatsiyasining T-hujayra rivojlanishi, faollashishi, farqlanishi va xotirasidagi rolini ko'rsatdi. Bunga dalil bormelatoninmembrana va yadro retseptorlari T hujayralarida mavjud [12,13].Melatoninimmun javobda ishtirok etadigan ko'plab sitokinlarning ishlab chiqarilishiga ta'sir qiladi, masalan, Th1 javobining asosiy regulyatori bo'lgan asinterferon (IFN) [14].
Ba'zi tadqiqotchilarning fikriga ko'ra, oksidlovchi stress va T hujayralarining reaktsiyasi HTN va organlarning gipertenziv zararlanishining rivojlanishiga yordam beradi [15]. Oldingi ishimizda biz buni ko'rsatdikmelatoninmahalliy (buyrak) oksidlovchi stressni pasaytiradi va tuzga sezgir HTN kalamush modelida (DSSmodel) tuzdan kelib chiqqan buyrak fibrozisi va proteinuriyasini oldini oladi [16]. Oksidlanish stressi HTN bilan bog'liq bo'lgan adaptiv immun javobida hal qiluvchi rol o'ynaganligi sababli, biz melatoninning immunomodulyatsion xususiyatlari uning HSD tomonidan qo'zg'atilgan HTNdagi himoya roli uchun javobgar ekanligini taxmin qildik.
Ushbu tadqiqotning maqsadi yoki yo'qligini baholashdirmelatonintuz bilan qo'zg'atilgan T hujayralarining javobini pasaytiradi va bu ta'sir uchun mas'ul mexanizmlarni tushuntirish uchun.
2. Materiallar va usullar
2.1. Hayvonlar va o'rganish protokoli
Tadqiqot protokoli Isroilning Sheba tibbiyot markazidagi hayvonlar etikasi qo'mitasi tomonidan tasdiqlangan. Ularning sog'lig'i tana vaznini o'lchash va har bir hayvonning harakati va sog'lig'ini kunlik umumiy kuzatish orqali kuzatildi. To'rt haftalik Dahl tuziga sezgir erkak kalamushlar (RGD Cat# 1582190, RRID: RGD_1582190) edi. 22 ◦C haroratda 14 hlight/10 soat qorong'u tsikl bilan oddiy qafaslarda (har bir qafasda ikkita kalamush) hayvonlarning muassasasida joylashgan. Kalamushlar oddiy tuz dietasida saqlangan va besh kunlik moslashish davrida ad libitum ichish uchun musluk suvi berilgan. Keyin kalamushlar dietaga ko'ra 8 hafta davomida uchta guruhga bo'lingan (n=8). Etika qoʻmitasi maʼlumotlariga koʻra, kasallik va iztirob belgilari boʻlgan hayvonlar qurbonlikka keltirilishi kerak edi.
Nazorat guruhi standart kalamush chow dietasi (2018 SC; Teklad Envigo, Madison, WI, AQSh) va musluk suvi bilan oziqlangan; yuqori tuzli parhez (HSD) guruhi mos ravishda boyitilgan tuzli parhez (4 foiz) (TD.120485; Teklad Envigo, Madison, WI, AQSh) va musluk suvi bilan oziqlangan.melatoninguruh bir xil boyitilgan tuz dietasi (4 foiz) bilan melatonin (M5250; Sigma, Rehovot, Isroil) (30 mg/kg/kun) ichimlik suvi bilan oziqlangan. Tana vazni va suv iste'moli vaqti-vaqti bilan o'lchanadi. To'g'ri melatonin miqdori har bir hayvon uchun to'g'ri dozani etkazib berish uchun har bir qafas uchun mos suv ehtiyojida eritildi. Nolinchi kun HSD va melatoninni iste'mol qilishni boshlagan kunni belgilaydi. Tadqiqot oxirida kalamushlar 3 foizli izofluran bilan chuqur behushlik bilan qurbon qilindi (orqa oyoqni siqish bilan tasdiqlangan behushlik chuqurligi) vabuyraklarhosil yig'ib olindi. Ikkala buyrak ham olib tashlandi va yarim kesildi. Buyraklar oqim sitometriyasini tahlil qilish uchun olindi, bir nechta qismlardan tashqari, ular tezda olib tashlangan va N2 suyuqlikda muzlatilgan va -80 ◦C da saqlanadi. Frozentssues RNK ekstraktsiyasi uchun ishlatilgan.
Cistanche-buyrak kasalligi belgilari
2.2. Haqiqiy vaqtda miqdoriy teskari transkripsiyali PCR
Genlarning mRNK ifoda darajalari aniqlandibuyrakreal vaqtda miqdoriy teskari transkriptaza-PCR (qRT-PCR) yordamida to'qimalar. Jami RNK buyrak toʻqimasidan NucleoSpin RNK toʻplami (MACHERY-NAGEL, Dyuren, Germaniya) yordamida ajratildi. Teskari transkripsiya Applied Biosystems High-Capacity cDNAReverse Transkripsiya toʻplami (Applied Biosystems, Foster City, CA, AQSH) yordamida amalga oshirildi. qRT-PCR reaktsiyalari Power SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Warrington, UK) va Applied Biosystems 7500 real vaqtda PCR tizimi yordamida amalga oshirildi. Velosiped aylanish shartlari: 0.20 daqiqa davomida 95 ◦C birinchi bir qadam, soʻngra 95 ◦C da 3 soniya davomida erish bosqichining 40 tsikli va 60 ◦C da 30 s uzaytirilgan bosqich. 40 tsiklning oxirida eritmaning egri chizig'i amalga oshirildi. Ichki nazorat sifatida ribosoma oqsili lateral sopi pastki birligi P0 (Rplp0) mRNK ishlatilgan. Astarlar 1-jadvalda keltirilgan.
Jadval 1. Ushbu tadqiqotda ishlatiladigan kalamushlar uchun primerlar ro'yxati.
2.3. Buyraklardan T hujayralarini ajratish
Buyrak kapsulasini olib tashlaganingizdan so'ng, ikkitabuyraklar2 mML-glutamin, 10% FBS, 10 ug/ml DNase 1 (Stem Cells Technologies, Kembrij, MA) o'z ichiga RPMI 1640 dagi 1{8}}0 mkm hujayra filtri orqali 2 ml shpritsning pistoni bilan maydalangan va chayqalgan. , AQSh) va 0,1 foiz kollagenaz IV turi (CLS 4, Worthington Decatur, AL, AQSH). Eritma 25 daqiqa davomida 37 ◦C da inkubatsiya qilindi. Yuvish eritmasi (DPBS/2 foiz FBS/2 mM EDTA) 45 ml ga yetishi uchun buyrak gomogenatiga qo‘shildi va 70 mkm hujayra o‘tkazgich orqali filtrlandi. Eritma 400 × g/7 daqiqada santrifüj qilindi. va pellet 5 ml yuvish eritmasida to'xtatildi va 40 mkm hujayrali filtr orqali filtrlandi va 400 × g / 7 min. Pellet 3 ml FBS (10 mM EDTA) va qatlamli Histopaque-1083 (Sigma, Rehovot, Isroil) da qayta suspenziya qilindi va tormoz o'chirilgan holda 20 ◦C da 400 × g/30 daqiqada santrifüj qilindi. Histopaque ustida joylashgan mononuklear hujayra qatlami olib tashlandi, ikki marta yuvish eritmasi bilan yuvildi va flowsitometrik tahlil uchun 5 ml yuvish eritmasida to'xtatildi.
2.4. Oqim sitometriyasi
Har bir guruhdan,buyraklar5-7 ta kalamush tahlil qilindi. Har bir namuna uchun 1 × 106 hujayra olindi. Izolyatsiya qilingan mononuklear hujayralar hujayradan tashqari markerlar bilan inkubatsiya qilindi: anti-CD3 (Thermo Fisher Scientific Cat# 12-0030-82, RRID:AB_465493) va uning izotipini nazorat qilish (Thermo Fisher Scientific Cat# 12-4742-41, RRID) :AB_10753770), anti-CD4 (Thermo FisherScientific Cat# 17-0040-80, RRID:AB_1210581) va uning izotipini boshqarish (Thermo Fisher Scientific Cat# 17-4724-81, RRID: AB_470188), anti-CD8 (Thermo Fisher Scientific Cat# 25-0084-82, RRID:AB_10548361) va uning izotipini boshqarish (Thermo Fisher Scientific Cat# 25-4714-80, RRID: AB_657914). Barcha hujayralar FlowJo dasturi (FlowJo, RRID: SCR-008520) yordamida oqim sitometriyasi (BD FACSCalibur Flow Cytometry System, RRID: SCR_000401) orqali tahlil qilindi.
Cistanche-buyrak funktsiyasi
2.5. Hujayra madaniyati
Mezangial kalamush hujayra liniyasi, RMC (ATCC Cat# CRL{{0}}, RRID: CVCL_0506), ATCC® dan olingan. Hujayra Dulbekkoning modifikatsiyalangan Eagle muhitida (01-055-1A, biologik industries, Beit HaEmek, Isroil) 4 mM L-glutamin bilan 1,5 g/L natriy bikarbonat va 4,5 g/L glyukoza bilan to'ldirildi va unga qo'shildi. 0,4 mg/mLG418 va 15 foiz homila sigir zardobi. Melatonin Sigma kompaniyasidan (M5250 Rehovot, Isroil) olingan. 250 mMmelatoninetanolda tayyorlangan. Hujayralar melatoninsiz yoki melatoninsiz (0,5 mM) normal yoki yuqori tuzli (muhitga 8{2}} mM NaCl qo'shilgan) sharoitda yetishtirildi. Melatonin bilan davolash muhitga NaCl qo'shilishidan 45 daqiqa oldin belgilangan. Barcha tajribalar har bir quduqda 3 × 105 hujayradan iborat bo'lgan 6 ta quduq plastinkalarida o'tkazildi va 6 ta mustaqil sinov orqali o'tkazildi.
2.6. Statistik tahlil
Ma'lumotlar o'rtacha ± SEM sifatida taqdim etilgan Statistik tahlillar IBMSPSS Statistics, RRID: SCR_019096 yordamida amalga oshirildi. Bir tomonlama dispersiyani tahlil qilish (ANOVA) va posthoc Tukey usuli guruhlar orasidagi farqlarni o'rganib chiqdi. Real vaqtda qPCR maʼlumotlari DataAssist, RRID yordamida tahlil qilindi: SCR_014969.
3. Natijalar
3.1. Melatonin kalamushlarni HSD iste'mol qilishdan himoya qiladi
Ushbu tadqiqot davomida kalamushlarning yoshi 4-13 hafta edi. Bu yoshda kalamushlarning farovonligi nazorat guruhi tomonidan ko'rsatilgan vazn ortishi bilan ko'rsatiladi [17]. Biroq, HSDgroup 30-kunida platoga yetdi va qo'shildimelatoninHSD bu hodisani yaxshiladi (1A-rasm). HSD guruhi yuqori o'lim darajasini ko'rsatdi, bu erda kalamushlarning 50 foizi o'lgan yoki hayvonlar etikasi qo'mitasi qoidalariga muvofiq evtanaziyani talab qiladigan klinik holatga ega bo'lgan, tajriba davrida. Melatonin qo'shimchalari kalamushlarning o'limini sezilarli darajada oldini oldi, bunda sakkizta kalamushdan faqat bittasi eksperimental davr oxirida 58-kuni vafot etdi (1B-rasm).
1-rasm.Melatoninqon bosimi va HSDda omon qolish yaxshilandi. DSS kalamushlari 9 hafta davomida melatoninli va melatoninsiz HSD bilan davolashdi. Yuqori tuzli diet 36-kundan boshlab tana vaznini kamaytirdi va melatonin bu ta'sirni o'zgartirdi (A). HSD 40 kundan boshlab o'lim darajasini oshirdi. HSD-fedratlarni melatonin bilan davolash ularning omon qolishini yaxshilaydi. (B). (n=8) *-p 0 dan kam yoki unga teng.05 tuz va tuz va melatonin nazoratga qarshi. #-p Nazorat va tuz va melatoninga nisbatan 0,05 tuzdan kam yoki unga teng. HSD - ko'p tuzli dieta.
3.2. Melatonin HSD tomonidan qo'zg'atilgan buyrak T hujayralari infiltratsiyasini oldini oladi
Biz hujayralarni ajratib oldikbuyrakva ularni T hujayra markeriga, CD3 ga bog'ladi. CD3 plyus xujayralari CD4 va CD8 ga bog'langan. CD3 plyus CD4 plus va CD3 plyus CD8 plyus HSDda (mos ravishda 5,18 ± 1,62 va 4,6 ± 0,75 foiz) nazoratga (0.16 ± {{18}) nisbatan ancha yuqori edi. }.{{20}}mos ravishda 2 va 0,95 ± 0,15 foiz) vamelatoninHSD qo'shimchasi CD3 plus CD4 plus va CD3 plus CD8 plus hujayralarni nazorat darajasiga qaytardi (0.68 ± 0.21 va 1.37 ± 0.45, mos ravishda) (rasm) 2A-D).
Shakl 2. Melatonin T-hujayralariga infiltratsiyani oldini oladibuyrak. T xujayralari kalamushlarning buyragidan ajratilgan va CD3 uchun yopilgan. CD{1}}musbat hujayralar CD4 va CD8 uchun yopiq edi. Melatonin (C) CD3 plus CD4 plus va CD3 plus CD8 plyusni melatoninsiz (B) HSD bilan solishtirganda nazorat guruhidan (A) farq qilmasdan kamaytirdi. Barcha kalamushlar uchun tahlil (D) da ko'rsatilgan (n=7–8). HSD - ko'p tuzli dieta. *-p 0 dan kichik yoki unga teng.05 va nazorat. #-p Tuz va melatoninga nisbatan 0,05 dan kam yoki unga teng.
3.3. Melatonin HSDda ko'tarilgan ba'zi buyrak kimyokinlarini kamaytiradi
Yallig'lanish to'qimalariga T hujayralarini jalb qilish mahalliy kimyoviy ekspressiya bilan tartibga solinadi. Shunday qilib, biz kalamushlarda ikkita kimyokin oilasining ifodasini o'lchadikbuyraklar: chemokin (CXC motif) ligand (CXCL) oilasi va chemokin (C-Cmotif) ligand (CCL) oilasi.
CXCL oilasi uchun CXCL 9, 10 va 11 T hujayralaridagi CXCR3 retseptorlari yordamida maqsadli to'qimalarga T hujayralarini jalb qiladi, HSD kalamushlarida sezilarli darajada ko'tarildi. Qo'shimchalarmelatoninHSD uchun ularning ifodasi nazorat darajasiga qaytarildi. Xuddi shu naqsh CXCL 1 va 16 uchun ham aniqlandi. Biroq, CXCL12 uchun HSDda yuqori tartibga solish aniqlanmadi (3A-rasm).
CCL oilasi uchun CCL 2, 4, 12, 17, 19 va CX3CL1 HSDda hech qanday yuqori regulyatsiya ko'rsatilmagan. CCL7 uchun HSDda sezilarli darajada yuqori tartibga solish va qo'shilishi bilan sezilarli darajada pasaytirishmelatoninHSD ga aniqlandi (3B-rasm).
3-rasm. Yuqori tartibga solishbuyrakkimyokinlarHSDda melatoninli va melatoninsiz. Sichqonlarda kimyokin (CXC motifi) ligandlari (CXCL) oilasi (A), chemokin (CC motif) ligandlari oilasi va CX3CL1 (B) ifodasi aniqlandi. (n=7–8) *-p 0 dan kichik yoki teng.05 nazoratga nisbatan. #-p Tuz va melatonlanishga nisbatan 0,05 dan kam yoki unga teng. HSD - ko'p tuzli dieta.
3.4. Melatoninning RMC mesangial hujayra chizig'iga bevosita ta'siri
Keyin biz CXCR3 retseptorlari bilan bog'lanish orqali T hujayralarini jalb qiladigan CXCL9, 10 va 11 ga e'tibor qaratdik. Biz bularning ifodasini aniqladikkimyokinlarkalamush mezangial hujayra chizig'i bo'lgan RMC hujayralarida.
Biz hujayralarni 80 mM NaCl bilan va 0,5 mM bilan ishlov berdik.melatonin. NaCl ning bu kontsentratsiyasi nazoratga nisbatan CXCR10 ifodasini 2,4 ± 0.26-baravar oshirdi va 0.5 mM melatonin qo'shilishi sezilarli darajada kamaydi. bu ifoda 1,4 ± 0.{{10}}boshqaruv bilan solishtirganda (4A-rasm). CXCL11 uchun 8{21}} mM NaCl nazorat bilan solishtirganda ifodani 3 ± 0.48-katta oshirdi va 0,5 mM melatonin qo‘shilishi bu ifodani 1,8 ± 0 ga sezilarli darajada kamaytirdi.{{22} }}boshqaruvga nisbatan katlama (4B-rasm). RMC hujayralarida CXCL9 aniqlanmadi.
Shakl 4. Tuz mezangial hujayra chizig'ida CXCL10 va CXCL11 ifodalarini ko'paytirdi, bunda melatonin bilan davolash uning ifodasini pasaytirdi. RMC (kalamushlarning mezangial hujayra liniyasi) 0,5 mM melatoninli va 80 mM tuz bilan ishlov berildi. CXCL10 (A) va CXCL11 (B) tuz bilan ishlov berish va qo'shilishi bilan tartibga solingan.melatoninbu tartibga solishni kamaytiring. Grafiklarda 6 ta mustaqil sinov mavjud. *-p 0 dan kichik yoki teng.001 va nazorat #-p 0 dan kichik yoki teng.005 tuzga nisbatan 80 mM va melatonin 0,5 mM. $-p 0,05 dan kam yoki unga teng tuz 80 mM va melatonin 0,5 mM.
4. Munozara
ning foydali ta'sirimelatoninHTN haqida oldingi tadqiqotlarda ko'rsatilgan va davolanishga chidamli HTN uchun mumkin bo'lgan harakat yo'nalishi sifatida taklif qilingan [18]. Birinchi tadqiqotimizda biz oksidlovchi stressga e'tibor qaratdik va melatonin HSD tomonidan qo'zg'atilgan oksidlovchi stressni kamaytirishini aniqladik. Ushbu tadqiqotda biz adaptiv immunitet ta'siriga e'tibor qaratdik va melatonin HSD bilan oziqlangan kalamushlarning omon qolishini yaxshilashini ko'rsatdik. Bu ta'sir buyraklarga infiltratsiya qiluvchi T hujayralarining kamayishi va regulyatsiyaning pasayishi bilan bog'liqbuyrakkimyokin ifodasi.
Tarixiy ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, HSD ni iste'mol qiladigan DSS kalamushlarida og'ir HTN rivojlanadi va o'lim ko'rsatkichlari yuqori [19]. Dahlning o'zi modelni yaratishda DSS kalamushlari sutdan ajratilganda (21-23 kunlik) HSD (8 foiz NaCl) ga joylashtirilganida, ular tezda HTNni rivojlantirgani va ularning barchasi tuz bilan oziqlantirishning 16-haftasida vafot etgani haqida xabar berdi [20]. Lateron, shtammning ba'zi modifikatsiyalaridan so'ng, Rapp va boshqalar. barcha kalamushlar HSD (8 foiz NaCl) dan sakkiz hafta ichida o'lganligini xabar qildi [21]. Bizning tadqiqotimizdagi kalamushlarda o'lim darajasi yuqori bo'lgan, ammo 100 foizga etmagan, bu ularning dietasidagi tuzning past foizi (4 foiz) tufayli. Shunga qaramay, bu aniqmelatoninQo'shimchalar kalamushlar o'limini sezilarli darajada oldini oldi.
Og'irlik ortishi 4-13 haftalik yoshdagi kalamushlarning farovonligining belgisidir. DSS kalamush Sprague Dawleydan kelib chiqqan bo'lib, u yaxshi tavsiflangan shtammdir. Tajribalarimizda foydalangan kalamushlar yoshida kalamushlar doimiy ravishda vazn ortishi kerak edi [22]. Hayvonlar ustida olib borilgan ko'plab tadqiqotlarda vazn yo'qotish tajribalarning "oxirgi nuqtalaridan" biri sifatida qaraladi [23]. Bir nechta tadqiqotlardan ma'lum bo'lishicha, DSS kalamushlarida HSD nazorat bilan solishtirganda kamroq vazn ortishiga olib keladi [24,25]. Ushbu tadqiqotlarga muvofiq, biz guruhlar o'rtasidagi vazn farqlarini ham kuzatdik. Bu erda kalamushlar HSDdan to'rt hafta o'tgach kilogramm bermadi. Melatonin HSD ning bu ta'sirini ham to'xtatdi, chunki melatonin bilan davolash qilingan kalamushlar nazoratdan kamroq bo'lsa ham, vazn ortishda davom etdi.
ning qobiliyatimelatoninqon bosimini pasaytirish hayvonlar modellarida 20-asrning 70-yillari oxirida kashf etilgan [26-28]. O'shandan beri, bir qator boshqa modellarda, masalan, yuqori fruktoza dietasi o'z-o'zidan gipertenziv kalamushlarda metabolik sindromni keltirib chiqarishi haqida xabar berilgan [29,30]. Bizning ushbu sohadagi tadqiqotlarimiz birinchi bo'lib melatonin tuz bilan bog'liq bo'lgan HTNda organlarning shikastlanishining oldini olish va o'limni kamaytirish orqali rol o'ynashini ko'rsatdi.
Ushbu tadqiqotda biz HSD T-limfotsitlar infiltratsiyasini keltirib chiqarishini ko'rsatdik.buyrak, bu jarayon asosan Mattson guruhi [31-33] tomonidan DSS kalamushlarida tasvirlangan. DSS modelidagi ushbu infiltratsiya jarayonining asosiy roli T-hujayrasi yetishmaydigan DSS kalamushlari tajovuzkorlikdan himoyalanganligi kuzatilgan markazlashtirilgan tadqiqot orqali ko'rsatildi. HSD va splenotsit o'tkazmasi tomonidan qo'zg'atilgan HTN tuzga sezgir HTNni kuchaytiradi [34].
Melatonin T hujayralariga turli jihatlarda ta'sir qilishi mumkin (ko'rib chiqish uchun [35] ga qarang). Ushbu tadqiqot birinchi marta buni ko'rsatdimelatoninCD4 plyus va CD8 plus Tcell larning ham o'ziga tortilishini kamaytiradibuyrakHSD da. Melatoninning bu ta'siri ushbu modeldagi uning foydali ta'sirini ta'kidlaydigan mexanizm bo'lishi mumkin.
Melatoninning T hujayralari infiltratsiyasini kamaytirish qobiliyati eksperimental otoimmun ensefalomielit (EAE) sichqonlari modelida tasvirlangan. EAEda melatonin CD4 plus T hujayralari va Th17 hujayralarining markaziy asab tizimiga infiltratsiyasini kamaytiradi [36,37].
T hujayralarining ma'lum bir to'qimalarga tortilishi asosan mahalliy yuqori konsentratsiyalar bilan tartibga solinadikimyokinlarimmun hujayralarining migratsiya naqshlari va joylashishini nazorat qiluvchi kimyotaktik sitokinlardir. T-hujayra infiltratsiyasini qo'zg'atadigan ikkita yirik kimyokin oilalari CXC motif ligand (CXCL) va CC motif ligand (CCL) kimokin oilalaridir [38].
Buyrak disfunktsiyasini yaxshilash uchun Cistanche
Bizning tadqiqotimizda biz CCL oilasining HSD va ga bo'lgan munosabatida doimiy naqsh topmadikmelatonin. To'qqiztadankimyokinlarbu oilada faqat CCL7 va CLL21 HSD tufayli o'z ifodasini oshirishi va melatonin qo'shilishining pasayishi kuzatildi. HSD CCL3 ning ifodasini oshirdi, ammo melatonin bilan davolash qilingan kalamushlarda hech qanday pasayish aniqlanmadi. Xuddi shu modeldagi yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, HSD CCL2 ni yuqori tartibga soladibuyrakRNK-Seq usuli yordamida [39]. Biroq, ushbu tadqiqot dieta boshlanganidan keyin 3 va 21-sonli darajalarni sinab ko'rdi. Tadqiqotimizda biz sakkiz haftadan so'ng darajalarni sinab ko'rdik. HSD davrida kimyokin ifodasi o'zgarishi mumkin.
Aksincha, CXCL oilasining ko'pchiligi, shu jumladan CXCL 1, 9, 10, 11 va 16 darajalari HSD bilan davolash qilingan kalamushlarda ortdi vamelatoninqo'shimchalar bu o'sishni bekor qildi.Faqat CXCL12 HSDga javoban o'sish ko'rsatmadi.
CXCL9, CXCL10 va CXCL11 "interferon bilan induksiyalanuvchi CXC kimyokin retseptorlari 3 ligandlari" deb nomlanadi, IFN- tomonidan induktsiya qilinadi va CXC kimyokin retseptorlari 3 (CXCR3) ligandlaridir. In vivo tadqiqotlar T limfotsitlarini maqsadli organga faollashtirish va jalb qilishda ularning ahamiyatini ko'rsatdi [40-42]. Youn va boshqalar. inson gipertenziv bemorlarda T hujayralarining buyrak infiltratsiyasini va uchta CXCR3 qon aylanishining yuqori darajasini ko'rsatdi.kimyokinlar, bu CXCR3 va uning ligandlari inson HTNida ishtirok etgan T hujayralari uchun tegishli ekanligini ko'rsatadi [43]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, CXCL10 gipertenziv bemorlarda ko'tariladi va uning darajasi ularning qon bosimi qiymatlari bilan bog'liqdir [44].
Ushbu tadqiqotlar tufayli biz CXCL9, CXCL10 va CXCL11ga e'tibor qaratdik. Biz kalamushning mezangial hujayra chizig'ini o'stirdik va ularni 80 mM NaCl va 0,5 mM melatonin bilan davolashdik. Biz CXCL 10 va 11 hujayralarda yuqori tartibga solinishini va melatonin bu ko'tarilishni bekor qilishini aniqladik. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, tuzning CXCL 10 va 11 ni ko'tarishga ta'siri va teskari ta'sir.melatonin, ikkalasi ham bevosita mezangial hujayralarda aniqlangan. Aksincha, bu hujayralarda CXCL9 aniqlanmadi.
Bizning tadqiqotimiz cheklovlarga ega. Bizning FACS natijalarimizda CD3 plyusning ko'plari CD4 va CD8 uchun ikki baravar salbiy edi. Xuddi shu natijalar Mattsonning 2010 yildagi tadqiqotida ham kuzatilgan [31]. Biroq, Mattson guruhining so'nggi tadqiqotlarida CD3 va CD4-CD8-hujayralari juda kam edi [32,33,45,46]. Ikki marta manfiy CD3 hujayralarining sezilarli kamayishi CD45 markerini qo'shish va faqat CD45 musbat bo'lgan hujayralarni tahlil qilish natijasi bo'lishi mumkin, bu Mattsonning keyingi tadqiqotlarida amalga oshirilgan. CD3 plus CD4-CD8- ning katta populyatsiyasi artefakt bo'lishi mumkin. Biroq, CD3 plus CD4 plus va CD3 plus CD8 plus hujayra populyatsiyasi uchun hech qanday artefakt ma'lum emas.
5. Xulosalar
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, ko'p miqdorda tuzli dieta T hujayralarining ichakka infiltratsiyasi bilan bog'liqbuyraklarDSS kalamushlari. Tuz, shuningdek, buyraklardagi o'ziga xos T-hujayra kemoatraktantlarining ifodasini oshirdi. bilan davolashmelatonin(30 mg/kg/kun) bu ta'sirlarni bekor qildi (melatoninCXCL3 ligand chemokin ekspresyonini kamaytirish bilan birga HSD-induktsiyali T hujayralarining buyraklarga infiltratsiyasini kamaytiradi).
Bizning in vitro tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, tuz va melatonin to'g'ridan-to'g'ri ta'sir ko'rsatib, kimyoviy jalb qiluvchi ekspressiyani tartibga solishi mumkin.buyrakhujayralar.
Muallif hissalari: Konseptualizatsiya, AL; rasmiy tahlil, AB va RK; tergov, RK;metodologiya, AB va AL; yozish - asl qoralama, AB va AL; yozish-ko'rib chiqish va tahrirlash, YSand EG Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.
Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot tashqi moliyalashtirilmagan.
Institutsional Tadqiq Kengashining bayonoti: Tadqiqot protokoli Sheba tibbiyot markazidagi institutsional hayvon etikasi qo'mitasi, 1219/19/ANIM protokoli va Sog'liqni saqlash vazirligining 16418-sonli protokoli tomonidan tasdiqlangan.
Axborotlangan rozilik bayonoti: qo'llanilmaydi.
Ma'lumotlar mavjudligi to'g'risidagi bayonot: Ushbu tadqiqotda taqdim etilgan ma'lumotlar tegishli muallifning so'roviga binoan mavjud.
Tashakkur: Mualliflar Zehava Shabtayga ajoyib texnik yordami uchun va Maykl Kanovskiyga tahririyat xizmatlari uchun minnatdorchilik bildiradilar.
Manfaatlar to'qnashuvi: Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.
Ma'lumotnomalar
1. Olsen, MH; Angell, SY; Asma, S.; Butouyrie, P.; Burger, D.; Chirinos, JA; Damaskeno, A.; Delles, C.; Gimenez-Roqueplo, AP;Hering, D.; va boshqalar. Joriy va kelajak avlodlar uchun ko'tarilgan qon bosimining global yukini hal qilish uchun harakatga chaqiruv va hayot kursi strategiyasi: Gipertenziya bo'yicha Lancet komissiyasi. Lancet 2016, 388, 2665–2712. [CrossRef]
2. O'Brien, E. Gipertenziya bo'yicha Lancet komissiyasi: hozirgi va kelajak avlodlar uchun ko'tarilgan qon bosimining global yukini hal qilish. J. Klin. Gipertenziyalar 2017, 19, 564-568. [CrossRef]
3. O'Donnell, M.; Mente, A.; Yusuf, S. Natriy iste'moli va yurak-qon tomir salomatligi. Circ. Res. 2015, 116, 1046–1057. [CrossRef]
4. Shiffrin, EL Gipertenziyada kichik arteriyalarni qayta qurish mexanizmlari, antihipertenziv terapiya va immunitet tizimi.Klin. Tekshirish. Med. 2015, 38, E394–E402. [CrossRef]
5. Guzik, TJ; Xoch, NE; Brown, KA; McCann, LA; Rahmon, A.; Dikalov, S.; Goronzi, J.; Veyand, C.; Xarrison, DG Angiotensin II tomonidan qo'zg'atilgan gipertenziya va qon tomir disfunktsiyasi genezisida Tcellning roli. J. Exp. Med. 2007, 204, 2449–2460. [CrossRef][PubMed]
6. Kleinewietfeld, M.; Manzel, A.; Titze, J.; Kvakan, X.; Yusuf, N.; Linker, RA; Myuller, DN; Hafler, DA natriy xlorid patogen TH17 hujayralarini qo'zg'atish orqali otoimmun kasallikni qo'zg'atadi. Tabiat 2013, 496, 518–522. [CrossRef]
7. Mattson, DL; Lund, H.; Guo, C.; Rudemiller, N.; Geurts, AM; Yakob, H. Dahl tuziga sezgir kalamushlarda rekombinatsiyani faollashtiruvchi gen 1ning genetik mutatsiyasi gipertoniya va buyrak shikastlanishini susaytiradi. Am. J. Fiziol. Regul. Butun son. Comp. Fiziol. 2013, 304, 407–414.[CrossRef]
8. Mattson, DL Infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarbuyraktuzga sezgir gipertenziya va buyrak shikastlanishida. Am. J. Fiziol. Ren. Physiol.2014, 307. [CrossRef] [PubMed]
9. Lu, X.; Krouli, SD tuzga sezgir gipertenziya va buyrak shikastlanishida yallig'lanish. Curr. Hypertens Rep. 2018, 20. [CrossRef][PubMed]
10. Beyker, J.; Kempinski, K. Rolimelatoninqon bosimini tartibga solishda: Qo'shimcha antihipertenziv vosita. Klin. Exp. Pharm.Fiziol. 2018, 45, 755–766. [CrossRef] [PubMed]
11. Grossman, E.; Laudon, M.; Zisapel, N. Melatoninning tungi qon bosimiga ta'siri: Randomize nazoratli sinovlarning meta-tahlili. Vask. Sog'liq uchun xavf menejeri. 2011, 7, 577–584. [CrossRef] [PubMed]
12. Pozo, D.; Delgado, M.; Fernandes-Santos, JM; Kalvo, JR; Gomariz, RP; Martin-Lakeyv, I.; Ortiz, GG; Gerrero, JM. Mel1a-melatonin retseptorlari mRNKning kalamush timus va taloqdan olingan limfotsitlarning T va B kichik guruhlarida ifodalanishi. Faseb J. Off. Publ. Fed.Am. Soc. Exp. Biol. 1997, 11, 466–473. [CrossRef]
13. Gerrero, JM; Pozo, D.; Garsiya-Maurinyo, S.; Osuna, C.; Molinero, P.; Calvo, JR Jurkat hujayralarida melatonin tomonidan kuchaytirilgan IL-2 ishlab chiqarishda yadro retseptorlarining ishtiroki. Ann. NY akad. Sci. 2000, 917, 397–403. [CrossRef] [PubMed]
14. Farez, MF; Mascanfroni, ID; Méndez-Huergo, SP; Ha, A.; Murugaiyan, G.; Garo, LP; Balbuena Aguirre, ME; Patel, B.; Ysrraelit, MC; Chju, C.; va boshqalar.MelatoninKo'p skleroz relapslarining mavsumiyligiga hissa qo'shadi. Hujayra 2015, 162, 1338–1352.[CrossRef] [PubMed]
15. Kirabo, A.; Fontana, V.; de Faria, APC; Loperena, R.; Galindo, CL; Vu, J.; Bikineyeva, AT; Dikalov, S.; Syao, L.; Chen, V. va boshqalar. DC izoketal bilan o'zgartirilgan oqsillar T hujayralarini faollashtiradi va gipertenziyani kuchaytiradi. J. Klin. Tekshirish. 2014, 124, 4642–4656. [CrossRef][PubMed]
16. Leybovits, A.; Volkov, A.; Voloshin, K.; Shemesh, C.; Barshack, I.; Grossman, E. Melatonin oldini oladibuyrakoksidlovchi stressni kamaytirish orqali yuqori tuzli dietadan kelib chiqqan gipertoniya modelida shikastlanish. J. Pineal Res. 2016, 60, 48–54. [CrossRef] [PubMed]
17. Xokins, P.; Morton, DB; Burman, O.; Dennison, N.; Honess, P.; Jennings, M.; Leyn, S.; Middlton, V.; Roughan, QK; Wells, S.; va boshqalar. Laboratoriya hayvonlarining farovonligini baholash protokollarini belgilash va amalga oshirish bo'yicha qo'llanma: BVAAWF/FRAME/RSPCA/UFAW qo'shma ishchi guruhining takomillashtirish bo'yicha o'n birinchi hisoboti. Laboratoriya. Anim. 2011, 45, 1–13. [CrossRef]
18. Simko, F.; Reiter, RJ; Paulis, L.Melatoninchidamli gipertenziya konservativ davolashda oqilona muqobil sifatida.Hypertens Res. 2019, 42, 1828–1831. [CrossRef] [PubMed]
19. Rapp, JP Dahl tuzga sezgir va tuzga chidamli kalamushlar. Gipertenziya 1982, 4, 753-763. [CrossRef]
20. Dahl, LK; Knudsen, KD; Heine, MA; Leitl, GJ Surunkali ortiqcha tuz iste'mol qilishning ta'siri. Sichqonchada eksperimental gipertenziyani dietaning o'zgarishi bilan o'zgartirish. Circ. Res. 1968, 22, 11–18. [CrossRef] [PubMed]
21. Rapp, JP; Dene, H. Dahl tuziga sezgir va tuzga chidamli kalamushlarning inbred shtammlarining rivojlanishi va xususiyatlari. Gipertenziyalar 1985,7, 340-349. [CrossRef]
22. Brauer, M.; Greys, M.; Kotz, CM; Koya, V. Turli manbalardan olingan Sprague Dawley kalamushlarining o'sish xususiyatlarini qiyosiy tahlil qilish. Laboratoriya. Anim Res. 2015, 31, 166–173. [CrossRef]
23. Talbot, SR; Biernat, S.; Bleich, A.; van Deyk, RM; Ernst, L.; Xager, C.; Xilgers, SOA; Koegel, B.; Koska, I.; Kuhla, A.; va boshqalar. Tana vaznini kamaytirishni insoniy yakuniy nuqta sifatida belgilash: tanqidiy baholash. Laboratoriya. Anim 2020, 54, 99–110. [CrossRef] [PubMed]
24. Geschka, S.; Kretschmer, A.; Sharkovska, Y.; Evgenov, OV; Lorenz, B.; Xak, A.; Xocher, B.; Stasch, J.-P. Eriydigan guanilatsiklaza stimulyatsiyasi fibrotik to'qimalarni qayta qurishni oldini oladi va tuzga sezgir Dahl kalamushlarida omon qolishni yaxshilaydi. PLoS ONE 2011, 6,e21853. [CrossRef] [PubMed]
25. Vang, Y.; Mu, JJ; Liu, FQ; Ren, KY; Xiao, HY; Yang, Z.; Yuan, ZY Dahlsaltga sezgir kalamushlarda tuz bilan induktsiya qilingan epiteliyadan mezenximaga o'tish qon bosimining ko'tarilishiga bog'liq. Braz. J. Med. Biol. Res. Rev. Bras. Pesquisa Med. E Biol. 2014, 47, 223–230.[CrossRef]
26. Xolms, SW; Sugden, D. Ishlar: Melatoninning kalamushdagi pinealektomiya natijasida kelib chiqqan gipertenziyaga ta'siri. Br. J. Pharm.1976, 56, 360P–361P.
27. Zanoboni, A.; Zanoboni-Muciaccia, W. Pinealektomizatsiyalangan kalamushlarda eksperimental gipertenziya. Hayot fanlari. 1967, 6, 2327–2331. [CrossRef]
28. Zanoboni, A.; Forni, A.; Zanoboni-Muciaccia, V.; Zanussi, C. Pinealektomiyaning arterial qon bosimiga va kalamushdagi oziq-ovqat va suv iste'moliga ta'siri. J. Endokrinol. Tekshirish. 1978, 1, 125–130. [CrossRef] [PubMed]
29. Pechanova, O.; Zicha, J.; Paulis, L.; Zenebe, V.; Dobesova, Z.; Kojsova, S.; Jendekova, L.; Sladkova, M.; Dovinova, I.; Simko, F.; va boshqalar. Gipertenziya o'rnatilgan kattalardagi spontan gipertenziv kalamushlarda N-asetilsistein va melatoninning ta'siri. Yevro. J.Pharmcol. 2007, 561, 129–136. [CrossRef] [PubMed]
30. Leybovits, A.; Peleg, E.; Sharabi, Y.; Shabtay, Z.; Shamis, A.; Grossman, E. RolimelatoninMetabolik sindromli kalamushlarda gipertenziya patogenezida. Am. J. Hypertens 2008, 21. [CrossRef] [PubMed]
31. De Migel, C.; Das, S.; Lund, H.; Mattson, DL T limfotsitlari gipertoniya vabuyrakDahl tuziga sezgir ratlarda zarar. Am. J. Fiziol. Regul. Butun son. Comp. Fiziol. 2010, 298, R1136–R1142. [CrossRef] [PubMed]
32. Evans, LC; Petrova, G.; Kurt, T.; Yang, C.; Bukovi, JD; Mattson, DL; Kouli, AW Dahl tuziga sezgir kalamushda perfuziya bosimini oshirdi. Gipertenziya 2017, 70, 543-551. [CrossRef]
33. Abais-Battad, JM; Alshayx, AJ; Pan, X.; Fehrenbax, DJ; Dasinger, JH; Lund, H.; Roberts, ML; Kriegel, AJ; Kouli, AWJ; Kidambi, S.; va boshqalar. Dahl tuziga sezgir gipertenziya, buyrak shikastlanishi va T-limfotsit transkriptomiga dietaning ta'siri. Gipertenziya 2019, 74, 854–863. [CrossRef] [PubMed]
34. Fehrenbax, DJ; Dasinger, JH; Lund, H.; Zmaj, J.; Mattson, DL Splenocyte transferi tuzga sezgir gipertenziya inratlarini kuchaytiradi. Exp. Fiziol. 2020, 105, 864–875. [CrossRef] [PubMed]
35. Ren, V.; Liu, G.; Chen, S.; Yin, J.; Vang, J.; Tan, B.; Vu, G.; Bazer, FW; Peng, Y.; Li, T.; va boshqalar. T hujayralarida melatonin signalizatsiyasi: funktsiyalar va ilovalar. J. Pineal Res. 2017, 62. [CrossRef]
36. Alvares-Sanches, N.; Kruz-Chamorro, I.; Lopes-Gonsales, A.; Utrilla, JK; Fernandes-Santos, JM; Martines-Lopes, A.; Lardone, PJ; Gerrero, JM; Carrillo-Vico, A. Melatonin eksperimental otoimmun ensefalomiyelitni T effektorini / tartibga solish muvozanatini o'zgartirib, nazorat qiladi. Miyaning xatti-harakati. Immun. 2015, 50, 101–114. [CrossRef]
37. Chen, S.-J.; Huang, S.-H.; Chen, J.-V.; Vang, K.-C.; Yang, Y.-R.; Liu, P.-F.; Lin, G.-J.; Sytvu, H.-K.Melatonininterleykin 10 ifodasini kuchaytiradi va in situ yallig'lanishni inhibe qilish va eksperimental autoimmuneensefalomyelitning og'irligini kamaytirish uchun kemotaksisni bostiradi. Int. Immunofarmakol. 2016, 31, 169–177. [CrossRef] [PubMed]
38. Griffit, JW; Sokol, CL; Luster, ADKimyokinlarva kemokin retseptorlari: mezbon mudofaa va immunitet uchun joylashishni aniqlash hujayralari.Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 659–702. [CrossRef] [PubMed]
39. Alshayx, AJ; Dasinger, JH; Abais-Battad, JM; Fehrenbax, DJ; Yang, C.; Kouli, AWJ; Mattson, DL CCL2 tuzga sezgir gipertenziya davrida erta renal leykotsitlar infiltratsiyasiga vositachilik qiladi. Am. J. Fiziol. Ren. Fiziol. 2020, 318, F982–F993. [CrossRef][PubMed]
40. Liu, L.; Kallaxan, MK; Huang, D.; Ransohoff, RM Chemokine retseptorlari CXCR3: kutilmagan jumboq. Curr. Yuqori. Dev. Biol.2005, 68, 149–181. [CrossRef] [PubMed]
41. Kuyov, JR; Luster, AD CXCR3 ligandlari: ortiqcha, hamkorlik va antagonistik funktsiyalar. Immunol. Hujayra Biol. 2011, 89,207–215. [CrossRef] [PubMed]
42. Van Raemdonk, K.; Van den Steen, PE; Liekens, S.; Van Damm, J.; Struyf, S. CXCR3 ligandlari kasallik va terapiyada. CytokineGrowth Factor Rev. 2015, 26, 311-327. [CrossRef] [PubMed]
43. Youn, J.-C.; Yu, XT; Lim, BJ; Koh, MJ; Li, J.; Chang, D.-Y.; Choi, YS; Li, S.-H.; Kang, S.-M.; Jang, Y.; va boshqalar. Immunosenescent CD8 plus T hujayralari va CXC kimyokin retseptorlari turi 3kimyokinlarodamlarda gipertenziya kuchayadi. Gipertenziyalar 2013, 62, 126–133.[CrossRef] [PubMed]
44. Stumpf, C.; Auer, C.; Yilmaz, A.; Levchzuk, P.; Klinghammer, L.; Shnayder, M.; Daniel, WG; Shmieder, RE; Sarimsoqlar, Th1 kimyoatrakant interferon-gamma-induksiyali oqsil (IP) 10 ning CDserum darajasi essensiyel gipertenziyasi bo'lgan bemorlarda yuqori bo'ladi. Gipertenziya Res. 2011, 34, 484–488. [CrossRef] [PubMed]
45. Rudemiller, NP; Lund, H.; Priestley, JRC; Endres, BT; Prokop, JW; Yoqub, HJ; Geurts, AM; Koen, EP; Mattson, SH2B3 (LNK) ning DL mutatsiyasi, gipertenziya uchun genom bo'yicha tadqiqot nomzodi, Dahl tuziga sezgir gipertenziya yallig'lanish modulyatsiyasini susaytiradi. Gipertenziyalar 2015, 65, 1111-1117. [CrossRef] [PubMed]
46. Ueyd, B.; Petrova, G.; Mattson, DL. Dahlsaltga sezgir kalamushlarda angiotensin II sabab bo'lgan gipertenziya va buyrak shikastlanishida immun omillarning roli. Am. J. Fiziol. Regul. Butun son. Comp. Fiziol. 2018, 314, R323–R333. [CrossRef] [PubMed]